Die Intensivmedizin
Autoren
Matthias Berndt, Silke Klose und Hendrik Lehnert

Diabetisches Koma und perioperative Diabetestherapie

Das diabetische Koma im engeren Sinne wird in 3 Formen unterteilt, wobei Mischbilder der einzelnen Erkrankungen vorkommen können: diabetische Ketoazidose (DKA), hyperosmolares, nicht ketoazidotisches Koma (HONK; engl. „hyperosmolar hyperglycemic state“, HHS), Laktatazidose. Auch die alkoholtoxische Ketoazidose tritt beim Diabetes mellitus auf, soll aber an dieser Stelle nicht weiter erörtert werden. Die Hypoglykämie zählt nicht unmittelbar zum diabetischen Koma, muss aber als relevante Akutkomplikation hier aufgeführt werden.
Die Blutglukosekontrolle auf der Intensivstation ist in diesem Beitrag thematisiert, und darüber hinaus werden die Spezifika der perioperativen Betreuung diabetischer Patienten dargestellt. Das insgesamt deutlich erhöhte perioperative Risiko resultiert aus begleitenden diabetischen Spätkomplikationen. Durch eine verzögerte Magenentleerung besteht bei der diabetischen Gastroparese ein erhöhtes Aspirationsrisiko.

Diabetisches Koma – Einteilung und Klassifikation

Das diabetische Koma im engeren Sinne wird in die folgenden 3 Formen unterteilt, wobei Mischbilder der einzelnen Erkrankungen vorkommen können:
Auch die alkoholtoxische Ketoazidose tritt beim Diabetes mellitus auf, soll aber an dieser Stelle nicht weiter erörtert werden.
Die Hypoglykämie zählt nicht unmittelbar zum diabetischen Koma, muss aber als relevante Akutkomplikation hier aufgeführt werden.
Diabetische Ketoazidose (DKA)
Der DKA liegen vielfältige Mechanismen zugrunde, meist aber eine ausgeprägte Insulinsekretionsstörung bzw. ein Insulinmangel. Es handelt sich um die klassische Komaform des Patienten mit Typ-1-Diabetes. Per definitionem gehören folgende Symptome zu dieser Erkrankung:
  • Hyperglykämie ≥250 mg/dl bzw. 14 mmol/l,
  • metabolische Azidose,
  • erniedrigtes Serumbikarbonat,
  • vermehrte Bildung von Ketonkörpern.
Hyperosmolares, nicht ketoazidotisches Koma
Beim hyperosmolaren, nicht ketoazidotischen Koma steht eine Hyperglykämie mit deutlich höheren Werten als bei der DKA und einem parallel verlaufenden Anstieg der Serumosmolarität ohne begleitende Ketoazidose im Vordergrund. Aufgrund eines relativen Insulinmangels ist die antilipolytische Wirkung von Insulin noch erhalten.
Bei der Laktatazidose steht eine schwere metabolische Azidose mit erhöhten Laktatkonzentrationen im Vordergrund. Bei der diabetischen Laktatazidose handelt es sich im engeren Sinne um eine Laktatazidose vom Typ B1.

Diabetische Ketoazidose

Häufigkeit

Die diabetische Ketoazidose (DKA) macht etwa 4–9 % aller Krankenhausaufnahmen bei diabetischen Patienten aus. Die jährliche Inzidenz liegt in den industrialisierten Ländern bei 4–8 Episoden pro 1000 Patienten mit Diabetes (Holstein und Egberts 2006). Der Typ-1-Diabetes manifestiert sich bei 25–40 % der Erkrankten im Rahmen einer Ketoazidose, u. a. auch beim LADA („latent autoimmune diabetes of the adult“).
Cave
Die DKA stellt eine lebensbedrohliche Komplikation dar (Glaser et al. 2001).

Ursachen

Das Ursachenspektrum der DKA ist außerordentlich vielfältig; neben auslösenden Erkrankungen steht eine verminderte Therapieadhärenz des Patienten im Vordergrund. Als Hauptursachen werden in einer Metaanalyse Infektionen beschrieben (28–56 %), gefolgt von Behandlungsfehlern, wie z. B. das Auslassen von Insulininjektionen (21–41 %), Diabetesneumanifestationen (17–22 %) und akute Erkrankungen (10 %) (Kitabchi et al. 2001). Häufige Auslöser sind Alkoholabusus, Myokardinfarkt oder eine Pankreatitis. Medikamentengruppen, die zur Stoffwechseldekompensation beitragen können, sind β-Blocker, Glukokortikoide und Thiazide. Gerade bei jungen Patienten mit einem Typ-1-Diabetes spielen psychische Faktoren eine Rolle, wie die Angst vor Gewichtszunahme oder vor Hypoglykämien unter Insulin sowie der Stress der chronischen Erkrankung. Hierdurch können rezidivierende ketoazidotische Entgleisungen getriggert werden (Kitabchi et al. 2009).
Eine Sonderform der DKA mit Blutglukosekonzentrationen unter 250 mg/dl tritt v. a. bei jungen Typ-1-Diabetikern nach längerem Fasten mit fortgesetzter Insulinapplikation auf. Diese sog. euglykämische DKA geht mit einem Abfall des Serumbikarbonats sowie einer Ketose einher und bleibt unerkannt, wenn keine Bestimmung der Serum- oder Urinketone erfolgt (Joseph et al. 2009; Nyenwe und Kitabchi 2011).
Ein wesentlicher Fehler im Umgang mit dem insulinpflichtigen Diabetes mellitus ist die unzureichende Insulinsubstitution, v. a. unter Stressbedingungen (perioperativ, Begleiterkrankungen). Ein gesondertes Problem stellt auch die DKA bei Patienten mit Insulinpumpentherapie dar. Eine fehlende Insulinzufuhr durch Pumpenstopp oder katheterassoziierte Probleme kann innerhalb kürzester Zeit zu einer DKA führen, da bei dieser Therapieform kein subkutanes Basalinsulin verabreicht wird und somit die Insulinvorräte rasch erschöpft sind (Althoff et al. 2001).
Die DKA ist allerdings keinesfalls pathognomonisch für einen Typ-1-Diabetes, sondern kann auch bei langjährigem Diabetes mellitus Typ 2 im Rahmen von Stress, Operationen und Infekten auftreten.

Pathogenese

Die DKA ist geprägt durch eine Hyperglykämie, Bildung von Ketonkörpern und daraus resultierende Dehydrierung sowie einen Verlust von Elektrolyten.

Hyperglykämie

Je nach Grunderkrankung liegt der Blutzuckerentgleisung ein absoluter Insulinmangel oder ein relatives Überwiegen kontrainsulinärer Hormone zugrunde (Wachstumshormon, Glukokortikoide, Katecholamine, Glukagon).
Unter den Bedingungen des Insulinmangels ist der Glukosetransport über die Zellmembran gehemmt, da GLUT-4 inaktiv ist. Es kommt zu einer verminderten Aufnahme von Glukose in die insulinsensitiven Gewebe (quergestreifte Muskelzelle, Fettgewebszelle) bei gleichzeitig gesteigerter Glukosebereitstellung. Diese ist Ausdruck der Wirkung der gegenregulatorischen Hormone. Durch den Kortisol-bedingten Proteinkatabolismus und eine verminderte Proteinsynthese sind vermehrt Aminosäuren als Substrate für die Glukoneogenese verfügbar. Darüber hinaus kommt es zu einer Stimulation der hepatischen Glykogenolyse (Kitabchi et al. 2001).

Ketose

Insulin besitzt eine antilipolytische Wirkung durch Hemmung der Fettgewebslipase. Im Insulinmangel hydrolysiert die Fettgewebslipase vermehrt Triglyzeride in Glyzerol und freie Fettsäuren, welche Substrate für die hepatische Bildung von Ketonkörpern, wie β-Hydroxybutyrat und Acetoacetat, sind (Jensen et al. 1989). Es entwickelt sich eine metabolische Azidose, die zu einem Verbrauch von Bikarbonat führt. Zusammenfassend ist dies in Abb. 1 dargestellt.

Folge: Dehydrierung und Elektrolytverluste

Wird die Nierenschwelle für Glukose von 180–200 mg/dl überschritten, resultiert eine osmotische Diurese. Der anschließende Flüssigkeits- und Elektrolytverlust wird durch die Ketonurie verstärkt. β-Hydroxybutyrat und Acetoacetat wirken tubulär als nicht resorbierbare Anionen, die als Natrium- und Kaliumsalze ausgeschieden werden. Es entwickelt sich eine zunehmende Dehydrierung mit einem azidosebedingten intrazellulären Kaliumverlust.
In der Regel entwickelt sich die DKA über wenige Stunden bis Tage. Oft kann der Flüssigkeitsverlust über orale Aufnahme teilkompensiert werden, weshalb die Dehydrierung je nach Krankheitsdauer sehr unterschiedlich stark ausgeprägt ist (Kitabchi et al. 2001).

Klinisches Bild

Die wesentlichen Symptome und Zeichen der DKA sowie ihre Ursachen sind in Tab. 1 dargestellt. Die Differenzialdiagnose zwischen einer Pseudoperitonitis diabetica, die mit dem Schweregrad der Azidose korreliert, und einem akuten Abdomen kann schwierig sein.
Tab. 1
Klinische Zeichen
Ursache
Polyurie, Polydipsie
Osmotische Diurese
Gewichtsverlust, Schwäche
Diurese, Katabolie
Übelkeit
Ketose
Abdominalbeschwerden
Hypokaliämie, Azidose
Muskelkrämpfe
Flüssigkeits- und Elektrolytverlust
Dehydratation
Osmotische Diurese
Gastroparese
Hyperglykämie (BZ >200 mg/dl)
Warme Haut
K+-Depletion, Azidose
Hypotonie, Tachykardie
Vasodilatation
Somnolenz, Koma
Dehydratation, Azidose, Hyperosmolarität
Prodromi wie Polyurie, Polydipsie, Erbrechen und Inappetenz können dem Koma einige Tage vorausgehen; insbesondere bei schleichendem Verlauf können Exsikkose und Volumenmangel sehr ausgeprägt sein.
Trockene Schleimhäute, reduzierter Hautturgor, weiche Bulbi und ein herabgesetzter Muskeltonus sind Kennzeichen der Dehydrierung. Aufgrund des Volumenmangels sind insbesondere die systolischen Blutdruckwerte erniedrigt, häufig unter 90–100 mm Hg. Als Folge einer Zentralisation sind die Extremitäten in der Regel blass.
Mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung entwickelt sich bei sinkendem pH-Wert die tiefe Kussmaul-Atmung im Sinne einer respiratorischen Kompensation der metabolischen Azidose. Als prognostisch besonders ungünstiges Zeichen kann sich eine Cheyne-Stokes-Atmung einstellen (Dreyer et al. 2003). Bei bewusstlosen Diabetikern kommen differenzialdiagnostisch verschiedene Komaformen in Betracht (Tab. 2).
Tab. 2
Differenzialdiagnostische Aspekte der Komaformen bei diabetischen Patienten
Art des Komas
Blutglukose, ca (mg/dl,
mmol/l)
Plasma-/Urinketone
Dehydratation
Hyperventilation (Kussmaul-Atmung)
Blutdruck
Haut
>300
>16
+−+++
++
++
(↓)
Warm
>500
>28
Ø/+
+++
Ø
(↓)
Normal
Laktatazidose
Variabel
Ø/+
Ø/+
++
Warm
<50
<2,8
Ø
Ø
Ø
(↑)
Kalt, schweißig
Nicht metabolisches Koma
Variabel
Ø/+
Ø/+
Ø/+
Variabel
Variabel

Diagnostisches Vorgehen

Akutdiagnostik

Die Akutdiagnostik der DKA umfasst neben der Anamnese und der körperlichen Untersuchung folgende laborchemische Bestimmungen und apparative Maßnahmen: Plasmaglukose, Ketonkörper (insbesondere β-Hydroxybutyrat) im Urin/Plasma, Differenzialblutbild, CRP, Serumosmolalität, Anionenlücke, Elektrolyte im Serum (Na+, K+, Ca2+, PO4 , Mg2+), Kreatinin, Harnstoff, Bikarbonat, Laktat, kapilläre/arterielle Blutgasanalyse mit pH-Wert, Berechnung der Anionenlücke und des korrigierten Serumnatriums, EKG, Urin- und ggf. Blutkultur, Thoraxröntgenbild (Kitabchi et al. 2009).

