Verfasst von: Markus Rehm, Klaus Hofmann-Kiefer und Peter Conzen
Ein Großteil der kritisch kranken Patienten in der Intensivmedizin zeigt ausgeprägte Veränderungen im Milieu der Körperflüssigkeiten. Das intakte Zusammenspiel verschiedener Regulationsmechanismen, kurz Säure-Basen-Haushalt genannt, ist jedoch für die Wiederherstellung der Homöostase essenziell, denn nahezu alle biochemischen Reaktionen des Körpers sind abhängig von der Aufrechterhaltung einer physiologischen Wasserstoffionenkonzentration. Diese wird daher vom Organismus normalerweise in sehr engen Grenzen konstant gehalten. Größere Veränderungen können weitreichende Organdysfunktionen hervorrufen.
Dieses Kapitel stellt die physiologischen Grundlagen des Säure-Basen-Haushalts, die Pathophysiologie sowie die Therapie bei Störungen des Säure-Basen-Haushalts dar.
Die meisten biologischen Komponenten sind schwache Säuren oder schwache Basen. Schwache Säuren können relativ leicht Protonen abgeben und wieder aufnehmen, bei schwachen Basen sind die Verhältnisse genau umgekehrt.
Der pH-Wert einer Lösung wird üblicherweise definiert als der negative dekadische Logarithmus der Hydroniumionenkonzentration. In neutralem Wasser beträgt diese 10−7 mmol/l, der pH-Wert demnach − log (10−7) = 7. Im arteriellen Blut dagegen liegt eine Hydroniumionenkonzentration von 40 nmol/l vor. Der pH-Wert beträgt dort dementsprechend: − log (40 × 10−9) = 7,40. Hydroniumionenkonzentrationen zwischen 160 und 16 nmol/l sind mit dem Leben vereinbar (pH 7,8–6,8).
Für eine Lösung, die die schwache Säure [HA] und die schwache Base [A−] enthält, lässt sich eine Dissoziationskonstante K wie folgt festlegen:
Nach dieser Gleichung lässt sich der pH-Wert einer Lösung berechnen aus dem pKs einer Säure und den Konzentrationen der Säure und ihrer konjugierten Base. Klinische Veränderungen, die mit einer Verschiebung des Blut-pH-Werts einhergehen, bezeichnet man je nach der Form der Veränderung als Azidosen oder Alkalosen.
Unter einer Azidose versteht man ein Absinken des pH-Werts unter 7,36, unter einer Alkalose einen Anstieg des pH-Werts über 7,44. Respiratorische Störungen liegen vor, wenn der pCO2 primär von der Veränderung betroffen ist. Betreffen die Veränderungen im Säure-Basen-Haushalt v. a. die HCO3–-Konzentration, spricht man von einer nichtrespiratorischen oder auch metabolischen Störung. Hierzu zählen auch Störungen renaler oder intestinaler Ursache.
Metabolische Störungen können in der Regel durch respiratorische Kompensationsmechanismen in weiten Grenzen ausgeglichen werden und umgekehrt (Tab. 1). Zu beachten ist jedoch, dass beim intubierten und beatmeten Intensivpatienten das Atemminutenvolumen als wesentliches Regulativ des pCO2 von den Respiratoreinstellungen und nicht von physiologischen Erfordernissen bestimmt ist.
Tab. 1
Verschiebungen im Säure-Basen-Haushalt und Kompensationsmechanismen
\( \left({sHCO}_3^{-}\right) \)= Standardbikarbonatkonzentration: Hierunter versteht man die \( \left({sHCO}_3^{-}\right) \) einer beliebigen Blutprobe interpoliert auf einen pCO2 von 40 mm Hg, eine Temperatur von 37 °C und eine O2-Sättigung von 100 %
Puffersysteme
Schon unter physiologischen Bedingungen fallen im Stoffwechsel ca. 50–100 mmol Protonen pro Tag an (Halperin 1982). Diese entstehen im Proteinstoffwechsel sowie aus der unvollständigen Verbrennung von Kohlehydraten, Fetten und organischen Säuren. Unter pathologischen Bedingungen (z. B. Sepsis) können auch weitaus größere Mengen an Protonen im Organismus entstehen.
Um ein konstantes physiologisches Milieu aufrecht erhalten zu können, existieren im Körper daher effiziente Puffersysteme, die die anfallenden Protonen „abfangen“, den pH-Wert der Körperflüssigkeiten in engen Grenzen halten (7,36–7,44) und damit für ein einwandfreies Funktionieren der Enzyme und Transportsysteme des Organismus sorgen.
Kohlensäure-Bikarbonat-Puffersystem
Das Kohlensäure-Bikarbonat-System ist das effizienteste Puffersystem im menschlichen Organismus. Obwohl es im eigentlichen Sinn nur aus den Komponenten H2CO3 und HCO3– als konjugiertes Säure-Basen-Paar besteht, kann auch der Kohlendioxidpartialdruck (pCO2) in die Puffergleichung eingesetzt werden, denn es gilt:
Die Hydratation des CO2 geschieht hierbei über das Enzym Karboanhydrase, das sich v. a. in den Erythrozyten befindet. Zudem findet entlang der Erythrozytenmembran ein (elektroneutraler) Ionenaustausch statt, bei dem Chloridionen gegen \( \left({\textrm{HCO}}_3^{-}\right) \)ausgetauscht werden (Chlorid-Shift). Hierdurch kann die \( \left({\textrm{HCO}}_3^{-}\right) \)-Konzentration im Plasma erhöht werden.
Wird der Löslichkeitskoeffizient des CO2 mit in Betracht gezogen, kann die Henderson-Hasselbalch-Gleichung für das Kohlensäure-Bikarbonat-System wie folgt beschrieben werden:
Man beachte, dass der pKs der Kohlensäure mit 6,1 relativ weit vom pH-Wert des Blutes entfernt ist und das System daher als Puffer grundsätzlich wenig effizient sein sollte. Das Reaktionsgleichgewicht in Gl. (5) liegt prinzipiell weit auf Seiten des HCO3–. Entscheidend ist jedoch, dass das System nach zwei Seiten offen ist: CO2 wird über die Lungen abgeatmet, hierdurch verschiebt sich das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des CO2 – Protonen können aufgenommen werden. Auf der anderen Seite können Nieren und Leber aktiv in die Regulation der HCO3–-Konzentration eingreifen. Der Kohlensäure-Bikarbonat-Puffer wird nur wirksam bei metabolischen Störungen des Säure-Basen-Haushalts, auf respiratorische Störungen hat er keinen Einfluss.
Hämoglobin als Puffersystem
Neben dem Kohlensäure-Bikarbonat-Puffersystem stellt das Hämoglobin das mengenmäßig bedeutendste Puffersystem dar. Für die Pufferkapazität verantwortlich sind im Wesentlichen Histidinbindungstellen mit einem pK von ca. 6,8. Die Säure-Basen-Gleichung des Hämoglobins kann vereinfacht ausgedrückt werden als Interaktion zwischen dem hydroxylierten Hämoglobin und seinem Kaliumsalz.
Desoxygeniertes Hämoglobin hat hierbei eine größere Pufferkapazität als oxygeniertes. Im Gegensatz zum Kohlensäure-Bikarbonat-Puffersystem wird das Hämoglobinpuffersystem sowohl bei metabolischen als auch bei respiratorischen Störungen wirksam.
