Die Risiken der IVF/ICSI-Therapie unterteilen sich in Komplikationen der Stimulation (OHSS, Adnextorsion) oder des operativen Eingriffs (Blutungen, Infektionen, Verletzungen anderer Organe) und mögliche Folgen für die Schwangerschaft (Mehrlingsschwangerschaft, Tubargravidität), die geborenen Kinder (Fehlbildungsrisiko) sowie mögliche Langzeitfolgen für die Patientinnen selbst. Die Prävention des OHSS durch Identifizierung von Risikofaktoren, individualisierte Therapie und Überwachung ist heute wichtigster Punkt bei der Planung und Durchführung von ART-Maßnahmen. Die Follikelpunktion ist ein sicherer Eingriff, Komplikationen treten selten auf. Mehrlingsschwangerschaften stellen aufgrund ihrer medizinischen, sozialen und ökonomischen Konsequenzen das Hauptrisiko der ART dar. Für Paare, die eine medizinisch assistierte Konzeption in Anspruch nehmen, besteht eine leicht erhöhte Fehlbildungsrate. Vorliegende Daten zeigen keine Erhöhung hormonabhängiger Karzinome nach ovarieller Stimulationsbehandlung für eine ART.
Maßnahmen der assistierten Reproduktion sind Therapien des unerfüllten Kinderwunsches und stellen keine lebensnotwendige medizinische Behandlung dar. Wichtig sind die Sicherheit in der Therapiedurchführung und eine detaillierte Aufklärung der Paare über mögliche Risiken und Komplikationen.
Das ovarielle Überstimulationssyndrom
Ovarielles Überstimulationssyndrom
Das ovarielle Überstimulationssyndrom (OHSS) ist eine schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche Komplikation der ovariellen Stimulationstherapie. Das OHSS ist fast ausschließlich eine Folge der ovariellen Stimulationsbehandlung für eine IVF/ICSI-Therapie und stellt ein iatrogen verursachtes Krankheitsbild dar. Es ist gekennzeichnet durch eine Flüssigkeitsverschiebung vom intra- in den extravasalen Raum mit Bildung von Aszites, Pleuraergüssen, Hämokonzentration und erhöhtem Thromboserisiko.
Nach der European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) von 2014 ist das OHSS die Hauptkomplikationen der ovariellen Stimulation im Rahmen von ART-Maßnahmen. Die Gesamtinzidenz des OHSS wird nach WHO auf 0,6–14 % geschätzt: 1–10 % milde bis mäßige und 0,2–5 % schwere Grade des OHSS. Die Mortalität beträgt 1 zu 45.000–50.000 (Keck und Segerer 2015; Kupka et al. 2014). Schwere Überstimulationen treten in Deutschland nach DIR 2019 mit 0,3 % auf.
Ziel jeder Stimulationsbehandlung für eine ART ist die Vermeidung eines OHSS. Für die Prävention ist die Kenntnis der Risikofaktoren entscheidend.
AMH besitzt einen genauen Vorhersagewert für eine exzessive Response auf die ovarielle Stimulationsbehandlung und ist ein sehr wichtiger Parameter für die Vermeidung von Überstimulationen. AMH ist im Vergleich zum follikelstimulierenden Hormon (FSH), Östradiol und Inhibin B ein deutlich besserer Parameter für die Vorhersage der ovariellen Response bei kontrollierter ovarieller Stimulation für eine IVF/ICSI-Therapie (Broer et al. 2011; Humaidan et al. 2010; La Marca und Sankara 2014; Mathur und Tan 2014; Nastri et al. 2015; Smith et al. 2015).
Die Grenzen zwischen dem erwünschten Ansprechen der Ovarien auf die ovarielle Stimulationsbehandlung und der Entwicklung eines OHSS sind fließend. Für die Vermeidung eines OHSS sind neben der Kenntnis der Risikofaktoren die Überwachung der Stimulationsbehandlung mit Ultraschall und Hormonkontrollen sowie die klinische Erfahrung die wichtigsten Faktoren (Abb. 1).
Abb. 1
Vaginaler Ultraschall des Ovars am 6. Tag der FSH-Stimulation für IVF/ICSI: Darstellung von mehr als 10 Follikeln >10 mm, es besteht also ein hohes Risiko für die Entstehung eines OHSS
×
Zur Klassifikation des OHSS werden in der Literatur unterschiedliche Kriterien herangezogen. Für die tägliche Praxis hat sich die Einteilung des OHSS je nach klinischer Symptomatik in 3 Schweregrade bewährt (Tab. 1).
Tab. 1
Klassifikation des OHSS nach Golan (1989)
Grad
Symptomatik
Mild
Grad 1:
– Abdominelles Spannungsgefühl
– Unwohlsein
Grad 2:
– Vergrößerung der Ovarien (5–12 cm)
– Übelkeit und Erbrechen
Mäßig
Grad 3:
– Aszites sonografisch nachweisbar
Schwer
Grad 4:
– Aszites klinisch nachweisbar
– Pleuraerguss
– Dyspnoe
Grad 5:
– Hämokonzentration
– Veränderung der Gerinnungsparameter
– Verminderung der Nierendurchblutung und -funktion
– Blutviskositätssteigerung
In Hinblick auf den zeitlichen Verlauf unterscheidet man ein frühes und ein spätes OHSS. Die frühe Form des OHSS („early“ OHSS) tritt ≤8 Tage nach exogener hCG-Gabe auf und wird durch das exogen injizierte hCG verursacht. Das späte OHSS („late“ OHSS) entwickelt sich ≥9 Tage nach exogener hCG-Gabe und wird durch das plazentar gebildete hCG hervorgerufen (Mathur et al. 2000).