Diagnosekriterien

Folgende Kriterien sind für die Diagnosestellung einer DKA von Bedeutung und ermöglichen eine Einteilung nach dem Schweregrad der Erkrankung (Tab. 3, Kitabchi et al. 2009):
Tab. 3
Schweregrade der DKA (nach Kitabchi et al. 2009)
Parameter
Milde DKA (BZ >250 mg/dl)
Mittelschwere DKA (BZ >250 mg/dl)
Schwere DKA (BZ >250 mg/dl)
HONK (BZ >600 mg/dl
Arterieller pH
<7,3
<7,2
<7,1
>7,3
Serumbikarbonat [mmol/l]
15–18
10 bis <15
<10
>18
Urin-/Serumketone
++
++
++
(+)
Anionenlücke [mmol/l]
>10
>12
>12
variabel
Bewusstsein
Agitation
Somnolenz
Stupor/Koma
  • Blutglukose >250 mg/dl (14 mmol/l),
  • pH-Wert <7,3,
  • erniedrigtes \( HC{O}_3^{\hbox{--} } \). (5 mmol/l),
  • hohe Anionenlücke (>12 mmol/l),
  • erhöhte Urin-/Serumketone.
Eine Reihe von begleitenden laborchemischen Auffälligkeiten wird beobachtet. Eine milde Leukozytose (10–15 × 103/μl) tritt aufgrund erhöhter Kortisolsekretion obligat auf und ist nicht als Infektion zu werten. 40–60 % der Patienten zeigen Anstiege der Amylase, meist ohne Lipaseerhöhung. Am ehesten handelt es sich hier um eine Erhöhung der Isoamylase aus den Speicheldrüsen. Weiterhin finden sich Anstiege der Transaminasen und der Creatinkinase; möglicherweise korreliert die CK-Erhöhung mit dem anfänglich auftretenden intrazellulären Phosphatmangel. Laktatwerte >2,5 mmol/l sind Ausdruck von Minderperfusion von Organen mit Gewebehypoxie und gesteigerter anaerober Glykolyse. Bei weiterem Laktatanstieg trotz Flüssigkeitssubstitution kommt bei abdomineller Beschwerdesymptomatik differenzialdiagnostisch eine Mesenterialischämie in Betracht.

Elektrolyte

Die Bestimmung des Serumkaliums ist für die Steuerung der Therapie der DKA von großer Bedeutung. Obwohl es durch die oben genannten Mechanismen zu einem effektiven renalen Kaliumverlust kommt, sind die initialen Serumwerte häufig erhöht. Dies erklärt sich durch den azidosebedingten Kaliumefflux aus den Zellen. Phosphatverluste müssen berücksichtigt werden, da der Beginn der Insulintherapie zu einer Phosphatverschiebung in die Zellen führt.
Schließlich bewirkt der Insulinmangel eine verminderte Aufnahme von Kalium in die Zellen und führt über den Abbau von Glykogen und Proteinen ebenfalls zu einem Kaliumtransport aus der Zelle. Bei Patienten mit lange bestehendem Diabetes kann ein hyporeninämischer Hypoaldosteronismus mit ohnehin tendenziell erhöhten Kaliumwerten vorbestehen.
Durch eine effektive Therapie der DKA (Volumensubstitution, Ausgleich des Insulinmangels) werden Kalium und Phosphat wieder nach intrazellulär transportiert, sodass im Verlauf eine Hypokaliämie und Hypophosphatämie entstehen können. Die engmaschige Kontrolle des Serumkaliums ist daher essenziell.
Der Serumnatriumspiegel ist trotz der osmotischen Flüssigkeitsverluste meist relativ niedrig, da durch die hohe Serumglukose intrazelluläre Flüssigkeit, dem osmotischen Gradienten folgend, in den Extrazellularraum gelangt. Erhöhte Natriumwerte zeigen deshalb einen hochgradigen Flüssigkeitsverlust an. Es empfiehlt sich die Berechnung des korrigierten Serumnatriums nach folgender Formel:
$$ \mathrm{Serum}-{{\mathrm{Na}}^{+}}_{\mathrm{korrigiert}}\left[\mathrm{mmol}/\mathrm{l}\right] = \mathrm{Serum}-{\mathrm{Na}}^{+}\left[\mathrm{mmol}/\mathrm{l}\right] + \left(1,65\ \left[\mathrm{mmol}/\mathrm{l}\right] \times \left(\mathrm{B}\mathrm{Z}\ \left[\mathrm{mg}/\mathrm{dl}\right]\ \hbox{--}\ 100\right)/100\ \left[\mathrm{mg}/\mathrm{dl}\right]\right) $$

Anionenlücke

Die „physiologische“ Anionenlücke von 8–12 mmol/l repräsentiert die routinemäßig nicht gemessenen Konzentrationen von Albumin und organischen Säuren im Serum, wie Laktat, Phosphat und Sulfaten. Sie wird aus dem Standardlabor orientierend durch Subtraktion der Chlorid- und Bikarbonatkonzentration von der Natriumkonzentration nach folgender Formel berechnet:
$$ \mathrm{Anionenl}\ddot{\mathrm{u}} \mathrm{cke}\ \left[\mathrm{mmol}/\mathrm{l}\right] = {\mathrm{Na}}^{+}\left[\mathrm{mmol}/\mathrm{l}\right]\ \hbox{--}\ \left({\mathrm{Cl}}^{-}\left[\mathrm{mmol}/\mathrm{l}\right] + \left[\mathrm{mmol}/\mathrm{l}\right]\right). $$
Mit Anstieg der Ketonsäuren Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat wird durch die notwendigen Puffervorgänge Bikarbonat verbraucht und durch die akkumulierenden Ketonsäureanionen ersetzt, welche die Anionenlücke erhöhen. Diese ist somit ein einfach zu berechnender Verlaufsparameter für die Effektivität der Behandlung der DKA (Adrogue et al. 1982).

Effektive Serumosmolalität

Es besteht eine enge lineare Korrelation zwischen erhöhter Serumosmolalität und Bewusstseinsveränderungen im Rahmen hyperglykämischer diabetischer Entgleisungen. Im Falle einer normalen effektiven Serumosmolalität (<320 mOsmol/kg KG) muss nach anderen Ursachen einer Bewusstseinseinschränkung gefahndet werden.
$$ \begin{array}{l}\mathrm{Effektive}\ \mathrm{Serumosmolalit}\ddot{\mathrm{a}} \mathrm{t}\ \left[\mathrm{mOsmol}/\mathrm{kg}\ \mathrm{K}\mathrm{G}\right] = 2 \times {\mathrm{Na}}^{+}\left[\mathrm{mmol}/\mathrm{l}\right] + \mathrm{G}\mathrm{lukose}\ \left[\mathrm{mmol}/\mathrm{l}\right].\\ {}\mathrm{G}\mathrm{lukose}\ \left[\mathrm{mmol}/\mathrm{l}\right] = \mathrm{G}\mathrm{lukose}\ \left[\mathrm{mg}/\mathrm{dl}\right]/18.\end{array} $$

Therapie

Die Therapie der DKA muss rasch und zielgerichtet erfolgen, um eine weitere Progression, insbesondere die des Flüssigkeitsverlustes, zu verhindern.
Im Vordergrund der therapeutischen Maßnahmen steht zunächst der Ausgleich des Flüssigkeitsdefizits. Erst dann folgen die weiteren therapeutischen Ziele, nämlich der Ausgleich des Elektrolytdefizits, die Stabilisierung der Kreislauffunktion, die Insulinsubstitution, die Behandlung der metabolischen Azidose sowie die Behandlung der Begleiterkrankungen, Ursachen und Komplikationen.
Die prästationäre Diagnostik und Therapie des diabetischen Komas umfasst die folgenden Erstmaßnahmen:
  • Eigen- und Fremdanamnese, soweit möglich (Vorerkrankung, Therapie, Auslöser, Medikamente),
  • orientierende körperliche Untersuchung,
  • Blutglukoseschnelltest,
  • evtl. Ketonkörperschnelltest,
  • großlumige Venenkanüle und Infusion von 1000–1500 ml balancierter Vollelektrolytlösung pro Stunde, sofern keine Herzinsuffizienz vorliegt, dann weiter nach Bedarf,
  • rascher Transport in die Klinik,
  • nur bei sicherer Diagnose ggf. 10–12 IE Normalinsulin i.v.
Falls in der Notfallsituation kein Glukoseschnelltest durchführbar ist und differenzialdiagnostisch eine Hypoglykämie möglich ist, kann die Gabe von 40 ml 40%iger Glukose erfolgen. Dies führt zu einer sofortigen Besserung einer Hypoglykämie und hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf ein hyperglykämisches Coma diabeticum.
In der Klinik erfolgen dann die Therapie des diabetischen Komas hinsichtlich Volumen-, Insulin- und Elektrolytsubstitution sowie die Durchführung weiterführender Maßnahmen.

Volumensubstitution

Es wird davon ausgegangen, dass das mittlere Flüssigkeitsdefizit bei der DKA etwa 5 l oder 7–10 % des Körpergewichts beträgt. Die wichtigste Maßnahme ist die Beseitigung des intra- und extrazellulären Volumenmangels.
In den letzten Jahren ist der bisher etablierte breite Einsatz von 0,9%iger NaCl-Lösung zur Therapie von Volumenmangelzuständen zugunsten balancierter Elektrolytlösungen verlassen worden, die aufgrund ihrer Elektrolytzusammensetzung dem Plasma vergleichbarer sind. Vor allem der geringere Chloridgehalt reduziert bei Infusion größerer Mengen die Entwicklung einer hyperchlorämischen Azidose. Dies wurde auch für die Behandlung der DKA gezeigt (Chua et al. 2012; Mahler et al. 2011), ist allerdings in den aktuellen Leitlinien noch nicht umgesetzt.
Volumensubstitution
Initial sollten beim nicht kardial vorerkrankten Patienten 1000–1500 ml einer balancierten Vollelektrolytlösung innerhalb der ersten Stunde gegeben werden, dann wird die Substitution nach Bedarf fortgeführt. Bei einem Serum-Na+ >150 mmol/l bzw. Oligo-/Anurie ist eine halbisotone Kochsalzlösung zu bevorzugen (Kitabchi et al. 2009).
Der laborchemisch bestimmte Natriumspiegel kann aufgrund einer osmotisch bedingten Flüssigkeitsverschiebung in den Extrazellulärraum erniedrigt oder bei bereits starker Dehydrierung erhöht sein. Deshalb erfolgt die Berechnung des korrigierten Serumnatriums (oben)
Der Erfolg der Flüssigkeitstherapie wird anhand klinischer (körperliche Untersuchung, Entwicklung der Kreislaufparameter, Ein- und Ausfuhr) sowie laborchemischer Parameter (Elektrolyte, Blutzuckerspiegel) beurteilt. Die Steuerung der initialen Rehydrierung mit Hilfe des erweiterten hämodynamischen Monitorings kann in besonderen klinischen Situationen (z. B. bei Herzinsuffizienz) notwendig sein.

