Die Intensivmedizin
Autoren
M. Klages und E. Lindhoff-Last

Hämostase

Hämostase bezeichnet diejenigen physiologischen Prozesse, die bei struktureller Schädigung des Gefäßsystems die Blutstillung gewährleisten, den Blutverlust begrenzen und dadurch die Aufrechterhaltung eines kontinuierlichen Blutflusses zur Sicherstellung der nutritiven Versorgung des Gewebes ermöglichen.
Dieses Kapitel zeigt die Physiologie der Hämostase auf sowie die Hämotherapie unter intensivmedizinischen Aspekten, etwa der traumainduzierten Koagulopathie und perioperativer Blutungen.

Einleitung

Hämostase bezeichnet diejenigen physiologischen Prozesse, die bei struktureller Schädigung des Gefäßsystems die Blutstillung gewährleisten, den Blutverlust begrenzen und dadurch die Aufrechterhaltung eines kontinuierlichen Blutflusses zur Sicherstellung der nutritiven Versorgung des Gewebes ermöglichen.
Weit über die einfache Begrifflichkeit hinaus hat sich unser Verständnis hinsichtlich der Abläufe im Hämostasesystem kontinuierlich weiterentwickelt. Das von MacFarlane (1964) bzw. Davie und Ratnoff (1964) aufgestellte Konzept der zwei Kaskaden begreift den Gerinnungsprozess als Abfolge proteolytischer Reaktionen und stellt einen ersten Versuch der Systematik dar. Das Postulat einer extrinsischen und intrinsischen Aktivierung der plasmatischen Gerinnung gilt jedoch zwischenzeitlich als überholt, wissen wir doch heute aus zahlreichen Untersuchungen, dass unter physiologischen Bedingungen die Initiation der plasmatischen Gerinnung ausschließlich auf dem extrinsischen Wege über Gewebsthromboplastin erfolgt. Darüber hinaus vermag das Kaskadenmodell den Beitrag der zellulären Komponente an der Clot-Bildung noch nicht in adäquater Weise zu integrieren und ist daher nicht geeignet, die Abläufe in vivo zu beschreiben.
In Konsequenz entwickelten Hoffman und Monroe (2001) ein zellbasiertes Modell der Gerinnung, das die enge Interaktion von zellulärer und plasmatischer Gerinnung beschreibt und die Basis bildet für unser heutiges Verständnis der physiologischen Abläufe im Hämostasesystem.
„What does it take to make a perfect clot?“ (Monroe und Hoffman 2006). Dieser Frage widmen wir uns in diesem Kapitel. Die sich anschließende Darstellung pathophysiologischer Zusammenhänge orientiert sich am klinischen Alltagsgeschehen und fokussiert auf die perioperative Phase.

Physiologie der Hämostase auf der Grundlage eines zellbasierten Modells

Protagonisten

Erythrozyten

Ein Kapitel über Hämostase mit einem Abschnitt über Erythrozyten zu beginnen mutet zunächst ein wenig seltsam an. Bei genauerer Betrachtung aber wird schnell klar, dass sie einen wichtigen funktionellen Beitrag leisten. Sie schaffen unter Flussbedingungen die Voraussetzungen zur Initiierung der Hämostase. In Abhängigkeit von der Fließgeschwindigkeit zeigen die Erythrozyten aufgrund ihrer Masse eine sog. Axialmigration, d. h. eine Bewegung auf die Gefäßmitte zu. Dieses Phänomen finden wir im arteriellen Gefäßsystem mit hohen Strömungsgeschwindigkeiten besonders ausgeprägt (Tangelder et al. 1985). Entscheidend für die Initiierung der Hämostase ist dabei die Entstehung eines thrombozytenreichen Plasmasaums in unmittelbarer Nähe zur Gefäßwand (Perkkio et al. 1987; Carr und Xiao 1995), der es Thrombozyten und plasmatischen Gerinnungsfaktoren ermöglicht, mit subendothelialen Strukturen in Kontakt zu treten.
Der Hämatokrit bezeichnet den Anteil der zellulären Bestandteile am zirkulierenden Blutvolumen. Unter physiologischen Bedingungen wird er zu 99 % durch Erythrozyten repräsentiert, dabei erlangt er über den Sauerstofftransport hinaus klinische Relevanz. In vitro resultiert aus der Abnahme des Hämatokrits über einen Bereich von 10–40 % eine deutliche Reduktion der thrombozytären Adhäsion an die subendotheliale Matrix (Turitto und Weiss 1980). In vivo geht die Reduktion des Hämatokrits mit einem Anstieg der Blutungszeit einher. Die Autoren führten die Verlängerung der Blutungszeit auf einen verminderten Thromboxan B2-Gehalt im Wundblut und andere, bislang unbekannte, Mechanismen zurück. Thromboxan B2 ist Eicosanoid aus der Arachidonsäurekaskade, das im Metabolismus der Thrombozyten vorkommt und an ihrer Aktivierung beteiligt ist. Die Korrektur der Anämie konnte Blutungszeit und Thromboxan-Gehalt normalisieren (Valeri et al. 2001). Zur Erklärung: Die Blutungszeit testet auf Störungen der primären Hämostase im Vollblut, die im Wesentlichen durch Anzahl und Funktion der Thrombozyten bestimmt wird. Andere Autoren konnten dies in vergleichbarer Weise für Thromboxan B2 sowie für ADP nach Stimulation mit Kollagen in vitro bestätigen (Valles et al. 1991). Darüber hinaus stellen ein kleiner Teil der zirkulierenden Erythrozyten und die Thrombozyten nach strukturellen Veränderungen ihrer äußeren Membran negativ geladene Oberflächen in Form von Phosphatidylserin für die Anlagerung plasmatischer Gerinnungsfaktoren zur Verfügung (Peyrou et al. 1999). Ganz zwangsläufig stellt sich mit diesen Erkenntnissen die Frage nach dem unter hämostaseologischen Gesichtspunkten optimalem Hämatokrit. Wir werden im Abschn. 5 („Hämotherapie“) darauf zurück kommen.