Weitere Puffersysteme
Proteine (v. a. Albumin) und Phosphate spielen eine wichtige Rolle als extrazelluläre Puffersysteme. Daneben hat der Intrazellulärraum bedeutende Pufferkapazitäten. Neben Proteinpuffern spielt v. a. die Pufferung im Knochen eine große Rolle (Burton 1992). Karbonate und Phosphate übernehmen hierbei die Funktion von Pufferbasen. Der intrazelluläre Säure-Basen-Haushalt ist sehr komplex und kann daher hier nicht weiter ausgeführt werden. Es bestehen große Unterscheide zum Extrazellulärraum. So beträgt beispielsweise der pH-Wert im Zytoplasma und im endoplasmatischen Retikulum 6,8–7,2, in den Golgi-Apparaten 5,6 und in den Mitochondrien 8,0 (Magder 2002). Sowohl die klassische Analytik als auch das Stewart-Modell des Säure-Basen-Haushalts (Abschn. 3.2) sollten intrazellulär anwendbar sein. Daten hierzu liegen allerdings noch nicht vor.
Pulmonale Kompensationsmechanismen
Im Stoffwechsel entstehen bereits in Ruhe täglich ca. 14.000 mmol CO2, die zu einer Verschiebung des pH-Werts in Richtung auf eine Azidose führen würden. Darüber hinaus fallen durch metabolische Prozesse ständig größere Mengen an nicht flüchtigen Säuren an bzw. werden mit der Nahrung aufgenommen. Ein Abfall des pH-Werts im arteriellen Blut stimuliert daher das Atemzentrum sowie periphere Chemosensoren und führt dadurch zu einer Steigerung des Atemminutenvolumens.
Die pulmonale Antwort auf Verschiebungen des Säure-Basen Status setzt sehr schnell ein, erreicht aber dennoch erst nach mehreren Stunden ein Gleichgewicht entsprechend der Menge an anfallenden sauren Valenzen. Die alveoläre Ventilation kann hierbei für kurze Zeit auf das 10-fache des Normalwerts gesteigert werden.
Dennoch wird durch ventilatorische Kompensation allein der pH-Wert normalerweise nicht vollständig normalisiert. Auch durch maximale Hyperventilation kann der pCO2 nur auf Werte von 10–15 mm Hg gesenkt werden. Darüber hinaus ist keine respiratorische Kompensation mehr möglich.
Metabolische Alkalosen können durch respiratorische Kompensation nur in weitaus geringerem Maße ausgeglichen werden als Azidosen, da die Verminderung der alveolären Ventilation zur Hypoxämie führt. Hierdurch werden sauerstoffsensitive Chemosensoren aktiviert, die wiederum eine Steigerung der Ventilation induzieren. In der Regel kommt es nicht zu einem Anstieg des pCO2 auf mehr als 55 mm Hg.
Renale Kompensationsmechanismen
Nach der klassischen Analytik ist die Ausscheidung fixer Säuren (und damit von H+-Ionen) und Ammoniumionen unter normalen Bedingungen eine der Hauptaufgaben der Niere. Die Regulationsmechanismen setzen bei Störungen im Säure-Basen-Haushalt sofort ein. Bis sie klinisch wirksam werden, sind jedoch in der Regel mehrere Stunden erforderlich. Die renale Kompensation findet sowohl bei respiratorischen als auch metabolischen Störungen statt.
Die Niere verfügt hierbei über 3 verschiedene effiziente Regelkreise zur Elimination anfallender saurer Valenzen
eine Steigerung der Rückresorption von Bikarbonat bei erhöhtem Anfall (I),
die gesteigerte Exkretion fixer Säuren über H2PO4– (II),
die gesteigerte Bildung von Ammoniak (III).
Alle 3 Regelkreise sind an energieverbrauchende, membranständige Transportprozesse gebunden. In jedem Fall laufen die physiologischen Regelkreise über das Enzym Karboanhydrase. Wichtigste Quelle für Ammoniumionen (Regelkreis III) ist das Glutamin. Die genauen Reaktionswege sind der Abb. 1 zu entnehmen.
Abb. 1
Renale Kompensationsmechanismen
×
Pathophysiologie des Säure-Basen-Haushalts
Eine Einteilung der metabolischen Störungen im Säure-Basen-Haushalt von Intensivpatienten ist sowohl nach äthiopathologischen als auch nach physiologisch-analytischen Gesichtspunkten möglich.
Äthiopathologie von Säure-Basen-Störungen
Bei Intensivpatienten entstehen Störungen im Säure-Basen-Haushalt aus einer Vielzahl von Ursachen. Selbstverständlich sollte hierbei eine kausale Behandlung erstes Therapieprinzip sein. Die wichtigsten Erkrankungen sowie kurze Hinweise zu ihrer Genese sind in Tab. 2 (metabolische Azidosen), Tab. 3 und 4 (metabolische Alkalosen) zusammengefasst.
Tab. 2
Ätiopathologie der Azidosen
Azidosen
Ätiopathologie
Laktatazidose
– Mangelnde Sauerstoffversorgung der Gewebe
– Hochgradige Leberinsuffizienz
– Alkoholkrankheit
– Diabetes mellitus (auch ohne Zufuhr von Biguaniden)
– Acetylsalicylsäure → Akkumulation organischer Säuren (u. a. Laktat), oft überlagert durch respiratorische Alkalose bei Hyperventilation
– Äthylenglykol → Akkumulation von Glykolsäure und Oxalsäure
– Methanol → Akkumulation von Formaldehyd
Renale Azidosen
– Fortgeschrittene Niereninsuffizienz (GFR <20 ml/min): Ausfall der renalen Puffersysteme (oben) → meist mit erhöhter Anionenlücke (Abschn. 3.2)
– Renale tubuläre Azidose: Es existieren 3 verschiedene Typen, alle sind durch eine verminderte tubuläre H+-Ionen-Sekretion oder eine verminderte Bikarbonatrückresorption gekennzeichnet.
– Eine Therapie mit Karboanhydrasehemmern (Acetazolamid) führt ebenfalls zu einer verminderten H+-Ionen-Sekretion.
Hyperchloräme Azidose
– Verlust von alkalischen Sekreten aus Galle, Darm oder Pankreas → Ersatz von Bikarbonat durch Chloridionen im Plasma aus Gründen der Elektroneutralität
– Einnahme von Cholestyramin, Kalzium- oder Magnesiumchlorid
– Zufuhr großer Mengen NaCl-Lösung oder sog. Vollelektrolytlösungen
Tab. 3
Ätiopathologie der Alkalosen. Der größte Teil der metabolischen Alkalosen resultiert entweder aus einem Mangel an Chloridionen (chloridsensitiv) oder einer gesteigerten Aktivität des mineralokortikoiden Systems (chloridresistent)
Oft kann eine metabolische Störung nicht unmittelbar kausal behandelt werden. Eine symptomatische Therapie, z. B. durch Puffern von Azidosen (Abschn. 4), ist angezeigt. Kenntnisse in der Analytik des Säure-Basen-Haushalts sind deshalb zur Auswahl der optimalen Therapiestrategie sowie prinzipiell zum besseren Verständnis der zugrunde liegenden Erkrankungen von großer Bedeutung.
