Die Intensivmedizin
Autoren
Sebastian W. Lemmen

Antibiotika, Antibiotikaprophylaxe und Antimykotika in der Intensivmedizin

Eine der größten Herausforderungen der klinischen Infektiologie, nicht nur in der Intensivmedizin, ist die Zunahme multiresistenter Erreger. Parallel zur Entwicklung der Resistenz bei grampositiven Erregern zeigte sich in den letzten Jahren eine rasant zunehmende Resistenzentwicklung bei gramnegativen Erregern. Eine der wichtigsten Maßnahmen, einer solchen Resistenzentwicklung entgegenzuwirken, ist der streng indizierte und limitierte Einsatz von Antiinfektiva.
Dieses Kapitel stellt die Resistenzentwicklung, den Einsatz von Antibiotika in der Praxis, verschiedenen Antibiotikastrategieen und die Spezifika in der Antibiotikaprophylaxe dar. Ein eigener Abschnitt ist der Diagnostik und den Therapieoptionen invasiver Candidainfektionen gewidmet.

Antibiotikatherapie

Resistenzentwicklung

Eine der größten Herausforderungen der klinischen Infektiologie ist die weltweite und aktuell deutschlandspezifische Zunahme multiresistenter Erreger. So hat sich beispielsweise die Rate Methicillin-resistenter Staphylococcus-aureus-Stämme (MRSA) auf Intensivstationen in Deutschland seit Anfang der 1990er-Jahre bis auf maximal 25 % im Jahr 2009 erhöht; sie beträgt heute ca. 20 %. Bei nosokomial erworbenen Sepsisfällen auf Intensivstationen hat sich die Prävalenz sogar auf 35 % gesteigert [Nationales Referezzentrum für Surveillance von nosokomialen Infektionen]. Auch die Rate Vancomycin-resistenter Enterokokken (VRE) betrug zuletzt ca. 19 %; diese variiert sehr stark in den unterschiedlichen Krankenhäusern und stellt überwiegend eine Kolonisierung dar (RKI 2013).
Parallel zur Entwicklung der Resistenz bei grampositiven Erregern zeigte sich in den letzten Jahren eine rasant zunehmende Resistenzentwicklung bei gramnegativen Erregern wie E. coli und Klebsiellen spp. Aufgrund von Breitspektrum-β-Laktamasen („extended spectrum β-lactamase“, ESBL) sind diese Erreger gegen sämtliche Penicilline und Cephalosporine resistent, sodass nur noch wenige Therapieoptionen, wie beispielsweise Carbapeneme, Glycylcycline (z. B. Tigecyclin), und teilweise Gyrasehemmer zur Therapie eingesetzt werden können.
In den letzten Jahren sind vermehrt β-Laktamasen mit deutlich erweitertem Wirkspektrum nachgewiesen worden, die auch zusätzlich Carbapeneme inaktivieren. Klinisch wichtige Vertreter sind z. B. OXA-48, VIM, KPC oder NDM-1. Die Verwendung des Begriffs ESBL ist daher durch eine neue Definition von gramnegativer Multiresistenz abgelöst worden, die sich an der phänotypischen Resistenz der jeweiligen Erreger gegen Leitantibiotika der verschiedenen Antibiotikaklassen orientiert.
Definition
Leitantibiotika
Als Leitantibiotika wurden Piperacillin für die Gruppe der Penicilline, Ceftazidim für die Cephalosporine, Ciprofloxacin für die Gyrasehemmer und Imi- /Meropenem für die Carbapeneme definiert. So werden gramnegative Erreger mit einer Resistenz gegen Piperacillin, Ceftazidim und Ciprofloxacin, aber Sensibilität gegen Carbapeneme als 3-MRGN (MRGN = multiresistente gramnegative Stäbchen) bezeichnet, als 4-MRGN bei Resistenz gegen alle Leitantibiotika (Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention am RKI 2012).
Aufgrund der daraus resultierenden initialen empirischen inadäquaten Therapie sind schwere, lebensbedrohliche Infektionen mit diesen resistenteren Erregern mit einer signifikant höheren Letalität, verlängerten stationären Liegedauer und erhöhten Kosten assoziiert (Gastmeier et al. 2005). In Risikoanalysen konnte gezeigt werden, dass eine vorangegangene Antibiotikatherapie einer der wichtigsten prädisponierenden Faktoren war.
Eine eindeutige Korrelation zwischen Antibiotikaverbrauch und Resistenzentwicklung konnte weiterhin in mehreren unterschiedlichen Publikationen gezeigt werden (Meyer et al. 2006). Diese Studien korrelierten jedoch ausschließlich einen zeitlichen und regional begrenzten Zusammenhang mit der Resistenzentwicklung, sodass die Kausalität zwischen Antibiotikagabe und Resistenzentwicklung berechtigt angezweifelt wurde. Erstmals beschrieb die Arbeitsgruppe um Goossens bei gesunden Probanden die statistisch signifikant unterschiedliche Zunahme Makrolid-resistenter Streptokokken aus dem oropharyngealen Bereich nach Gabe von Azithromycin bzw. Clarithromycin im Vergleich zu Probanden, die Placebo einnahmen (Malhotra-Kumar et al. 2007).
Mit dieser Untersuchung (Malhotra-Kumar et al. 2007) konnte somit erstmals auch auf individueller Ebene ein kausaler Zusammenhang zwischen Antibiotikaanwendung und Resistenzentwicklung gezeigt werden.
Eine der wichtigsten Maßnahmen, einer solchen Resistenzentwicklung entgegenzuwirken, ist der streng indizierte und limitierte Einsatz von Antiinfektiva. Trotz Leitlinien und nationalen und internationalen Therapieempfehlungen für den Umgang mit Antibiotika kann und muss die Indikation für eine Therapie patientenspezifisch am Krankenbett gestellt werden. Hierfür gibt es in fast allen europäischen Ländern eine langjährige Ausbildung zum klinischen Infektiologen.

Adäquate vs. inadäquate Therapie

In unterschiedlichen prospektiven randomisierten klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass eine initiale empirische inadäquate Therapie insbesondere bei schweren Infektionen, wie Sepsis und Pneumonie, bei Intensivpatienten signifikant mit einer erhöhten Letalität, verlängerten Liegedauer und erhöhten Kosten assoziiert ist (Garnacho-Montero et al. 2003). Inadäquat wird definiert als In-vitro-Resistenz des Erregers gegen das gegebene Antibiotikum.