Insulinsubstitution

Zur kausalen Behandlung der Ketoazidose ist die Substitution von Insulin notwendig, welches durch seine antilipolytische Wirkung einer weiteren hepatischen Ketogenese entgegenwirkt, die Glukoneogenese hemmt und durch Aktivierung von Transportproteinen (GLUT-4) sowie der Hexokinase die Glukoseaufnahme in die Körperzellen fördert. Zu beachten ist, dass durch die initiale Rehydrierung mit Verbesserung der Organperfusion Insulindepots „mobilisiert“ werden können, die von vorangegangenen Insulininjektionen noch im subkutanen Fettgewebe vorhanden sind.
Wesentliches Therapieprinzip bei schwerer DKA ist die niedrig dosierte intravenöse Gabe von Normalinsulin (Niedrigdosiskonzept).
Die intravenöse Gabe von Normalinsulin ist der subkutanen Applikation in der schweren DKA aufgrund der kürzeren Halbwertszeit und besseren Steuerbarkeit vorzuziehen. Wegen der Zentralisation im Rahmen des Schocks ist eine subkutane Injektion nicht empfohlen, da durch die Rehydrierung und die verbesserte Hautperfusion eine unkontrollierbare Freisetzung von Insulin aus diesen Depots erfolgt.
Insulinsubstitution
Die kontinuierliche i.v.-Insulingabe beginnt mit einem Bolus von ca. 6–8 IE (0,1 IE/kg KG), gefolgt von ca. 6–8 IE/h (0,1 IE/kg KG/h) über eine Infusionspumpe. Alternativ kann auf eine Bolusgabe verzichtet werden, wenn die intravenöse Insulindosierung 0,14 IE/kg KG/h beträgt (Kitabchi et al. 2008). Prästationär verabreichte Insulindosen und deren verzögerter Wirkungseintritt müssen berücksichtigt werden.
Ziel ist ein Absinken des Blutzuckerspiegels um 50 mg/dl/h (3 mmol/h) bis zu einem Wert von etwa 250 mg/dl (14 mmol/l) innerhalb der ersten 24 h (Böhm et al. 2011). Hierfür ist ggf. eine Anpassung der Insulindosis notwendig. Wenn dieser Wert erreicht ist, kann die Insulindosis auf ca. 1–4 IE/h (0,02–0,05 IE/kg KG/h) reduziert werden. Die kontinuierliche intravenöse Applikation darf erst beendet werden, wenn 2 der folgenden Kriterien erfüllt sind:
  • Blutzuckerspiegel <200 mg/dl,
  • Anionenlücke ≤12 mmol/l oder Ketonkörper in der Norm,
  • Bikarbonat ≥15 mmol/l,
  • pH >7,3.
Die Normalisierung der Blutglukosekonzentration ist wesentlich schneller zu erreichen als die der Azidämie, da die vorhandenen Ketonkörper zunächst metabolisiert werden müssen. Überbrückend wird deshalb eine 5- bis 10%ige Glukoselösung infundiert, um den Blutzuckerspiegel bei etwa 250 mg/dl zu stabilisieren (Kitabchi et al. 2009), bis die effektive Serumosmolalität <320 mOsmol/kg KG beträgt. Die Blutglukose sollte zur Prophylaxe eines Disäquilibriumsyndroms (Hirnödem durch Osmolalitätsgradienten) um nicht mehr als 50 mg/dl/h bzw. 3 mmol/l/h gesenkt werden. Die niedrigdosierte Insulintherapie ist in spezialisierten Zentren mit einer geringen Mortalität assoziiert (Wagner et al. 1999). Für eine leitliniengerechte Therapie der DKA ist das Vorgehen nach einem detaillierten schriftlichen Behandlungsplan gefordert (Böhm et al. 2011).
1–2 h vor Beendigung der intravenösen Therapie sollte die Umstellung auf ein subkutanes Insulinschema erfolgen. Es muss abgewogen werden, ob die vor der DKA durchgeführte Insulintherapie wieder aufgenommen oder ein anderes Therapiekonzept angewendet werden sollte. Die intensivierte konventionelle Insulintherapie mit einem lang- und einem kurzwirksamen Insulinanalogon nach dem Basis-Bolus-Prinzip scheint v. a. in Hinblick auf eine verminderte Inzidenz von Hypoglykämien im Vergleich zu NPH- und Humaninsulin vorteilhaft und sicherer zu sein. Bei neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 1 beginnt man mit einer Tagesdosis von etwa 0,6 IE/kg KG/Tag, die zu 50 % als langwirksames abendliches Basalinsulin und zu 50 % als kurzwirksames prandiales Insulin zu den Hauptmahlzeiten verabreicht wird. Alternativ kann die Insulindosis aus der Perfusorrate der letzten Stunden berechnet werden:
Basis-Bolus-Prinzip der Insulingabe
Für die s.c. Basis-Bolus-Therapie multipliziert man die durchschnittliche stündliche Perfusorrate der letzten 3–4 h mit 24 und erhält damit den Gesamttagesinsulinbedarf. Dieser wird zu 50 % als basales Insulin und zu 50 % als prandiales Insulin appliziert. Das prandiale Insulin wird in einem Verhältnis von 3:1:2 auf die Hauptmahlzeiten verteilt.
Patienten mit leichter und mittelschwerer DKA können bei entsprechender Schulung des Personals auch mittels s.c. applizierten schnellwirksamen Insulinanaloga auf der Normalstation behandelt werden (Umpierrez et al. 2009; Kitabchi et al. 2009).

Kaliumsubstitution

Die Kontrolle der Kaliumwerte ist bei jeglicher Insulintherapie von größter Bedeutung und muss unmittelbar mit der Insulintherapie beginnen. Kaliumverluste entstehen zum einen durch den renalen Verlust, zum anderen über eine Verschiebung von Kalium von extra- nach intrazellulär durch Ausgleich der Azidose und Insulingabe. Bei regelrechter Nierenfunktion muss eine Kaliumsubstitution mit 20–30 mmol KCl/l Infusionsflüssigkeit bereits unterhalb eines Serumwerts von 5,0 mmol/l begonnen werden.
Im seltenen Fall eines initialen Serumkaliumspiegels <3,3 mmol/l ist vor der Insulintherapie eine Kaliumsubstitution notwendig, um kardiale Arrhythmien und eine muskuläre respiratorische Insuffizienz zu vermeiden (Kitabchi et al. 2009). Empfehlungen zur Kaliumdosierung sind in Tab. 4 aufgeführt.
Tab. 4
Kaliumsubstitution bei der Therapie der diabetischen Ketoazidose (nach Lehnert 1995)
Serumkalium (mmol/l)
Bei pH >7,2 (mmol/h)
Bei pH <7,2 (mmol/h)
>6,0
0
0
5,0–5,9
10
20
4,0–4,9
10–20
20–30
3,0–3,9
20–30
30–40
2,0–2,9
30–40
40–60

Phosphatsubstitution

Mit Beginn der Insulin- und Flüssigkeitstherapie sowie mit Ausgleich der Azidose kommt es zu einer Verschiebung von Phosphat nach intrazellulär und einem Abfall der Serumwerte. Ein hohes Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen, wie Arrhythmien, Muskelschwäche, ZNS-Störungen, reduzierte ATP-Bildung und Abnahme des 2,3-Bisphosphoglycerat-Gehalts (2,3-BPG) der Erythrozyten, werden erst bei schwerer Hypophosphatämie beobachtet.
Prospektive randomisierte Studien konnten keinen Vorteil der generellen Phosphatsubstitution bei der DKA aufzeigen. Trotzdem kann bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz, Anämie und muskulärer respiratorischer Insuffizienz bei Serumphosphatwerten <1,0 mg/dl (0,4 mmol/l) eine niedrigdosierte Substitution erwogen werden. Über vermehrte Bildung von 2,3-BPG kommt es zu vermehrter Sauerstofffreisetzung im Gewebe durch Reduktion der O2-Bindungskapazität des Hämoglobins. Da häufig eine begleitende Hypokaliämie besteht, empfiehlt sich eine tägliche Substitution von 20–30 mmol Kaliumphosphat. Die maximale intravenöse Phosphatzufuhr sollte 4,5 mmol/h nicht überschreiten und nur unter regelmäßiger Kontrolle (6-stündlich) und ggf. Substitution der Serumelektrolyte (Phosphat, Kalium, Kalzium, Magnesium) erfolgen. Als Nebenwirkungen können eine Hypokalziämie, osmotische Dehydratation, Hypernatriämie und langfristig extraossäre Verkalkungen durch Ausfall von Kalziumphospat auftreten (Miller und Slovis 2000; Kitabchi et al. 2009).

Bikarbonatgabe

Die Gabe von Natriumbikarbonat in der Therapie der DKA ist umstritten. Die grundsätzlichen Vorteile bestehen im Ausgleich und in der Behandlung von Azidose, negativer Inotropie, peripherer Vasodilatation, Hypotonie, Atemdepression und Insulinresistenz. Die Gefahren liegen v. a. in einem Abfall des Liquor-pH-Werts, einer Hypokaliämie, einer Linksverschiebung der Sauerstoffdissoziationskurve des Hämoglobins mit verminderter Gewebeoxygenierung, einer Natriumüberladung und einer Rebound-Alkalose. Daher gilt, dass Bikarbonat nur bei einer vital bedrohlichen Azidose mit einem pH-Wert <7,0 sowie Herzrhythmusstörungen bzw. schwerer Hyperkaliämie eingesetzt werden sollte (Böhm et al. 2011). Bei der Metabolisierung der Ketonkörper im Verlauf der Insulintherapie wird Bikarbonat regeneriert, wodurch der negative Basenüberschuss auch ohne externe Zufuhr an Puffersubstanzen behoben wird.
Abschätzung der benötigten Bikarbonatmenge
Die Abschätzung der benötigten Bikarbonatmenge erfolgt nach folgender Formel:
$$ \mathrm{Natriumbikarbonat}\ 8,4\ \%\ \left[\mathrm{ml}\right] = 0,3 \times \mathrm{negativer}\ \mathrm{Basen}\ddot{\mathrm{u}} \mathrm{berschuss} \times \mathrm{kg}\ \mathrm{K}\mathrm{G}, $$
davon 1/3 über 2 h bis pH >7,0 unter 2-stündlichen pH-Kontrollen.
Die Infusionsmenge von 8,4%igem Natriumbikarbonat [ml] entspricht in etwa dem Körpergewicht [kg].
Da die Bikarbonatgabe bei Kindern zu einem höheren Risiko der Hirnödementwicklung führt, sollte diese nur Ausnahmefällen vorbehalten bleiben und ggf. mit 1–2 mmol Natriumbikarbonat/kg KG über 1 h erfolgen (Kitabchi et al. 2004; Glaser et al. 2001).

Begleitmaßnahmen

Stets muss die Therapie der diabetischen Ketoazidose von der Suche und Behandlung der Ursache begleitet werden (Abschn. 2.5 „Akutdiagnostik“). Nach Anlage eines zentralvenösen Katheters können eine Kaliumsubstitution von ≥40 mmol/h realisiert, engmaschige Laborkontrollen durchgeführt und ggf. der ZVD gemessen werden. Neben dem Basismonitoring aus kontinuierlicher EKG-Überwachung und Blutdruckmessung bedarf es einer Antibiotikatherapie bei Infektionsverdacht und einer Thromboseprophylaxe, da die DKA mit der Freisetzung proinflammatorischer und prokoagulatorischer Zytokine einher geht (Nyenwe und Kitabchi 2011).

Therapiekontrolle

Während der stationären Betreuung müssen folgende Parameter engmaschig überwacht werden:
  • Herz-Kreislauf-Funktion, initial mindestens alle 30 min für 4 h, dann alle 60 min bzw. je nach Befund,
  • Bewusstseinszustand,
  • Atemfunktion,
  • Körpertemperatur, zuerst 2-stündlich, dann später alle 6 h,
  • Flüssigkeitsbilanz, ggf. mit ZVD-Messung.
Hinsichtlich der Laborkontrollen müssen stündlich Blutzuckermessungen durchgeführt werden, bis der Blutzucker bei 250 mg/dl (14 mmol/l) liegt; bei stabilem Verlauf dann 2-stündlich. Die Häufigkeit der Bestimmung von Elektrolyten, Bikarbonat, Kreatinin und zusätzlichen Laborwerten orientiert sich an den Vorerkrankungen des Patienten (Böhm et al. 2011). Die Blutgasanalyse liefert einen Großteil der benötigten Parameter inklusive des pH-Werts. Liegt der pH-Wert >7,0, reicht eine 4-stündliche Bestimmung bis zur Normalisierung aus, bei einem pH-Wert <7,0 sollte insbesondere nach jeder Bikarbonatgabe kontrolliert werden.

Komplikationen

Zur Vermeidung von Komplikationen bei der Therapie sollte ein langsamer Ausgleich der DKA erfolgen. Hierbei sind v. a. die niedrig dosierte Insulintherapie und der zurückhaltende Einsatz von Bikarbonat wichtig, um eine Hypokaliämie und die Entwicklung eines Hirnödems durch zu schnelle Senkung der Plasmaosmolalität zu verhindern. Obwohl das Hirnödem im Erwachsenenalter sehr selten auftritt, ist es aufgrund seiner hohen Mortalität von 20–40 % gefürchtet. Warnzeichen sind Kopfschmerzen, Bewusstseinstrübung, Störungen der Pupillomotorik, Krampfanfälle sowie Bradykardien oder arterielle Hypertension.
Werden große Mengen an NaCl-Lösung für die Flüssigkeitssubstitution verwendet, kann sich eine hyperchlorämische Azidose entwickeln, die meistens selbstlimitierend ist (Kitabchi et al. 2009).

Prognose

Zu dieser Frage liegen nur wenige epidemiologische Daten vor. Mit Einführung und zunehmender Anwendung einer adäquaten Volumensubstitution und niedrig dosierten kontinuierlichen Insulingaben hat sich die Prognose insgesamt deutlich gebessert. Die Gesamtletalität liegt etwa zwischen 5 und 8 %. Insbesondere ist die Frühletalität (in den ersten 3 Tagen) deutlich zurückgegangen, die Spätletalität durch begleitende oder auslösende Erkrankungen hat sich dagegen kaum geändert. Alter und Schwere der Vorerkrankungen sind Prädiktoren für eine erhöhte Mortalität.