Diagnostik/Symptome
Typische erste Symptome sind die Zunahme des Bauchumfangs, Gewichtszunahme und Unterbauchbeschwerden.
Sonografisch zeigen sich beidseits vergrößerte Ovarien (siehe Stadieneinteilung) und ggf. Aszites.
Die Zunahme des Bauchumfanges bzw. eine kontinuierliche Gewichtszunahme sind klinische Zeichen für die Vergrößerung der Ovarien und Aszitesbildung. Je nach Schweregrad führt die Aszitesbildung zu einer deutlichen Reduktion des Allgemeinbefindens. Infolge der ausgeprägten Aszitesbildung entwickelt sich eine pulmonale Dysfunktion mit Ruhedyspnoe und Tachypnoe: Atmen ist nur bei aufrechter Haltung des Oberkörpers möglich. In seltenen Fällen entwickeln sich Pleuraergüsse. Infolge der Hämokonzentration steigt das Thromboserisiko (Keck und Segerer 2015; Tan und Mathur 2013).
Bis heute ist die Pathogenese des OHSS nicht vollständig geklärt. Es scheint genetische Faktoren zu geben, die das Risiko erhöhen. Bekannt sind z. B. Polymorphismen im FSH-Rezeptor-Gen, die zu einem erhöhten Ansprechen auf die FSH-Stimulation führen. Für die klinische Routine spielt die Untersuchung auf FSH-Polymorphismen jedoch keine Rolle.
Zu wichtigen Faktoren in der Pathogenese des OHSS gehören Wachstumsfaktoren und Zytokine: Interleukin 2, Interleukin 6 und Tumornekrosefaktor α. Dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) kommt die größte Bedeutung zu. Die VEGF-Sekretion wird durch hCG stimuliert. VEGF selbst führt zum klinischen Bild des „capillary leakage syndrome“, welches eine Verschiebung der Flüssigkeit in den extravasalen Raum zur Folge hat und Aszitesbildung bzw. in schweren Fällen auch die Entwicklung von Pleuraergüssen induziert (Naredi et al. 2014; Nastri et al. 2015).
Therapie
Die Therapie erfolgt symptomorientiert. Eine kausale Behandlung ist nicht möglich.
Ein mildes OHSS mit Vergrößerung der Ovarien tritt häufig infolge der ovariellen Stimulationsbehandlung für eine IVF/ICSI-Therapie auf. Die Beratung der Patientinnen über mögliche Symptome eines schweren OHSS hat obligat zu erfolgen. Bei Risikofaktoren wie z. B. hoher Eizellzahl von >10–15 muss auf präventive Maßnahmen wir eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr, eiweißreiche Ernährung und Vermeidung von anstrengender körperlicher Aktivität wie z. B. Sport (Risiko der Stieldrehung!) hingewiesen werden. Bettruhe sollte jedoch aufgrund des Thromboserisikos vermieden werden. Zur Überwachung der Dynamik wird eine tägliche Gewichts- bzw. Bauchumfangskontrolle empfohlen.
Bei zunehmender Beschwerdesymptomatik (Bauchumfangszunahme, Gewichtszunahme) muss eine Vorstellung beim behandelnden Arzt erfolgen. Ansprechpartner für die Patientinnen muss der die ART durchführende Arzt sein! Vorstellung bei Kollegen anderer Fachrichtungen, die nicht mit dem Krankheitsbild des OHSS vertraut sind, können zu Fehldiagnosen und -therapien führen!
Neben der Ultraschalldiagnostik zur Feststellung des Grads der Überstimulation erfolgt eine Hämatokritbestimmung zur Einschätzung der Hämokonzentration.
Bei einem Hämatokritwert >40 % ist die Einleitung der Thromboseprophylaxe mit Heparin indiziert. Therapeutisch steht die ausreichende Flüssigkeitszufuhr an erster Stelle. Die tägliche Flüssigkeitszufuhr sollte 2–3 l betragen. Bei nicht möglicher oraler Flüssigkeitsaufnahme muss die intravenöse Flüssigkeitszufuhr mit Elektrolytlösungen täglich ambulant oder stationär erfolgen.
Bei schwerem OHSS sind weiterführende Laboruntersuchungen indiziert:
Patientinnen mit schwerem OHSS bedürfen einer stationären Überwachung und Behandlung. Liegt eine Hypoalbuminämie vor, muss Albumin substituiert werden. Oligo-/Anurie sind Warnzeichen eines beginnenden Nierenversagens. Die genaue Überwachung von Ein- und Ausfuhr ist obligat erforderlich.
In den seltenen Fällen eines lebensbedrohlichen OHSS mit Nierenversagen, Leberschädigung, thromboembolischen Ereignissen, Lungenversagen und/oder Multiorganversagen ist die intensivmedizinische multidisziplinäre Therapie notwendig.
Diuretika sind bei OHSS und erhöhtem Hämatokrit in der Akutphase kontraindiziert. Der Einsatz von z. B. Furosemid sollte erst bei Normalisierung der Hämokonzentration in Erwägung gezogen werden.
Bei konservativ nicht beherrschbarer Aszitessymptomatik kann zur Druckentlastung eine Punktion erfolgen. Die Aszitespunktion stellt in der Behandlung des OHSS eine rein symptomatische und keine kausale Maßnahme dar. Die Aszitespunktion wird unter sonografischer Kontrolle vaginal oder abdominal durchgeführt.