Wahl des Antibiotikums

Grundlage für die adäquate Wahl sind zunächst die häufigsten zu erwartenden Erreger entsprechend der Infektionslokalisation – d. h. in Abhängigkeit von Anamnese, Klinik, Labor und bildgebenden Verfahren kann entweder eindeutig oder zumindest als Arbeitshypothese eine Infektionslokalisation, wie beispielsweise Pneumonie, ZVK-Infektion, Harnwegsinfektion usw., angenommen werden. Zusätzlich müssen individuelle Risikofaktoren für multiresistente Erreger beachtet werden.
Risikofaktoren für multiresistente Erreger
  • Chronische Begleiterkrankungen (z. B. Diabetes mellitus, Alkoholismus)
  • Chronische Organinsuffizienz
  • Malignom
  • Vorausgegangene Antibiotikatherapie
  • Vorausgegangene Hospitalisierung
Für die unterschiedlichen Infektionen sollten die nationalen und internationalen Therapieempfehlungen der jeweiligen Fachgesellschaften berücksichtigt werden. Diese Empfehlungen beruhen zumeist auf der aktuellen nationalen Resistenzsituation der häufigsten Erreger. Diese kann jedoch in der eigenen Institution signifikant vom nationalen Trend abweichen, sodass ist es zwingend notwendig ist, die eigene Therapiestrategie an die lokale aktuelle Resistenzsituation anzupassen und diese regelmäßig in 6- bis 12-monatlichen Abständen zu überprüfen. Auf Intensivstationen ist aufgrund des Patientenklientels die Antibiotikaanwendungsrate im Vergleich zu anderen Stationen eines Hauses am höchsten; entsprechend unterscheiden sich auch die Resistenzraten, sodass hier eine gesonderte Statistik erstellt werden muss.

Zeitpunkt der Antibiotikagabe

Bei schweren lebensbedrohlichen Infektionen – unabhängig davon, ob diese ambulant oder nosokomial erworben wurden – ist der Zeitpunkt der Antibiotikagabe von ausschlaggebender Bedeutung für die Überlebensrate. In einer retrospektive Analyse bei über 13.000 Patienten mit ambulant erworbener pneumogener Sepsis erhöhte sich die Letalität und die stationäre Liegedauer signifikant bei Patienten, bei welchen die Antibiotikatherapie erst 4 h nach stationärer Aufnahme eingeleitet wurde, im Vergleich zu Patienten, welche innerhalb von 4 h therapiert wurden (Houck et al. 2004).
Es konnte in einer retrospektiven Kohortenstudie gezeigt werden, dass der Beginn einer adäquaten Antibiotikatherapie während der 1. Stunde nach dokumentierter Hypotension mit der geringsten Letalität assoziiert war. Bis 6 h erhöhte jede weitere Stunde Verzögerung die Sterblichkeit um 7,6 % (Kumar et al. 2006).

Mono- vs. Kombinationstherapie

In in-vitro-Untersuchungen konnte im Vergleich zur Monotherapie mit β-Laktamantibiotika (z. B. Cephalosporine oder Penicillin) in der Kombination mit Aminoglykosiden oder Gyrasehemmern ein additiver oder synergistischer Effekt gegenüber unterschiedlichen grampositiven Erregen (z. B. S. aureus oder Enterokokken) und gramnegativen Stäbchen (z. B. P. aeruginosa) gezeigt werden. Diese Ergebnisse waren Grundlage zahlreicher klinischer Studien, welche die Unterschiede zwischen Mono- vs. Kombinationstherapie bei Patienten mit unterschiedlichen Infektionen belegen sollten.
In einer Metaanalyse mit 5 Studien mit sehr unterschiedlichem Studiendesign war nur bei Infektionen mit P. aeruginosa die Kombinationstherapie signifikant der Monotherapie bezüglich Letalität überlegen (Safdar et al. 2004). Die Autoren empfehlen daher nur bei Infektionen mit Nachweis oder dringendem Verdacht auf P. aeruginosa eine Kombinationstherapie, weniger wegen eines in vitro synergistischen Effektes, sondern vielmehr, um 2 Optionen für eine in vitro empfindliche Therapie zu haben. Andere Studien zeigten eine Überlegenheit der Kombinationstherapie bei neutropenischen Patienten oder eine geringere Komplikationsrate wie beispielsweise Hypotension.
In einer 2004 publizierten Metaanalyse wurden die Ergebnisse von 64 klinischen Einzelstudien zusammenfassend bewertet (Paul et al. 2004). In allen Studien wurde die Monotherapie mit β-Laktamantibiotika mit der Kombination entweder desselben oder eines anderen β-Laktamantibiotikums mit Aminoglykosiden verglichen. Die Autoren kamen zu den Schlussfolgerungen, dass die Monotherapie bezüglich Letalität, klinischer Versager- und bakterieller Eradikationsrate der Kombination gleichwertig war. Sogar in der Subgruppenanalyse mit P.-aeruginosa-Infektionen und S.-aureus-Endokarditiden konnte keine Überlegenheit der Kombinationstherapie gezeigt werden. In keiner der beiden Untersuchungsarme kam es gehäuft zu Superinfektionen mit Candida spp. Die Rate an Nebenwirkungen wie Nephro- und Ototoxizität war signifikant höher in der Patientengruppe mit Aminoglykosiden. Hierbei muss jedoch berücksichtigt werden, dass bei einem Teil der hier analysierten Studien Aminoglykoside 3-mal täglich und nicht, wie heute üblich, 1-mal täglich gegeben wurden.
In einer weiteren Metaanalyse wurden 8 Studien bewertet, welche die unterschiedliche bakterielle Resistenzentwicklung bei Patienten mit Monotherapie (β-Laktamantibiotika) vs. Kombinationstherapie (β-Laktam + Aminoglykoside) analysierten (Bliziotis et al. 2005). Auch hier ist die Mono- der Kombinationstherapie gleichwertig, d. h. es konnte keine verzögerte Resistenzentwicklung durch die Kombinationstherapie erreicht werden.
In all diesen Studien wurde ausschließlich die Kombination von β-Laktamantibiotika mit Aminoglykosiden mit sehr unterschiedlichem Studiendesign untersucht. Im Rahmen einer prospektiven Multicenterstudie wurde erstmalig die empirische Monotherapie mit Meropenem mit der Kombination Meropenem plus Moxifloxacin verglichen. Der Vergleich zeigte bei 551 eingeschlossenen Patienten mit schwerer Sepsis aus 44 Intensivstationen in Deutschland jedoch keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Letalität oder der Rate an Organversagen in den beiden Studienarmen (Brunkhorst et al. 2012).
Vor diesem wissenschaftlichen Hintergrund müssen die Empfehlungen der unterschiedlichen Fachgesellschaften für eine Kombinationstherapie als nur eingeschränkt evidenzbasiert angesehen und daher die Indikation für eine Kombination im Einzelfall begründet werden.
So wird beispielsweise eine Kombinationstherapie – bevorzugt β-Laktam + Fluorochinolone – bei Patienten mit septischem Schock mit Multiorganversagen als Initialtherapie empfohlen. Hier steht jedoch – insbesondere vor dem Hintergrund der oben skizzierten Resistenzentwicklung – die Erweiterung des antimikrobiellen Spektrums im Vordergrund.
Bei klinischer Besserung bzw. bei Erregernachweis sollte die Therapie mit dem β-Laktamantibiotikum – falls empfindlich – fortgeführt und der Kombinationspartner abgesetzt werden. Eine Weiterführung der Kombinationstherapie bringt keine Vorteile, es wird vielmehr das Risiko einer Resistenzentwicklung oder einer Infektion mit C. difficile erhöht (Dalhoff et al. 2013).