Allgemein anerkannte Meilensteine in der Entwicklung der Analytik des Säure-Basen-Haushalts waren die Beschreibung der Hendersen-Hasselbalch-Gleichung 1916 (Henderson und Cohn 1916; Hasselbalch 1916) (Abschn. 2.1), des „base excess“ 1960 durch Siggaard-Andersen (Siggaard-Andersen 1977; Siggaard-Andersen und Fogh-Andersen 1995) und der Anionenlücke in den 1970er-Jahren (Astrup et al. 1960; Oh und Carroll 1977). Als weitere wesentliche Entwicklung gilt auch die von Peter Stewart 1983 ausgearbeitete „quantitative Analytik des Säure-Basen-Haushaltes“ (Stewart 1983).
Henderson-Hasselbalch-Gleichung
Die Henderson-Hasselbalch-Gleichung bietet nur eine beschreibende Darstellung von pathologischen Veränderungen des Säure-Basen-Haushalts. Sie stellt die Wasserstoffionenkonzentration als Funktion der Massengleichung der Kohlensäure dar und betrachtet ausschließlich die Variablen des Bikarbonat-Kohlensäure-Puffersystems (Abschn. 2.2). Alle anderen möglichen Variablen werden nicht in Betracht gezogen. Es existieren in der Literatur zahlreiche Nomogramme, die den Zusammenhang zwischen pH-Wert, pCO2 und HCO3– graphisch darstellen. Ein Beispiel zeigt Abb. 2.
Abb. 2
Nomogramm zum Zusammenhang zwischen pH, pCO2 und HCO3–. (Nach Arbus 1973)
×
Als weiteres beschreibendes Element zur Differenzierung von Säure-Basen-Störungen wurde 1977 von Oh die Anionenlücke („anion gap“) eingeführt. Sie wird allgemein definiert als Differenz des Kations (Na+) und der Anionen (Cl− und HCO3–):
Der Normalwert der Anionenlücke liegt bei 12 ± 4 Milliäquivalente/l (meq/l). Milliäquivalente/l ist eine im englischen Sprachraum gebräuchliche Angabe zur Beschreibung der Stoffmengenkonzentration. Wie die (veraltete) Angabe mval/l bezieht sie die Wertigkeit eines Ions (z) mit ein.
In der Realität existiert die Anionenlücke allerdings nicht, denn die Summe aller Kationen und Anionen im Plasma muss immer Null ergeben („Gesetz der Elektroneutralität“; s. u.). Es gibt demnach eine ganze Reihe von Ionen, sowohl mit negativer als auch mit positiver Ladung, die in die oben genannte Gleichung nicht eingehen. Diese sind teilweise leicht messbar (Beispielsweise Ka+, Mg2+, Ca2+, Laktat, Albumin) und werden daher von einigen Autoren auch mit in die Berechnung einbezogen, sodass die Definition des „anion gap“ mittlerweile nicht mehr ganz einheitlich ist und durchaus unterschiedliche Normwerte angegeben werden (Kellum 2005). Dennoch kann versucht werden, metabolische Störungen in solche mit großer oder kleiner Anionenlücke zu unterteilen:
Bei metabolischen Störungen mit großer Anionenlücke (>20 mmol/l) handelt es sich meist um Azidosen, die durch einen starken Anstieg nicht volatiler Säuren im Plasma verursacht werden. Hierfür kommt eine ganze Reihe von Ursachen in Frage:
Versagen der renalen Elimination fixer Säuren bei hochgradiger Niereninsuffizienz,
gesteigerter Anfall nicht volatiler Säuren, beispielsweise bei Gewebehypoxie (Laktatazidose) oder im diabetischen Koma (Ketoazidose),
Intoxikation mit exogen zugeführten Säuren, z. B. Salizylaten.
Metabolische Azidosen mit normaler Anionenlücke sind in der Regel verbunden mit einer Hyperchloridämie und treten v. a. bei größeren Verlusten von Darminhalt, Galle oder Pankreassekret auf. Auch die renale tubuläre Azidose (RTA; unten) ist eine hyperchloräme Azidose mit normaler Anionenlücke. Von hoher Bedeutung ist in diesem Zusammenhang die Zufuhr größerer Mengen chloridreicher Volumenersatzlösungen (NaCl-Lösung, Vollelektrolytlösungen, Hydroxyäthylstärkelösungen), die bei Intensivpatienten regelhaft zu einer hyperchlorämen Azidose führen (s. u.).
In einer ganzen Reihe von Studien wurde untersucht, ob zwischen der Höhe der Anionenlücke und dem Mortalitätsrisiko kritisch kranker Patienten eine nachweisbare Relation besteht. Die Ergebnisse hierzu sind jedoch uneinheitlich. Einige Autoren sprechen dem „anion gap“ durchaus eine prädiktive Bedeutung zu (Sahu et al. 2006), andere fanden Parameter mit höherer prognostischer Aussagekraft, wie z. B. „base excess“ oder „strong ion gap“ (unten).
Standardbikarbonat und „base excess“
Bereits in den 1940er-Jahren erkannten einige Untersucher, dass eine rein deskriptive Betrachtung, wie sie die Henderson-Hasselbalch-Gleichung und die daraus abgeleiteten Größen bieten, hinsichtlich der Beschreibung von Störungen des Säure-Basen-Haushalts einige Limitationen aufweist. Ein offensichtlicher Nachteil ist, dass Veränderungen des Plasmabikarbonats nur dann eine (semi)quantitative Aussage darüber erlauben, wie viel Säure oder Base dem Plasma zugeführt wurde, wenn der pCO2 konstant gehalten wird. Dies führte zu Entwicklung von Techniken, das Plasmabikarbonat zu standardisieren (Abschn. 2.1) bzw. die metabolische Komponente einer Säuren-Basen-Störung zu quantifizieren.
1948 prägten Singer und Hastings den Begriff der „Pufferbase“ als Summe des Plasmabikarbonats und der nicht volatilen, schwachen Säure-Basen-Puffer.
Definition
Basenüberschuss („base excess“; BE)
Unter dem Basenüberschuss versteht man die Menge an Pufferbase (oder Säure), die einer Blutprobe bei standardisierten Bedingungen (pCO2 40 mm Hg, Temperatur 37 °C) zugeführt werden muss, um einen pH-Wert von 7,4 zu erreichen.
Es existieren zahlreiche Formeln zur exakten Berechnung des „base excess“, in die teilweise unterschiedliche Einflussgrößen (z. B. Hämoglobinkonzentration, Albuminkonzentration, Phosphatkonzentration, O2-Sättigung des Blutes) mit eingehen. Die bekannteste errechnet den sog. Standard-base-excess (SBE). Hierbei wird eine über sämtliche Körperkompartimente gemittelte Hämoglobinkonzentration von 5 g/dl angenommen:
Der Referenzbereich liegt bei ±3 meq/l. Liegt der SBE unter −3 meql/l, liegt eine metabolische Azidose vor, entweder primär oder kompensatorisch.
Mit dem BE ist dem Intensivmediziner ein Instrument an die Hand gegeben, das Ausmaß einer Säure-Basen-Störung auf einen Blick abschätzen zu können. Außerdem kann der SBE zur Berechnung der evtl. notwendigen Menge einer Pufferlösung (z. B. Natriumbikarbonat) herangezogen werden (Abschn. 4).