Hyperosmolares, nicht ketoazidotisches Koma (HONK)

Häufigkeit, Ursachen und Pathogenese

Das hyperosmolare, nicht ketoazidotische Koma (HONK) wird insgesamt bei etwa 15–20 % aller schweren hyperglykämischen diabetischen Entgleisungen beobachtet. Ältere Patienten sind deutlich häufiger betroffen als junge. Oft stellt das Ereignis die Erstmanifestation eines bisher unerkannten Diabetes mellitus dar. Jugendliche und Kinder sind sehr selten betroffen. Die Hyperglykämie entwickelt sich durch das Überwiegen der kontrainsulinären Hormone. Das hyperosmolare Koma tritt als Komplikation des Typ-2-Diabetes auf. Auslösend sind Erkrankungen des höheren Lebensalters oder die Einnahme von Medikamenten zur Therapie chronischer Erkrankungen (Tab. 5).
Tab. 5
Auslöser des hyperosmolaren nicht ketoazidotischen Komas
Begleiterkrankungen
– Infektionen (Pneumonien, Harnwegsinfekte, Gastroenteritiden)
– Flüssigkeitsverluste
– Gestörtes Durstempfinden
– Kardiovaskuläre Ereignisse
Medikamente
– Thiaziddiuretika
– Diphenylhydantoin
– Atypische Neuroleptika, z. B. Clozapin, Risperidon
Neben der Zufuhr zuckerhaltiger Getränke trägt bei älteren Patienten v. a. das gestörte Durstempfinden mit einem eingeschränkten Ausgleich bestehender Flüssigkeitsdefizite zur Entwicklung eines HONK bei. Pathogenetisch kommt es zum Anstieg der insulinantagonistischen Hormone, wobei die Lipolyse und damit auch die Ketogenese durch die noch vorhandene Insulinkonzentration gehemmt werden. Die Insulinresistenz der Körperzellen verhindert allerdings die Glukoseutilisation, sodass Hyperglykämie und Hyperosmolarität dominieren; dies ist in Abb. 2 dargestellt.

Diagnostik und klinisches Bild

Aus der Pathogenese ergeben sich die wesentlichen Kennzeichen des hyperosmolaren Komas:
  • bevorzugt ältere, meist Typ-2-Diabetiker,
  • häufig bei bisher unbekanntem Diabetes,
  • Hyperglykämie mit Werten z. T. weit über 600 mg/dl (33 mmol/l),
  • Hyperosmolarität und Hypernatriämie,
  • selten Azidose.
Mehr als 30 % dieser Patienten sind bei Klinikaufnahme deutlich bewusstseinseingeschränkt oder -getrübt, entsprechend hoch ist die Frühletalität. Die Exsikkose ist häufig sehr ausgeprägt, die tiefe Kussmaul-Atmung fehlt. Neurologische Herdsymptome, wie Hemi- oder Monoparesen sowie fokale oder generalisierte Krampfanfälle, kommen vor.
Auslöser des HONK bei älteren Patienten sind besonders Infekte des Gastrointestinaltrakts oder der Harnwege, weshalb eine entsprechende Diagnostik durchgeführt werden muss. Im Übrigen unterscheiden sich die diagnostischen Maßnahmen nicht wesentlich von denen, die für das ketoazidotische Koma aufgeführt wurden (Abschn. 2.5 Akutdiagnostik).

Therapie

Die allgemeinen therapeutischen Richtlinien und Konzepte entsprechen denen der diabetischen Ketoazidose. Wesentlich ist die rasche Volumengabe bei stark ausgeprägter Exsikkose in Form von balancierter Vollelektrolytlösung, ggf. auch 0,45%iges NaCl. Die Kontrolle der Kaliumwerte und die Kaliumsubstitution sind ebenfalls von übergeordneter Bedeutung, da durch eine Hypokaliämie infolge der Insulinsubstitution maligne Herzrhythmusstörungen auftreten können. Eine Bikarbonatgabe ist nicht indiziert. Auf die Notwendigkeit der Thromboseprophylaxe ist bereits hingewiesen worden.

Prognose

Auch hier gilt, dass die Gesamtletalität (ca. 15 %) im Wesentlichen von den Begleiterkrankungen, aber auch von der Ausgangssituation (Bewusstseinszustand, Schweregrad der Exsikkose) abhängt. Die Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Komplikationen kann die Gesamtletalität senken.

Laktatazidosen

Ursachen

Prinzipiell stellen Laktatazidosen Additionsazidosen dar und sind Ausdruck einer vermehrten Bildung von Laktat mit nachfolgend bedrohlichem Abfall des arteriellen pH-Werts. Diese Form der Azidose geht mit einer erhöhten Anionenlücke einher. Die Konzentration von Laktat, dessen Normwert zwischen 0,5 und 1,5 mmol/l liegt, ist erhöht.
Eine Hyperlaktatämie ist definiert als ein mäßiggradiger Laktatanstieg auf bis zu 5 mmol/l, während eine Laktatazidose durch höhere Laktatspiegel (>5 mmol/l) in Kombination mit einer metabolischen Azidose charakterisiert ist.
Einteilung der Laktatazidose
Die Laktatazidose wird eingeteilt in Typ A und Typ B:
  • Typ-A-Laktatazidosen sind Ausdruck einer Minderperfusion und verminderten Oxygenierung.
  • Typ-B-Laktatazidosen entstehen durch verminderte Laktatclearance, ausgelöst durch Medikamente oder Stoffwechselentgleisungen.
Bei der Typ-A-Laktatazidose besteht ein Ungleichgewicht zwischen O2-Versorgung des Gewebes und O2-Bedarf; dies erklärt, dass die wesentlichen Ursachen kardiopulmonale Erkrankungen, aber auch eine regionale Minderperfusion (Beispiel: akute arterielle Embolie) sind. Bei der Typ-A-Laktatazidose kommt es als Ausdruck der verminderten Gewebeoxygenierung zu einer verminderten Oxidation von Pyruvat im Zitronensäurezyklus. Dies führt zur Bildung von ATP über die anaerobe Glykolyse, wodurch die Laktatproduktion steigt. Die Laktatkonzentration im Blut ist von prognostischer Bedeutung, da die Höhe mit dem O2-Defizit korreliert.
Beim Diabetes mellitus tritt eine Typ-B1-Laktatazidose auf; Biguanide als orale Antidiabetika sind heute nur noch sehr selten Auslöser einer Laktatazidose (Typ B2). Dies war deutlich häufiger unter der Einnahme von Phenformin und Buformin Ende der 1970-er Jahre mit etwa 1 Fall auf 2000 Krankenhauspatienten (Salpeter et al. 2003). In einer Metaanalyse, in die auch niereninsuffiziente Patienten eingeschlossen wurden, ist die Inzidenz von Laktatazidosen mit ca. 9 pro 100.000 Patientenjahre mit und ohne Metformin-Therapie identisch. Aufgrund der aktuellen Datenlage sollten die bisherigen Kontraindikationen für Metformin modifiziert werden (Holstein und Egberts 2006).
Für die Metabolisierung von Laktat über den Citratzyklus ist die Pyruvatdehydrogenase von Bedeutung. Die Enzymaktivität ist von Vitamin B1 abhängig und bei Insulinmangel reduziert.
In Tab. 6 sind die Ursachen der Laktatazidose aufgeführt.
Tab. 6
Ursachen der Laktatazidose
Typ
Ursachen
Typ-A-Laktatazidose
Schock (kardiogen, septisch, hypovolämisch)
Schwere Hypoxämie (z. B. Asthma bronchiale)
Regionale Perfusionsstörungen (z. B. Kompartment-Syndrom, Mesenterialischämie)
Schwere Anämie
CO-Vergiftung
Typ-B-Laktatazidose
B 1 (bei typischer Grunderkrankung)
Diabetes mellitus
– Tumor
Sepsis
B 2 (medikamentös-toxische Einflüsse)
– Biguanide (früher beobachtet bei Buformin und Phenformin)
– Ethanol (Cave: Vitamin-B1-Mangel)
– Methanol
– Fruktose
– Sorbitol
– Salicylat
– Paracetamol
– Terbutalin
– Nitroprussid
– Isoniazid
– Propofol
B 3 (angeborene Stoffwechselstörungen)
– Glukose-6-phosphatase-Mangel (von Gierke)
– Fruktose-1,6-diphosphatase- Mangel
– Pyruvatcarboxylasemangel
– Pyruvatdehydrogenasemangel

Klinik und Diagnostik der Laktatazidosen

Labor

Typisch für die Laktatazidose ist ein Abfall des arteriellen pH-Werts und der Bikarbonatkonzentration im Serum, der in der Regel von einem kompensatorischen Abfall des pCO2 begleitet ist (respiratorische Kompensation). Sehr häufig kommt es zur Entwicklung einer Hyperkaliämie über transmembranen H+/K+-Austausch. Ein weiterer richtungsweisender Parameter ist die erhöhte Anionenlücke. Zur Aufrechterhaltung der Elektroneutralität des Serums findet sich außerdem ein Anstieg der Serumchloridkonzentration vergleichbar mit dem Ausmaß der Erniedrigung des Bikarbonats. Die Bestimmung der Laktatkonzentration ist bei einer metabolischen Azidose obligat.

Klinik

Die klinischen Zeichen reflektieren in erster Linie den veränderten Zellstoffwechsel infolge des intrazellulären pH-Abfalls. Verschiebungen des pH-Werts im Extrazellulärraum verändern die Bindung von Liganden an zelluläre membranständige Rezeptoren und die Affinität von Transportproteinen im Plasma. Klinisch bedeutsam sind v. a. die Veränderungen der kardiovaskulären Funktion. So führt eine schwere Azidose zu einer verminderten Myokardkontraktilität, einer Vasodilatation und Hypotonie, einer herabgesetzten Katecholaminwirkung an den Gefäßen, einem verminderten hepatischen und renalen Blutfluss, einer Bradykardie sowie einer erhöhten Rate an ventrikulären Herzrhythmusstörungen.
Im Prodromalstadium treten Appetitlosigkeit, Übelkeit, abdominelle Schmerzen, zunehmende Adynamie und Unruhe auf. Das Vollbild ist durch Hypothermie, die tiefe Kussmaul-Atmung und Bewusstseinsveränderungen bis zum Koma gekennzeichnet.

Therapie

Die Behandlung der Laktatazidose hängt von deren Ursache und dem Schweregrad ab. Bei der diabetischen Azidose muss die hyperglykämische Entgleisung behandelt werden (oben); dies betrifft die Zufuhr von entsprechenden Mengen an Flüssigkeit, Insulin und Elektrolyten.
Ein Vitamin-B1-Mangel muss besonders bei Alkoholikern und Mangelernährten ausgeschlossen oder durch langsame intravenöse Gabe von 50–100 mg Thiamin behoben werden.
Eine Therapie mit Bikarbonat ist bei Laktatazidosen nicht sinnvoll, da prinzipiell kein Mangel an Puffersubstanzen herrscht, sondern eine exzessive Akkumulation von H+-Ionen. Die Normalisierung des intravasalen pH-Werts bringt keine Verbesserung der intrazellulären Azidose mit sich, die den Zellmetabolismus beeinträchtigt. Auch die Katecholaminwirkung am Gefäßsystem scheint nicht positiv beeinflusst zu werden. Die Zufuhr von 50–100 mmol Bikarbonat senkt akut den Spiegel des ionisierten Serumkalziums, kann die zunehmende Azidifizierung des Körpers aber nur kurzfristig bremsen. Es muss also die Säureproduktion durch Therapie der Grunderkrankung verringert werden.
Bei der Bikarbonatgabe ist stets zu berücksichtigen, dass das beim Puffervorgang entstehende CO2 nur durch Steigerung der alveolären Ventilation eliminiert werden kann. Bei zu schneller Infusion und kritisch Kranken ist dies nicht gewährleistet, weshalb es zu einem Anstieg des pCO2-Spiegels im Blut kommen kann. Die Diffusion von CO2 durch die Zellmembran verstärkt die intrazelluläre Azidose und beeinflusst den zellulären Metabolismus.
Daher wird der Einsatz von Puffersubstanzen diskutiert, die nicht zu einer vermehrten Bildung von Kohlenstoffdioxid führen, wie eine äquimolare Lösung aus Natriumhydrogenkarbonat, Natriumkarbonat und Tris(hydroxymethyl)-aminomethan (TRIS) (Boyd und Walley 2008).
Bei Biguanid-induzierter Laktatazidose kann eine Elimination der Substanz durch Hämodialyse erreicht werden. Des Weiteren wird eine Indikation zur Hämodialyse dann gestellt, wenn der pH-Wert unter 7,0 fällt, eine Hypothermie, Azotämie und Olig-/Anurie bestehen. Im Rahmen der Dialyse kann dem Körper Bikarbonat ohne Natrium- und Volumenbelastung zugeführt werden. Damit korrigiert die Dialyse die Azidose nicht nur über die direkte Elimination von Wasserstoffionen oder Laktat, sondern über die kontinuierliche Zufuhr von Bikarbonat zum Pool der Puffersubstanzen (Lehnert 1995).