Dauer und Dosierung

Die durchschnittliche Therapiedauer auch schwerer nosokomialer Infektionen auf einer Intensivstation beträgt 7 bis maximal 10 Tage. Kriterium für die Beendigung einer Therapie ist in erster Linie die klinische Besserung über 2–3 Tage.
Von dieser grundsätzlichen Empfehlung gibt es jedoch viele Ausnahmen, die entweder durch den Erreger oder die Infektionslokalisation bedingt sein können. So ist beispielsweise die postinfektiöse Komplikationsrate einer Staphylococcus-aureus-Bakteriämie/Sepsis mit Osteomyelitis oder Endokarditis deutlich höher, wenn kürzer als 14 Tage i.v. therapiert wird. Die Relapsrate beatmungsassoziierter Pneumonien war bei P. aeruginosa bei einer Therapiedauer von 8 Tagen deutlich höher im Vergleich zu 15 Tagen (Chastre et al. 2003).
Für Infektionen, bei denen am Infektionsort aufgrund der geringeren Durchblutung (z. B. Osteomyelitis) oder eines bradytrophen Gewebes (z. B. Endokarditis) nur geringe Antibiotikakonzentrationen erreicht werden, sind deutlich längere Therapiezyklen von 4 Wochen bis zu mehreren Monaten (z. B. bei chronischen Osteomyelitiden) indiziert.
Auch wenn es viele Studien gibt, die eine Steuerung der antiinfektiven Therapie entsprechend dem PCT-Verlauf zeigen, ist dieses Vorgehen überwiegend für Patienten mit Pneumonie beschrieben (Hochreiter und Schroeder 2011); insbesondere durch operative Eingriffe steigt dieser Parameter an und bleibt postoperativ für einige Zeit erhöht, sodass dieser Wert allein kein Kriterium für die Fortführung oder den Beginn einer Antibiotikatherapie ist. Die Persistenz auf hohem Niveau oder ein nur verzögertes Abfallen dieses Wertes mag ein weiteres Kriterium für eine Infektion sein.
Vor allem bei lebensbedrohlichen Infektionen mit Multiorganversagen ist die initiale zugelassene Höchstdosierung von Antiinfektiva mitentscheidend für das Outcome. Die Dosierung muss im weiteren klinischen Verlauf an die Organinsuffizienz entsprechend dem Eliminationsweg adaptiert werden.
Es fehlen weiterhin klinische Daten für die adäquate Dosierung bei Patienten mit deutlich erhöhtem Körpergewicht.
In US-amerikanischen Empfehlungen werden β-Laktamantibiotika (z. B. Penicilline) häufig bis zu 6-mal täglich gegeben. Es ist bekannt, dass die Zeitdauer der Antibiotikakonzentration von β-Laktamantibiotika über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) der Bakterien entscheidend ist für die bakterielle Abtötung und damit für die klinische Heilung. β-Laktamantibiotika können daher insbesondere bei schweren lebensbedrohlichen Infektionen oder bei einer persistierenden Bakteriämie trotz adäquater Therapie als Dauerinfusion gegeben werden (z. B. Ceftazidim und Doripenem).
Im Gegensatz hierzu entscheidet bei Aminoglykosiden und Gyrasehemmern die maximale Serumkonzentration über das Abtöten von Bakterien. Wobei Aminoglykoside heute – mit Ausnahme bei Endokarditis – nur noch sehr selten bzw. für wenige Tage aufgrund des Nebenwirkungsprofils überhaupt als Kombinationspartner in den Leitlinien empfohlen werden.
In den meisten Fällen ist eine Therapiedauer auf Intensivstationen von 7–10 Tagen ausreichend. Bei schweren Infektionen sind die höchsten zugelassenen i.v.-Dosierungen indiziert. In Abhängigkeit von der Art der Elimination muss die maximale Tagesdosierung an die Organinsuffizienz, beispielsweise von Leber oder Niere, adaptiert werden.

Erregerspezifische Therapieumstellung

Auf Intensivstationen ist eine Deeskalation von Antiinfektiva im Sinne einer Dosisreduktion, Verringerung der Applikationshäufigkeit oder Umstellung von der initial begonnenen intravenösen Therapie auf eine perorale Gabe in den meisten Fällen nicht indiziert. Eine erregerspezifische Umstellung der Initialtherapie mit einem breiten Erregerspektrum auf ein schmales Spektrum ist jedoch sowohl aus klinisch-infektiologischer Sicht im individuellen Fall wie auch aus epidemiologischer Sicht sinnvoll (Tab. 1). Hierdurch wird eine verzögerte Resistenzentwicklung der Substanzen mit einem breiten Spektrum erzielt; weiterhin besitzen erregerspezifische Substanzen häufig eine bessere In-vitro-Aktivität, können teilweise höher dosiert werden und sind zudem häufig preisgünstiger.
Tab. 1
Erregerspezifische Therapie
Erreger
Wirkstoff
Penicillin
Streptokokken (z. B. S. pyogenes)
Penicillin
Staphylokokken (S. aureus, CNS)
Oxacillin
Enterokokken (E. faecalis)
Ampicillin
E. coli
Ampicillin, Cefuroxim
Cefuroxim
Proteus spp.
Cefuroxim
Cefuroxim
P. aeruginosa
Piperacillin, Ceftazidim
Kriterien für eine Umstellung sind, dass das mikrobiologisch nachgewiesene Bakterium ein typischer Erreger der Infektionslokalisation ist (z. B. S. pneumoniae bei Pneumonie oder S. aureus bei katheterinduzierter Infektion). Dieser sollte idealerweise in physiologisch sterilem Material nachgewiesen werden, wie beispielsweise Liquor, Blutkultur oder Punktion steriler Körperhöhlen. Beim Nachweis aus physiologisch kolonisiertem Material, wie beispielsweise respiratorischem Sekret, sollte der Erreger in Reinkultur und hoher Konzentration – im optimalen Falle wiederholt – nachgewiesen werden (z. B. P. aeruginosa im Trachealsekret bei nosokomial erworbener Pneumonie).