Daneben wurden, vergleichbar der Anionenlücke, zahlreiche Untersuchungen publiziert, die die prognostische Aussagekraft des Parameters „base excess“ hinsichtlich der Mortalität von Intensivpatienten untersuchten. Während einige Autoren dem BE eine hohe prognostische Aussagekraft hinsichtlich des Überlebens insbesondere von politraumatisierten Patienten bescheinigten (Smith et al. 2001; Rixen et al. 2001a, b; Davis et al. 1996), fanden andere keine eindeutige Korrelation (Balasubramanyan et al. 1999; Park et al. 2006).
Stewart-Modell des Säure-Basen-Haushaltes
Die „moderne quantitative Analytik des Säure-Basen-Haushaltes“ (Stewart 1983) zeigt eine völlig veränderte Sichtweise hinsichtlich der Mechanismen, denen die Veränderungen des Säure-Basen-Haushalts unterliegen, auf. Die wissenschaftliche Diskussion hierüber wird auf breiter Basis geführt und hat bereits zu wichtigen neuen Erkenntnissen und damit einer neuen Sichtweise beigetragen. Das Modell wird daher im Rahmen dieses Kapitels ausführlich dargestellt.
Methodik der quantitativen Analytik
Stewarts Ansatz betrachtet Gleichgewichte von Teilchen in Lösungen und die Interaktion dieser Gleichgewichte. Er geht hierbei von 3 Grundprinzipien aus:
Dem Prinzip der Elektroneutralität als wichtigster Grundlage: Die Summe der positiven Ladungen im Plasma muss immer der Summe aller negativen Ladungen entsprechen.
Die Dissoziationsgleichgewichte aller unvollständig dissoziierten Substanzen müssen immer erfüllt sein.
Dem Prinzip von der Erhaltung der Masse.
Im Plasma definiert Stewart 3 Komponenten, die zu jeder Zeit diesen Prinzipien unterliegen:
Das Wasser, das in nur in geringen Teilen in H+-Ionen und OH–-Ionen dissoziiert vorliegt.
„Starke“, d. h. (nahezu) vollständig dissoziierte und damit chemisch nicht mit anderen Substanzen reagierende Ionen, wie Elektrolyte (Na+, K+, Cl–, Ca2+, Mg2+) und körpereigene Substanzen wie Laktat.
„Schwache“, d. h. unvollständig dissoziierte Substanzen. Dies sind die volatilen Säure-Basen-Paare Kohlendioxid + Kohlensäure und Ammoniak + Ammonium und die nicht volatilen Paare des Phosphates und der Plasmaproteine.
Des Weiteren beschreibt Stewart den pH-Wert und damit die Wasserstoffionenkonzentration, die Hydroxylionenkonzentration (OH–), aber auch die \( \left({\textrm{HCO}}_3^{-}\right)\, \textrm{und}\, \left({\textrm{CO}}_3^{2-}\right) \)-Konzentrationen als „abhängige“ Variablen des Säure-Basen-Haushaltes. Diese sind nicht nur voneinander abhängig, sondern werden von den sog. unabhängigen Variablen vollständig bestimmt:
Die 1. unabhängige Variable ist der Kohlendioxidpartialdruck (pCO2)
Mit der Beschreibung dieser Variablen sind in das Stewart-Modell die respiratorischen Säure-Basen-Störungen eingeschlossen. Ein Anstieg des pCO2 führt auch hier zu einer Abnahme des pH-Werts und vice versa. Die Henderson-Hasselbalch-Gleichung hat insofern auch in der Theorie Stewarts nach wie vor Gültigkeit, allerdings ist sie keineswegs der einzige Faktor, der das Verhalten von H+-Ionen im Plasma bestimmt oder gar erklären kann.
Weitaus interessanter sind die Implikationen des Stewart-Theorems für die metabolischen Veränderungen des Säure-Basen-Haushalts. Die metabolischen Komponenten des Säure-Basen-Haushalts sind im Stewart-Modell in der 2. und 3. unabhängigen Variablen zum Ausdruck gebracht:
Die 2. unabhängige Variable ist die Gesamtmenge aller schwachen Säuren [A−] im Plasma
Der von Peter Stewart noch als „ATOT“ bezeichnete Komplex der schwachen negativen Ladungen beinhaltet alle unvollständig dissoziierten und damit chemisch nicht inerten Substanzen des Blutplasmas. Wie man heute weiß, stellen Albumin und Phosphat hierbei die Hauptmenge an schwachen negativen Ladungen dar (Figge et al. 1991). So lässt sich [A−] nach Fencl et al. (2000) mit Hilfe folgender Formel berechnen:
Die Albuminkonzentration ist hierbei in g/l, die des ionisierten Phosphats in mmol/l anzugeben.
Legt man normale Albumin- bzw. Phosphatkonzentration von 45 g/l bzw. 1,2 mmol/l zugrunde, so berechnet sich bei einem pH von 7,4 (der pH-Wert ist hierbei für die Berechnung der Dissoziation des Albumins und des (ionisierten) Phosphats notwendig) ein Normalwert für [A−] von: 12,3 + 2,2 = 14,5 meq/l.
Die 3. unabhängige Variable ist die Differenz der starken Ionen, die „strong ion difference“ (SID)
Unter der SID versteht Stewart die Summe aller „starken“ (vollständig dissoziierten) Kationen minus der Summe aller „starken“ (vollständig dissoziierten) Anionen.
Hier dargestellt ist zunächst die leicht messbare, sog. „Bedside-SID“. Stewart beschrieb Natrium und Chlorid als die Hauptkomponenten der SID, da diese, bezüglich ihrer Konzentrationen im Extrazellulärraum die größte Rolle spielen. K+ und \( \left({SO}_2^{4-}\right) \), Ca2+ und Mg2+sind zwar als weitere potenziell starke Ionen einzustufen, nicht nur die in vivo niedrige Konzentration, sondern auch die vergleichsweise geringe Schwankungsbreite im Plasma führt jedoch dazu, dass deren Beitrag für Veränderungen des Säure-Basen-Haushaltes begrenzt ist. Laktat ist kein Ion im chemischen Sinn, verhält sich aber zumindest im Plasma- und Extrazellulärraum aufgrund seiner nahezu vollständigen Dissoziation in Lac− wie ein starkes Ion und wurde daher in die SID eingruppiert (Stewart 1983).
Abb. 3 erläutert das Zusammenspiel der verschiedenen Komponenten in Stewarts Model: Aus dem Diagramm ist ersichtlich, dass die Summe der Ladungen aller Kationen im Plasma ([Na+), [Ka+], [Mg2+], [Ca2+]) ca. 150 meq/l beträgt. Auf der negativen Seite stehen zunächst [Cl–] und [Laktat–] mit zusammen ca. 103 meq/l. Als Gesamtdifferenz der Ladungen dieser Ionen ergibt sich die oben beschriebene SID mit ca. 47 meq/l, die auch als „apparente SID“ (SIDa) bezeichnet wird.