Hypoglykämie

Ursachen

Wahrscheinlichkeit und Prädiktoren

Der hypoglykämische Schock stellt eine der wichtigsten Akutkomplikationen beim diabetischen Patienten dar und muss als mögliche Komplikation während der Einstellung auf eine intensivierte Insulintherapie beachtet werden.
Cave
Ein besonderes Problem ist, dass die Mehrzahl (etwa 55 %) der schweren hypoglykämischen Episoden unbemerkt während des Schlafs stattfindet und etwa 35 % der Episoden, die im wachen Zustand auftreten, nicht mit Warnsymptomen einhergehen (The DCCT Research Group 1991).
Unbemerkte Hypoglykämien stellen einen Hauptrisikofaktor für schwere Hypoglykämien bei Typ-1-Patienten dar. Die Inzidenz bei Insulin-behandelten Typ-2-Diabetikern scheint vergleichbar zu sein. Aufgrund unterschiedlicher Definitionen von Hypoglykämie und der Heterogenität der untersuchten Studienkohorten existieren keine einheitlichen Angaben zu ihrer Inzidenz. So variiert die Rate an schweren Hypoglykämien bei Typ-1-Diabetikern zwischen 18,7–170 Episoden/100 Patientenjahre und 2,6–73 Episoden/100 Patientenjahren bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (The DCCT Research Group 1997; Akram et al. 2009; McLeod et al. 1993; Bonds et al. 2012; Leese et al. 2003). Während Hyperglykämien v. a. tagsüber auftreten, kommen Hypoglykämien eher nachts vor (Bode et al. 2005).
In den vergangenen 10 Jahren wurde eine Zunahme der Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beobachtet, die eine intravenöse Glukosegabe erforderten. Dies ging einher mit einer strengeren Einstellung des Blutzuckerspiegels und niedrigeren HbA1c-Werten sowie mehr Komedikation (Holstein et al. 2012). Laut einer aktuellen Studie sind schwere Hypoglykämien in der Vorgeschichte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 mit einer 3,4-fach erhöhten 5-Jahres-Mortalität assoziiert (McCoy et al. 2012).
Bei älteren Patienten, die aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Notaufnahme behandelt werden, stehen Insuline und orale Antidiabetika neben oralen Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern an der Spitze der auslösenden Medikamente (Budnitz et al. 2011). Das Risiko einer schweren Hypoglykämie ist bei Patienten mit einer Insulintherapie gegenüber einer rein oralen antidiabetischen Therapie erhöht. Die höchste Hypoglykämierate wurde für eine Insulinmonotherapie beschrieben. Dabei ist das relative Risiko bei einem HbA1c-Zielwert von <6 % um den Faktor 2,31 höher als bei einem Zielwert zwischen 7,0–7,9 % (Bonds et al. 2012). Der Hypoglykämie geht häufig eine verminderte Nahrungsaufnahme voraus.
Wesentliche Prädiktoren für das Auftreten einer Hypoglykämie sind (nach Donnelly et al. 2005; The DCCT Research Group 1991):
  • Eingeschränkte oder fehlende Hypoglykämiewahrnehmung,
  • vorausgegangene schwere Hypoglykämie,
  • höheres Alter,
  • Dauer der Insulintherapie,
  • unzureichende Kenntnisse des Patienten,
  • normnaher HbA1c.
Weitere individuelle Faktoren spielen eine erhebliche Rolle, wie das komplexe Zusammenspiel von gestörter Gegenregulation und patientenspezifischen Parametern. Große Studien belegen, dass ein HbA1c-Wert von 7,5 % bei über 50-jährigen Patienten unter antidiabetischer Therapie mit der geringsten Gesamtmortalität assoziiert ist. Höhere oder niedrigere Werte korrelieren mit einem erhöhten Risiko für Tod und Makroangiopathie. Die Insulintherapie per se scheint mit einem höheren Mortalitätsrisiko bei Typ-2-Diabetikern einher zu gehen (Currie et al. 2010).
Dies ist auch in der Intensivmedizin von Bedeutung. Die intensive Blutzuckereinstellung (Ziel-BZ 81–108 mg/dl) steigert innerhalb eines 4-tägigen Beobachtungszeitraums die Inzidenz milder und schwerer Hypoglykämien im Vergleich zu einer moderaten Einstellung (Ziel-BZ <180 mg/dl) und ist mit einer gesteigerten Mortalität auf der Intensivstation assoziiert (Rice 2013). Vorrangiges Ziel bei der Blutzuckereinstellung sollte also die Vermeidung akuter Diabeteskomplikationen unter besonderer Berücksichtigung von Hypoglykämien sein.
Cave
Klinisch bedeutsam ist folgender Zusammenhang: Patienten, bei denen sich bereits eine Hypoglykämie ereignet hat, sind besonders rezidivgefährdet. Die Hypoglykämiewahrnehmungsschwelle sinkt mit rezidivierenden Hypoglykämien und vermindert die sympathoadrenerge Gegenregulation (Oyer 2013).

Ursachen

Als Ursache für eine Hypoglykämie kommt prinzipiell ein absoluter oder relativ zu hoher Insulinspiegel im Serum in Frage. Es wird zwischen endogenen (die überwiegend eine Nüchternhypoglykämie induzieren) und exogenen (überwiegend therapiebedingten) Ursachen unterschieden (Tab. 7).
Tab. 7
Ursachen der Hypoglykämie
Endogene Ursachen
Endokrin bedingt
– Inselzelltumor
– Inselzellhyperplasie (Kindesalter)
– Extrapankreatische Tumoren: mesenchymale Tumoren, Sarkom, hepatozelluläres Karzinom
Metabolisch bedingt
Glykogenspeicherkrankheiten (Kindesalter)
– Störungen der Glukoneogenese (Kindesalter)
– Carnitinmangel (Kindesalter)
Hepatisch bedingt
– Hepatitis
– Leberversagen
– Reye-Syndrom
Autoimmun bedingt
– Anti-Insulin-Antikörper-Syndrom (antiidiotypische Antikörper mit Stimulation von Insulinrezeptoren)
Exogene Ursachen
Mangelernährung
Alkoholinduzierte Hypoglykämie
Extreme Muskelarbeit
Medikamente
– Insulin
– Sulfonylharnstoffe
– Paracetamol
– Disopyramid
– Pentamidin
Die statistisch führenden Ursachen sind die durch Insulin oder Sulfonylharnstoffe induzierten Hypoglykämien. Bei diabetischen Patienten muss aber im Einzelfall bei begründetem Verdacht auch nach endogenen Ursachen gesucht werden. Die wesentlichen Ursachen einer Hypoglykämie bei Patienten, die mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoffpräparat behandelt werden, sind in der Übersicht dargestellt.
Die wichtigsten Ursachen einer Hypoglykämie bei Patienten, die mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoffpräparat behandelt werden
  • Fehlende oder zu geringe Mahlzeitenzufuhr nach Injektion oder Tabletteneinnahme
  • Inadäquat erhöhte Muskelarbeit
  • Versehentlich zu hohe Dosis von Insulin oder fehlerhafte Injektionstechnik (i. m. statt s.c.)
  • Nicht indizierte Therapie mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen
  • Akkumulation der Antidiabetika bei Verschlechterung der Nierenfunktion (akutes Nierenversagen, diabetische Nephropathie)
  • Medikamenteninteraktion: Nichtselektive β-Blocker können zu einer Abschwächung der Hypoglykämiewahrnehmung führen, Salizylate oder Tetrazykline verstärken die Wirkung oraler Antidiabetika
  • Alkohol kann über die Hemmung der Glukoneogenese zu einer ausgeprägten Hypoglykämie führen
Die akute Verschlechterung der Nierenfunktion kann zu einer Kumulation von Sulfonylharnstoffen und Insulin und damit zu einer protrahierten Hypoglykämie führen.

Physiologie der gegenregulatorischen Antwort

Für das Verständnis des klinischen Bildes sowie der Hypoglykämiewahrnehmungsstörung ist die Kenntnis der physiologischen Reaktion des Körpers auf eine Unterzuckerung wichtig.
Der sensitivste Mechanismus der Gegenregulation ist die Suppression der Insulinsekretion bei einem Blutzuckerspiegel <80 mg/dl (4,4 mmol/l). Glukagon wird gemeinsam mit Adrenalin, Kortisol und Wachstumshormon unterhalb eines glykämischen Schwellenwerts von 65 mg/dl (3,6 mmol/l) sezerniert. Die Freisetzung dieser kontrainsulinären Hormone ist verantwortlich für die autonome Symptomatik während einer Hypoglykämie. Bei rekurrierenden Hypoglykämien diabetischer Patienten verschiebt sich der glykämische Schwellenwert zugunsten niedrigerer Werte, sodass die gegenregulatorische Antwort auf eine Hypoglykämie erst später einsetzt. Die Zeit zwischen Wahrnehmung der Hypoglykämie und Eintreten der Handlungsunfähigkeit bei Blutzuckerwerten unter 35 mg/dl kann dramatisch verkürzt sein.
Insbesondere bei Patienten mit einem Typ-1-Diabetes bestehen im Vergleich zu Normalpersonen typische Störungen der Hormonsekretion. So vermindert sich die Glukagonsekretion in den ersten 5 Jahren nach Manifestation des Typ-1-Diabetes. Die Adrenalinsekretion nimmt nach etwa 5–10 Jahren ab. Das Risiko für schwere Hypoglykämien erhöht sich etwa um den Faktor 25. Somit besitzt die Diabetesdauer einen erheblichen prädiktiven Wert für das Auftreten von Hypoglykämien, insbesondere, wenn diese rezidivierend auftreten (Lobmann et al. 2000).

Diagnostik und klinisches Bild

Die Symptomatik der Hypoglykämie ist außerordentlich heterogen. Generell wird zwischen der asymptomatischen, der milden und der schweren Form unterschieden (Tab. 8). Oft findet sich ein intraindividuell typischer Ablauf der Hypoglykämie.
Tab. 8
Schweregrade der Hypoglykämie
Hypoglykämie
Symptomatik
Asymptomatische Hypoglykämie
– Klinisch inapparent
– Nur biochemische Sicherung (<56 mg/dl bzw. 3,1 mmol/l, kein Konsens bezüglich Grenzwert)
– Vor allem nachts auftretend
– Häufig auftretend
– Risiko für Hypoglykämiewahrnehmungsstörung
Milde Hypoglykämie
– Symptomatisch
– Fremde Hilfe nicht nötig
Schwere Hypoglykämie
– Ausgeprägte Klinik und Beeinträchtigung
– Fremde Hilfe notwendig

Symptomatik

Trotz des uneinheitlichen klinischen Bildes unterscheidet man pathophysiologisch eine vasomotorische Phase mit Zeichen der adrenergen Gegenregulation von einer zerebralen Phase, die durch neuroglykopenische Symptome gekennzeichnet ist. Beide sind in der Übersicht zusammengefasst.
Neuroglykopenische Symptome infolge akuter Hypoglykämie
  • Allgemeinsymptome:
    • Gesichtsblässe
    • Benommenheit
    • Taubheit
  • Psychische Symptome:
    • Müdigkeit
    • Apathie
    • Angst
    • Aggressivität
  • Motorische Symptome:
    • Unruhe
    • gestörte Koordination
    • Unbeholfenheit
  • Wahrnehmungsstörungen:
  • Fortgeschrittene neurologische Symptome:
    • pathologische Reflexe
    • Bewusstlosigkeit
Cave
Vor allem bei älteren Patienten und vorgeschädigtem Gefäßsystem kann es durch die katecholaminbedingte Blutdrucksteigerung zu einem akuten Myokardinfarkt oder einem ischämischen Hirninfarkt kommen.
Das Vollbild des hypoglykämischen Schocks ist gekennzeichnet durch eine Bewusstseinsstörung, eine Tachykardie bei gut palpablem Puls und normo- bis hypertone Blutdruckwerte. Die Haut ist feucht, die Atmung in der Regel normal. Es bestehen meist eine motorische Unruhe mit weiten Pupillen, eine Hyperreflexie, u. U. generalisierte tonisch-klonische Krämpfe oder lateralisierte Streckkrämpfe. Mitunter liegen Paresen mit positivem Babinski-Reflex vor, komplette Hemiparesen oder Tetraplegien können auftreten.

Diagnostik

Die Diagnosestellung erfolgt durch rasche Blutzuckermessung; daher gehören Blutzuckerteststreifen zur Grundausstattung im ärztlichen Notfalldienst. Bei Verdacht auf zusätzlichen Alkoholgenuss ist die Ketonkörperbestimmung differenzialdiagnostisch wichtig, da bei der alkoholischen Ketoazidose neben der Hypoglykämie eine exzessive Ketonurie auftritt.
Bei alkoholisierten Patienten kann eine Blutentnahme zur späteren Analyse auch aus forensischen Gründen von Bedeutung sein. Ein solches Vorgehen gilt im Übrigen für alle unklaren Spontanhypoglykämien, um durch spätere Analysen (z. B. Insulin, C-Peptid, Proinsulin, Pharmaka) eine differenzialdiagnostische Abklärung zu ermöglichen. Weiterhin gestattet die Asservierung von Serum auch die Abgrenzung zu endokrinen Ursachen der Hypoglykämie (Beispiel: Kortisolmangel im Rahmen von Autoimmunadrenalitis und Typ-1-Diabetes bei polyglandulärer Autoimmunität).