Therapie von multiresistenten Keimen

MRSA

Antibiotische Substanzen mit Wirksamkeit gegen MRSA sind
  • Vancomycin,
  • Linezolid,
  • Daptomycin,
  • Tigecyclin,
  • die Kombination von Quinupristin/Dalfopristin und
  • Ceftarolin.
Die Gabe von Vancomycin kann v. a. bei der Therapie von fremdkörperassoziierten Infektionen mit Rifampicin kombiniert werden. Linezolid ist zur Therapie von ambulant erworbener sowie nosokomialer Pneumonie und zur Therapie von schweren Haut- und Weichgewebsinfektionen zugelassen. In einer Studie zeigte sich bei der Therapie von MRSA-Pneumonien eine Überlegenheit von Linezolid gegenüber Vancomycin im primären Endpunkt des klinischen Ansprechens. Die 60-Tages-Letalität war jedoch bei beiden Substanzen gleich (Wunderink et al. 2012). Nachteile dieser auch oral verfügbaren Substanz sind das Risiko einer Knochenmarktoxizität und eine maximale Therapiedauer von 28 Tagen.
Daptomycin ist nur für die Therapie von komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen, einer Rechtsherzendokarditis sowie für Bakteriämien im Rahmen der genannten Krankheitsbilder zugelassen. Für die Therapie einer Pneumonie ist die Substanz nicht geeignet, da sie durch den Lungen-Surfactant deaktiviert wird. Tigecyclin ist zur Therapie von komplizierten intraabdominellen Infektionen und von komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen zugelassen. Ceftarolin, ein neues Cephalosporin der 5. Generation, ist 2012 für die Indikationen ambulant erworbene Pneumonie sowie komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen zugelassen worden.

Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE)

Für die Therapie von Infektionen durch VRE sind Linezolid und Tigecyclin verfügbar. Die Indikationen sind mit denen für MRSA identisch. Daptomycin besitzt eine gute In-vitro-Wirksamkeit, es gibt jedoch nur klinische Fallberichte und überhaupt keine klinischen Studien. Eine Zulassung für die Therapie von VRE-Infektionen mit Daptomycin besteht daher nicht.

Multiresistente gramnegative Erreger

Die Therapie von Infektionen mit ESBL-bildenden gramnegativen Bakterien wird mit einem Carbapenem durchgeführt. Wenn keine Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa benötigt wird, sollte bevorzugt Ertapenem statt Imi- oder Meropenem eingesetzt werden. Im Einzelfall kann je nach Resistogramm auch noch eine Therapieoption mit Gyrasehemmern bestehen. Harnwegsinfektionen können auch mit Fosfomycin therapiert werden.
Panresistente gramnegegative Erreger (z. B. Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa)
Eine besondere Herausforderung stellt die Therapie von panresistenten Erregern (4-MRGN) dar, oft sind hier nur noch Antibiotika wie Tigecyclin oder Colistin in vitro wirksam.
Obwohl sich Colistin seit über 50 Jahren im klinischen Einsatz befindet, sind die pharmakologischen Daten über die optimale Dosierung noch immer lückenhaft. Colistin entfaltet eine konzentrationsabhängige bakterizide Wirkung im gramnegativen Spektrum, d. h. die therapeutische Effektivität hängt direkt von der Korrelation zwischen Serumspitzenkonzentration und MHK des jeweiligen Erregers ab. Die Ergebnisse aktueller Studien mit allerdings geringen Patientenzahlen legen nahe, dass die Gabe einer Loading-Dose von 6–9 Mio. Einheiten Colistin und einer anschließenden Erhaltungsdosis von 2 × 4,5 bzw. 3 × 3 Mio. Einheiten i.v. täglich den bisherigen Dosierungsempfehlungen von 3 × 2 Mio. Einheiten überlegen ist. So konnte bei 25 eingeschlossenen Patienten in 23 Fällen eine klinische Heilung erreicht werden (82 %). Unerwünschte Wirkungen, speziell akutes Nierenversagen, wurden nur in 18 % der Fälle beobachtet, in keinem Fall war eine Nierenersatztherapie erforderlich (Dalfino et al. 2012). Seit Mitte 2012 ist Colistin in Deutschland wieder für die intravenöse Gabe zugelassen und erhältlich.
Speziell für Carbapenem-resistente Stämme von Klebsiella pneumoniae konnte mit einer Kombination aus einem Carbapenem (Meropenem) und entweder Colistin oder Tigecyclin ein signifikant besseres Ansprechen auf die Therapie beobachtet werden (Lee und Burgess 2012). In einer Studie mit 34 eingeschlossenen Patienten betrug die Letalität 13 % in der Gruppe mit Kombinationstherapie (2 von 15 Patienten) und 58 % mit einer Monotherapie (11 von 19 Patienten) (Qureshi et al. 2012). Voraussetzung ist idealerweise ein geringe MHK von <4 mg/l. Eine Verlängerung der Infusionsdauer des Carbapenems von 30 min auf 3 ist hier ergänzend sinnvoll (Daikos und Markogiannakis 2011). Diese Aussagen werden jedoch durch die relativ geringe Anzahl der in die Studien eingeschlossenen Patienten eingeschränkt.
Inwiefern diese Ergebnisse auch auf andere Erreger wie z. B. E. coli, Acinetobacter baumannii oder P. aeruginosa übertragen werden können, ist noch Gegenstand der Diskussion; in Anbetracht der Alternativlosigkeit würden wir bei schweren Infektionen mit 4-MRGN eine solche Kombination empfehlen.

Antibiotikastrategien

Antibiotikarestriktion

In mehreren Untersuchungen konnte durch eine Antibiotikarestriktion bestimmter Substanzklassen eine Reduktion der entsprechenden resistenten Erregerspezies gezeigt werden. Häufig wird in solchen Studien jedoch nicht beschrieben, dass alternativ andere Substanzklassen entsprechend häufiger eingesetzt werden, wodurch weitere Resistenzen selektiert und induziert werden.
So konnte beispielsweise durch Einschränkung der Applikation von 3.-Generations-Cephalosporinen, Carbapenemen, Clindamycin, Vancomycin und Aminoglykosiden die MRSA-Rate sowie das endemische hohe Niveau von Klebsiella pneumoniae – Ceftazidim-resistent über einen 4-Jahres-Zeitraum – deutlich gesenkt werden. Da aber die Antibiotikaanwendungsrate an sich nicht reduziert wurde, kam es zu einem Mehrverbrauch von β-Laktamase-geschützten Penicillinen, sodass zeitgleich ein massiver Anstieg von Acinetobacter spp. gezeigt werden konnte (Landman et al. 1999).
Es ist daher nicht sinnvoll, einzelne Substanzklassen zu meiden und andere entsprechend vermehrt einzusetzen mit dem Ziel, das Resistenzniveau zu reduzieren. Es ist sehr viel sinnvoller, die Antibiotikaindikationen strenger zu stellen, um somit die Antibiotikaanwendungsrate insgesamt zu senken. Nur so ist mittelfristig eine Reduktion multiresistenter Erreger erreichbar.