Abb. 3
Normales Ioniogramm
×
Aus Gründen der Elektroneutralität, dem wesentlichsten Prinzipien des Stewart-Modells (oben), müssen aber noch weitere negativ geladene Komponenten im Plasma vorhanden sein: Dies ist zum einen das \( \left(\left[{\textrm{HCO}}_3^{-}\right]\right) \) (ca. 24 meq/l) und zum anderen die bereits angesprochene Fraktion der schwachen Säuren [A–] (ca.15 meq/l). Figge et al. (1991) beschrieben folgerichtig eine „effektive SID“ (SIDe), die sich als Funktion der Albumin- und Phosphatkonzentration sowie von pH und pCO2 berechnen lässt. [A–] wird hierbei mit Hilfe der Formel (9) berechnet, die aktuelle Bikarbonatkonzentration über die Henderson-Hasselbalch-Gleichung (2) aus pH-Wert und pCO2. Es gilt:
Ergänzt man die Summe aus [Cl–] und [Laktat–] um die Summe aus \( \left(\left[{\textrm{A}}^{-}\right]+\left[{\textrm{HCO}}_3^{-}\right]\right) \) (Abb. 3), zeigt sich, dass zum Erreichen der Elektroneutralität noch weitere negativ geladene Komponenten dargestellt werden müssen. Wiederum Figge et al. (1991) wiesen zu Recht darauf hin, dass nicht alle Anionen messtechnisch erfasst werden können. So finden sich im Blutplasma negative Ladungen (Ketonsäuren, Sulfat, Hydroxyproprionat, Oxalat u. a.), die den heutigen Blutgasanalysatoren vollkommen entgehen (Maloney et al. 2002). Die Fraktion dieser „schwer“ messbaren Anionen („unmeasured anions“) „füllt den Raum“ zwischen SIDa und SIDe und wird demzufolge auch als „strong ion gap“ (SIG) bezeichnet.
„Strong ion gap“ (SIG)
$$ \textrm{SIG}=\textrm{SIDa}--\textrm{SIDe} $$
(14)
Normalwert: (47 meq/l) – (38,5 meq/l) = 8,5 meq/l
Das SIG ist von den Veränderungen der Plasmaalbuminkonzentration unabhängig. Im Gegensatz hierzu ist die Anionenlücke weitaus weniger spezifisch. Sie erfasst sowohl die Veränderungen der „unmeasured anions“ als auch die Veränderungen der Plasmaproteine und des Laktats (Story et al. 2004).
Das vollkommen neue Verständnis für die Mechanismen der Veränderungen des Säure-Basen-Status im Stewart-Modell ergibt sich aus folgendem Axiom:
Abhängige Variablen, wie der pH-Wert – damit auch [H+] und \( \left[{\textrm{HCO}}_3^{-}\right] \) – können sich nur dann im Sinne einer Azidose oder Alkalose ändern, wenn sich zumindest eine der unabhängigen Variablen pCO2, [A–] oder SID verändert. Bei ausschließlich metabolischen Veränderungen (pCO2 konstant) sind der pH-Wert und damit auch die Bikarbonatkonzentration vollkommen determiniert von Veränderungen von [A–] und/oder der SID.
Eine metabolische Azidose wird demnach nur durch einen Anstieg von [A–] oder eine Abnahme der SID verursacht, eine metabolische Alkalose nur durch eine Verminderung von [A–] oder eine Zuname der SID.
Abb. 4 verdeutlicht beispielhaft die Entstehung einer metabolischen Azidose durch eine Abnahme der SID bei Hyperchloridämie und die einer metabolischen Alkalose durch Abnahme von [A−] bei Hypalbuminämie.
Abb. 4
Entstehung einer metabolischen Azidose durch Abnahme der SID bei Hyperchloridämie und Entstehung einer metabolischen Alkalose durch Abnahme von [A–] bei Hypalbuminämie
×
Die Rolle des Bikarbonats als abhängige Größe wird hier klar ersichtlich: Werden dem System starke Anionen zugeführt, z. B. in Form von Chlorid, verkleinert sich die SID, \( \left(\left[{\textrm{HCO}}_3^{-}\right]\right) \) muss aus Gründen der Elektroneutralität abnehmen. Kommt es zu einem Verlust an [A–], beispielsweise durch eine Abnahme des Serumalbumins, steigt die \( \left(\left[{\textrm{HCO}}_3^{-}\right]\right) \) zur Wahrung der Elektroneutralität an. Selbstverständlich verändern sich hierbei auch die Konzentrationen der anderen abhängigen Ionen (z. B. [OH–]), diese sind jedoch aufgrund ihrer geringen Menge für das Gesamtsystem von kleinerer Bedeutung. Sollen die Veränderungen sämtlicher abhängigen Variablen in diesem Zusammenhang berechnet werden, folgt dies mathematisch gesehen einem Polynom 4. Ordnung.
SID und [A–] müssen immer im Zusammenspiel betrachtet werden, da sie sich auch voneinander unabhängig verändern können. So sind Konstellationen denkbar, in denen der BE Null ergibt oder das Bikarbonat mit 24 meq/l normal ist, aber dennoch eine hyperchloräme Azidose vorliegt, die jedoch vollständig durch eine hypoalbuminäme Alkalose überlagert wird. Im klinischen Alltag ist diese Situation keineswegs selten, entsteht sie doch z. B. nach der Verabreichung größerer Mengen kochsalzhaltiger Infusionslösungen ([Cl–]) bei gleichzeitiger Verdünnung des Plasmaalbumins. Der klassischen Analytik entgeht eine solche Störung des Säure-Basen-Haushaltes vollkommen.
Stewarts Analytik in der wissenschaftlichen Diskussion
Der Ansatz von Stewart bietet eine Reihe sehr interessanter Implikationen. So ist etwa die einwandfreie Funktion humaner Enzymsysteme nach Stewart nicht abhängig vom pH-Wert (oben), sondern von der SID und damit von den Konzentrationsverhältnissen der starken Ionen. Auch die bereits beschriebenen (Abschn. 2.2) renalen Kompensationsmechanismen metabolischer Störungen müssen nach den Vorstellungen von Stewart aus einem anderen Blickwinkel betrachtet werden. Nicht die Sekretion von H+-Ionen und die Rückresorbtion von Bikarbonat sind hierbei die Zielgrößen der renalen Regulation, sondern Veränderungen der Plasma-SID durch Sekretion bzw. Rückresorbtion von Na+, Ka+ und Cl–.
Hier könnte sich möglicherweise ein Widerspruch zu unseren Kenntnissen über Protonenpumpen und Bikarbonattransportsystemen der Zellmembranen ergeben, die aktuell erforscht werden. Die außer Frage stehende Relation zwischen Fehlfunktionen der membranständigen Protonenpumpen und der RTA beispielsweise könnte ein Problem für Stewarts Analytik darstellen. Erste Arbeiten u. a. von Corey et al. (2006) und Ring et al. (2005) zeigen jedoch auf, dass Stewarts Theorem auch hier anwendbar sein könnte. So korrelierte in der Arbeit von Corey et al., die Patienten mit RTA einer Kochsalzbelastung aussetzten, der Plasma-pH-Wert nicht wie erwartet mit der renalen Bikarbonatausscheidung, sondern mit der SID.