Was den zeitlichen Verlauf betrifft, so gehen die Symptome des frühen OHSS nach 1–2 Wochen zurück. Bei Entwicklung eines späten OHSS kann die Symptomatik mehrere Wochen bestehen (Diedrich et al. 2013; Keck und Segerer 2015; Shmorgun und Claman 2011; Tan und Mathur 2013).
Prävention des OHSS
Die Vermeidung eines OHSS ist wichtigster Punkt in der Planung von ART-Maßnahmen. An erster Stelle steht die Identifizierung der o. g. Risikofaktoren, die individualisierte Dosierungsfestlegung und Überwachung der ovariellen Stimulation. Die Gonadotropindosierung ist der relevanteste Faktor für das OHSS-Risiko und muss bei Patientinnen mit Risikofaktoren entsprechend niedriger gewählt werden. Die Wahl des Gonadotropinpräparats (rekombinantes FSH, urinäres FSH oder hMG-Präparat) hat keinen Einfluss auf das Entstehungsrisiko eines OHSS. Die Stimulation erfolgt im Antagonistenprotokoll. Das Antagonistenprotokoll weist im Vergleich zum langen Protokoll das geringere Risiko für die Entwicklung einer Überstimulation auf (0,28 % vs. 0,41 %; DIR 2014).
Die Induktion der finalen Eizellreifung für die ovarielle Punktion mit hCG stellt den entscheidenden Auslösefaktor für die Entwicklung eines OHSS dar. Durch hCG-Gabe kommt es zur Ausschüttung der pathophysiologisch bedeutsamen Wachstumsfaktoren und Zytokine – insbesondere VEGF. Mit neuen Stimulationsprotokollen kann die Gabe von hCG vermieden werden. Die Triggerung der finalen Eizellreifung erfolgt durch GnRH-Analoga wie z. B. Triptorelinacetat. Die Möglichkeit besteht jedoch nur im Antagonistenprotokoll, da unter bereits bestehender Downregulation mit GnRH-Analoga im langen Protokoll der Wirkeffekt nicht mehr ausgelöst werden kann. Nach Triggerung mit GnRH-Analoga erfolgt die Follikelpunktion, und in Abhängigkeit vom Risiko für eine Überstimulation werden alle Pronukleusstadien kryokonserviert (bei hohem Risiko) oder es erfolgt der Embryotransfer unter zusätzlicher Stützung der Corpus-luteum-Phase mit Östradiol, Progesteron und ggf. niedrigdosiertem hCG.
Das früher häufig durchgeführte sogenannte Coasting führte zur Einschränkung der Oozytenqualität und zu niedrigeren Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten. Coasting bedeutet, dass, wenn bereits bei der Stimulation eine erhöhte Anzahl heranreifender Follikel und hohe Östradiolserumspiegel festgestellt werden, die Gonadotropingabe unterbrochen wird. In der Folge degenerieren einige der reifenden Follikel, der Östradiolserumspiegel sinkt. Fällt der Östradiolwert unter ein kritisches Niveau (<3000 pg/ml), erfolgt die Ovulationsinduktion durch hCG, und die Therapie wird fortgeführt.
Zur Risikoreduktion können im Behandlungsablauf Dopaminagonisten eingesetzt werden. Dopaminagonisten (z. B. Cabergolin) inhibieren den ovariellen VEGF-Rezeptor-2 (VEGFR-2). Es kommt zu einer Abnahme der VEGF-induzierten vaskulären Permeabilität und Reduktion der OHSS-typischen Symptomatik. Zur Prävention wird bei hohem Risiko einer Überstimulation Cabergolin über einen Zeitraum von 7 Tagen, beginnend ab dem Tag der hCG-Gabe, verabreicht. Die Gabe von Cabergolin erfolgt im „off-label use“ (Aufklärung!). Die Vermeidung der hCG-Applikation zur Induktion der finalen Eizellreifung ist eindeutig der sichere Weg zur Vermeidung eines OHSS. Die Gabe von Dopaminagonisten kann z. B. bei Überstimulationsrisiko im langen Agonistenprotokoll in Erwägung gezogen werden (Al-Shawaf 2001; Datta et al. 2012; Leitao et al. 2014; Koll und Humaidan 2013; Mathur et al. 2000; Nastri et al. 2015; Shmorgun und Claman 2011; Smith et al. 2015; Tan und Mathur 2013; Tang et al. 2012; Tso et al. 2014; Youssef et al. 2014; ESHRE 2020).
Studien zeigen, dass gerade in der Gruppe der PCOS-Patientinnen mit hohem Risiko für ein OHSS die zusätzliche Gabe von Metformin das OHSS-Risiko senken kann (Tso et al. 2014).
Patientinnen mit Risikofaktoren für ein OHSS wie z. B. hohe Eizellzahl bei der ovariellen Punktion oder hohe Östradiolserumspiegel dürfen in der Corpus-luteum-Phase KEIN hCG erhalten. Die Gabe von Progesteron und/oder Östradiol erhöht das Risiko für ein OHSS nicht und kann fortgesetzt werden.
Praxistipp
Bei Patientinnen mit Risiko für ein OHSS erfolgt die ovarielle Stimulationsbehandlung für eine IVF/ICSI-Therapie immer im Antagonistenprotokoll!
Adnextorsion
Die akute Adnextorsion ist ein klassischer operativer Notfall in der Gynäkologie.