Antibiotika-Cycling

Theoretisch ist vorstellbar, dass durch ein routinemäßiges Rotieren bestimmter Substanzklassen über einen definierten Zeitraum (beispielsweise 3–6 Monate) ein verminderter Selektionsdruck ausgeübt wird, wodurch einer Resistenzentwicklung entgegengewirkt werden soll. So wird beispielsweise empfohlen, periodisch bevorzugt Penicilline, dann Cephalosporine, Gyrasehemmer und anschließend Carbapeneme einzusetzen. Einerseits ist die Compliance mit einem solchen rotierenden System häufig gering, und andererseits konnte eine Senkung der Resistenzentwicklung nicht erreicht werden (Levin und Bonten 2004).

Antibiotikaleitlinien

Der Vorteil schriftlich eingeführter Leitlinien zur Antibiotikatherapie und Prophylaxe konnte mehrfach belegt werden; solche Leitlinien wurden als SOPs zur Diagnostik und Therapie der unterschiedlichen Infektionen für eine Intensivstation mit Hilfe eines Computerprogramms weiterentwickelt und vorgestellt (Nachtigall et al. 2006). Die Befolgung solcher komplexer und komplizierter SOPs erscheint auf den ersten Blick schwer realisierbar, andererseits kann so auf höchstem Niveau eine Qualität sichergestellt werden. Im Individualfall kann und muss jedoch die Freiheit und Möglichkeit bestehen, von solchen vorgegebenen „pathways“ begründet abzuweichen.

Fallkonferenzen

In angloamerikanischen Ländern ist es üblich, anhand von aktuellen Fällen das implementierte diagnostische und/oder therapeutische Vorgehen aufzuzeigen und kritisch zu hinterfragen. Solche „morbidity and mortality conferences“ (M&M-Konferenz en) sind in Deutschland unüblich, obwohl sie v. a. für jüngere Kollegen eine ideale Möglichkeit der Wissensvermehrung darstellen und die Möglichkeit bieten, etablierte Regimes zu aktualisieren und optimieren.
So könnten auf dem Gebiet der klinischen Infektiologie beispielsweise Patienten mit einer Dreier- oder Viererkombination, einer Therapiedauer >2 Wochen, sowie Patienten, die bereits einen 3. Antibiotikazyklus erhalten oder bei denen eine verlängerte postoperative Prophylaxe über 24 h durchgeführt wird, vorgestellt werden.

Fazit

Zusammenfassend erscheint eine Strategie, die die unterschiedlichen Instrumente zur adäquaten und indizierten Antibiotikaanwendung kombiniert und diese auf die abteilungsspezifischen Bedürfnisse modifiziert, am sinnvollsten (McDougall und Polk 2005).

Antibiotikaprophylaxe

Das Ziel einer perioperativen Antibiotikaprophylaxe ist die Reduktion postoperativer Wundinfektionen; dies konnte in mehreren Studien in den 1980er- und 90er-Jahren belegt werden und ist heute in sämtlichen Empfehlungen enthalten. Dennoch können nicht alle postoperativen Wundinfektionen auch durch eine adäquat gegebene Prophylaxe vermieden werden, und auch andere nosokomial erworbene Infektionen, wie Pneumonien, Harnwegsinfektionen oder katheterassoziierte Sepsisfälle können nicht verhindert oder reduziert werden.
Die Indikationen für eine Prophylaxe sind entweder Operationen in einem physiologisch bakteriell besiedelten Situs, wie beispielsweise Kolonoperationen, bei denen ein erhöhtes Wundinfektionsrisiko bekannt ist, oder Eingriffe, bei denen eine Wundinfektion eine „medizinische Katastrophe“ darstellen würde, wie beispielsweise Herzoperationen oder Implantationen großer Fremdkörper (z. B. Knie- und Hüfttotalendoprothese). Die Indikationen sind aktuell übersichtlich für die einzelnen operativen Disziplinen und mit Evidenzgrad bewertet publiziert (Kujath et al. 2006; Wacha et al. 2010). Eine Antibiotikatherapie wird in solchen Fällen durchgeführt, bei denen eine bestehende Infektion bekannt ist (z. B. Klappenersatz bei Endokarditis), oder wenn diese erst intraoperativ offensichtlich wird (z. B. Peritonitis bei perforiertem Appendix). Hier wird die initial begonnene Prophylaxe in eine postoperative Therapie umgewandelt.
Für die Antibiotikawahl stehen überwiegend Basisantibiotika, wie 1.- oder 2.-Generations-Cephalosporine oder β-Laktamase-geschützte Penicilline (z. B. Ampicillin/Sulbactam) zur Verfügung. Bei bekannter Kolonisation/Infektion mit multiresistenten Erregern (z. B. MRSA, VRE oder ESBL) im Operationssitus muss im Einzelfall die Prophylaxe entsprechend modifiziert und adaptiert werden.
Es ist bekannt, dass der Zeitpunkt der Gabe der Prophylaxe streng korreliert mit der Effektivität der Infektionsprävention (Tab. 2).
Ziel
Indikation
Entsprechend den Empfehlungen der Fachgesellschaft
Antibiotikum
1.-/2.-Generations-Cephalosporine oder Aminopenicilline + β-Laktamaseinhibitor
Dosis
Therapeutische Dosis
Zeitpunkt der Gabe
30–60 min vor Inzision
Applikation
Intravenös
Häufigkeit
„Single shot“ (2. intraoperative Gabe bei Operationsdauer >3 h, hohem intraoperativem Blutverlust, Herz-Lungen-Maschine)
Perioperative Antibiotikaprophylaxe
Optimalerweise wird die Prophylaxe 30–60 min vor Inzision gegeben. So werden während der Operation ausreichend hohe Antibiotikakonzentrationen in den Wundrändern erzielt, um dort Erreger abzutöten.
Beträgt die Operationsdauer >3 h oder kommt es intraoperativ zu einer Verdünnung der Antibiotikakonzentration, beispielsweise durch Bluttransfusionen oder durch den Einsatz von Herz-Lungen-Maschinen (insbesondere in der Pädiatrie), ist eine intraoperative 2. Gabe indiziert. Diese Antibiotika sollten ausschließlich intravenös und in therapeutischer Dosierung gegeben werden.
Jede postoperative Antibiotikagabe, also nach Verschluss der Wundränder, reduziert nachweislich nicht mehr die Wundinfektionsrate, sondern erhöht die Resistenzrate, die Nebenwirkungen und Kosten (Harbarth et al. 2000; Fonseca et al. 2006).
Entsprechend den Leitlinien zur Antibiotikatherapie konnten auch durch die Einführung hausinterner Empfehlungen zur Prophylaxe die Qualität gesteigert und die Kosten gesenkt werden (Kanter et al. 2006).
Intravasale Katheter, intraabdominelle Drainagen oder gar Liquordrainagen sind keine Indikationen für eine Prophylaxe. Hier käme es bei einer mehrtägigen Gabe von Antibiotika zur Selektion und Kolonisation mit resistenten Erregern, die dann möglicherweise eine Infektion verursachen. Diese Infektionen sind nachgewiesenermaßen mit einer erhöhten Letalität, Liegedauer und Kosten assoziiert.