Für die Intensivmedizin ebenfalls interessant sind die Arbeiten von Scheingraber et al. (1999), Rehm et al. (2000, 2004), Rehm und Finsterer (2003) sowie von Kellum (1998,2002a, b) und Kellum et al. (1998, 2004), die sich mit dem Einfluss von Infusionslösungen auf den Säure-Basen-Haushalt befassten. Scheingraber et al. 1999 infundierten Patientinnen im „steady state“ größere Mengen an NaCl-Lösung ([Na+] und [Cl–] je 154 meq/l; SID = 0) und stellten fest, dass die mit Hilfe des Stewart-Modells prognostizierten Veränderungen im Säure-Basen-Status (hyperchloräme Azidose) exakt eintrafen.
Bei Infusion der gleichen Menge Ringer-Laktatlösung ([Na+] = 129 meq/l; [Cl–] = 109 meq/l; SID = 27 meq/l) trat dieser Effekt nicht ein. Hier wurde die metabolische Azidose (Zufuhr von Chloridionen) durch eine metabolische Alkalose (Abnahme des Serumalbumins) vollkommen kompensiert. Die Patientinnen blieben pH-stabil.
Durch die oben genannten Arbeiten wurde der Begriff der „Dilutionsazidose“ relativiert. Hierunter verstand man nach traditioneller Auffassung die Verdünnung von Bikarbonat im Extrazellulärraum durch bikarbonatfreie Elektrolytlösungen und eine sich hieraus ergebende Azidose. Die hier vorgestellten Arbeiten zeigen aber, dass, entsprechend der Terminologie von Stewart, nicht die Dilution von Bikarbonat, sondern Konzentrationsänderungen der Elektrolyte und Plasmaeiweiße als kausal für die Veränderungen im Säure-Basen-Haushalt anzusehen sind.
Rehm et al. (2000) beschäftigten sich in ihren Arbeiten u. a. mit dem Einfluss von hydroxyäthylstärke- und albuminhaltigen Infusionslösungen und konnten die Anwendbarkeit von Stewarts Analytik ebenfalls bestätigen. Kellum und andere Autoren untersuchten den Einfluss der hyperchlorämen Azidose auf die Organsysteme und fanden negative Auswirkungen auf Hämodynamik (Kellum et al. 2004), NO-Freisetzung (Kellum et al. 2004), Immunsystem (Kellum et al. 2004), Perfusion der gastralen Schleimhäute (Wilkes et al. 2001) und Hämostase (Roche et al. 2006; Kiraly et al. 2006). Mittlerweile scheint unumstritten, dass die Entwicklung einer hyperchlorämen Azidose durchaus Outcome-relevant ist.
Als Konsequenz dieser Studien werden von der pharmazeutischen Industrie seit einigen Jahren vermehrt sog. balancierte Infusionslösung en angeboten. Balancierte Infusionslösungen enthalten ein verstoffwechselbares Anion (z. B. Laktat oder Azetat). Hierdurch wird die SID der Lösung soweit herabgesetzt, dass die Verdünnung der Plasmaeiweiße und damit die Abnahme von [A–] gerade ausgeglichen wird. Der Säure-Basen-Haushalt des Patienten bleibt daher, auch nach Infusion mehrerer Liter dieser Lösungen, unbeeinflusst.
Analog zu Untersuchungen bezüglich der Anionenlücke und des BE finden sich in der Literatur etliche Studien, die den prognostischen Wert des „strong ion gap“ hinsichtlich der Mortalität von Intensivpatienten evaluierten. Balasubramanyan et al. (1999), Gunnerson et al. (2006) und Kaplan und Kellum (2004) sprachen dem SIG hierbei einen besseren prädiktiven Wert zu als den Parametern der klassischen Säure-Basen-Analytik. Andere Untersucher fanden keine Unterschiede (Rocktaeschel et al. 2003).
Etliche Kritiker verneinen allerdings die Notwendigkeit einer neuen Säure-Basen-Analytik, da aus deren Applikation auch kein zweifelsfreier klinischer Vorteil zu erkennen sei (Cusack et al. 2002). Fencl et al. (2000) konnten jedoch zeigen, dass gerade bei Intensivpatienten eine Vielzahl verschiedener „versteckter“ metabolischer Säure-Basen-Störungen auftreten, die mit einem normalen BE oder einer normalen Bikarbonatkonzentration einhergehen und damit der traditionellen Analytik entgehen müssen.
Ausserdem wurde durch die analytische Auseinandersetzung mit dem Stewartschen Ansatz zumindest die Entstehung der hyperchlorämen Azidose neu verstanden, ebenso die Tatsache, dass man sie mit der Gabe von Natrium-Bicarbonat nicht „kausal“ therapieren kann. Dies hatte wiederum zur Folge, dass balancierte Elektrolyt-Lösungen eine weite Verbreitung erlebten um die negative Folgen einer hyperchlorämen Azidose zu vermeiden. Aktuelle Daten zeigen, dass es dadurch – vorausgesetzt die Infusionsmenge ist ausreichend hoch – tatsächlich zu einer Verbesserung des Outcome kommen kann (Semler et al. 2018).
Etliche weitere Fragen sind dagegen bis heute unbeantwortet: Gibt es überhaupt Veränderungen des Säure-Basen-Haushaltes, die nur mit Hilfe der einen, nicht aber der anderen Analytik erklärt werden können? Lässt sich die Richtigkeit des einen oder anderen Ansatzes beweisen oder sind die Ansätze nicht lediglich komplementär und demzufolge beide, der „klassische“ und der „quantitativ analytische“, völlig korrekt?
In seiner Arbeit „Reunification of acid-base physiology“ zeigt Kellum (2005) beispielhaft auf, dass etliche Kenngrößen der „konkurrierenden“ analytischen Systeme durch einfache mathematische Umformungen ineinander übergeführt werden können. So kann beispielsweise die SID auch als Maß und damit die Elektrolyte als wichtige Einflussgrößen für die durch Singer und Hastings eingeführte „Pufferbase“ verstanden werden. Nimmt die SID ab, führt dies zu einer Azidose und vice versa.
Respiratorische Störungen
Respiratorische Azidose
Der arterielle pCO2 repräsentiert prinzipiell das Verhältnis zwischen CO2-Produktion und alveolärer Ventilation:
Von wenigen Ausnahmen abgesehen (maligne Hyperthermie, thyreotoxische Krise, unausgewogene parenterale Ernährung) findet sich beim Intensivpatienten fast immer eine reduzierte alveoläre Ventilation als Ursache einer Hyperkapnie. Kausale Therapiemaßnahmen zielen daher selten auf eine verminderte CO2-Produktion (Dantrolene, Thyreostatika), sondern meist auf die Wiederherstellung einer adäquaten Ventilation (Reversion eines Relaxanzien-, Narkotika- oder Opioidüberhangs, evtl. Bronchodilatation). Ist dies nicht in ausreichendem Maß möglich, so ist die maschinelle Beatmung oft die einzig sinnvolle Therapieoption, da renale Kompensationsmechanismen erst verzögert einsetzen und ausgeprägte respiratorische Azidosen grundsätzlich nicht völlig kompensieren können.
Respiratorische Alkalose
Auslöser einer respiratorischen Alkalose ist i. Allg. eine im Verhältnis zur CO2-Produktion inadäquat gesteigerte alveoläre Ventilation. Hierfür kommt eine ganze Reihe von Ursachen in Frage (Tab. 4). Die Therapie erfolgt in der Regel durch die Behandlung der auslösenden Erkrankung. In seltenen Fällen (pH > 7,6) kann die Gabe von HCL-Lösung notwendig sein.