Therapie

Milde Hypoglykämien erkennt der mit seiner Krankheit vertraute Diabetiker selbst und kann diese rechtzeitig durch Kohlenhydratzufuhr (Traubenzucker, kohlenhydrathaltige Getränke) therapieren.
Eine Problematik ergibt sich bei den mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen und gleichzeitig mit Acarbose behandelten Patienten. Durch die Hemmung der intestinalen α-Glukosidase des luminalen Bürstensaums kommt es zu verminderter Resorption von Oligosacchariden.
Der Patient ist darüber aufzuklären, dass beim Auftreten leichter bis mittelschwerer Hypoglykämien nur noch Traubenzucker aufgenommen werden sollte, andere Kohlenhydrate (Di- und Polysaccharide) dagegen ungeeignet sind.

Akuttherapie

Vorgehen bei Bewusstlosigkeit und Verdacht auf Hypoglykämie
Ist der Patient bewusstlos und besteht der Verdacht auf eine Hypoglykämie, müssen unverzüglich mindestens 40–60 ml einer 50%igen Glukoselösung intravenös injiziert werden. Ist dies nicht möglich (kein Arzt anwesend, unruhiger Patient), wird 1 mg Glukagon intramuskulär injiziert; dies kann nach 10–20 min wiederholt werden.
Es ist darauf zu achten, dass in jedem Fall anschließend Glukose (i.v. oder oral) zugeführt werden muss, da die Glykogenspeicher in der Leber durch Glukagon entleert werden und es zu protrahierten Hypoglykämien kommen kann.
Die Glukagongabe ist wirkungslos bei lang anhaltender hypoglykämiebedingter Entleerung der Glykogenspeicher in der Leber. Nach Durchführung der beschriebenen Maßnahmen kommt es in der Regel nach 5–10 min zur Besserung der Symptomatik.

Weiterführende Maßnahmen

Zeigt sich kein Therapieerfolg, ist die Diagnose zu überprüfen. Insbesondere bei protrahierten Hypoglykämien durch kumulierte Sulfonylharnstoffe oder langwirksames Depotinsulin muss mit Rezidiven einer Hypoglykämie gerechnet werden. Unter diesen Bedingungen ist eine stationäre Beobachtung für 2–3 Tage erforderlich. Nach schweren Hypoglykämien sollte eine kontinuierliche intravenöse Infusion über 24 h mit 1,5–2,5 l 10%iger Glukoselösung erfolgen. Der Blutzuckerspiegel ist dabei 4-stündlich zu messen und sollte zwischen 180 und 230 mg/dl gehalten werden. Häufig ist eine Substitution von Elektrolyten notwendig.
Insbesondere bei schwerer, durch Sulfonylharnstoffe induzierter Hypoglykämie müssen alle 2–3 h Kohlenhydrate in einer Menge von 2 BE verabreicht werden. Bei lang anhaltenden Hypoglykämien, die als Folge exzessiver Insulinzufuhr in suizidaler Absicht auftreten, sind neben der kontinuierlichen Glukosegabe bei persistierender Bewusstlosigkeit eine Hirnödemtherapie mit Dexamethason (3 × 8 mg i.v.) und entwässernde Maßnahmen (Furosemid, ggf. Mannit) einzuleiten. In schwerwiegenden Fällen kann die Exzision des Insulinreservoirs die einzige Möglichkeit zum Schutz vor lang anhaltenden hypoglykämischen Zuständen sein.
In jedem Fall ist während des Klinikaufenthalts eine Abklärung der Ursachen, eine Optimierung des Glukosestoffwechsels und eine umfangreiche Beratung und Schulung des Patienten vorzunehmen (Lobmann und Lehnert 2003).
Liegen Hinweise für eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung vor, kann durch strukturierte Schulungsprogramme und konsequente Vermeidung von Hypoglykämien das Erkennen von Unterzuckerungszuständen verbessert werden (Böhm et al. 2011). Der HbA1c-Zielwert sollte hierfür über einige Monate angehoben werden.

Prognose

Die Prognose ist meist günstig, verschlechtert sich aber bei über 1-stündiger Bewusstlosigkeit. Bei protrahierter, mehrstündiger Hypoglykämie beträgt die Letalität bis zu 10 %. Insgesamt muss davon ausgegangen werden, dass nach wie vor etwa 4–5 % der Typ-1-Diabetiker im hypoglykämischen Schock sterben. Präventiven Maßnahmen (intensive Schulung, adäquate Insulintherapie, Hypoglykämiewahrnehmungstraining) kommt größte Bedeutung zu.

Perioperative Betreuung des Diabetikers

Perioperative Risiken und Diagnostik

Diabetische Patienten sind öfter im operativen Krankengut repräsentiert, als es ihrer Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung entspricht. Sie müssen sich besonders häufig koronaren Bypassoperationen, peripheren Gefäßeingriffen, Nierentransplantationen, Augenoperationen oder Amputationen unterziehen. Durch die postoperative Aktivierung der Hypophysen-Nebennieren-Achse, des sympathischen Nervensystems und der Glukagonsekretion entsteht eine zunehmende Insulinresistenz als Ausdruck des Postaggressionsstoffwechsels.
Der Gesunde, nicht aber der Typ-1-Diabetiker, kann hierauf mit einer gesteigerten endogenen Insulinsekretion reagieren. Der diabetische Patient ist durch eine Hyperglykämie, drohende postoperative Ketoazidose, Laktatazidose, Katabolie, aber auch Thromboembolien in hohem Maße gefährdet.
Das insgesamt deutlich erhöhte perioperative Risiko resultiert zudem aus begleitenden diabetischen Spätkomplikationen, wie Makroangiopathie, Nephropathie und Neuropathie. Durch eine verzögerte Magenentleerung besteht bei der diabetischen Gastroparese ein erhöhtes Aspirationsrisiko. Dies muss bei der Wahl der Atemwegssicherung berücksichtigt werden. Hypoglykämien kommen aufgrund beeinträchtigter Kompensationsmechanismen oder Wahrnehmungsstörungen gehäuft vor und machen eine engmaschige Blutzuckerkontrolle notwendig. Plötzliche Kreislaufstillstände, am ehesten auf dem Boden maligner Herzrhythmusstörungen und stummer Infarkte, treten gehäuft bei Patienten mit kardialer autonomer Neuropathie auf.
Hyperglykämien stören die zelluläre Immunantwort durch Beeinflussung der Chemotaxis und Phagozytoserate, was die Infektionsrate erhöht und die Wundheilung verzögert. Unerwartete postoperative Atemstillstände werden v. a. bei männlichen, adipösen Diabetikern mit einem Alter über 60 Jahren beobachtet. Das Vorliegen einer diabetischen Retinopathie kann Zeichen einer bereits eingetretenen zerebrovaskulären Mikroangiopathie sein und damit für Schlaganfälle oder ein perioperatives kognitives Defizit prädisponieren. Das sog. Stiff-joint-Syndrom mit einer verminderten Beweglichkeit des Atlantookzipitalgelenks kommt in bis zu 30 % der jugendlichen Diabetiker vor und geht mit Intubationsschwierigkeiten einher.
In der perioperativen Evaluation eines Patienten ist bei Vorliegen eines insulinpflichtigen Diabetes mellitus und geplanten nichtkardiochirurgischen Eingriffen mindestens von einem mittleren kardialen Risiko auszugehen. Liegt bereits eine Albuminurie als Zeichen der diabetischen Nephropathie vor, gehört der Patient zur Hochrisikogruppe (Pestel et al. 2013).
Cave
Präoperativ kann bei Patienten mit diabetischer Gastroparese als Folge der verzögerten Magenentleerung die übliche präoperative Nahrungskarenz nicht ausreichen, sodass eine erhöhte Aspirationsgefahr besteht.

Präoperative Therapie

In der präoperativen Phase müssen die Blutzuckerwerte regelmäßig gemessen und optimiert werden. Ein Zielkorridor von 80–180 mg/dl (6,6–10 mmol/l) ist anzustreben und sollte in der Patientenakte dokumentiert sein. Ebenso muss der Diabetestyp vermerkt sein, da beim Typ-1-Diabetiker aufgrund des absoluten Insulinmangels und der Ketosegefahr die basale Insulinzufuhr niemals unterbrochen werden darf.
Bei diätetisch gut eingestellten Typ-2-Diabetikern ist meist keine Änderung der Behandlung erforderlich. Erst ab Nüchternwerten von 180 mg/dl (10 mmol/l) sollte eine korrigierende Insulingabe erfolgen (unten).
  • Bei einer intensivierten konventionellen Insulintherapie wird das Basalinsulin am Vorabend bzw. am Morgen des Operationstages in normaler Dosierung appliziert.
  • Wird eine konventionelle Insulintherapie mit einem Mischinsulin durchgeführt, verabreicht man morgendlich 25 % der Gesamttagesinsulindosis als Verzögerungsinsulin.
  • Bei einer Insulinpumpentherapie wird die Basalrate beibehalten. Am Operationstag sollte ab 7:00 Uhr eine 3- bis 4-stündliche Blutzuckermessung durchgeführt werden (Nationale Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes [Bundesärztekammer et al. 2013]).
Bei kleineren Eingriffen (z. B. Zahnextraktion, Eingriffe in Lokalanästhesie, aber auch ambulante Operationen) können Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt werden, diese Therapie beibehalten.
Insulinotrope Substanzen müssen pausiert werden, solange der Patient nüchtern bleibt.
Wegen der kurzen Halbwertszeit (1,5–4,9 h) reicht es, Biguanide am Abend vor Operationen in Allgemeinanästhesie abzusetzen; für die Empfehlung einer 2-tägigen präoperativen Pause gibt es keine Evidenz. Nach unkompliziertem Verlauf und bei normalen Nierenfunktionsparametern in der Kontrolle kann Metformin 2 Tage nach dem Eingriff wieder eingesetzt werden (Holstein und Egberts 2006; Stacpoole 1993). Die übrigen oralen Antidiabetika soltlen ebenfalls 12 h präoperativ pausiert werden.
Für Acarbose gilt, dass die perioperative Gabe dieses Präparats insbesondere für die Dauer der parenteralen Ernährung aufgrund seines Wirkprinzips nicht sinnvoll ist. Erst nach erfolgtem Kostaufbau kann dieses Präparat wieder eingenommen werden.
Für die GLP-1-Agonisten (GLP = Glukagon-like-peptide-1) und DPP-4-Inhibitoren (DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4) bestehen noch keine offiziellen Richtlinien, weshalb eine klare Empfehlung an dieser Stelle nicht gegeben werden kann. Aufgrund des sehr geringen Hypoglykämierisikos, insbesondere in der Monotherapie, scheint eine perioperative Fortsetzung der Therapie aber vertretbar.
Muss eine Notfalloperation durchgeführt werden, sind eine Hyperglykämie, Ketoazidose oder Elektrolytentgleisung zuvor zu therapieren. Bei Typ-1-Diabetikern mit lebensbedrohlicher Erkrankung sollte während des stationären Aufenthalts initial eine kontinuierliche intravenöse Insulingabe mit einem Ziel-BZ von 140–180 mg/dl erfolgen. Das Einhalten eines standardisierten Protokolls, z. B. des modifizierten Yale-Insulin-Infusionsprotokolls (Shetty et al. 2012), mit engmaschiger Blutzuckermessung trägt zur Vermeidung von Hypoglykämien bei (Böhm et al. 2011).

Perioperative Glukose-Insulin-Kalium-Infusion (GIK-Infusion)

Zur Stabilisierung der Stoffwechsellage und der Elektrolyte ist bei intravenöser Insulinsubstitution häufig eine begleitende Gabe von Glukose und Kalium notwendig. Um individuell auf Veränderungen der einzelnen Parameter reagieren zu können, empfiehlt sich eine separate Substitution:
Insulin
Die Infusionsspritze enthält 50 IE Normalinsulin und wird mit isotoner NaCl-Lösung aufgefüllt, sodass 1 ml Lösung 1 IE Normalinsulin enthält. Begonnen wird mit einer Infusionsrate von 0,5–2(−3) IE/h, je nach Blutzuckerwert. Als Faustregel gilt, dass bei einem BZ >200 mg/dl, einem Anstieg um mehr als 50 mg/dl oder einem Abfall auf <100 mg/dl eine Anpassung der Infusionsrate um jeweils 20 % erfolgt. Die intravenöse Insulinsubstitution wird erst 1 h nach der ersten postoperativen Nahrungsaufnahme beendet, nachdem die subkutane Insulingabe wieder aufgenommen worden ist.
Glukose
500 ml einer 10%igen Glukoseinfusion werden mit einer initialen Laufrate von 50 ml/h (5 g Glukose/h) infundiert.
Kalium
Eine Perfusorspritze wird mit 50 ml einer 7,45%igen Kaliumchloridlösung befüllt. Die Substitution erfolgt zunächst mit 3 ml/h bzw. 3 mmol/h.