Diagnostik und Therapieoptionen invasiver Candidainfektionen

Epidemiologie invasiver Candidainfektionen

In der angloamerikanischen Literatur wird eine Zunahme nosokomial erworbener Candidainfektionen, insbesondere auf Intensivstationen, beschrieben (Garnacho-Montero et al. 2003; Edmond et al. 1999). Diese sind trotz adäquater antimykotischer Therapie mit einer Letalität von bis zu 40 % assoziiert (Spellber et al. 2006).
Auch wenn immer häufiger Patienten, die gleichzeitig mehrere Risikofaktoren für eine invasive Candidainfektion besitzen, auf Intensivstationen betreut werden, fehlen Daten, dass dies auch zu vermehrten invasiven Candidainfektionen in Deutschland führt. Die Daten des Antibiotika-Resistenz-Surveillance-Projektes des Robert Koch-Instituts zeigen jedoch in dem Zeitraum von 2008–2012 keinen Anstieg von Candidanachweisen in Blutkulturen auf Intensivstationen an (Robert Koch-Institut). Auch wenn in der angloamerikanischen Literatur von einem deutlichen Anstieg von Non-albicans-Candidämien berichtet wird (Horn et al. 2009), findet sich auch diese Entwicklung in den meisten Zentren in Deutschland nicht wieder.
Risikofaktoren für invasive Candidainfektionen (Spellber et al. 2006)
  • Antibiotikatherapie
  • Intravasale Devices
  • Intraabdominelle Operationen
  • Verbrennungen
  • Ausgeprägte Immunsuppression
  • Totale parenterale Ernährung
  • Therapie mit Kortikosteroiden
Die wichtigsten Infektionsquellen sind
  • intravasale Katheter,
  • Translokation aus dem Gastrointestinaltrakt und
  • Wund- und Urogenitalinfektionen.
Trotz häufigen Nachweises von Candida aus respiratorischem Sekret – analog zu koagulasenegativen Staphlyokokken und Enterokokken, insbesondere unter einer Antibiotikatherapie –konnte in einer Untersuchung an 232 Patienten im Rahmen von Obduktionen in keinem einzigen Fall eine Candidapneumonie nachgewiesen werden (Meersseman et al. 2009). Sogar bei 77 Patienten mit einem Nachweis von Candida im respiratorischen Sekret und histologischen Zeichen von Pneumonie konnte in der Autopsie keine Pneumonie erkannt werden. Da nur bei 7 Patienten (9 %) mit Candidanachweis im respiratorischen Sekret eine antimykotische Therapie begonnen wurde, war das Risiko einer unerkannten Candidapneumonie aufgrund der erfolgreichen Therapie sehr gering. Es ist heute anerkannt, dass es diese Infektionsentität bei Intensivpatienten nicht gibt.

Diagnostik invasiver Candidainfektionen

Beweisend für eine invasive Candidainfektion ist der Nachweis von Candida spp. in Blutkulturen. Der einmalige Nachweis in einer einzigen Blutkulturflasche ist eine Therapieindikation. Es gibt Blutkulturflaschen mit speziellem Nährmedium für Sprosspilze; hierdurch konnte jedoch die Detektionsrate nicht erhöht werden, eine kürzere Detektionszeit wird diskutiert. Neben der Blutkulturdiagnostik ist der histologische Nachweis in Biopsiematerial beweisend.
Der Nachweis von Candida aus Peritonealflüssigkeit/intraabdomineller Biopsie – insbesondere bei Zeichen einer Peritonitis – ist ebenfalls pathognomonisch für eine Candidainfektion. Die Bedeutung des Abstrichs bei dieser Infektion ist umstritten und sollte, wenn möglich, durch bioptisch gewonnenes Material ersetzt werden.
Der Nachweis aus Urin oder Wundabstrichen kann nur patientenspezifisch interpretiert werden und stellt häufig eine Kolonisation dar, die keiner antimykotischen Therapie bedarf.
In der Literatur wird der erhöhte Nachweis von Antikörpern und Antigen sowie ein Titeranstieg im zeitlichen Verlauf sehr kontrovers diskutiert. Es konnte keine Korrelation zwischen Ergebnissen der Serologie und invasiven Candidainfektionen gezeigt werden. In vielen Kliniken wird daher diese Diagnostik nicht mehr angewendet.