Therapie der Störungen
Erkennung von Säure-Basen-Störungen in der Klinik
Vor der Therapie einer Säure-Basen-Störung ist es notwendig den „Typ“ der vorliegenden Störung korrekt zu identifizieren. Dies bereitet Medizinstudenten und unerfahrenen Kollegen erfahrungsgemäß Schwierigkeiten. Tab. 5 zeigt ein einfaches Schema, dass erlaubt, zwischen der grundlegenden Störung und dem jeweiligen Kompensationsmechanismus zu unterscheiden.
Tab. 5
Identifikation von Säure-Basen-Störungen
Störungen
pH
pCO2
BE
Metabolische Azidose
↓
↓
↓
Bei metabolischen Störungen verändern sich pH, BE und pCO2 gleichgerichtet
Metabolische Alkalose
↑
↑
↑
Respiratorische Azidose
↓
↑
↑
Bei respiratorischen Störungen verändert sich der pH-Wert gegenläufig zu BE und pCO2
Respiratorische Alkalose
↑
↓
↓
Tab. 6 zeigt reale Fallbeispiele zur Identifikation von Säure-Basen-Störungen und ist spaltenweise zu lesen. Dabei können die beiden untersten Zeilen vom Leser zunächst abgedeckt werden, um erst die richtige Symptomenkombination zu erkennen und anschließend die richtige Diagnose zu stellen.
Tab. 6
Fallbeispiele zu Säure-Basen-Störungen
pH
7,558
7,315
7,225
7,558
pCO2
17,6 mm Hg
72,8 mm Hg
11,7 mm Hg
49,5 mm Hg
\( \left[{\textrm{HCO}}_3^{-}\right] \)
15,3 mmol/l
36,2 mmol/l
4,7 mmol/l
31,0 mmol/l
BE
−5,0 mmol/l
7,9 mmol/l
−20,3 mmol/l
9,0 mmol/l
Symptomkombination
pH ↑, pCO2↓, BE ↓
pH ↓, pCO2↑, BE ↑
pH ↓, pCO2 ↓, BE ↓
pH ↑, pCO2↑, BE ↑
Diagnose
Respiratorische Alkalose
Respiratorische Azidose
Metabolische Azidose
Metabolische Alkalose
Puffertherapie
Prinzipiell sollte bei Störungen des Säure-Basen-Haushaltes die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund stehen. Da dies nicht in allen Fällen möglich ist, steht als symptomatische Therapieoption bei metabolischen Azidosen die Gabe alkalisierender Substanzen zur Verfügung.
Natriumbikarbonat (NaBic) ist hierbei immer noch das am meisten eingesetzte Medikament, Trometamol (THAM, Trishydroxymethylaminomethan, R-NH2) kann eine Alternative darstellen.
Der Faktor 0,3 resultiert hier daraus, dass das THAM-Molekül nur zu 70 % in dissozierter (= wirksamer) Form vorliegt, die Dosierung also etwas höher gewählt werden muss. Zu beachten ist, dass sowohl THAM (3000 mmol/l) als auch Nabic (1000 mmol/l) hyperosmolare Lösungen sind! (Tab. 7).
Tab. 7
Wirkungsweise und Nebenwirkungen von Pufferlösungen
Pufferlösung en sollten nur über einen zentralen Venenkatheter infundiert werden.
Substanzunabhängig bestehen bei einer zu hohen Alkalizufuhr folgende Gefahren:
Linksverschiebung der Sauerstoffdissoziationskurve mit dadurch erschwerter Sauerstoffabgabe an die Gewebe.
Entwicklung einer intrazellulären Azidose: Bei der Pufferung mit NaBic entsteht CO2. Dies kann, insbesondere bei hämodynamischer und/oder respiratorischer Instabilität, evtl. nicht ausreichend eliminiert werden und wird intrazellulär angereichert. Inwieweit diese potenzielle Gefahr im menschlichen Organismus tatsächlich von Bedeutung ist, ist allerdings unklar.
Cave
Der intrazelluläre Säure-Basen-Status wird durch eine Blutgasanalyse nicht erfasst.
„Klassische“ und „moderne“ Analytik gehen von völlig unterschiedlichen Wirkmechanismen einer „Pufferlösung“ aus (Tab. 7). Nach Stewarts Terminologie ist die Zufuhr bzw. die Produktion von Bikarbonat – einer abhängigen Variablen – für die Veränderung von pH und HCO3– völlig irrelevant. Durch die Infusion von NaBic steigen SIDa und SIDe (Rehm und Finsterer 2003), der „Kationenpool“ vergrößert sich. Damit ist die Infusion des starken Ions Natrium, nicht aber die Zufuhr von Bikarbonat als Ursache der pH-Wertveränderung anzusehen.
Im Falle der THAM-Infusion postulierten Rehm und Finsterer (2003) das Entstehen eines positiv geladenen THAM-Moleküls (THAM+), ein mit herkömmlichen Methoden nicht messbares starkes Ion, das ebenfalls den „Kationenpool“ vergrößert und so auf der Seite der Anionen „Raum“ schafft für eine Vergrößerung der SID.
Fazit
Die Analytik des Säure-Basen-Haushalts hat, seit Erkennung der enormen Bedeutung metabolischer Störungen für den menschlichen Organismus, immer wieder zu teils enthusiastischen, teils sehr kontroversen Diskussionen geführt, wie z. B. im Rahmen der klassischen „Great trans-Atlantic acid-base debate“ oder bei Einführung der Stewart-Analytik. Dem Thema „Säure-Basen-Haushalt“ wird in der Zukunft noch viel Aufmerksamkeit zuteil werden. Arbeiten wie die „Reunification of acid-base physiology“ (Kellum 2005) stellen wichtige Grundlagen zukünftiger Forschung dar, deren Ergebnisse mit Spannung erwartet werden können.