Thrombozyten

Thrombozyten, synonym auch als Plättchen bezeichnet, entstehen im Knochenmark durch Abschnürungen aus den Megakaryozyten. Diese größten aller Knochenmarkzellen bringen dabei jeweils etwa 500 Plättchen hervor, die mit einem Durchmesser von 2–4 μm ihrerseits die kleinste korpuskuläre Fraktion im Blutkreislauf darstellen. Die normale Thrombozytenzahl im peripheren Blut liegt zwischen 150.000 und 300.000 pro μl. Ihre physiologische Überlebenszeit beträgt durchschnittlich 7 Tage, wobei täglich etwa 20 % der Gesamtplättchenzahl im Knochenmark neu gebildet und ausgeschwemmt werden. Etwa 1/3 der Plättchen ist in der Milz bevorratet und steht in kontinuierlichem Austausch mit der zirkulierenden Fraktion. Im retikuloendothelialen System von Leber und Milz erfolgt ihr Abbau.
Thrombozyten sind stark spezialisierte Zellen und unterliegen in ihrer Genese diversen Modifikationen gegenüber anderen Zellen. Entscheidend ist das Fehlen eines Zellkerns. Dies hat zur Folge, dass eine De-novo-Synthese von Proteinen nur in dem Umfang möglich ist, in dem Reste von mRNA aus Megakaryozyten noch vorhanden sind.
Die Plasmamembran besteht aus einer normalen Phospholipidschicht, in die Membranproteine integriert sind. Diese dienen u. a. als Rezeptoren für extrazelluläre Botenstoffe, die über die unterschiedlichen Signalkaskadewege die Funktion der Plättchen beeinflussen, sowie als Adhäsionsproteine, die die Anlagerung an Gefäßwandstrukturen ermöglichen. Assoziiert an die zytoplasmatische Membran sind verschiedene Strukturproteine, die das Zytoskelett des Thrombozyten bilden und ihm im Ruhezustand seine diskoide Form verleihen.
An Zellorganellen finden sich im Zytoplasma Mitochondrien, Glykogenspeicher und verschiedene Formen von Speichergranula. Dies sind die dichten Granula, α-Granula und Lysosomen, deren Inhaltsstoffe von entscheidender Bedeutung für die Plättchenfunktion sind.
Das sog. dichte tubuläre System ist ein Bestandteil des thrombozytären Membransystems. Es handelt sich hierbei um ein Rudiment des rauen endoplasmatischen Retikulums aus Megakaryozyten und stellt den Hauptspeicherort für freie Kalziumionen dar, denen im Rahmen des Aktivierungsprozesses besondere Bedeutung zukommt.
Die Aktivierung ruhender Thrombozyten erfolgt entweder über Adhäsionsrezeptoren, die an subendotheliale Strukturen (v. a. Kollagen Typ I und III) binden, wie sie im Rahmen einer Gefäßwandläsion freigelegt werden, oder über lösliche Agonisten (Thrombin, Serotonin, ADP u. a.), die auf der Oberfläche des Thrombozyten mit spezifischen Rezeptoren interagieren. Dabei werden Enzymsysteme stimuliert bzw. inhibiert und intrazellulär Veränderungen des Plättchenmetabolismus induziert. Eine entscheidende Rolle spielen in diesem Zusammenhang die Phospholipase C, die Phospholipase A2 sowie die Adenylatcyclase. Die Stimulation der Thrombozyten durch Thrombin stellt im Hinblick auf die Erhöhung des freien zytosolischen Kalziums einen äußerst potenten Agonisten dar – dies geschieht zum einen über die Inhibierung der Adenylatcyclase und zum anderen durch Stimulation der Phospholipase C.
Die Inhibierung der Adenylatcyclase führt zu einer verminderten Bildung von cAMP, das verantwortlich für die Sequestrierung freien Kalziums ist, sodass es in der Folge zu einer Anhebung des zytosolischen Kalziumgehalts kommt. Die Phospholipase C spaltet Phosphoinositol-4,5-biphosphonat (PIP2) in Inositol-1,4,5-triphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG). IP3 bewirkt die Freisetzung von Ca2+ aus dem dichten tubulären System. DAG aktiviert die Proteinkinase C, die durch Phosphorylierungsreaktionen an weiteren Signalproteinen die Freisetzung der Granulainhaltsstoffe und die Aktivierung des Gp-IIb/IIIa-Rezeptors bewirkt. Letzterer wird dadurch in die Lage versetzt, plasmatisches Fibrinogen zu binden und die Aggregation der Thrombozyten auszulösen. Die Degranulation führt zur Aktivierung und Rekrutierung weiterer Thrombozyten.
Verbunden mit dem Anstieg der zytosolischen Kalziumkonzentration ist die Aktivierung der Phospholipase A2, die die Freisetzung der Arachidonsäure (AA) aus Phospholipiden der Thrombozytenmembran katalysiert. In der sog. Arachidonsäurekaskade entstehen aus Arachidonsäure durch die Cyclooxygenase und entsprechende Synthasen die Prostaglandine (PGE2, PGI2) und Thromboxane (TXA2). Thromboxan A2 interagiert nach seiner Freisetzung mit einem eigenen Rezeptor und bewirkt ebenfalls eine Freisetzung von Granulainhaltsstoffen. Darüber hinaus vermittelt es eine Vasokonstriktion.
Die Prostaglandine zählen zu den Antagonisten der Thrombozytenaktivierung. Sie wirken über ein stimulierendes G-Protein auf die Adenylatcyclase. Durch die Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase A erfolgt die Phosphorylierung des „vasodilator-stimulated phosphoprotein“ (VASP). Dieses bewirkt in seiner phosphorylierten (50 kDa) Form die Inaktivierung des Gp IIb/IIIa-Rezeptors, der dann kein plasmatisches Fibrinogen mehr binden kann. Folglich kann auch keine Thrombozytenaggregation mehr stattfinden.
Wie bereits zuvor erwähnt, kommt dem zytosolisch freien Kalzium bei der Aktivierung des Thrombozyten eine Schlüsselrolle zu. Die zuvor beschriebenen Enzymkomplexe und -kaskaden sind entweder direkt an der Regulation des Kalziumhaushaltes beteiligt oder werden durch dieses Kation aktiviert. Die Erhöhung der cAMP- und/oder cGMP-Konzentration beispielsweise wirkt dem agonistinduzierten Anstieg der Kalziumkonzentration und der damit verbundenen Aktivierung des Thrombozyten durch vermehrte Sequestrierung des freien, zytosolischen Kalziums entgegen. Überschreitet die intrazelluläre Kalziumkonzentration einen bestimmten Schwellenwert, erfährt der Thrombozyt neben metabolischen auch strukturelle Veränderungen.
Die Aktivierung der Myosin-light-chain- (MLC-) Kinase durch einen Ca2+/Calmodulin-Komplex gipfelt in der Phosphorylierung von Strukturproteinen des Zytoskeletts, ähnlich dem kontraktilen Apparat in glatten Muskelzellen, und bewirkt die Formveränderung („shape change“) des aktivierten Thrombozyten mit Ausbildung von Pseudopodien. Es besteht eine direkte Korrelation zwischen dem Aktivierungsgrad des Thrombozyten und der Konzentration des freien zytosolischen Kalziums. Positive Rückkopplungsmechanismen, beispielsweise über TXA2 aus der Arachidonsäurekaskade, die schon bei vergleichsweise geringen zytoplasmatischen Kalziumkonzentrationen aktiviert werden, erlauben auch bei einem initial schwachen Reiz eine vollständige Aktivierung des Thrombozyten, sodass Adhäsion und Aggregation auch unter diesen Bedingungen vollständig ablaufen können (Gawaz 1999).
Thrombozyten weisen auf ihrer Oberfläche zahlreiche Glykoproteine (Gp) auf, die sowohl die Interaktionen der Plättchen untereinander als auch die Wechselwirkungen mit plasmatischen Gerinnungsfaktoren, subendothelialen Matrixproteinen oder Endothelzellen vermitteln. Sie lassen sich anhand ihrer molekularen Struktur in 4 Gruppen unterteilen: Integrine, leucinreiche Glykoproteine, Selektine und Rezeptoren vom Immunglobulintyp.
Nach Verletzung des Endothels kommt es zur Freilegung und Exposition subendothelialer Strukturen gegenüber dem Blutstrom. Durch Interaktion des Gp Ib-IX-V, einem leucinreichen Glykoprotein des Thrombozyten, mit kollagenimmobilisiertem v.-Willebrand-Faktor, kommt es zu einer Verlangsamung der zirkulierenden Thrombozyten, die mit dem Subendothel in Kontakt treten (Moroi et al. 1997). Diese Bindung kommt sehr schnell zustande und zeichnet sich durch hohe Zugfestigkeit aus, ist aber nicht in der Lage, das Plättchen vollständig zu immobilisieren (Savage et al. 1996). Jedoch initiiert die Interaktion mit v.-Willebrand-Faktor die Aktivierung des Thrombozyten (Savage et al. 1992), und die Verringerung der Geschwindigkeit reicht aus, um die Bindung des Glykoproteins Ia/IIa an Kollagen zu ermöglichen und somit das Plättchen zu arretieren (Saelman et al. 1994; Moroi et al. 2000). Gemeinsam mit einem weiteren Glykoprotein aus der Familie der Integrine, das ebenfalls Kollagen zu binden vermag, dem Gp VI, ist dieses Glykoprotein zudem an der Aktivierung des Thrombozyten beteiligt (Saelman et al. 1994; Nieuwenhuis et al. 1986). Im Rahmen dieses Prozesses kommt es zu einer bislang nicht näher charakterisierten Konformationsänderung des Gp IIb/IIIa im Sinne einer Aktivierung des Rezeptors, der hierdurch in die Lage versetzt wird, mit einer bestimmten Untereinheit des v.-Willebrandt-Faktors in Kontakt zu treten und den Thrombozyten fest an das Subendothel zu binden (Ruggeri 1997).
Im nicht aktivierten Zustand kann dieses Integrin lediglich mit immobilisiertem Fibrinogen interagieren, das sich unmittelbar nach Aufhebung der strukturellen Integrität des Gefäßes dem Subendothel angelagert hat (Savage et al. 1992; Savage und Ruggeri, 1991). Auch dieser Vorgang hat wesentlichen Anteil an der Stabilisierung der Bindung zwischen Plättchen und Subendothel (Savage et al. 1996) und besitzt darüber hinaus, vergleichbar dem Kollagen, die Potenz zur Aktivierung des Plättchens (Ruggeri 1997). Aus der Aktivierung des Gp IIb/IIIa resultiert zudem die Fähigkeit zur Bindung freien, plasmatischen Fibrinogens, und dies schafft die Voraussetzung zur Aggregation der Thrombozyten. Nach Bindung von Fibrinogen an den aktivierten Gp IIb/IIIa kommt es zu einer weiteren, ligandeninduzierten Konformationsänderung, die verbunden ist mit der Induktion sog. „postoccupancy events“, u. a. der Reorganisation des Zytoskeletts, die im „shape change“ des aktivierten Thrombozyten gipfelt (Shattil et al. 1997). Als Glykoprotein in der Endstrecke des plasmatischen Gerinnungssystems lokalisiert, stellt humanes Fibrinogen dabei zugleich das Bindeglied zur zellulären Gerinnung dar.