Therapieoptionen invasiver Candidainfektionen

Neben Fluconazol und Amphotericin B gibt es mit Voriconazol ein weiteres Azol und mit Caspo-, Anidula- und Micafungin mehrere Vertreter der Echinokandine, die neue Therapieoptionen mit einem deutlich erweiterten antimykotischen Wirkspektrum darstellen. Diese Antimykotika sind auch wirksam gegen Fluconazol-resistente Candidastämme (z. B. C. krusei).
In einer Metaanalyse konnte die Gleichwertigkeit von Fluconazol vs. Amphotericin B bei Patienten mit Candidämie gezeigt werden (Kontoyiannis et al. 2001). In den 6 Studien, die dieser Analyse zugrunde lagen, lag der Anteil von Candida albicans zwischen 50 und 70 %. Die Nebenwirkungsrate, insbesondere die Nephrotoxizität, war in fast allen Studien signifikant bei Amphotericin B gegenüber Fluconazol erhöht.
In einer randomisierten, prospektiven klinischen Untersuchung war Voriconazol bei nicht-neutropenischen Patienten bezüglich Letalität und mikrobiologischer Heilung (sterile Blutkulturen) gleichwertig mit Amphotericin B (Kullberg et al. 2006). Auch Caspofungin war bei Patienten mit invasiven Candidainfektionen der Therapie mit Amphotericin B gleichwertig und zeigte gleichzeitig eine signifikant geringere Nebenwirkungsrate (Mora-Duarte et al. 2002).
In einer prospektiven randomisierten doppelverblindeten Studie wurde die antimykotische Aktivität von Anidulafungin vs. Fluconazol bei 245 überwiegend nicht neutropenischen Patienten mit invasiver Candidainfektion untersucht. Mit statistischer Signifikanz war Anidulafungin am Ende der intravenösen Therapie bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Gesamttherapie signifikant überlegen. Auch in der Subgruppenuntersuchung mit ausschließlich Candida-albicans-Erregern war die Gruppe mit Anidulafungintherapie sowohl mikrobiologisch wie auch klinisch signifikant der Fluconazolgruppe überlegen. Die Autoren schlussfolgern aus ihren Ergebnissen, dass Anidulafungin nicht unterlegen ist und möglicherweise als primäre Therapie einer Fungämie als Form einer invasiven Candidainfektion effektiver als Fluconazol ist (Reboli et al. 2007). Diese Aussagen wurden in mehreren Post-hoc-Analysen bestätigt. (Reboli et al. 2011).
In einer Phase-III-Studie konnte die Gleichwertigkeit bei Patienten mit Candidämie und invasiver Candidainfektion von Micafungin vs. liposomales Amphotericin B nachgewiesen werden. Patienten, die mit Micafungin therapiert wurden, hatten weniger Nebenwirkungen (Kuse et al. 2007).
In der ESCMID-Leitlinie von 2012 wird zur Therapie von schweren Candidainfektionen eine initiale empirische Therapie mit einem Echinokandin empfohlen (Evidenzgrad A I) (Cornely et al. 2012). Dieser hohe Evidenzgrad überrascht und findet sich so nicht in den aktuellen Empfehlungen zur Sepsistherapie der „Surviving Sepsis Campaign“ wieder (Dellinger et al. 2012); hier wird empfohlen, die eigene Antimykotikastrategie an die lokale Nachweisrate der unterschiedlichen Candidaspezies und deren Resistenzmuster zu adaptieren. Stellt beispielsweise der Anteil Fluconazol-sensibler Candida-albicans-Stämme bei invasiven Infektionen mit Abstand den größten Anteil der Candidaspezies dar, kann insbesondere bei stabilen Patienten ohne eine bisherige Azolexposition Fluconazol als initiale empirische Therapie gegeben werden.
Bei der Gabe von Antimykotika müssen patientenspezifische Risikofaktoren berücksichtigt werden, sodass bei Patienten mit bekannter Besiedlung mit Fluconazol-resistenten Candida spp. oder bei bereits durchgeführter Fluconazol-Therapie ein Echinokandin gegeben werden sollte. Analog zur erregerspezifischen Deeskalation bei Antibiotika kann auch bei initialem Beginn mit einem Echinokandin bei Nachweis Fluconazol-sensibler Candida spp. auf Fluconazol umgestellt werden. Ausführlich werden in aktuellen Leitlinien die Therapiestrategien für invasive Candidainfektionen dargestellt (Cornely et al. 2012; Dellinger et al. 2012; Guery et al. 2009; Pappas et al. 2009).
Der Therapieerfolg wird signifikant erhöht, wenn intravasale Katheter (z. B. ZVK) zu Beginn der antimykotischen Therapie gewechselt werden. Eine sorgfältige Anamnese sollte im Hinblick auf dauerhaft implantierte Fremdkörper, wie z. B. Portsysteme, Schrittmacher oder Endoprothesen, durchgeführt werden, da diese infiziert werden können und dann meist entfernt werden müssen.
Eine 2-mal wöchentlich Abnahme von jeweils 4 Flaschen Blutkulturen zur Kontrolle einer möglicherweise persistierenden Fungämie wird empfohlen. Die Dauer der Therapie bei Candidämie ohne Nachweis von Organbeteiligungen beträgt 14 Tage ab dem Datum der ersten sterilen Blutkultur. Bei klinisch stabilen Patienten kann die Therapie nach initialer intravenöser Gabe (empfohlen 10 Tage) auf eine orale Gabe von Fluconazol umgestellt werden. Zum Ausschluss einer Endokarditis sollte eine transösophageale Echokardiographie (TEE) durchführt werden. Weitere Komplikationen wie Osteomyelitis oder Abszedierung in Leber, Milz und Niere sind beschrieben.