Literatur
Arbus GS (1973) An in vivo acid-base nomogram for clinical use. Can Med Assoc J 109:291–293PubMedPubMedCentral
Astrup P, Jorgensen K, Andersen OS, Engel K (1960) The acid-base metabolism. A new approach. Lancet 1:1035–1039PubMedCrossRef
Balasubramanyan N, Havens PL, Hoffman GM (1999) Unmeasured anions identified by the Fencl-Stewart method predict mortality better than base excess, anion gap, and lactate in patients in the pediatric intensive care unit. Crit Care Med 27:1577–1581PubMedCrossRef
Burton RF (1992) The roles of intracellular buffers and bone mineral in the regulation of acid-base balance in mammals. Comp Biochem Physiol Comp Physiol 102:425–432PubMedCrossRef
Corey HE, Vallo A, Rodriguez-Soriano J (2006) An analysis of renal tubular acidosis by the Stewart method. Pediatr Nephrol 21:206–211PubMedCrossRef
Cusack RJ, Rhodes A, Lochhead P et al (2002) The strong ion gap does not have prognostic value in critically ill patients in a mixed medical/surgical adult ICU. Intensive Care Med 28:864–869PubMedCrossRef
Davis JW, Parks SN, Kaups KL et al (1996) Admission base deficit predicts transfusion requirements and risk of complications. J Trauma 41:769–774PubMedCrossRef
Fencl V, Jabor A, Kazda A, Figge J (2000) Diagnosis of metabolic acid-base disturbances in critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 162:2246–2251PubMedCrossRef
Figge J, Rossing TH, Fencl V (1991) The role of serum proteins in acid-base equilibria. J Lab Clin Med 117:453–467PubMed
Gunnerson KJ, Saul M, He S, Kellum JA (2006) Lactate versus non-lactate metabolic acidosis: a retrospective outcome evaluation of critically ill patients. Crit Care 10:R22PubMedPubMedCentralCrossRef
Halperin ML (1982) Metabolism and acid-base physiology. Artif Organs 6:357–362PubMedCrossRef
Hasselbalch KA (1916) Die Berechnung der Wasserstoffzahl des Blutes aus der freien und gebundenen Kohlensäure desselben, und die Sauerstoffbindung des Blutes als Funktion der Wasserstoffzahl. Biochem Z 78:112–144
Henderson LJ, Cohn EJ (1916) The equilibrium between acids and bases in sea water. Proc Natl Acad Sci USA 2:618–622PubMedPubMedCentralCrossRef
Kaplan LJ, Kellum JA (2004) Initial pH, base deficit, lactate, anion gap, strong ion difference, and strong ion gap predict outcome from major vascular injury. Crit Care Med 32:1120–1124PubMedCrossRef
Kellum JA (1998) Metabolic acidosis in the critically ill: lessons from physical chemistry. Kidney Int Suppl 66:81–86
Kellum JA (2002a) Saline-induced hyperchloremic metabolic acidosis. Crit Care Med 30:259–261PubMedCrossRef
Kellum JA (2002b) Fluid resuscitation and hyperchloremic acidosis in experimental sepsis: improved short-term survival and acid-base balance with Hextend compared with saline. Crit Care Med 30:300–305PubMedCrossRef
Kellum JA (2005) Clinical review: reunification of acid-base physiology. Crit Care 9:500–507PubMedPubMedCentralCrossRef
Kellum JA, Bellomo R, Kramer DJ, Pinsky MR (1998) Etiology of metabolic acidosis during saline resuscitation in endotoxemia. Shock 9:364–368PubMedCrossRef
Kellum JA, Song M, Venkataraman R (2004) Effects of hyperchloremic acidosis on arterial pressure and circulating inflammatory molecules in experimental sepsis. Chest 125:243–248PubMedCrossRef
Kiraly LN, Differding JA, Enomoto TM et al (2006) Resuscitation with normal saline (NS) vs. lactated ringers (LR) modulates hypercoagulability and leads to increased blood loss in an uncontrolled hemorrhagic shock swine model. J Trauma 61:57–64PubMedCrossRef
Magder S (2002) A „post-copernican“ analysis of intracellular pH. In: Gallo A (Hrsg) Anaesthesia pain intensive care and emergency medicine. Springer, Berlin/Heidelberg/New York, S 589–609CrossRef
Maloney DG, Appadurai IR, Vaughan RS (2002) Anions and the anaesthetist. Anaesthesia 57:140–154PubMedCrossRef
Oh MS, Carroll HJ (1977) The anion gap. N Engl J Med 297:814–817PubMedCrossRef
Park M, Azevedo LC, Maciel AT et al (2006) Evolutive standard base excess and serum lactate level in severe sepsis and septic shock patients resuscitated with early goal-directed therapy: still outcome markers? Clinics 61:47–52PubMedCrossRef
Rehm M, Finsterer U (2003) Treating intraoperative hyperchloremic acidosis with sodium bicarbonate or tris-hydroxymethyl aminomethane: a randomized prospective study. Anesth Analg 96:1201–1208PubMedCrossRef
Rehm M, Orth V, Scheingraber S et al (2000) Acid-base changes caused by 5 % albumin versus 6 % hydroxyethyl starch solution in patients undergoing acute normovolemic hemodilution: a randomized prospective study. Anesthesiology 93:1174–1183PubMedCrossRef
Rehm M, Conzen PF, Peter K, Finsterer U (2004) The Stewart model. „Modern“ approach to the interpretation of the acid-base metabolism. Anaesthesist 53:347–357PubMedCrossRef
Ring T, Frische S, Nielsen S (2005) Clinical review: renal tubular acidosis – a physicochemical approach. Crit Care 9:573–580PubMedPubMedCentralCrossRef
Rixen D, Raum M, Bouillon B et al (2001a) Predicting the outcome in severe injuries: an analysis of 2069 patients from the trauma register of the German Society of Traumatology (DGU). Unfallchirurg 104:230–239PubMedCrossRef
Rixen D, Raum M, Bouillon B et al (2001b) Base deficit development and its prognostic significance in posttrauma critical illness: an analysis by the trauma registry of the Deutsche Gesellschaft fur unfallchirurgie. Shock 15:83–89PubMedCrossRef
Roche AM, James MF, Bennett-Guerrero E, Mythen MG (2006) A head-to-head comparison of the in vitro coagulation effects of saline-based and balanced electrolyte crystalloid and colloid intravenous fluids. Anesth Analg 102:1274–1279PubMedCrossRef
Rocktaeschel J, Morimatsu H, Uchino S, Bellomo R (2003) Unmeasured anions in critically ill patients: can they predict mortality? Crit Care Med 31:2131–2136PubMedCrossRef
Sahu A, Cooper HA, Panza JA (2006) The initial anion gap is a predictor of mortality in acute myocardial infarction. Coron Artery Dis 17:409–412PubMedCrossRef
Scheingraber S, Rehm M, Sehmisch C, Finsterer U (1999) Rapid saline infusion produces hyperchloremic acidosis in patients undergoing gynecologic surgery. Anesthesiology 90:1265–1270PubMedCrossRef
Semler M, Self W, Wanderer J (2018) Balanced crystalloids versus saline in critically ill adults. N Engl J Med 378(9):829–839PubMedPubMedCentralCrossRef
Siggaard-Andersen O (1977) The van Slyke equation. Scand J Clin Lab Investig Suppl 37:15–20CrossRef
Siggaard-Andersen O, Fogh-Andersen N (1995) Base excess or buffer base (strong ion difference) as measure of a non-respiratory acid-base disturbance. Acta Anaesthesiol Scand Suppl 107:123–128PubMedCrossRef
Singer R, Hastings A (1948) An improved clinical method for the estimation of disturbances of the acid-base balance of human blood. Medicine (Baltimore) 27:223–242PubMedCrossRef
Smith I, Kumar P, Molloy S et al (2001) Base excess and lactate as prognostic indicators for patients admitted to intensive care. Intensive Care Med 27:74–83PubMedCrossRef
Stewart PA (1983) Modern quantitative acid-base chemistry. Can J Physiol Pharmacol 61:1444–1461PubMedCrossRef
Story DA, Morimatsu H, Bellomo R (2004) Strong ions, weak acids and base excess: a simplified Fencl-Stewart approach to clinical acid-base disorders. Br J Anaesth 92:54–60PubMedCrossRef
Wilkes NJ, Woolf R, Mutch M et al (2001) The effects of balanced versus saline-based hetastarch and crystalloid solutions on acid-base and electrolyte status and gastric mucosal perfusion in elderly surgical patients. Anesth Analg 93:811–816PubMedCrossRef