Plasmatische Gerinnungsfaktoren

Die Bezeichnung der plasmatischen Gerinnungsfaktoren erfolgt analog dem Zeitpunkt ihrer Entdeckung anhand römischer Ziffern. Ihre Synthese erfolgt überwiegend in den Hepatozyten der Leber, z. T. jedoch auch in sinusoidalen bzw. vaskulären Endothelzellen und den Vorläuferzellen der Thrombozyten, den Megakaryozyten. 13 Faktoren sind an der Aktivierung des plasmatischen Gerinnungssystems durch aufeinander folgende proteolytische Spaltungen beteiligt – angefangen mit dem Faktor I, dem Fibrinogen, bis hin zum Faktor XIII, dem fibrinstabilisierenden Faktor.
Es handelt sich bei den Faktoren um Enzyme, die als Proteasen in Form inaktiver Vorstufen im Plasma vorliegen. Nach ihrer Aktivierung bilden sie das Enzym des folgenden Enzymkomplexes. Sie bilden ein selbstamplifizierendes System, stellen also im ersten Schritt das Substrat und im zweiten das Enzym des folgenden Reaktionsschrittes dar. Verstärkt wird das Signal dabei im Sinne einer Amplifizierung dadurch, dass ein einzelnes Enzym bis zu seiner Inaktivierung mehrere Substrate umsetzen kann. Ein Teil dieser Reaktionen ist dabei an das Vorhandensein ionisierten Kalziums (Ca2+) gebunden (Abb. 1), das als Bindeglied zwischen negativ geladenen Gerinnungsfaktoren und den auf zellulären Oberflächen präsentierten Phospholipiden fungiert. Darüber hinaus wird Ca2+ für die Fibrinpolymerisation bzw. die Stabilisierung des Gerinnsels durch den Faktor XIII benötigt (Lier et al. 2007).
Damit einzelne Faktoren hinsichtlich ihres Funktionszustands in Modellen unterschieden werden können, erhalten sie ein Suffix. Den nicht aktivierten, im Plasma zirkulierenden Faktor kennzeichnet nur die römische Ziffer. Aktivierte Faktoren erhalten ein kleines „a“ (z. B. Faktor VIIa für den aktivierten Faktor VII), bereits inaktivierte werden durch ein kleines „i“ gekennzeichnet (Pötzsch und Madlener 2011). Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Faktoren der plasmatischen Gerinnung und ihre Charakteristika.
Tab. 1
Überblick über die plasmatischen Gerinnungsfaktoren. (Aus Pötzsch und Madlener 2010)
Gerinnungsfaktor
Ursprüngliche Bezeichnung
Syntheseort
Relative Molekularmasse (Mr)
Plasmakonzentration
Halbwertszeit
Faktor I
Fibrinogen
Hepatozyten
340.000
150–450 mg/dl
3–4 Tage
Faktor II
Prothrombin
Hepatozyten
71.600
100 μg/ml
72 h
Faktor V
Proakzelerin
Hepatozyten/Megakaryozyten
330.00
10 μg/ml
15 h
Faktor VII
Prokonvertin
Hepatozyten
50.000
0,5 μg/ml
4 h
Faktor VIII
Antihämophiler Faktor
 
330.000
0,1 μg/ml
8–12 h
Faktor IX
Christmas-Faktor
Hepatozyten
57.000
5 μg/ml
12–14 h
Faktor X
Stuart-Prower-Faktor
Hepatozyten
58.800
10 μg/ml
50 h
Faktor XI
Rosenthal-Faktor
Hepatozyten
143.000
5 μg/ml
60 h
Faktor XII
Hagemann-Faktor
Hepatozyten
90.000
30 μg/ml
50 h
Fibrinstabilisierender Faktor
Hepatozyten
320.000
30 μg/ml
50 h
Unter klinischen Gesichtspunkten sind v. a. die Plasmakonzentrationen und Halbwertszeiten relevant. Diese weisen zwischen einzelnen Faktoren, aber auch interindividuell z. T. erhebliche Unterschiede auf.
Die Plasmakonzentrationen einzelner Faktoren gesunder Individuen können über einen Bereich von 50–150 % bezogen auf gepooltes Normalplasma variieren, ohne dass sich die Hämostase funktionell beeinträchtigt zeigt.
Gleichwohl wissen wir aus Untersuchungen, dass unterschiedliche Plasmakonzentrationen der Faktoren VIII, IX und XI die Geschwindigkeit und Gesamtmenge des im Rahmen des Gerinnungsprozesses entstehenden Thrombins beeinflussen können. Während die Thrombingeneration bei Faktorkonzentrationen <50 % zunächst nur moderat absinkt, ist sie bei Faktorenkonzentrationen <10–20 % nachhaltig beeinträchtigt (Hoffman und Monroe 2001; Hoffman 2004). Betreffend den Faktor X können wir in vitro vergleichbare Phänomene beobachten. Mit einem Abfall der Plasmakonzentration in einen Bereich zwischen 1 und 5 % kommt es zu einem steilen Abfall der Thrombingeneration (Allen et al. 2004).
Unter den Gerinnungsfaktoren nimmt Prothrombin in diesem Zusammenhang eine Sonderstellung ein. Sowohl die Kinetik als auch die absolute Menge des generierten Thrombins verhalten sich proportional zur Prothrombinkonzentration. Dies erhält insofern klinische Relevanz, als der als Endprodukt entstehende Fibrin-Clot bei Prothrombinkonzentrationen <10 % in vitro strukturelle Defizite aufweist und instabil wird. Diese Befunde stehen in Einklang mit der klinisch zu beobachtenden Blutungstendenz bei Patienten mit extrem niedrigen Prothrombinkonzentrationen im Plasma (Wolberg et al. 2003).

Zellbasiertes Modell der Hämostase – Initiation, Amplifikation und Propagation

Das Modell von Hoffman und Monroe (2001) beschreibt den Ablauf der Hämostase in einer Abfolge verschiedener, sich zeitlich überlappender Phasen (Abb. 1). Dies sind die Initiation, Amplifikation und Propagation, die Bezug nehmen auf die Thrombingeneration während des ablaufenden Gerinnungsprozesses. Über die Betrachtung der einzelnen Phasen sollen die Mechanismen der Clot-Entstehung in vivo in diesem Abschnitt dargestellt werden.
Damit die prokoagulatorischen Reaktionen unter den variablen Flussbedingungen im Gefäßsystem ablaufen können, muss zuallererst sichergestellt sein, dass die beteiligten Protagonisten an den Ort des Geschehens gelangen. Den wesentlichen Beitrag leisten in diesem Zusammenhang Erythrozyten – mittels ihrer Axialmigration entsteht der sog. Plasmasaum, der es Thrombozyten und plasmatischen Gerinnungsfaktoren im Falle einer Verletzung erlaubt, mit subendothelialen Strukturen in Kontakt zu treten und die Hämostase zu initiieren.

Initiation

Ausgelöst durch die Bildung eines Initiationskomplexes, bestehend aus dem aktivierten Faktor VIIa und Gewebsthromboplastin, auch „tissue factor“ (TF) genannt, werden zunächst geringe Mengen der Faktoren IX und X aktiviert.
Der „tissue factor“ findet sich als Transmembranprotein auf einer ganzen Reihe von Zellen des extravasalen Kompartiments, u. a. auch auf Fibroblasten, die als Bestandteil der Gefäßwand in der Adventitia lokalisiert sind. Faktor VII befindet sich bereits in geringer Menge in aktivierter Form (VIIa) in der Zirkulation; dabei entspricht der prozentuale Anteil 1–2 % bezogen auf die Gesamtmenge an Faktor VII (Morrissey et al. 1993). Ohne Kontakt mit „tissue factor“ zeigt der zirkulierende Faktor VIIa in physiologischen Konzentrationen keine nennenswerte katalytische Aktivität gegenüber den Faktoren IX und X (Komiyama et al. 1990). Gleichwohl lassen sich im Blut gesunder Individuen Peptide nachweisen, die auf eine kontinuierliche basale Aktivität des Gerinnungssystems hinweisen, ohne dass dies zu einer Clot-Bildung führt (Bauer et al. 1989, 1990).
Die nach Aktivierung des Faktor VIIa/TF-Komplexes über den Faktor Xa entstehende Thrombinmenge ist gering und wird erst am Übergang zur Amplifikationsphase durch die Bildung eines membrangebundenen Prothrombinasekomplexes auf den „tissue factor“ exprimierenden Zellen weiter gesteigert. Der Prothrombinasekomplex entsteht dabei durch Assoziation der Faktoren Xa und Va (Monroe et al. 1996), wobei Faktor Va den geschwindigkeitsbestimmenden Kofaktor des Komplexes darstellt und seine Aktivierung innerhalb des Prothrombinasekomplexes die Thrombingeneration unmittelbar beschleunigt. Die Aktivierung des frei im Blut zirkulierenden Faktors V erfolgt durch die Faktoren IIa und Xa. Darüber hinaus wird partiell aktivierter Faktor V aus α-Granula der Thrombozyten freigesetzt, die durch die Adhäsion an subendotheliale Matrix zuvor ebenfalls aktiviert wurden (Briede et al. 2001).