Die ovarielle Stimulationsbehandlung stellt aufgrund der Vergrößerung der Ovarien einen Risikofaktor für die Adnextorsion dar. Dieses Risiko wird durch das OHSS weiter erhöht.
Adnextorsion
Die Adnextorsion bezeichnet die Torsion der Adnexe entlang der Achse ihres Aufhängeapparats und der Gefäße. Es kommt zu einem venösen Verschluss, die versorgenden Arterien A. ovarica und A. uterina ramus ovaricus bleiben zunächst offen mit Folge einer hämorrhagischen Schwellung. Mit fortschreitendender Dauer der Torsion resultiert ein Sistieren der Perfusion mit Thrombosierung und Nekrose als Folge.
Die klassische klinische Symptomatik umfasst akut einsetzende einseitige Unterbauchbeschwerden (rechts häufiger als links) und Übelkeit/Erbrechen. Die akute Symptomatik kann infolge körperlicher Belastung wie z. B. Sport oder abrupten Bewegungen, aber auch in Ruhe auftreten.
Zur Inzidenz liegen nur wenige retrospektive Daten vor, diese variieren von 0,02 bis 0,2 %. Die Häufigkeit bei ART-Maßnahmen wird auf ca. 0,1 % geschätzt.
Klinisch besteht eine einseitige Druckdolenz im Unterbauch, häufig in Kombination mit einer Abwehrspannung. Bei der gynäkologischen Palpationsuntersuchung fällt eine druckschmerzhafte Raumforderung einseitig im Adnexbereich auf. Im vaginalen Ultraschall stellt sich das vergrößerte Ovar dar und ggf. freie Flüssigkeit. Die durch Stimulation deutlich vergrößerten Ovarien erschweren die Diagnostik. Die Bedeutung der Dopplersonografie wird in der Literatur unterschiedlich bewertet. Der Nachweis einer Perfusion schließt eine Adnextorsion nicht aus. Fieber, Leukozytose und CRP-Erhöhung treten erst in der Phase der Nekrose auf. In der Akutsituation besteht keine typische Laborauffälligkeit (Asfour 2015; Diedrich et al. 2013; Lourenco et al. 2014; Müller und Ulrich 2011).
Die Diagnose der Adnextorsion erfolgt klinisch! Bei Verdacht muss die Indikation zur Laparoskopie sofort gestellt werden! Je länger die Zeit zwischen Torsion und Detorsion, desto geringer ist die zu erwartende ovarielle Restfunktion.
Risiken der ovariellen Punktion
Die ovarielle Follikelpunktion zur Eizellgewinnung wird heute standardmäßig transvaginal, ultraschallgesteuert und meist in Narkose durchgeführt. Die Komplikationsrate ist gering, bei der Patientinnenaufklärung muss immer beachtet werden, dass ein nicht lebensnotwendiger Eingriff durchgeführt wird.
Mögliche Komplikationen sind Blutungen, Verletzungen anderer Organe und Infektionen.
Nach DIR 2019 liegt die Komplikationsrate bei Follikelpunktionen unter 1 %. Hauptkomplikation sind vaginale Blutungen, intraabdominale Blutungen kommen deutlich weniger häufig nach ovarieller Punktion vor. Darmverletzungen und Peritonitis sind eine Seltenheit. In ca. 5 % der Fälle sind operative Versorgungen bzw. stationäre Behandlungen bei Komplikationen notwendig (Abb. 2).
Abb. 2
Komplikationen bei der Eizellentnahme; prospektive Daten nach DIR 2019. (Aus DIR 2019, mit freundlicher Genehmigung von DIR, Deutsches-ivf-register, Düsseldorf. Modifizierter Nachdruck aus J Reproduktionsmed Endokrinol 2020; 17 (5))
×
Blutungen
Vaginale Blutungen
nach ovarieller Punktion werden meist unmittelbar postoperativ diagnostiziert, die Versorgung erfolgt durch Kompression oder vaginale Naht.
Die Inzidenz von starken intraabdominalen Blutungen wird in retrospektiven Auswertungen mit 0,1–0,3 % angegeben (Übersicht bei Diedrich et al. 2013).
Der Verdacht auf abdominale Blutung nach ovarieller Punktion besteht bei folgender postoperativer Symptomatik:
vermehrt freie Flüssigkeit im Douglas (vaginaler Ultraschall),
freie Flüssigkeit im Oberbauch (abdominaler Ultraschall).
Die Symptomatik kann sich in der unmittelbaren Phase der postoperativen Überwachung oder mit mehreren Stunden zeitlicher Verzögerung entwickeln.
Bei Verdacht auf intraabdominale Blutungen erfolgt zunächst die klinische Überwachung der Patientin einschließlich Hämoglobinbestimmung. Meist ist die alleinige Überwachung der Patientin ausreichend. Bei kontinuierlichem Hämoglobinabfall muss die operative Laparoskopie zur Blutstillung erfolgen.
Bei diffuser Blutung aus den Ovarien nach ovarieller Punktion muss differenzialdiagnostisch an das Vorliegen von Gerinnungsstörungen gedacht werden.
Infektionen
Die Inzidenz von Infektionen nach ovarieller Punktion ist minimal und liegt in den meisten retrospektiven Auswertungen zwischen 0 und weniger als 1 %.
Aufgrund der vaginalen Keimbesiedlung besteht bei transvaginaler Punktion das Risiko einer intraperitonealen Keimverschleppung. Weitere mögliche Ursachen für die Entwicklung von Infektionen sind vorhandene chronische Adnexitiden (Saktosalpingen!), Endometriome oder Darmpunktionen bei ovarieller Punktion.