Antimykotikaprophylaxe

Entsprechend der perioperativen Antibiotikaprophylaxe wird häufig bei Patienten mit multiplen Risikofaktoren für invasive Candidainfektionen die prophylaktische Gabe von Antimykotika diskutiert. In einer Metaanalyse wurden 6 unterschiedliche randomisierte Placebo-kontrollierte Studien mit einer Azol-Prophylaxe vs. Placebo bei chirurgischen Hochrisikopatienten durchgeführt (Vardakas et al. 2006). Hierbei konnte – analog mehrerer Metaanalysen zur selektiven Darmdekontamination – zwar eine signifikante Reduktion der Candidainfektionen im Prophylaxearm gezeigt werden, die Gesamtletalität konnte jedoch nicht reduziert werden.
In der aktuellen ESCMID-Leitlinie wird eine antimykotische Prophylaxe mit Fluconazol bei Patienten nach abdominellen Eingriffen und wiederholten gastrointestinalen Perforationen oder einer Anastomoseninsuffizienz empfohlen (B I). Auch hier erstaunt die Bewertung der Qualität der Evidenz mit dem höchsten Grad „I“, da diese Aussage nur durch eine einzige prospektive kontrollierte Studie mit nur insgesamt 43 Patienten belegt wird (Eggimann et al. 1999). In einer weiteren Studie mit ebenfalls geringen Patientenzahlen (n = 19) konnte kein Benefit durch eine Prophylaxe bei dieser Indikation mit Caspofungin gezeigt werden (Senn et al. 2009). Zusammenfassend sehen wir daher keine ausreichende Evidenz für eine antimykotische Prophylaxe auch bei dieser Patientenklientel.
In der aktuellen ESCMID-Leitlinie wird auch bei allen anderen Intensivpatienten keine antimykotische Prophylaxe empfohlen werden (Cornely et al. 2012).
Aufgrund der Nebenwirkungsrate, der Resistenz und Kostensteigerung ist daher die Prophylaxe auch bei diesem Hochrisikoklientel kritisch zu hinterfragen und derzeit nicht zu empfehlen.
Literatur
Bliziotis IA, Samonis G, Vardakas KZ (2005) Effect of aminoglycoside and β-lactam combination therapy versus β-lactam monotherapy on the emergence of antimicrobial resistance: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Clin Infect Dis 41:149–158PubMedCrossRef
Brunkhorst FM, Oppert M, Marx G et al (2012) Effect of empirical treatment with moxifloxacin and meropenem versus meropenem on sepsis-related organ dysfunction in patients with severe sepsis. JAMA 307:2390–2399PubMedCrossRef
Chastre J, Wolff M, Fagon J-Y et al (2003) Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults; a randomized trial. JAMA 290:2588–2598PubMedCrossRef
Cornely OA, Bassetti M, Calandra T et al (2012) ESCMID guideline for the diagnosis and management of candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect 18(Suppl 7):19–37PubMedCrossRef
Daikos GL, Markogiannakis A (2011) Carbapenemase-producing Klebsiella pneumonia: (when) might we still consider treating with carbapenems? Clin Microbiol Infect 17:1135–1141PubMedCrossRef
Dalfino L, Puntillo F, Mosac A et al (2012) High-dose, extended-interval colistin administration in critically ill patients: is this the right dosing strategy? A preliminary study. Clin Infect Dis 54:1720–1726PubMedCentralPubMedCrossRef
Dalhoff K, Abele-Horn M, Andreas S et al (2013) S3-Leitlinie zur Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie. Pneumologie 66(12):707–765
Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A et al (2012) Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med 39:165–228CrossRef
Edmond B, Wallace SE, McClish DK et al (1999) Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals: a three-year analysis. Clin Infect Dis 29:239PubMedCrossRef
Eggimann P, Francioli P, Bille J et al (1999) Fluconazol prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med 27(6):1066–1072PubMedCrossRef
Fonseca SN, Kunzle SR, Junqueira MH et al (2006) Implenting 1-dose antibiotic prophylaxis for prevention of surgical site infection. Arch Surg 141:1109–1113PubMedCrossRef
Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL et al (2003) Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med 31:2742–2751PubMedCrossRef
Gastmeier P, Sohr D, Geffers C et al (2005) Mortality risk factors with nosocomial Staphylococcus aureus infections in intensive care units: results from the German nosocomial infection surveillance system (KISS). Infection 33:50–55PubMedCrossRef
Guery B, Arendrup M, Auzinger G et al (2009) Management of invasive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care unit patients: part I. epidemiology and diagnosis. Intensive Care Med 35:55–62PubMedCrossRef
Harbarth S, Matthew M, Samore H et al (2000) Prolonged antibiotic prophylaxis after cardiovascular surgery and its effect on surgical site infections and antimicrobial resistance. Circulation 101:2916PubMedCrossRef
Hochreiter M, Schroeder S (2011) Prokalzitoninbasierte Algorithmen. Anaesthesist 60:661–673PubMedCrossRef
Horn DL, Neofytos D, Anaissie EJ et al (2009) Epidemiology and outcomes of candidemia in 2019 patients: data from the prospective antifungal therapy alliance registry. Clin Infect Dis 48:1695–1703PubMedCrossRef
Houck PM, Bratzler DW, Nsa W et al (2004) Timing of antibiotic administration and outcomes for medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med 164:637–644PubMedCrossRef
Kanter G, Connelly NR, Fitzgerald J (2006) A system and process redesign to improve perioperative antibiotic administration. Anesth Analg 103:1517–1521PubMedCrossRef
Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention am Robert-Koch-Institut (2012) Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit multiresistenten gramnegativen Stäbchen. Bundesgesundheitsblatt 55:1311–1354CrossRef
Kontoyiannis DP, Bodey GP, Mantzoros S (2001) Fluconazole vs. amphotericin B for the management of candidaemia in adults: a meta-analysis. Mycoses 44:125–135PubMedCrossRef
Kujath R, Bouchard R, Esnaashari H (2006) Neues in der perioperativen antibiotischen Prophylaxe. Chirurg 77:490–498PubMedCrossRef
Kullberg BJ, Sobel JD, Ruhnke M et al (2006) Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet 366:1435–1442CrossRef
Kumar A, Roberts D, Wood KE (2006) Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 34:1589–1596PubMedCrossRef
Kuse ER, Chetchotisakd P, Anrs da Cunha C et al (2007) Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet 369:1519–1527PubMedCrossRef
Landman D, Chockalingam M, Quale JM (1999) Reduction in the incidence of methicillin-resistant staphylococcus aureus and ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae following changes in a hospital antibiotic formulary. Clin Infect Dis 28:10621666CrossRef
Lee GC, Burgess DS (2012) Treatment of Klebsiella pneumonia carbapenemase (KPC) infections: a review of published case series and case reports. Ann Clin Microbiol Antimicrob 11:32–41PubMedCentralPubMedCrossRef
Levin B, Bonten MJ (2004) Cycling antibiotics may not be good for your health. Proc Natl Acad Sci U S A 101:13101–13102PubMedCentralPubMedCrossRef
MacDougall C, Polk RE (2005) Antimicrobial stewardship programs in health care systems. Clin Microbiol Rev 18:638–656PubMedCentralPubMedCrossRef
Malhotra-Kumar S, Lammens C, Coenen S et al (2007) Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococcal in healthy volunteers: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 369:482–490PubMedCrossRef
Meersseman W, Lagrou K, Spriet I et al (2009) Significance of the isolation of Candida species from airway samples in critically ill patients: a prospektive, autopsy study. Intensive Care Med 35:1526–1531PubMedCrossRef
Meyer E, Schwab F, Gastmeier P et al (2006) Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in German intensive care units during 2000–2003. Data from Project SARI (Surveillance of antimicrobial use and antimicrobial resistance in intensive care units). Infect Control Hosp Epidemiol 27:146–154PubMedCrossRef
Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C et al (2002) Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 347:2021–2029CrossRef
Nachtigall I, Deja M, Halle E et al (2006) Einführung von SOPs zur initialen kalkulierten Antibiotikatherapie bei Erwachsenen. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 10:626–635CrossRef
Nationales Referenzzentrum (NRZ) für Surveillance von nosokomialen Infektionen (2011). Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System (KISS), Berlin. [http://​www.​nrz-hygiene.​de]
Pappas P, Kauffman C, Andes D et al (2009) Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 48:503–535PubMedCrossRef
Paul M, Benuri-Silbiger I, Soares-Weiser K et al (2004) Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 328:668PubMedCentralPubMedCrossRef
Qureshi ZA, Paterson DL, Potoski BA et al (2012) Treatment outcome of bacteremia due to KPC-producing Klebsiella pneumonia: superiority of combination antimicrobial regimens. Antimicrob Agents Chemother 56:2108–2113PubMedCentralPubMedCrossRef
Reboli A, Rotstein C, Pappas P et al (2007) Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med 356:2472–2482PubMedCrossRef
Reboli AC, Shorr AF, Rotstein C et al (2011) Anidulafungin compared with fluconazole for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis caused by Candida albicans: a multivariate analysis of factors associated with improved outcome. BMC Infect Dis 11:261–269PubMedCentralPubMedCrossRef
Robert Koch-Institut (RKI) (2013) ARS, https://​ars.​rki.​de [Stand: 21.03.2013]
Safdar N, Handelsman J, Maki D (2004) Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in gram-negative bacteraemia? A meta-analysis. Lancet Infect Dis 4:519–527PubMedCrossRef
Senn L, Eggimann P, Ksontini R et al (2009) Caspofungin for prevention of intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Intensive Care Med 35:903–908PubMedCrossRef
Spellber BJ, Filler SG, Edwards JE (2006) Current treatment strategies for disseminated candidiasis. Clin Infect Dis 42:244–251CrossRef
Vardakas KZ, Samonis G, Michalopoulos A et al (2006) Antifungal prophylaxis with azoles in high-risk, surgical intensive care unit patient: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. Crit Care Med 34:1–9CrossRef
Wacha H, Hayme U, Isenmann R et al (2010) Perioperative Antibiotika-Prophylaxe. Empfehlungen einer Expertenkommission der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. Chemother J 19:70–84
Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH et al (2012) Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis 54:621–629PubMedCrossRef