Amplifikation

Die Hauptaufgabe des in der Initiationsphase gebildeten Thrombins liegt in der vollständigen Aktivierung adhärierender Thrombozyten (Alberio und Dale 1999) sowie der Aktivierung der Faktoren V, VIII und XI. Mit der vollständigen Aktivierung der Thrombozyten beginnt die Amplifikationsphase. In dieser Phase wird durch eine ganze Reihe metabolischer und struktureller Veränderungen im Thrombozyten die Voraussetzung geschaffen, damit die exponentielle Thrombingeneration membrangebunden auf der Plättchenoberfläche erfolgen kann. Dies geschieht aus zwei Gründen.

Propagation

Der erste Grund betrifft die Rekrutierung weiterer Thrombozyten aus der Zirkulation. Die Kombination aus Adhäsion an Kollagen und Stimulation mit Thrombin stellt einen starken Aktivierungsreiz für die Thrombozyten dar (Bevers et al. 1984). Es wird vermutet, dass die Thrombozytenaktivierung in der initialen Phase überwiegend durch diesen dualen Mechanismus getragen wird (Monroe und Hoffman 2006). Mit Ausbildung einer ersten Thrombozytenschicht über der Läsion steht nachfolgenden Thrombozyten die Aktivierung via Adhäsion nicht zur mehr zur Verfügung, sodass die Aktivierung der zellulären Hämostase nunmehr über andere Agonisten erfolgen muss.
Der zweite betrifft das Thrombin als Schlüsselprotein der Hämostase. Damit die Clot-Bildung voranschreiten kann, muss es in ausreichender Menge zur Verfügung stehen. Die Menge Thrombin, die während der Initiationsphase auf den TF-exprimierenden Zellen gebildet wird, reicht dafür nicht aus (Brummel et al. 2002). Dies liegt zum einen daran, dass die Katalysegeschwindigkeit für die Konversion des Faktors X zu Xa durch den initialen Faktor VIIa/TF-Komplex im Vergleich zum Tenase-Komplex aus den Faktoren VIIIa/IXa auf den Thrombozyten um den Faktor 50 niedriger liegt (Mann et al. 1992; Ahmad et al. 1991). Zum anderen wird der Faktor Xa nach Dissoziation aus dem Prothrombinasekomplex der TF-exprimierenden Zelle durch „tissue factor pathway inhibitor“ (TFPI) und Antithrombin (AT) schnell inaktiviert, sodass diese Quelle keinen Faktor Xa für die Translokation des Prothrombinasekomplexes auf den Thrombozyten zur Verfügung stellen kann. Für den in der Initiationsphase gebildeten Faktor IXa gilt dies in dieser Form nicht. Er stellt kein Substrat für den TFPI dar, und die Inaktivierung durch AT verläuft viel langsamer (Monroe und Hoffman 2006).
Aktivierter Faktor XIa stellt auf der Thrombozytenoberfläche zusätzlich Faktor IXa für die Bildung des Tenasekomplexes zur Verfügung, dessen Aufgabe in der Bereitstellung ausreichender Mengen von Faktor Xa liegt. Mit Bildung des Prothrombinasekomplexes aus Faktor Xa/Va auf der Thrombozytenoberfläche beginnt der „thrombin-burst“, der ausreichende Mengen Thrombin für die Spaltung des Fibrinogens zur Verfügung stellt.

Regulatoren

Das „Lokalitätsprinzip“ – die Konzentrierung der Gerinnungsvorgänge auf den Bereich einer Läsion – haben wir bereits bei den „Protagonisten“ (Abschn. 2.1) im zellbasierten Hämostasemodell kennengelernt. Bei den „Regulatoren“ verhält es sich unter umgekehrten Vorzeichen nicht anders. Unter physiologischen Bedingungen stellen sie sicher, dass die Gerinnungsvorgänge eine lokale Begrenzung erfahren. Thrombin, das den Bereich einer Läsion mit dem Blutstrom verlässt, muss an einer systemischen Gerinnungsaktivierung gehindert werden. Dies geschieht zum einen durch im Plasma zirkulierendes Antithrombin und zum anderen durch Thrombomodulin, welches auf intakten Endothelzellen exprimiert wird (Cadroy et al. 1997).

Thrombomodulin, Protein C und S

Thrombomodulin fungiert dabei als Rezeptor für Thrombin und findet sich v. a. im Bereich der Mikrozirkulation in großer Menge (Hoffman und Monroe 2001). Bildlich gesprochen umrahmt das intakte vaskuläre Endothel den Bereich einer Läsion und bildet an ihren Rändern eine physiologische Barriere. Wie der Name bereits andeutet, wird Thrombin durch Thrombomodulin jedoch nicht vollständig inaktiviert, sondern zunächst in seiner Funktion „moduliert“ (Ye et al. 1991). Es verliert nach Komplexbildung mit Thrombomodulin die Fähigkeit, Fibrinogen zu spalten und Thrombozyten zu aktivieren. Darüber hinaus aktiviert dieser Komplex rezeptorgebundenes Protein C (aPC) auf der endothelialen Zelloberfläche. In Kooperation mit seinem Kofaktor Protein S inaktiviert aPC in der Folge die Faktoren Va und VIIIa, begrenzt damit die Aktivität des Prothrombinasekomplexes und stellt sicher, dass die Thrombinbildung in den intakten Gefäßabschnitten nicht weiter voranschreitet (Monroe und Hoffman 2006).

Tissue factor pathway inhibitor (TFPI)

„Tissue factor pathway inhibitor“ (TFPI) inaktiviert den Faktor Xa bzw. den VIIa/TF-Komplex und stellt damit den wichtigsten Regulator des Initiationskomplexes dar. Die Inaktivierung erfolgt in zwei Schritten. Im ersten Schritt bindet TFPI zunächst Faktor Xa. Dies kann im Plasma oder auch membranassoziiert erfolgen, sobald der Faktor Xa aus dem Prothrombinasekomplex der „tissue factor“ exprimierenden Zelle dissoziiert ist. In Anwesenheit von Membranphospholipiden auf endothelialen Zelloberflächen wird die Komplexbildung zwischen TFPI und Faktor Xa noch verstärkt und die inhibitorische Aktivität gegenüber dem VIIa/TF-Komplex deutlich erhöht. Dieser erste Schritt ist für die Inaktivierung des VIIa/TF-Komplexes zwar nicht obligat, jedoch sind ohne diesen 50-fach höhere Konzentrationen von TFPI erforderlich, und unter physiologischen Bedingungen scheint der FXa-unabhängigen Inhibierung des VIIa/TF-Komplexes keine Bedeutung zuzukommen. Im zweiten Schritt kommt es mit der Ausbildung TFPI/Xa/TF/VIIa-Komplexes zu einer Neutralisation der katalytischen Aktivität des VIIa/TF-Komplexes.
Im Hinblick auf die Regulation der Thrombinbildung während der Initiationsphase kommt dem Faktor Xa folglich eine Schlüsselfunktion zu. Erst in dem Moment, wo im Rahmen der Initiationsphase aufgrund der Größe einer Läsion ausreichende Mengen Faktor Xa generiert und das endogene inhibitorische Potenzial des TFPI überschritten wird, kann der Gerinnungsprozess im Sinne von Amplifikation und Propagation weiter fortschreiten. Dieser Mechanismus stellt letztlich sicher, dass eine überschießende Gerinnungsaktivierung aufgrund kleiner, unbedeutender Läsionen unterbleibt (Pötzsch und Madlener 2011).

Antithrombin

Antithrombin gehört zur Gruppe der Serpine. Diese Gruppe inhibiert Serinproteasen nach einem einheitlichen Funktionsprinzip in Form von sog. „Pseudo- oder Suizidsubstraten“. Dabei kommt es zur Ausbildung von Enzym-Substrat-Komplexen, die jedoch kein Reaktionsprodukt freisetzen. Letztlich führt die Ausbildung einer kovalenten Bindung zwischen Serinprotease und Serpin, auch als Michaelis-Komplex bezeichnet, zu einer irreversiblen Inaktivierung.
Antithrombin zirkuliert im Plasma und ist prinzipiell in der Lage, alle prokoagulatorischen Serinproteasen der plasmatischen Gerinnung zu inaktivieren. Hauptsächlich geschieht dies jedoch mit den Faktoren IIa, IXa und Xa. In Anwesenheit von Heparin und anderen Glykosaminoglykanen wird diese Inaktivierungsreaktion noch beschleunigt. Der entsprechende Prozess ist für die antithrombinvermittelte Inaktivierung von Faktor Xa am ehesten untersucht. Heparin bindet spezifisch an Antithrombin und bewirkt in der Folge eine Konformationsänderung des Moleküls, wodurch der entstandene Komplex für den Faktor Xa besser zugänglich wird. Die Beschleunigung der Inaktivierung des Faktors Xa ist dabei abhängig von der Größe des Heparinmoleküls. Höhermolekulare Heparine bewirken in diesem Zusammenhang verglichen mit der Reaktion ohne Heparin eine Steigerung, die über dem Faktor 10.000 liegt.
Dieses Phänomen findet sich darüber hinaus auch bei der durch Antithrombin vermittelten Inaktivierung des Faktors IIa. Dabei kommt es durch entsprechend große Heparinmoleküle (>26 Monosaccharideinheiten) zur Ausbildung molekularer Brücken zwischen Thrombin und Antithrombin. Diese befördern die Bildung des Michaelis-Komplexes, und es resultiert eine verstärkte Inaktivierung (Pötzsch und Madlener 2011).