Zur Prophylaxe von postoperativen Infektionen müssen präoperativ vaginale Infektionen ausgeschlossen bzw. therapiert werden. Intraoperativ erfolgt vor Punktionsbeginn eine vaginale Spülung (Kochsalz – keine Desinfektion!) zur Keimreduktion.
Verläufe mit klinischem Verdacht auf Infektion (Leukozytose, Fieber, Unterbauchbeschwerden) bis zu Tuboovarialabszessen und Sepsis sind möglich. Postoperative Infektionen können zeitlich verzögert bis Wochen nach der erfolgten Punktion auftreten. Konkrete Zahlen zu Infektionen liegen nur limitiert vor, da sich Patientinnen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung häufig nicht mehr in Betreuung der ART-Zentren befinden.
Die generelle prophylaktische Antibiotikagabe vor ovarieller Punktion wird aufgrund der geringen Inzidenz von Infektionen nicht empfohlen.
Die Entscheidung für eine prophylaktische Antibiotikagabe kann nur individuell bei Vorhandensein von Risikofaktoren wie ausgedehnter Endometriose – insbesondere dem Vorliegen von Endometriomen –, vorausgehenden chronischen Adnexitiden, Saktosalpingen oder Zysten getroffen werden.
Praxistipp
Vor IVF/ICSI wird die operative Sanierung von Saktosalpingen empfohlen!
Diskutiert wurde auch die Antibiotikagabe vor Embryotransfer zur Verminderung der bakteriellen Besiedlung und Verbesserung der Schwangerschaftschance. Die Gabe von Amoxicillin und Clavulansäure vor Embryotransfer zeigte jedoch keinen Einfluss auf die Schwangerschaftschance (Diedrich et al. 2013; El-Shawarby et al. 2004; Kroon et al. 2012; Ludwig et al. 2006; ESHRE 2019).
Schmerzen
Die Schmerzsymptomatik nach ovarieller Punktion steigt mit der Anzahl punktierter Follikel/Eizellen an. Nach Ludwig 2006 werden Schmerzen nach der ovariellen Punktion bei der Mehrheit gut toleriert, starke Beschwerden werden nur von ca. 3 % der Patientinnen angegeben. Da die ovarielle Punktion ambulant durchgeführt wird, ist eine adäquate Beratung der Patientinnen zur Schmerzmedikation bedeutend. Zur Schmerztherapie können z. B. Paracetamol und nichtsteroidale Antirheumatika wie Ibuprofen eingesetzt werden.
Narkose
Die Narkose oder Sedierung für eine ovarielle Punktion wird heute bei jungen und gesunden Frauen als sehr komplikationsarm eingestuft.
Mehrlingsschwangerschaften
Mehrlingsschwangerschaften
stellen aufgrund ihrer medizinischen, sozialen und ökonomischen Konsequenzen das Hauptrisiko der ART dar. Die erhöhte Wahrscheinlichkeit ergibt sich aus der Rückübertragung von mehreren bis zu max. 3 Embryonen.
Ohne ART beträgt die natürliche Mehrlingswahrscheinlichkeit (Hellin-Regel):
1 Zwillingsgeburt auf 85 Geburten (ca. 1:85 ≅ ca. 1,2 %),
1 Drillingsgeburt auf 852 Geburten (ca. 1:7000 ≅ ca. 0,01 %).
Die individuelle Risikoberatung und Abschätzung des Mehrlingsrisikos in Abhängigkeit vom Alter der Frau, von der Anzahl der Versuche und der Embryonenqualität sind wichtigster ärztlicher Part im Rahmen der Aufklärung. Von den Paaren selbst wird häufig aufgrund der Stärke des Kinderwunsches, des Aufwands der Therapie und auch der finanziellen Belastung das Mehrlingsrisiko ignoriert.
Qualitätskriterium der ART ist nicht alleinig die Schwangerschaftschance, sondern die Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften.
In der Praxis hat sich die Durchführung des Transfers am Tag 5 der embryonalen Entwicklung (Blastozystenstadium) mit höherer Implantationsrate zunehmend durchgesetzt. Nach SET konnte für IVF/ICSI eine Geburtenrate/Transfer von 26,9 % erzielt werden, nach DET (Double Embryo Transfer) von 30,5 % bei einer Mehrlingsrate von 28,3 %. Mit Rückübertragung von zwei Blastozysten verdoppelt sich die Schwangerschaftschance nicht, aber das Mehrlingsrisiko steigt erheblich an (Abb. 3).
Abb. 3
Vergleich Single und Double ET „Deutscher Mittelweg“ Frischzyklen 2018 aus DIR 2019, mit freundlicher Genehmigung von DIR, Deutsches-ivf-register, Düsseldorf
×
Tubargravidität
Das Basisrisiko einer Tubargravidität beträgt 1 %. In der Literatur wird das Risiko nach Embryotransfer mit 2–5 % angegeben. Nach DIR 2019 betrug das Risiko bei IVF/ICSI-Therapie 1,4 %.
Das Risiko ist tendenziell etwas höher bei IVF als bei ICSI. Ursächlich verantwortlich ist, dass bei IVF-Therapien häufiger tubare Risikofaktoren vorliegen. Wichtigste prophylaktische Maßnahme ist die operative Korrektur/Entfernung von Saktosalpingen vor Embryotransfer.