Intraoperative Therapie

Intraoperativ sollte die Blutglukosekonzentration bei allen Patienten mit Diabetes mellitus stündlich gemessen werden. Blutzuckerwerte über 200 mg/dl (11,2 mmol/l) sollten nicht toleriert, sondern mit kleinen Boli Normalinsulin (4–8 IE) behandelt werden. Alternativ kann ein Insulinperfusor eingesetzt werden (Tab. 9).
Tab. 9
Insulinperfusorprotokoll (Adaptiert nach Hensen et al. 2007)
Blutglukose
Anweisungen
<60 mg/dl
<3,5 mmol/l
10 g Glukose i.v (50 ml G. 20 %)
Stopp Insulinperfusor für 5 min, Insulinrate um 25 % reduzieren
Nach 30 min BZ messen
60–79 mg/dl
3,5–4,5 mmol/l
5 g Glukose i.v (25 ml Glukose 20 %), Insulinrate um 20 % reduzieren
80–119 mg/dl
4,6–6,5 mmol/l
Insulinrate um 10 % reduzieren
120–149 mg/dl
6,6–8,3 mmol/l
Gewünschter Bereich, Insulinrate beibehalten
150–179 mg/dl
8,4–9,9 mmol/l
Insulinrate um 10 % erhöhen
180–200 mg/dl
10–11 mmol/l
Insulinrate um 20 % erhöhen
>200 mg/dl
>11 mmol/l
Insulinrate um 30 % erhöhen
Erfahrungsgemäß ist bei schweren Infektionen, einer Sepsis oder Glukokortikoidtherapie eine höhere Insulindosis erforderlich. Neben dem Blutzucker muss auch regelmäßig die Serumkaliumkonzentration überwacht werden, eine Kaliumsubstitution ist häufig erforderlich. Bei längeren Operationen erfolgt die Infusion von 5%iger Glukoselösung.
Die Point-of-Care-Blutzuckerbestimmung (POC) mit Single-channel-Glukometern aus Vollblut birgt die Gefahr einer klinisch relevanten Überschätzung des wahren Blutzuckerwerts bei Anämien. Dieser systematische Fehler wurde für Verbrennungspatienten gezeigt. Um keine Hypoglykämien zu übersehen bzw. unnötige Insulinsubstitutionen zu vermeiden, kann bei einer ausgeprägten Anämie mittels folgender Formel der korrigierte Blutzuckerspiegel unter Berücksichtigung des aktuellen Hämatokrits berechnet werden (Pidcocke et al. 2010):
$$ {\mathrm{BZ}}_{\mathrm{korrigiert}} = 0,21 \times \Big(\mathrm{P}\mathrm{O}\mathrm{C}-\mathrm{B}\mathrm{Z}\ \left[\mathrm{mg}/\mathrm{dl}\right] \times \ln \left(3,32 \times \mathrm{H}\ddot{a}\mathrm{matokrit}\right)\ \hbox{--}\ 11,39 $$

Postoperative Therapie und Risiken

In der postoperativen Phase sind Patienten mit vorbestehender kardialer Neuropathie besonders gefährdet, Herzinfarkte und maligne Arrhythmien zu erleiden. Deshalb ist der Patient engmaschig zu überwachen und gegen Stressoren abzuschirmen, die einen vermehrten Sauerstoffverbrauch nach sich ziehen, insbesondere gegen postoperative Schmerzen und Kältezittern („Shivering“). Weiterhin muss die initiale Flüssigkeitszufuhr von ca. 2–3 l/Tag langsam reduziert werden. Unbedingt ist auf die Fortführung einer lückenlosen intravenösen Insulinsubstitution bei Typ-1-Diabetikern zu achten, da diese gerade im Postaggressionsstoffwechsel bei verstärkter Insulinresistenz ketoazidotische bzw. hyperosmolare Entgleisungen erleiden können. Daher werden Patienten mit lange bestehendem oder schwer einstellbarem Diabetes mellitus nach großen Operationen am besten auf einer Intensivstation betreut (Abschn. 7).
Die parenterale Ernährung sollte unter adäquater Insulinsubstitution (als Zusatz zur Infusionslösung oder mittels Perfusorspritze im Bypass) erfolgen. Mit Beginn der regulären Ernährung erfolgt die Wiederaufnahme der oralen Medikation bzw. üblichen Insulintherapie (Pfohl 2001).

Blutglukosekontrolle auf der Intensivstation

Gestörter Glukosestoffwechsel bei kritisch kranken Patienten

Hyperglykämie und Insulinresistenz sind häufig bei kritisch kranken Patienten, auch wenn kein Diabetes mellitus vorbesteht (Stress-Hyperglykämie). Dabei kommt es zu einem Überwiegen der kontrainsulinären Hormone. Große Beobachtungsstudien beschreiben einen deutlichen Zusammenhang zwischen Hyperglykämie und Mortalität bei Patienten ohne vorbekannten Diabetes mellitus. Die Variabilität der Blutzuckerwerte scheint für dieses Patientenkollektiv ein weiterer prognostischer Faktor für die Mortalität auf Intensivstationen zu sein (Braithwaite 2013).
Deletäre Effekte der Hyperglykämie sind: Hypovolämie, Inflammation mit prokoagulatorischer Situation, Modulation des NO-Metabolismus, oxidativer Stress, potenzielle Glukosetoxizität im Zusammenhang mit Ischämie und Reperfusion. Insulin wirkt diesen Veränderungen entgegen. Antiinflammatorische, vasodilatatorische und endothelprotektive Eigenschaften sind hierbei von großer Bedeutung (Devos et al. 2006).

Aktuelle Empfehlungen zur Blutzuckereinstellung

In den vergangenen Jahren ist eine Vielzahl an Interventionsstudien zur Evaluation der optimalen Blutzuckereinstellung bei Intensivpatienten durchgeführt worden. Aufgrund der Heterogenität der Studien bezüglich der verwendeten Insulinprotokolle, der untersuchten Patientengruppen und des Beobachtungszeitraums lassen sich keine allgemein gültigen Empfehlungen für alle Intensivpatienten ableiten.
DIGAMI 1 bei Patienten mit Myokardinfarkt (Malmberg et al. 1995) und die erste Leuwen-Studie an kardiochirurgischen Patienten zeigten nach im Mittel 12,5 Tagen eine signifikante Senkung der Mortalität von 8 % auf 4,6 % in der intensiv behandelten Gruppe (Blutzuckerziel 180–210 vs. 80–110 mg/dl) (van den Berghe et al. 2006).
Bei internistischen Intensivpatienten konnte in der zweiten Leuwen-Studie eine intensive Insulintherapie die Krankenhausmortalität nicht senken, jedoch wurde eine signifikante Reduktion der Morbidität (u. a. Verhinderung eines Nierenversagens, schnellere Entwöhnung von der Beatmung) beobachtet (van den Berghe et al. 2006).
Bei Patienten mit schwerer Sepsis erbrachte die intensive Insulintherapie keinen Überlebensvorteil und ging häufiger mit schweren Nebenwirkungen (v. a. Hypoglykämien) einher (Brunkhorst et al. 2009).
NICE-SUGAR, eine Multicenterstudie an 6104 internistischen und chirurgischen Intensivpatienten, ergab nach 4,2-tägiger Therapiedauer eine Erhöhung der Mortalitätsrate in der Patientengruppe, in der eine strikte Normoglykämie angestrebt wurde. Patienten mit mehrfacher milder bzw. schwerer Hypoglykämie wiesen ein erhöhtes Mortalitätsrisiko von 1,41 bzw. 2,1 im Vergleich zu Patienten ohne Hypoglykämie auf (Finfer et al. 2012).
Eine Metaanalyse kommt zu der Schlussfolgerung, dass ein normnahes Blutzuckerziel bei kritisch kranken Patienten das Hypoglykämierisiko deutlich erhöht und keinen generellen Überlebensvorteil mit sich bringt. Lediglich Patienten auf chirurgischen Intensivstationen könnten davon profitieren (Griesdale et al. 2009).
Auf Basis der aktuellen Studienlage ist die Vermeidung von Hypoglykämien zentrales Ziel der Blutzuckereinstellung auf der Intensivstation.
Durch Insulingabe sollte der Blutzuckerspiegel bei Patienten mit Stress-Hyperglykämie unterhalb von 180 mg/dl gehalten werden. Es existieren Hinweise, dass bei chronischer Hyperglykämie (z. B. schlecht eingestellter Diabetes mellitus) höhere Blutzuckerwerte günstiger für das Überleben sind. Für Diabetiker sollte je nach bisheriger Stoffwechsellage (HbA1c) ein individueller Blutzuckerzielwert definiert werden (Deane und Horowitz 2013). Interkurrente Krankheitszustände, wie globale Hypoxie oder zerebrale Ischämien, müssen dabei berücksichtigt werden. Nichtdiabetiker könnten von einer normnahen Blutzuckereinstellung profitieren, wenn Hypoglykämien sicher vermieden werden (Lanspa et al. 2013).

Fazit

Schlussfolgerungen für die Praxis:
  • Eine Hyperglykämie mit Blutglukosewerten >180 mg/dl (10 mmol/l) sollte bei schwerkranken Patienten ohne vorbekannten Diabetes mellitus unbedingt vermieden werden.
  • Ziel ist eine moderate Blutglukoseeinstellung (120–150 mg/dl bzw. 6,6–8,5 mmol/l. Wenn sicher, d. h. ohne schwere Hypoglykämien, eine Normoglykämie (80–110 mg/dl bzw. 4,5–6,7 mmol/l) erreicht werden kann, scheint dies bei chirurgischen Patienten von Nutzen zu sein.
  • Das Therapiekonzept ist am besten über eine kontinuierliche intravenöse Insulininfusion nach einem strukturierten Protokoll umsetzbar, um gefährliche Hypoglykämien zu vermeiden.