Vaskuläres Endothel

Ein einschichtiger Monolayer aus dicht aneinander grenzenden Zellen, das sog. Endothel, kleidet die Blutgefäße aus und bildet eine Barriere zwischen den zirkulierenden Blutbestandteilen und dem umgebenden Gewebe. Unter physiologischen Bedingungen stellt es eine antithrombogene Oberfläche dar. Durch die Synthese und Sekretion vasoaktiver Substanzen ist das Endothel entscheidend an der Regulation des Gefäßtonus sowie der Hemmung der Plättchenfunktion beteiligt. Zu den wichtigsten Mediatoren gehören in diesem Zusammenhang das Stickstoffmonoxid („nitric oxide“, NO) sowie das Prostacyclin (PGI2).
NO gehört zur Familie der freien Radikale. Seine Synthese erfolgt in der Endothelzelle durch die endotheliale NO-Synthase (eNOS) aus der Aminosäure L-Arginin – weitere Isoformen dieses Enzyms sind beschrieben (Forstermann und Kleinert 1955). Seine Halbwertszeit liegt in vivo lediglich im Bereich weniger Sekunden (Griffith et al. 1984). In der Zielzelle aktiviert es die lösliche Form der Guanylatcyclase mittels Bindung an die Häm-Gruppe des Enzyms und bewirkt einen Anstieg der intrazellulären cGMP-Konzentration (Murad 1994). Die Oxidation stellt den Inaktivierungsmechanismus der Substanz dar (Wennmalm et al. 1993).
In glatten Muskelzellen des Gefäßsystems bewirkt die Akkumulation von cGMP eine Relaxation und damit verbunden die Vasodilatation des betreffenden Gefäßabschnittes. In den Thrombozyten wirkt NO über eine rezeptorunabhängige Stimulation der löslichen Guanylatcyclase. Das gebildete cGMP aktiviert eine cGMP-abhängige Proteinkinase, die durch Phosphorylierungsreaktionen an verschiedenen Effektorproteinen die Thrombozytenfunktion inhibiert (Schwarz et al. 2001).
Prostacyclin (PGI2) gehört zur Gruppe der Eicosanoide. Die Plasmahalbwertszeit des Prostacyclins ist mit 3–5 min ebenfalls sehr kurz. Es wird durch Biotransformation zu 6-Keto-PGF1 inaktiviert, das renal eliminiert wird und als Degradationsprodukt im Urin nachweisbar ist. Seine biologische Wirkung erfolgt rezeptorabhängig über ein stimulierendes G-Protein durch Aktivierung der Adenylatcyclase.
Die gemeinsame Ausgangssubstanz der Eicosanoide ist die Arachidonsäure. Sie kommt nur in sehr geringer Menge frei im Körper vor. Der größte Teil ist in den Phospholipiden der Zellmembranen gebunden und muss aus diesen durch die Aktivierung der Phospholipase A2 zunächst freigesetzt werden; dieser Prozess stellt zugleich den limitierenden Faktor der Prostaglandinsynthese dar (Martin und Wysolmerski 1987). Durch Cyclooxygenase, Peroxidase und entsprechende Synthasen entstehen über sog. Endoperoxide (PGG2, PGH2) als Zwischenprodukte die Prostaglandine (PGE2, PGI2) und Thromboxane (TXA2). Während in Thrombozyten aus diesen Endoperoxiden v. a. Thromboxan A2 entsteht, das über einen positiven Rückkopplungsmechanismus auch bei initial schwachem Reiz deren vollständige Aktivierung gewährleistet, wird in den Zellen des Endothels hauptsächlich Prostacyclin gebildet, das durch Regulation des Gefäßtonus und Plättcheninhibition in Kombination mit endothelialem NO ein lokales, hochwirksames System zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Organperfusion darstellt (Busse et al. 1994).
Im Rahmen arteriosklerotischer Prozesse kommt es über die endotheliale Dysfunktion zu einer verminderten Synthese von NO und PGI2 (Gerlach und Becker 1993). Betreffend die Arachidonsäurekaskade resultiert hieraus eine Störung der Balance zwischen Inhibitoren und Aktivatoren der Thrombozytenfunktion mit einem Überwiegen der TXA2-Wirkung. Eine erhöhte Thrombogenität ist die Folge.
Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass die antithrombotische Funktion des vaskulären Endothels auch im Rahmen inflammatorischer Prozesse beeinträchtigt werden kann (Moore et al. 1987). Durch Trauma oder Inflammation induzierte Cytokine können eine vermehrte Expression von „tissue factor“ und anderen Adhäsionsmolekülen zur Folge haben, während gleichzeitig Thrombomodulin vermindert exprimiert wird. Hoffman und Monroe (2001) sehen darin einen adaptiven Mechanismus, der den Ablauf der Hämostase im Bereich einer Läsion unterstützt, betonen jedoch auch, dass dieser Mechanismus unter pathologischen Bedingungen wie beispielsweise der Arteriosklerose, Thrombophlebitis oder Vaskulitis zur Entstehung von Thrombosen beitragen kann.