Die Diagnostik der Tubargravidität kann nach ART durch die vergrößerten Ovarien und Aszites bei OHSS erschwert sein (Ludwig 2007).
Auch bei sicherer Diagnose einer intrauterinen Gravidität muss an die Möglichkeit von Simultangraviditäten bei Transfer von >1 Embryo gedacht werden! Simultangraviditäten mit intra- und extrauteriner Implantation treten in 1 % der Fälle auf.
Aborte
Haupteinflussgrößen für die Abortwahrscheinlichkeit sind das Alter der Frau und die Schwangerschaftswoche. Schwangerschaften nach ART umfassen ein Patientinnentenkollektiv mit erhöhtem Risiko für Aborte, z. B. Frauen mit höherem Alter und PCOS-Patientinnen. Zusätzlich werden durch frühzeitige Durchführung des Schwangerschaftstests nach ART auch biochemische Schwangerschaften erfasst.
Die DIR-Daten zeigen die Altersabhängigkeit des Abortrisikos (Abb. 4).
Abb. 4
Behandlungsergebnisse und Aborte in Abhängigkeit vom Alter der Frau; prospektive Daten nach DIR 2018 (SS/ET Schwangerschaftsrate pro Embryotransfer), aus DIR 2019, mit freundlicher Genehmigung von DIR, Deutsches-ivf-register, Düsseldorf
×
Das Abortrisiko sinkt mit der Schwangerschaftswoche, nach der 12. Schwangerschaftswoche ist die Abortwahrscheinlichkeit gering. Tab. 2 zeigt eine Übersicht zu Abortraten nach IVF-Therapie bei Frauen >40 Jahre in Abhängigkeit von der Schwangerschaftswoche. Ursache für die Zunahme der Abortrate mit zunehmendem Alter der Frau ist die Verschlechterung der Eizellqualität, Aneuploidien nehmen zu.
Tab. 2
Alter und Abortrisiko bei 148.494 Schwangerschaften nach ART. (Nach Farr et al. 2007)
Alter der Patientin
Aborte
(n)
Patientinnen
(n)
Abortrisiko
(%)
Wahrscheinlichkeit (%) für einen Abort nach Schwangerschaftswoche
6
8
10
12
16
20
41–42 Jahre
2767
5468
51,2
34,0
23,1
11,7
6,7
3,6
1,8
>42 Jahre
995
1581
63,3
44,7
30,8
13,5
5,3
2,0
1,1
Grundsätzlich kann davon ausgegangen werden, dass nicht die Kinderwunschbehandlung selbst, sondern Risikofaktoren, die Paare mit unerfülltem Kinderwunsch mitbringen, zu einem leicht erhöhten Abortrisiko im Vergleich zur spontanen Schwangerschaft führen (Diedrich et al. 2013; Farr et al. 2007; Ludwig 2007).
Schwangerschaftskomplikationen
Schwangerschaftskomplikationen treten nach ART auch bei Einlingsschwangerschaften häufiger auf. Das Risiko für Präeklampsie, Wachstumsretardierung, Frühgeburt, Placenta praevia und vorzeitige Plazentalösung ist erhöht.
Vorliegende Daten weisen darauf hin, dass eher nicht die ART-Methode, sondern das Kollektiv von Paaren mit nicht spontaner Konzeption ein erhöhtes Risiko für Schwangerschaftskomplikationen aufweist (Diedrich et al. 2013; Fauser et al. 2014; Ludwig 2007; Okun und Sierra 2014; Romundstad et al. 2008).
Fehlbildungsrisiko
Seit Einführung der Technologien zur assistierten Reproduktion – insbesondere der ICSI-Methode 1992 – wird die Frage nach der Sicherheit der Verfahren im Hinblick auf die Gesundheit geborener Kinder gestellt.
Die Metaanalyse von Hansen et al. 2005 zeigt ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko für nach IVF und ICSI geborene Kinder: OR 1,32, 95-%-Konfidenzintervall (95-%-KI): 1,20–1,45.
Die Autoren aktualisierten Ihre Daten im Jahre 2013 (Hansen et al. 2013). Ein Review von 45 Kohortenstudien bestätigte das erhöhte Fehlbildungsrisiko. Kinder, die nach ART geboren wurden (n=92.671), hatten ein höheres Risiko für angeborene Fehlbildungen (RR 1,32, 95-%-KI: 1,24–1,42) im Vergleich zu spontan gezeugten Kindern (n=3.870.760).
Die australische Arbeitsgruppe um Davies et al. publizierte 2012 eine umfangreiche Datenanalyse, um mögliche Unterschiede in Fehlbildungsprävalenzen bei Kindern nach verschiedenen Kinderwunschtherapien und spontaner Konzeption aufzudecken. Die adjustierte Odds Ratio für das Auftreten von Fehlbildungen nach ART insgesamt lag bei 1,28 (95-%-KI: 1,16–1,41). In der differenzierten Analyse betrug:
die adjustierte Odds Ratio für die IVF-Behandlung 1,07 (95-%-KI: 0,90–1,26) und
die adjustierte Odds Ratio für die ICSI-Behandlung 1,57 (95-%-KI: 1,30–1,90).
In jeder 12. Schwangerschaft nach IVF/ICSI ist mit einer Fehlbildung zu rechnen; im Vergleich betrifft das Risiko jedes 15. spontan konzipierte Kind. Die Risikoerhöhung ergibt sich einerseits aus dem Patientenkollektiv, andererseits ist ein Methoden-assoziiertes erhöhtes Risiko nicht auszuschließen.