Insulininfusionsprotokolle

Auf Intensivstationen existieren verschiedene, häufig klinikintern entwickelte Insulininfusionsprotokolle. Es sollten dynamische Dosierskalen verwendet werden, um die Änderung des Blutzuckers bezogen auf das Zeitintervall in die Dosisanpassung des i.v. verabreichten Normalinsulins (HWZ 5–9 min) einzubeziehen. Unabdingbar zur Vermeidung von Hypoglykämien ist ein stündliches Blutzuckermessintervall. Nur bei zwei aufeinander folgenden Messungen mit Werten im Zielbereich kann das Intervall auf 2 h verlängert werden. Voraussetzung ist eine konstante Zufuhr von Glukose. Ein Beispielprotokoll, modifiziert nach den aktuellen Zielwerten, wird hier vorgestellt (Tab. 9; Hensen et al. 2007).
Die Verwendung des Updated Yale Insulin Infusion Protocol birgt ein noch geringeres Hypoglykämierisiko (Shetty et al. 2012). Darüber hinaus existiert eine Vielzahl an (teil-) computerisierten Protokollen, durch eine größere Anzahl an Messwerten innerhalb des Zielkorridors liegen (70–75 %) bei gleichzeitig geringerer Hypoglykämieinzidenz und Glukosevariabilität (Dumont und Bourguignon 2012; Cavalcanti et al. 2009; Juneja et al. 2009). In Abhängigkeit vom Ausmaß der Insulinresistenz (Zunahme durch Katecholamine, Steroide, Adipositas, Sepsis u. a.) kann die benötigte Insulindosis erheblich variieren.
Insulindosis
50 IE Insulin werden in einer Perfusorspritze mit isotoner NaCl-Lösung auf 50 ml aufgefüllt (1 IE/ml) und Dosisänderungen in 0,5-IE/h-Schritten unter 1- bis 2-stündlichen Blutzuckermessungen vorgenommen. Initialer Insulinbolus und initiale Infusionsrate werden wie folgt berechnet:
  • Initialer Insulinbolus [in IE] = (Glukose [mg/dl]/30)–3 oder (Glukose [mmol/l] – Zielglukose [mmol/l])
  • Initiale Insulininfusionsrate [IE/h] = (Glukose [mg/dl]/60) oder (Glukose [mmol/l]/3)
Nach Stabilisierung der Situation, ggf. vor Verlegung auf Normalstation, kann eine Umstellung auf eine subkutane Insulintherapie vorgenommen werden (Abschn. 2.6 „Insulinsubstitution“). Die Fortführung der Perfusortherapie nach Injektion der ersten Dosis Basalinsulin für einige Stunden ist sinnvoll, um eine kontinuierliche Insulinwirkung zu erreichen.
Literatur
Adrogue HJ, Wilson H, Boyd AE 3rd, Suki WN, Eknoyan G (1982) Plasma acid–base patterns in diabetic ketoacidosis. New Engl J Med 26:1603–1610CrossRef
Akram K, Pedersen-Bjergaard U, Carstensen B, Borch-Johnsen K, Thorsteinsson B (2009) Prospective and retrospective recording of severe hypoglycaemia, and assessment of hypoglycaemia awareness in insulin-treated type 2 diabetes. Diabet Med 12:1306–1308CrossRef
Althoff PH, Usadel KH, Mehnert H (2001) Akute Komplikationen des Diabetes mellitus. In: Mehnert H, Standl E, Usadel K-H (Hrsg) Diabetologie in Klinik und Praxis. Thieme, Stuttgart, S 289–333
Bode BW, Schwartz S, Stubbs HA, Block JE (2005) Glycemic characteristics in continuously monitored patients with type 1 and type 2 diabetes: normative values. Diabet Care 10:2361–2366CrossRef
Böhm BO, Dreyer M, Fritsche A, Füchtenbusch M, Gölz S, Martin S (2011) S3-Leitlinie Therapie des Typ-1-Diabetes. In: Matthaei S, Kellerer M (Hrsg.) Deutsche Diabetes Gesellschaft, Berlin
Bonds DE, Miller ME, Dudl J, Feinglos M, Ismail-Beigi F, Malozowski S, Seaquist E, Simmons DL, Sood A (2012) Severe hypoglycemia symptoms, antecedent behaviors, immediate consequences and association with glycemia medication usage: secondary analysis of the ACCORD clinical trial data. BMC Endocr Disord 12:5PubMedCentralCrossRefPubMed
Boyd JH, Walley KR (2008) Is there a role for sodium bicarbonate in treating lactic acidosis from shock? Curr Opinion Crit Care 4:379–383CrossRef
Braithwaite SS (2013) Glycemic variability in hospitalized patients: choosing metrics while awaiting the evidence. Curr Diabet Rep 1:138–154CrossRef
Brunkhorst FM, Engel C, F B et al (2009) Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 358:125–139CrossRef
Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL (2011) Emergency hospitalizations for adverse drug events in older Americans. N Engl J Med 21:2002–2012CrossRef
Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereingigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) (2013) Nationale Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes, 1. Aufl., Version 1.2013 http://​www.​versorgungsleitl​inien.​de/​themen/​diabetes2/​themen/​diabetes2/​themen/​diabetes2/​dm2_​therapie Zugegriffen am 27.04.2014
Cavalcanti AB, Silva E, Pereira AJ, Caldeira-Filho M, Almeida FP, Westphal GA, Beims R, Fernandes CC, Correa TD, Gouvea MR, Eluf-Neto J (2009) A randomized controlled trial comparing a computer-assisted insulin infusion protocol with a strict and a conventional protocol for glucose control in critically ill patients. J Crit Care 3:371–378CrossRef
Chua H-R, Venkatesh B, Stachowski E, Schneider AG, Perkins K, Ladanyi S, Kruger P, Bellomo R (2012) Plasma-Lyte 148 vs 0.9 % saline for fluid resuscitation in diabetic ketoacidosis. J Crit Care 2:138–145CrossRef
Currie CJ, Peters JR, Tynan A, Evans M, Heine RJ, Bracco OL, Zagar T, Poole CD (2010) Survival as a function of HbA (1c) in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 9713:481–489CrossRef
Deane AM, Horowitz M (2013) Dysglycaemia in the critically ill – significance and management. Diabetes Obes Metab 5(9):792–801. doi:10.1111/dom.12078. Epub 2013 Feb 25CrossRef
Devos P, Chiolero R, van den Berghe G, Preiser J-C (2006) Glucose, insulin and myocardial ischaemia. Curr Opin Clin Nutrit Metab Care 2:131–139CrossRef
Donnelly LA, Morris AD, Frier BM, Ellis JD, Donnan PT, Durrant R, Band MM, Reekie G, Leese GP (2005) Frequency and predictors of hypoglycaemia in Type 1 and insulin-treated Type 2 diabetes: a population-based study. Diabet Med 6:749–755CrossRef
Dreyer MBM, Kiess M et al (2003) Evidenzbasierte Leitlinie – Therapie des Diabetes mellitus Typ 1. In: Lauterbach KW, Renner R (Hrsg) Scherbaum WA. Deutsche Diabetes-Gesellschaft, Berlin
Dumont C, Bourguignon C (2012) Effect of a computerized insulin dose calculator on the process of glycemic control. Am J Crit Care 2:106–115CrossRef
Finfer S, Liu B, Chittock DR, Norton R, Myburgh JA, McArthur C, Mitchell I, Foster D, Dhingra V, Henderson WR, Ronco JJ, Bellomo R, Cook D, McDonald E, Dodek P, Hebert PC, Heyland DK, Robinson BG (2012) Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients. N Engl J Med 12:1108–1118
Glaser N, McCaslin I et al (2001) Risk factors for cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. New Engl J Med 4:264–269CrossRef
Griesdale DE, de Souza RJ, van Dam RM, Heyland DK, Cook DJ, Malhotra A, Dhaliwal R, Henderson WR, Chittock DR, Finfer S, Talmor D (2009) Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. Can Med Assoc J 8:821–827CrossRef
Hensen J, Thomas T, Mueller-Ziehm J, Worthmann W, Kleine E, Behrens E-M (2007) Management of diabetes mellitus and hospital-related hyperglycemia in patients of a medical ICU, with the use of two „down-to-earth“ protocols: a feasibility study. Exp Clin Endocrinol Diabet 9:577–583CrossRef
Holstein A, Egberts E-H (2006) Traditional contraindications to the use of metformin - more harmful than beneficial? Dtsch Med Wochenschr 3:105–110CrossRef
Holstein A, Patzer OM, Machalke K, Holstein JD, Stumvoll M, Kovacs P (2012) Substantial Increase in Incidence of Severe Hypoglycemia Between 1997–2000 and 2007–2010: a German longitudinal population-based study. Diabetes Care 5:972–975CrossRef
Jensen MD, Caruso M, Heiling V, Miles JM (1989) Insulin regulation of lipolysis in nondiabetic and IDDM subjects. Diabetes 12:1595–1601CrossRef
Joseph F, Anderson L, Goenka N, Vora J (2009) Starvation-induced True Diabetic Euglycemic Ketoacidosis in Severe Depression. J Gen Intern Med 1:129–131CrossRef
Juneja R, Roudebush CP, Nasraway SA, Golas AA, Jacobi J, Carroll J, Nelson D, Abad VJ, Flanders SJ (2009) Computerized intensive insulin dosing can mitigate hypoglycemia and achieve tight glycemic control when glucose measurement is performed frequently and on time. Crit Care 5:R163CrossRef
Kitabchi AE, Umpierrez GE, Murphy MB, Barrett EJ, Kreisberg RA, Malone JI, Wall BM (2001) Management of hyperglycemic crises in patients with diabetes. Diabetes Care 1:131–153CrossRef
Kitabchi AE, Umpierrez GE, MBeth M, Barrett EJ, Kreisberg RA, Malone JI, Wall BM (2004) Hyperglycemic crises in diabetes. Diabetes Care Suppl 1:94–102
Kitabchi AE, MBeth M, Spencer J, Matteri R, Karas J (2008) Is a priming dose of insulin necessary in a low-dose insulin protocol for the treatment of diabetic ketoacidosis? Diabetes Care 11:2081–2085CrossRef
Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN (2009) Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care 7:1335–1343CrossRef
Lanspa MJ, Hirshberg EL, Phillips GD, Holmen J, Stoddard G, Orme J (2013) Moderate glucose control is associated with increased mortality compared with tight glucose control in critically ill patients without diabetes. Chest 143(5):1226–1234PubMedCentralCrossRefPubMed
Leese GP, Wang J, Broomhall J, Kelly P, Marsden A, Morrison W, Frier BM, Morris AD (2003) Frequency of severe hypoglycemia requiring emergency treatment in type 1 and type 2 diabetes: a population-based study of health service resource use. Diabetes Care 4:1176–1180CrossRef
Lehnert H (1995) Säure-Basen-Haushalt. In: Dick J, Encke A, Schuster H (Hrsg) Prä- und postoperative Behandlung. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, S 114–124
Lobmann R, Smid HG, Pottag G, Wagner K, Heinze HJ, Lehnert H (2000) Impairment and recovery of elementary cognitive function induced by hypoglycemia in type-1 diabetic patients and healthy controls. J Clin Endocrinol Metab 8:2758–2766CrossRef
Lobmann R, Lehnert H (2003) Hypoglykämie, Klassifikation, Therapie und vermeidbare Fehler. Internist 10:1275–1281CrossRef
MacLeod KM, Hepburn DA, Frier BM (1993) Frequency and morbidity of severe hypoglycaemia in insulin-treated diabetic patients. Diabet Med 3:238–245CrossRef
Mahler SA, Conrad SA, Wang H, Arnold TC (2011) Resuscitation with balanced electrolyte solution prevents hyperchloremic metabolic acidosis in patients with diabetic ketoacidosis. Am J Emerg Med 6:670–674CrossRef
Malmberg K, Rydén L, Efendic S, Herlitz J, Nicol P, Waldenström A, Wedel H, Welin L (1995) Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol 1:57–65CrossRef
McCoy RG, van Houten HK, Ziegenfuss JY, Shah ND, Wermers RA, Smith SA (2012) Increased mortality of patients with diabetes reporting severe hypoglycemia. Diabetes Care 9:1897–1901CrossRef
Miller DW, Slovis CM (2000) Hypophosphatemia in the emergency department therapeutics. AmJ Emerg Med 4:457–461CrossRef
Nyenwe EA, Kitabchi AE (2011) Evidence-based management of hyperglycemic emergencies in diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 3:340–351CrossRef
Oyer DS (2013) The science of hypoglycemia in patients with diabetes. Curr Diabetes Rev 9(3):195–208CrossRefPubMed
Pestel G, Closhen D, Zimmermann A, Werner C, Weber MM (2013) Aspekte der perioperativen Behandlung von Diabetespatienten. Anaesthesist 1:9–19CrossRef
Pfohl M (2001) Perioperative Betreuung bei Diabetes mellitus. In: Schatz H (Hrsg) Diabetologie kompakt. Blackwell, Berlin/Wien, S 286–291
Pidcoke HF, Wade CE, Mann EA, Salinas J, Cohee BM, Holcomb JB, Wolf SE (2010) Anemia causes hypoglycemia in intensive care unit patients due to error in single-channel glucometers: methods of reducing patient risk. Crit Care Med 2:471–476CrossRef
Rice TW (2013) Hypoglycemia was associated with increased mortality in ICU patients regardless of glucose control strategy. Ann Intern Med 2:JC3CrossRef
Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE (2003) Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 21:2594–2602CrossRef
Shetty S, Inzucchi S, Goldberg P, Cooper D, Siegel M, Honiden S (2012) Adapting to the new consensus guidelines for managing hyperglycemia during critical illness: the updated Yale insulin infusion protocol. Endocrine Pract 3:363–370CrossRef
Stacpoole PW (1993) Lactic acidosis. Endocrinol Metab Clin North Am 2:221–245
The DCCT Research Group (1991) Epidemiology of severe hypoglycemia in the diabetes control and complications trial. The DCCT Research Group Am J Med 4:450–459
The DCCT Research Group (1997) Hypoglycemia in the diabetes control and complications trial. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Diabetes 2:271–286
Umpierrez GE, Jones S, Smiley D, Mulligan P, Keyler T, Temponi A, Semakula C, Umpierrez D, Peng L, Cerón M, Robalino G (2009) Insulin analogs versus human insulin in the treatment of patients with diabetic ketoacidosis: a randomized controlled trial. Diabet Care 7:1164–1169CrossRef
van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W, Wouters PJ, Milants I, van Wijngaerden E, Bobbaers H, Bouillon R (2006) Intensive insulin therapy in the medical ICU. New Engl J Med 5:449–461CrossRef
van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R (2001) Intensive insulin therapy in critically ill patients. New Engl J Med 19:1359–1367CrossRef
Wagner A, Risse A, Brill HL, Wienhausen-Wilke V, Rottmann M, Sondern K, Angelkort B (1999) Therapy of severe diabetic ketoacidosis. Zero-mortality under very-low-dose insulin application. Diabet Care 5:674–677CrossRef