Thrombin – „global player“ zwischen Initiation und Propagation

Den Ablauf der Hämostase im zellbasierten Modell haben wir bereits kennengelernt. Die Thrombingeneration folgt dabei über die einzelnen Phasen hinweg einer einheitlichen Kinetik. Sie zeigt über den gesamten Prozess der Gerinnselbildung hinweg eine kontinuierliche Veränderung (Abb. 2), die durch Testverfahren zur Bestimmung von Prothrombinfragment 1 und 2 sowie Thrombin-Antithrombin-Komplexen (TAT) zur Abbildung gebracht werden können.
Die Thrombingeneration wird dabei diskontinuierlich und indirekt über die Zunahme der F1 + 2/TAT-Komplexe ermittelt (Teitel et al. 1982). Knudsen et al. (1996) konnten im Rahmen koronararterieller Bypassoperationen zeigen, dass sich die Ergebnisse auf klinische Situationen übertragen lassen. Aufgrund des hohen Arbeitsaufwandes eignet sich das Verfahren jedoch nicht für die Routinediagnostik. Eine Alternative stellen evtl. viskoelastische Verfahren zur Gerinnungsanalyse dar, wie sie beispielsweise im Rahmen der Point-of-care-Diagnostik zum Einsatz kommen. Eine Arbeit von Rivard et al. konnte thrombelastographisch (TEG) eine enge Korrelation zwischen gemessenen TAT-Komplexen und einem auf der Grundlage der Kurvenform errechneten Parameter der Thrombingeneration nachweisen (Rivard et al. 2005).
Die Kinetik der Thrombinbildung wiederum ist unter gerinnungsphysiologischen Aspekten nicht nur von akademischem Interesse. Erreichte Spitzenwerte wie auch die Gesamtmenge sowie die Geschwindigkeit der Thrombingeneration sind abhängig von der im System zur Verfügung stehenden Menge Prothrombin (Allen et al. 2004). Darüber hinaus determinieren das Muster und insbesondere die Geschwindigkeit der Thrombingeneration die Struktur und Stabilität des gebildeten Clots (Wolberg et al. 2003).
Wenden wir uns der in Abb. 2 exemplarisch dargestellten Thrombingeneration genauer zu. Die in der Initiationsphase auf tissue-factor-exprimierenden Zellen gebildete Menge bleibt zunächst vergleichsweise gering. Dennoch wird bereits in dieser frühen Phase über die weitere Weichenstellung entschieden. Damit nach Initiation der Hämostase die Clot-Bildung beginnen kann, müssen im Initiationskomplex ausreichende Thrombinmengen gebildet werden, die in der Lage sind, das endogene inhibitorische Potenzial des TFPI zu überwinden und einer Inaktivierung durch Antithrombin zu entgehen. In Relation zur Gesamtmenge an Thrombin, die im Rahmen einer vollständigen Clot-Bildung generiert wird, liegt diese bei <5 % (Brummel et al. 2002).
Das in der Initiationsphase gebildete Thrombin dient v. a. der vollständigen Aktivierung adhärierender Thrombozyten (Alberio und Dale 1999). Diese wird wesentlich durch die Bindung an das thrombozytäre Glykoprotein Ib vermittelt, das nicht nur als Adhäsionsrezeptor für kollagenimmobilisierten vWF, sondern in diesem Zusammenhang darüber hinaus als Thrombinrezeptor fungiert (Ramakrishnan et al. 2001).
Neben metabolischen und strukturellen Veränderungen im Thrombozyten folgt eine Reihe enzymatischer Reaktionen auf der Plättchenoberfläche. Dazu gehören u. a. die hydrolytische Spaltung des proteaseaktivierten Proteins 1 (PAR 1; De Candia et al. 2001), die Aktivierung des Faktors VIII bzw. seine Trennung vom vWF (Li und Gabriel 1997) und die Aktivierung des Faktors XI (Yun et al. 2003). In Summation zielen alle diese Veränderungen auf die Propagationsphase, in der eine exponentielle Thrombingeneration die Bildung ausreichender Mengen Fibrin für die Clot-Bildung ermöglicht.
Darüber hinaus wirkt Thrombin über die Aktivierung des Faktors XIII (Lorand 2001) sowie des „thrombin activatable fibrinolysis inhibitor“ (TAFI; Bajzar et al. 1995) entscheidend an der Stabilisierung des Clots mit. TAFI ist eine Carboxypeptidase, die in ihrer aktivierten Form (TAFIa) C-terminale Reste von Fibrinogen und Fibrin spaltet und damit potenzielle Bindungsstellen für t-PA, Plasminogen und Plasmin entfernt (Nesheim 1998). Dies hemmt die Fibrinolyse und schützt das Gerinnsel vor Proteolyse. In Anwesenheit von Thrombomodulin wird im Randbereich einer Läsion auf intakten Endothelzellen nicht nur Protein C aktiviert und damit die Gerinnselbildung inhibiert, sondern gleichzeitig die Aktivierung des TAFI massiv gesteigert (Bajzar et al. 1996). Im Gerinnsel selbst erfolgt die Aktivierung des TAFI aufgrund der höheren Thrombinkonzentration unabhängig von Thrombomodulin (Dempfle 2007), wobei Thrombingeneration und TAFI-Aktivierung insgesamt positiv korreliert sind (Colucci et al. 2004).
Alle enzymatischen Reaktionen sind hinsichtlich ihrer Reaktionsgeschwindigkeit abhängig von der Umgebungstemperatur. Diese Entdeckung geht zurück auf den Nobelpreisträger van’t Hoff. Er beschreibt 1885 in der nach ihm benannten Reaktionsgeschwindigkeit-Temperatur-Regel (RGT-Regel) das Phänomen einer Halbierung der enzymatischen Reaktionsgeschwindigkeit, wenn die Umgebungstemperatur um 10 °C abgesenkt wird. Wir wissen heute, dass der Faktor, mit dem dies geschieht, je nach betrachtetem Enzym-Substrat-Komplex variieren kann. Prinzipiell aber gelten diese Gesetzmäßigkeiten auch für die am Gerinnungsprozess beteiligten Proteasen – in der Theorie sollte eine Abnahme der Körpertemperatur um 1 °C einhergehen mit einer Abnahme der enzymatischen Aktivität um 4–10 % (Lier et al. 2008). Konventionelle Gerinnungsdiagnostik kann diese Veränderungen nicht erfassen, weil die Analysen standardisiert bei 37 °C erfolgen. Gleichwohl konnten Reed et al. (1990) deutliche Veränderungen von Thromboplastinzeit (Quick-Wert), aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) und Thrombinzeit nachweisen, wenn die Bestimmungen in einem Bereich zwischen 25 und 37 °C durchgeführt wurden. Die Gerinnungszeit zeigte in allen 3 Tests eine signifikant negative Korrelation mit der Bluttemperatur, wobei die Verlängerung der Gerinnungszeit eine Abhängigkeit von der Anzahl der beteiligten enzymatischen Schritte zeigte (Reed et al. 1990).
Letztlich fokussieren diese Entdeckungen auf die Rahmenbedingungen für eine intakte Hämostase. Martini et al. haben in diesem Zusammenhang den Einfluss von Hypothermie und Azidose auf die Thrombingeneration im Tiermodell nachvollzogen (Abb. 3).
Dabei beeinträchtigen Hypothermie und Azidose die Thrombingeneration in unterschiedlicher Weise. Unter Berücksichtigung von Initiations- und Propagationsphase (Abb. 2) fällt auf, dass bei Hypothermie von 32 °C die Thrombinbildung erst mit eine gewissen zeitlichen Latenz beginnt, die Absolutwerte aber mit denen der Kontrolle vergleichbar sind. Anders ausgedrückt, die Hypothermie stört die Thrombinbildung in der Initiationsphase, lässt die Propagationsphase aber unbeeinflusst. Dies deutet auf eine Störung der Thrombinbildung im Faktor VIIa-„tissue factor“-Komplex hin (Martini et al. 2005).
Die Veränderungen im Rahmen einer Azidose bei einem pH-Wert von 7,1 betreffen vordringlich die Propagationsphase. Zwar finden wir auch in der Initiationsphase eine gewisse zeitliche Latenz, diese ist jedoch geringer ausgeprägt als bei Hypothermie. Dafür ist die Gesamtmenge an Thrombin, die über die Zeit entsteht, im Vergleich zur Kontrolle dramatisch reduziert und deutet auf eine Störung auf der Ebene des thrombozytären Thenase- und Prothrombinasekomplexes hin (Mann et al. 2003). Treten Hypothermie und Azidose gemeinsam auf, addieren sich ihre Effekte.
In der Thrombelastographie (TEG) finden diese Ergebnisse hinsichtlich der Azidose ihr Korrelat in einer verminderten Gerinnselbildungszeit sowie in einer verminderten Clot-Festigkeit. Dabei waren diese Veränderungen durch Korrektur der Azidose mittels Bicarbonat im Tiermodell über den beobachteten Zeitraum nicht reversibel (Martini et al. 2006).
Die Implikationen für die Klinik sind im Hinblick auf die Generation der Daten im Tiermodell nicht ohne Weiteres übertragbar. Vergleichbare Ergebnisse konnten jedoch auch beim Menschen demonstriert werden. So lokalisierten Meng et al. (2003) die Ursache der gestörten Thrombingeneration im Rahmen der Azidose ebenfalls im Prothrombinasekomplex.