Gerade bei Vorliegen einer ausgeprägten männlichen Subfertilität wird prätherapeutisch die genetische Beratung empfohlen. Bei Männern mit Spermienkonzentrationen <5 Mio/ml ist z. B. das Risiko für eine Mikrodeletion des Y-Chromosoms erhöht (Deletionen in den sog. Azoospermiefaktoren AZFa, AZFb und AZFc). Bei obstruktiver Azoospermie muss an das Vorliegen einer Mutation im CFTR-Gen gedacht werden. Die Mukoviszidose als autosomal-rezessiv vererbbare Erkrankung ist durch Mutationen im CFTR-Gen bedingt. Betroffene männliche Patienten können eine kongenitale bilaterale Aplasie der Vasa deferentia (CBAVD) aufweisen.
Zur Gesundheit und Entwicklung von Kindern, die durch IVF/ICSI-Therapien gezeugt wurden, veröffentlichten Fauser et al. 2014 einen Review über die vorliegenden Daten. Kinder nach IVF/ICSI-Therapie haben ein geringeres Geburtsgewicht und höhere Werte an peripherem Fett, Blutdruck und Nüchternglukose. Größe, Entwicklung und kognitive Funktionen zeigen keine Unterschiede im Vergleich zu Nicht-IVF/ICSI-Kindern. Das absolute Risiko für Imprinting-Defekte liegt unter 1 %. Ein direkter Zusammenhang zwischen ART und Gesundheit von Kindern nach IVF/ICSI konnte nicht hergestellt werden.
Für Paare, die eine medizinisch assistierte Konzeption in Anspruch nehmen müssen, besteht eine leicht erhöhte Fehlbildungsrate. Die große Mehrheit der nach ART geborenen Kinder weist keine Fehlbildungen auf.
Die Subfertilität selbst und nicht die reproduktionsmedizinische Behandlung per se ist wichtigster ursächlicher Faktor der Risikosteigerung für Fehlbildungen. Kinderwunschpaare müssen vor der Therapie individuell über das erhöhte Fehlbildungsrisiko aufgeklärt werden (Okun und Sierra 2014).
Karzinomrisiko
Medikamente zur ovariellen Stimulationsbehandlung werden seit den 1960er-Jahren klinisch verwendet, und der Einsatz steigt weiter an.
Unter ovarieller Stimulationsbehandlung für eine ART werden Östradiolserumspiegel erreicht, die weit über den physiologischen Leveln im ovariellen Zyklus liegen, jedoch nur für einen biologisch kurzen Zeitraum. Vonseiten der Tumorbiologie ist aufgrund des zeitlichen Faktors eine Karzinomentstehung unwahrscheinlich. Zu möglichen Langzeitfolgen der hoch dosierten ovariellen Stimulation liegen Studien vor. Relevant sind hier Untersuchungen zu hormonabhängigen Karzinomen.
Mammakarzinom
Eine aktuelle Literaturrecherche konnte auf der Grundlage von sieben Studien keine Erhöhung des Mammakarzinomrisikos nach IVF zeigen (SRR =0,96, 95-%-KI: 0,80–1,14) (Gennari et al. 2015).
Endometriumkarzinome und Uterussarkome
Die Metaanalyse von Saso et al. 2015 untersucht den Zusammenhang zwischen Uteruskarzinomen und Fertilitätstherapie. Eingeschlossen waren 6 Studien mit insgesamt 776.224 Patientinnen. Davon hatten sich 103.758 einer Sterilitätstherapie unterzogen und 672.466 nicht. Die Inzidenz von Uteruskarzinomen insgesamt betrug 0,14 % (150 von 103.758) in der Gruppe mit Sterilitätstherapie und 2,22 % (14.918 von 672.466) in der Nicht-Sterilitätstherapiegruppe. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant (OR 0,78, 95-%-KI: 0,39–1,57) (Saso et al. 2015).
Ovarialkarzinom
Ein aktuelles Review umfasst 13 Fall-Kontroll- und 24 Kohortenstudien mit 4.684.724 Frauen. Die Autoren fanden keine eindeutigen Hinweise auf eine signifikante Risikozunahme für invasive Ovarialkarzinome bei Frauen nach Stimulationsbehandlungen im Vergleich zu unbehandelten Frauen oder Frauen der Allgemeinbevölkerung. Ein erhöhtes Risiko für Borderline-Tumoren kann nicht ausgeschlossen werden (Rizzuto et al. 2013, 2019).
Zusammenfassend zeigen vorliegende Daten keine Erhöhung hormonabhängiger Karzinome nach ovarieller Stimulationsbehandlung für eine ART.