Fibrinogen – Bindeglied zwischen zellulärer und plasmatischer Gerinnung

Fibrinogen verbindet plasmatische und zelluläre Komponenten der Hämostase. Neben seiner Funktion als wesentliches Substrat der Clot-Bildung vermittelt es darüber hinaus die thrombozytäre Aggregation in Form von Zell-zu-Zell Interaktionen.
Fibrinogen wird als Glykoprotein in der Leber synthetisiert. Seine normale Konzentration im Plasma liegt in einem Bereich zwischen 2 und 4 g/l, kann aber im Rahmen von Akut-Phase-Reaktionen auch deutlich höher liegen. Neben dem im Plasma zirkulierenden Anteil wird Fibrinogen zudem in den α-Granula der Thrombozyten gespeichert und bei Aktivierung und nachfolgender Degranulation freigesetzt. Seine Plasmahalbwertszeit liegt bei 3–4 Tagen. Unter normalen Bedingungen werden täglich zwischen 1,5 und 5 g neu gebildet. Prinzipiell kann die Syntheserate jedoch auf das bis zu 20-Fache gesteigert werden. Dies scheint jedoch im Rahmen akuter Blutverluste nicht auszureichen.
Hiippala et al. (1995) untersuchten die Auswirkungen großer chirurgischer Blutungen auf die plasmatische und thrombozytäre Gerinnung bei 60 Patienten mit Hilfe einer Regressionsanalyse. Die Aufrechterhaltung der Normovolämie erfolgte durch Substitution von Kolloiden und Erythrozytenkonzentraten. Dabei erreichte Fibrinogen als erster unter den untersuchten Komponenten des Hämostasesystems kritische Plasmakonzentrationen, und die Autoren schlussfolgerten, dass bei diesen Patienten bereits initial durch die Dilution eine klinisch relevante Hypofibrinogenämie entsteht (Hiippala et al. 1995).
Um den Prozess der Fibrinbildung verstehen zu können, müssen wir uns kurz mit dem strukturellen Aufbau des Moleküls beschäftigen (Abb. 4). Das Molekül selbst besitzt eine Masse von 340 kDa und besteht aus 3 paarweise angeordneten Polypeptidketten, die eine antiparallele Anordnung zeigen. Diese als α, β und γ bezeichneten Ketten sind über Disulfidbrücken miteinander verbunden. Innerhalb des Moleküls unterscheiden wir eine zentrale E-Domäne, die beiden äußeren D-Domänen sowie die Fibrinopeptide A (FPA) und B (FPB).
Mit Abspaltung des Fibrinopeptids A durch Thrombin entstehen in einem ersten Schritt die Fibrinmonomere, und der Prozess der Polymerisation beginnt. Zugleich entsteht hierüber der sog. A-Polymerisationsort im Bereich der E-Domäne. In einem zweiten Schritt binden die Monomere über diesen an den A-Polymerisationsort, der sich auf der γ-Kette im Bereich der äußeren D-Domäne befindet, und es entstehen die Protofibrillen. Diese lagern sich in einem als Lateralassoziation bezeichneten Prozess zu Fibrinfasern zusammen. Durch Verzweigungen der Fibrinfasern entsteht letztendlich ein dreidimensionales Netzwerk, dem jedoch zunächst noch die erforderliche Festigkeit fehlt. Erst unter Mitwirkung von Faktor XIIIa erhalten die Verbindungen ihren kovalenten Charakter (Meyer 2004).
Aus thrombelastographischen Untersuchungen ist bekannt, dass bereits eine geringgradige Dilution durch Kristalloide und Kolloide in Abhängigkeit von den verwendeten Infusionslösungen zu einer Beeinträchtigung der Fibrinpolymerisation führt (Innerhofer et al. 2002). Dabei werden insbesondere für die Kolloide über die Dilution hinaus weitere spezifische Effekte beschrieben. Dies sind für Gelatinepräparate beispielsweise eine gestörte Quervernetzung der Fibrinmonomere, eine verminderte Gerinnselelastizität sowie ein vermindertes Gerinnselgewicht (Mardel et al. 1998). Ältere HES-Lösungen mit hohem Molekulargewicht (≥200 kDa) und Substitutionsgrad können ein v.-Willebrand-Typ-1-ähnliches Syndrom verursachen – kennzeichnend sind eine verminderte Faktor-VIII-Aktivität sowie verminderte Plasmaspiegel des v.-Willebrand-Faktors (Treib et al. 1999). Auf der Ebene der zellulären Hämostase ist der Effekt des „coating“ bei Thrombozyten beschrieben (Innerhofer et al. 2002).
Insgesamt zeigen neuere HES-Präparationen mit Abnahme des Molekulargewichtes eine geringere Beeinträchtigung der Hämostase. Klinisch relevante Effekte sind v. a. durch die Infusion größerer Mengen bzw. bei Patienten zu erwarten, deren Hämostase bereits beeinträchtigt ist. Tabelle 2 gibt zusammenfassend einen entsprechenden Überblick über die verwendeten kolloidalen Lösungen.
Tab. 2
Effekte verschiedener kolloidaler Lösungen auf die Hämostase
Produkt
„Ristocetin included factor“
v.-Willebrand-Faktor
aPTT
Faktor VIII
Fibrinolyse
Plättchenaggregation
PFA 100 CT (s)
Albumin
↔↑
↔↓
↔↓
Gelatine
Fluid-Gelatine
↓↓
↔↑
„Urea linked gelatin“
↓↓
↔↑
Hydroxyethylstärke
HES 130/0,4
↔↑
↔↓
HES 200/0,5
 
HES 260/0,45
 
↓↓
↑↑
↓↓
↑↑
↓↓
↑↑
HES 450/0,7
 
↓↓↓
↑↑↑
↓↓↓
↑↑↑
↓↓↓
↑↑↑
HES 670/0,75
 
↓↓↓
↑↑↑
↓↓↓
↑↑↑
↓↓↓
↑↑↑
In jedem Fall interagieren aggregierte Thrombozyten mit der Fibrinmatrix – gemeinsam bilden sie das Grundgerüst des Clots. Diese Interaktion findet hauptsächlich über das Integrin Gp IIb/IIIa auf der Thrombozytenoberfläche statt. Der Faktor XIIIa vermittelt dabei nicht nur kovalente Bindungen zwischen den Fibrinfasern, sondern auch zwischen Fibrin und Proteinen des thrombozytären Zytoskeletts sowie thrombozytären Aktin-Myosin-Filamenten. Hierdurch entsteht eine stabile, belastbare Verbindung zwischen Fibrin und Thrombozyten. Diese ist Voraussetzung für die mechanische Retraktion, die mit einer deutlichen Volumenabnahme des Gerinnsels einhergeht und den Clot bildlich gesprochen „festzurrt“ (Pötzsch und Madlener 2011).
Daneben gibt es vergleichbar dem Thrombin aus einem Tiermodell Hinweise, dass Hypothermie und Azidose den Fibrinogenstoffwechsel beeinträchtigen können. Dabei scheint die Hypothermie von 32 °C mit einer verminderten Fibrinogensynthese einherzugehen, während aus der Azidose bei einem pH-Wert von 7,1 eine vermehrte Degradation resultierte. Die Autoren schlussfolgerten, dass Synthese und Degradation durch unterschiedliche Mechanismen hervorgerufen werden. Beides aber könne bei Traumapatienten, insbesondere, wenn Hypothermie und Azidose in Kombination auftreten, zu einem Fibrinogendefizit führen (Martini 2009). Eine weiterführende Studie wird möglicherweise zeigen, ob diese Ergebnisse auf klinische Situationen in dieser Form übertragbar sind [http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00588796?term=martini+wenjun&rank=1].

Faktor XIII – der stabilisierende Faktor

Der Faktor XIII, über lange Zeit verkannt und hinsichtlich seiner Funktion auf die Hämostase beschränkt, ist mittlerweile als multifunktionelles Molekül identifiziert, das in viele Regulations-, Auf- und Umbau- bzw. Reparaturprozesse innerhalb des Körpers involviert ist. Dieser Abschnitt fokussiert auf die Hämostase und die Rolle des Faktors XIII im Rahmen akuter Blutverluste.
Unter den Faktoren der plasmatischen Gerinnung nimmt Faktor XIII eine Sonderstellung ein, weil er als Transglutaminase Proteine vernetzt und keine proteolytischen Spaltungen vornimmt. Er katalysiert die Bildung einer Peptidbindung zwischen den Aminosäuren Lysin und Glutamin.
Der im Plasma zirkulierende Faktor XIII ist ein Tetramer, bestehend aus je zwei A- und B-Untereinheiten. Er wird durch Thrombin aktiviert und in seine aktivierte Form XIIIa überführt. Dieser Aktivierungsschritt, der die Abspaltung des sog. Aktivierungspeptids aus der A-Untereinheit zur Folge hat, wird in Anwesenheit von Fibrin massiv gesteigert (Schroeder und Kohler 2013). Diese Abspaltung und Freisetzung des Aktivierungspeptids bewirkt einerseits einen erleichterten Zugang zum aktiven Zentrum des Enzyms, und andererseits werden hierüber die Verbindungen zwischen den einzelnen Untereinheiten gelockert.
Die Bindung von Kalziumionen induziert weitere Konformationsänderungen, die schließlich zur Dissoziation der Untereinheiten führt. Dies ist notwendig, weil erst die vollständige Trennung der Untereinheiten eine freie Thiolgruppe des aktiven Zentrums exponiert und die enzymatische Aktivität beginnen kann.
Die entstehenden Peptidbindungen zwischen einzelnen Fibrinfäden, das sog. „cross-linking“, haben kovalenten Charakter und determinieren die strukturelle Stabilität des Clots. Das Fibrin verliert in dieser Reaktion seine Löslichkeit. Faktor XIII bleibt am Fibrin gebunden und kann nach Abschluss der Fibrinbildung im Serum nicht mehr nachgewiesen werden. Die Interaktion von Thrombin mit einer zweiten Bindungsstelle innerhalb der enzymatisch aktiven A-Untereinheit führt letztlich zum proteolytischen Abbau von Faktor XIII.

Fibrinolysesystem

Die Hauptaufgabe des fibrinolytischen Systems ist die Auflösung von Blutgerinnseln und damit die Aufrechterhaltung bzw. Sicherstellung eines adäquaten Blutflusses. Darüber hinaus ist es an zahlreichen Umbauprozessen der zellulären Matrix beteiligt, die u. a. in den Bereichen Wachstum und Wundheilung, aber auch bei Inflammation, Tumorinvasion und Metastasierung zu finden sind.
Dieser Abschnitt fokussiert auf die Thrombolyse. Hieran beteiligt sind neben proteolytischen Enzymen und deren Inhibitoren auch zelluläre Rezeptoren und membranständige Bindungsproteine. Über deren Zusammenwirken entstehen auch im Fibrinolysesystem Mechanismen, die die Thrombolyse auf die gezielte Entfernung eines fibrinreichen Blutgerinnsels beschränken und der systemischen Plasminaktivierung entgegenstehen. Vergleichbar dem zellulären Modell der Hämostase finden wir auch hier analoge Prinzipien, die auf die Kontrolle und Limitation der proeteolytischen Reaktionen abzielen. Die Koordination der zeitlich versetzten Abläufe von Hämostase und Fibrinolyse geschieht unter Beteiligung des Thrombins, das wir als „global player“ bereits kennengelernt haben (Abschn. 2.4, Preissner 2004).