Literatur
Al-Shawaf T, Zosmer A, Hussain S et al (2001) Prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome in IVF with or without ICSI and embryo transfer: a modified ‚coasting‘ strategy based on ultrasound for identification of high-risk patients. Hum Reprod 16:24–30CrossRef
Asfour V, Varma R, Menon P (2015) Clinical risk factors for ovarian torsion. J Obstet Gynaecol 35(7):721–725PubMed
Broer SL, Dólleman M, Opmeer BC, Fauser BC, Mol BW, Broekmans FJM (2011) AMH and AFC as predictors of excessive response in controlled ovarian hyperstimulation: a meta-analysis. Hum Reprod Update 17(1):46–54CrossRef
Datta AK, Zosmer A, Tozer A et al (2012) Can the fall in serum FSH during coasting in IVF/ICSI predict clinical outcomes? Reprod Biomed Online 24:503–510CrossRef
Davies MJ, Moore VM, Willson KJ, Sc B, Van Essen P, Priest K, Scott H, Haan EA, Chan A (2012) Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med 366(19):1803–1813CrossRef
El-Shawarby S, Margara R, Trew G, Lavery S (2004) A review of complications following transvaginal oocyte retrieval for in-vitro fertilization. Hum Fertil (Camb) 7(2):127–133CrossRef
Farr SL, Schieve LA, Jamieson DJ (2007) Pregnancy loss among pregnancies conceived through assisted reproductive technology, United States, 1999–2002. Am J Epidemiol 165:1380–1388CrossRef
Fauser BC, Devroey P, Diedrich K, Balaban B, Bonduelle M, Delemarre van de Waal HA, Estella C, Ezcurra D, Geraedts JP, Howles CM, Lerner-Geva L, Serna J, Wells D (2014) Health outcomes of children born after IVF/ICSI: a review of current expert opinion and literature. Reprod Biomed Online 28(2):162–182CrossRef
Gennari A, Costa M, Puntoni M, Paleari L, De Censi A, Sormani MP, Provinciali N, Bruzzi P (2015) Breast cancer incidence after hormonal treatments for infertility: systematic review and meta-analysis of population-based studies. Breast Cancer Res Treat 150(2):405–413CrossRef
Golan A, Ron-El R, Herman A, Weinraub Z, Soffer Y, Caspi E (1989) Ovarian hyperstimulation syndrome: an update syndrome. Obstet Gynecol Surv 44(6):430–440
Hansen M, Bower C, Milne E, de Klerk N, Kurinczuk JJ (2005) Assisted reproductive technologies and the risk of birth defects – a systematic review. Hum Reprod 20(2):328–338
Hansen M, Kurinczuk JJ, Milne E, de Klerk N, Bower C (2013) Assisted reproductive technology and birth defects: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 19(4):330–353CrossRef
Humaidan P, Quartarolo J, Papanikolaou EG (2010) Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician. Fertil Steril 94(2):389–400CrossRef
Keck C, Segerer S (2015) Das ovarielle Überstimulationssyndrom – OHSS. Frauenheilkunde up2date 9(2):153–164CrossRef
Kol S, Humaidan P (2013) GnRH agonist triggering: recent developments. Reprod Biomed Online 26:226–230CrossRef
Kupka MS, Ferraretti AP, de Mouzon J et al (2014) Assisted reproductive technology in Europe, 2010: results generated from European registers by ESHREdagger. Hum Reprod 29:2099–2113CrossRef
La Marca A, Sunkara SK (2014) Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theory to practice. Hum Reprod Update 20(1):124–140CrossRef
Leitao VM, Moroni RM, Seko LM et al (2014) Cabergoline for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 101:664–675CrossRef
Lourenco AP, Swenson D, Tubbs RJ, Lazarus E (2014) Ovarian and tubal torsion: imaging findings on US, CT, and MRI. Emerg Radiol 21(2):179–187CrossRef
Ludwig AK, Glawatz M, Griesinger G, Diedrich K, Ludwig M (2006) Perioperative and post-operative complications of transvaginal ultrasound-guided oocyte retrieval: prospective study of >1000 oocyte retrievals. Hum Reprod 21(12):3235–3240CrossRef
Ludwig M (2007) Kinderwunschsprechstunde. Springer Medizin, Heidelberg
Mathur RS, Tan BK (2014) British fertility society policy and practice committee: prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Fertil 17(4):257–268CrossRef
Mathur RS, Akande AV, Keay SD et al (2000) Distinction between early and late ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 73:901–907CrossRef
Müller F, Ulrich U (2011) Die Adnextorsion. FRAUENARZT 52(11):1096–1101
Naredi N, Talwar P, Sandeep K (2014) VEGF antagonist for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: current status. Med J Armed Forces India 70(1):58–63CrossRef
Romundstad LB, Romundstad PR, Sunde A, von Düring V, Skjaerven R, Gunnell D, Vatten LJ (2008) Effects of technology or maternal factors on perinatal outcome after assisted fertilisation: a population-based cohort study. Lancet 372(9640):737–743CrossRef
Saso S, Louis LS, Doctor F, Hamed AH, Chatterjee J, Yazbek J, Bora S, Abdalla H, Ghaem-Maghami S, Thum MY (2015) Does fertility treatment increase the risk of uterine cancer? A meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 195:52–60CrossRef
Shmorgun D, Claman P (2011) The diagnosis and management of ovarian hyperstimulation syndrome. J Obstet Gynaecol Can 33(11):1156–1162CrossRef
Tan BK, Mathur R (2013) Management of ovarian hyperstimulation syndrome. Produced on behalf of the BFS policy and practice committee. Hum Fertil 16(3):151–159CrossRef
The ESHRE Working Group on Ultrasound in ART, D’Angelo A, Panayotidis C, Nazar Amso N, Marci R, Matorras R, Onofriescu M, Turp AB, Vandekerckhove F, Veleva Z, Vermeulen N, Vlaisavljevic V (2019) Recommendations for good practice in ultrasound: oocyte pick up. Hum Reprod Open:1–25. https://doi.org/10.1093/hropen/hoz025
Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, Andriolo RB, Macedo CR (2014) Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 11:CD006105. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006105.pub3CrossRef
Youssef MA, Van der Veen F, Al-Inany HG et al (2014) Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist-assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev 10:CD008046. https://doi.org/10.1002/14651858.CD008046.pub4CrossRef