Initiation der Fibrinolyse über „issue plasminogen activator“ (t-PA)

Gewebeplasminogenaktivator, auch „tissue plasminogen activator“ (t-PA) genannt, ist eine chymotrypsinähnliche Serinprotease, die in einer ein- bzw. zweikettigen Form vorkommt. Beide Formen sind enzymatisch aktiv und können Plasminogen in Plasmin überführen. Gebildet wird t-PA u. a. in Endothelzellen. Seine Freisetzung erfolgt durch vasoaktive Substanzen wie den „platelet activating factor“ (PAF) und Adrenalin, aber auch durch DDAVP (Minirin) und Thrombin.
Neben t-PA existiert noch die Urokinase als intrinsisches Fibrinolytikum. Allerdings vermittelt die Urokinase v. a. die extravasale Plasminbildung, die bei Zellinvasion und Gewebsumbau eine Rolle spielt. „Tissue plasminogen activator“ hingegen besitzt eine Bindungsspezifität für Fibrin, an das auch Plasminogen bindet. Es entsteht ein Enzymkomplex aus mehreren Komponenten, der das Schlüsselenzym der Fibrinolyse, das Plasmin, bildet. Erst die Bindung der verschiedenen Komponenten an Fibrin – t-PA fungiert als Enzym, Plasminogen als Substrat und Fibrin als Kofaktor – garantiert in diesem Komplex eine effektive lokale Plasminbildung und verhindert über diesen Mechanismus gleichzeitig eine systemische Plasminogenaktivierung. Das Prinzip kennen wir bereits aus dem zellbasierten Modell der Hämostase, in dem auf der Thrombozytenoberfläche im Rahmen der Amplifikationsphase negativ geladene Phospholipide exprimiert werden, die Bindungsstellen für den Thenase- bzw. Prothrombinasekomplex darstellen.
Plasmin spaltet Fibrin an mehreren Stellen, und es bleiben definierte Fragmente mit C-terminalem Lysinrest aus der Reaktion zurück. Über spezielle Lysinbindungsstellen kommt es zu verstärkten Wechselwirkungen zwischen Plasminogen und t-PA einerseits und dem Fibringerinnsel andererseits. Darüber hinaus findet eine Transformation der natürlichen Proform, des Glu-Plasminogens, zur kürzeren Form Lys-Plasminogen statt, dessen Bindung an Fibrin eine höhere Affinität aufweist. Die verstärkte Bildung von zweikettigem t-PA, der enzymatisch aktiveren Form des t-PA durch Plasmin, stellt eine positive Rückkopplungsreaktion dar. Die im Rahmen der Fibrinolyse entstehenden Degradationsprodukte und quervernetzte D-Dimere sind nicht nur sensible Marker für eine gesteigerte Thrombusbildung, sie wirken selbst profibrinolytisch, indem sie die weitere Fibrinpolymerisation unterdrücken. Die im Vergleich zur Hämostase verzögerte Initiation der Fibrinolyse wird über die Aktivierung des TAFI (Abschn. 2.4) sichergestellt, der einer frühzeitigen Fibrinolyse entgegensteht und initial die Stabilisierung des Clots unterstützt (Preissner 2008).

Inhibierung der Fibrinolyse

Im Prinzip verläuft die Fibrinolyse selbstinhibierend. In dem Moment, in dem durch Proteolyse die maximale Spaltung des Fibringerinnsels erfolgt ist, verliert das Fibrin seine Funktion als Kofaktor (s. oben), und eine Verstärkung der Wechselwirkungen zwischen Plasminogen und t-PA entfällt. Aus dem Gerinnsel dissoziierende Fibrinfragmente reduzieren den fibrinolysestimulierenden Effekt des Fibrins zusätzlich.
Darüber hinaus existieren im Fibrinolysesystem zwei Serinproteaseinhibitoren, der Plasmin-Aktivator-Inhibitor 1 (PAI-1) und α2-Antiplasmin, die die Fibrinolyse unterbinden.
PAI-1 wird in Thrombozyten gespeichert und daher hauptsächlich in sog. plättchenreichen Thromben freigesetzt, wie wir sie im arteriellen Stromgebiet vorfinden. Nach erfolgter Sezernierung bindet PAI-1 innerhalb des Gerinnsels direkt an Fibrin und wird dort über Vitronektin fixiert. Die Inaktivierung des t-PA wird durch Komplexbildung mit PAI-1 erreicht, diese dissoziieren aus dem Gerinnsel und werden über spezifische Rezeptorsysteme, beispielsweise in der Leber, aus dem Blut entfernt. Zudem fungiert PAI-1 als moderater Thrombininhibitor. α2-Antiplasmin bindet über Fibrin kovalent an Faktor XIIIa. In der initialen Phase der Gerinnselbildung trägt es hierüber zur Stabilisierung des Clots bei, indem es Plasmin direkt hemmt. Weiterhin werden auch aus dem Gerinnsel austretendes t-PA und Plasmin inaktiviert und eine systemische Aktivierung der Fibrinolyse verhindert (Preissner 2008).

Pathophysiologie der perioperativen Hämostase

Routineparameter der Hämostase im Labor

Die klinische Routinediagnostik des Gerinnungsstatus umfasst in der Regel die Bestimmung von Thrombozytenzahl, Thromboplastinzeit (TPZ/Quick-Wert) sowie der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT). Der jahrelange, tägliche Umgang mit diesen Parametern hat dabei in vielen Bereichen der perioperativen Medizin ein Gefühl von Sicherheit entstehen lassen, das einer eingehenden Betrachtung nicht standhält. Wir wissen heute aus prospektiven Untersuchungen, dass der prädiktive Wert von Thromboplastinzeit und aktivierter partieller Thromboplastinzeit zur präoperativen Erkennung einer Gerinnungsstörung niedrig ist (Chee et al. 2008). Auch unter zusätzlicher Einbeziehung der Blutungszeit können nicht alle perioperativen Blutungen vorhergesagt werden (Koscielny et al. 2004).
Dies liegt u. a. daran, dass PTZ und aPTT konzeptionsbedingt nur die Initiationsphase der Gerinnung erfassen, während die Amplifikations- und Propagationsphase sowie die zellulären Komponenten der Hämostase keine Berücksichtigung finden. Die Ergebnisse sind darüber hinaus in hohem Maße abhängig von den verwendeten Testreagenzien bzw. ob nur einer oder mehrere Faktoren gleichzeitig erniedrigt sind (Burns et al. 1993). Dies gilt vergleichbar auch für die Verwendung unterschiedlicher Entnahmesysteme. Gerinnungsanalytik benötigt, sofern sie nicht unmittelbar nach der Entnahme erfolgt, eine temporäre Antikoagulation der Blutprobe mittels Zitrat. Hierbei kommen weltweit unterschiedliche Zitratpräparationen und -konzentrationen zum Einsatz. Eine Untersuchung von Töpfer et al. (2001) konnte bei Verwendung zweier Zitratpräparationen von 0,105 mmol/l (3,2 %) bzw. 0,129 mmol/l (3,8 %) beim gleichen Patienten signifikant unterschiedliche Ergebnisse nachweisen. Letzteres ist überdies mit Zitronensäure auf einen pH-Wert von 5,5 gepuffert. Die präanalytische pH-Änderung dürfte zwar angesichts der eingesetzten Volumina von 1 Teil Zitrat zu 9 Teilen Blut gering ausfallen, schließt aber die Diagnostik hinsichtlich azidosebedingter Störungen der Hämostase in diesen Systemen von vornherein aus. Da die Messung der Proben in der konventionellen Gerinnungsdiagnostik standardisiert bei 37 °C erfolgt, können auch Beeinträchtigungen der Gerinnung infolge von Hypothermie nicht abgebildet werden.
Ein häufiger Fehler im Bereich der Präanalytik ist die Unterfüllung der Probengefäße mit Beeinträchtigung des Blut-Zitrat-Verhältnisses. Der hieraus resultierende Zitratüberschuss kann in der Diagnostik zu verlängerten Gerinnungszeiten führen, weil am Beginn der Analyse zugesetztes Kalzium erneut komplexiert wird. Ein vergleichbares Phänomen wird in Zusammenhang mit pathologischen Hämatokritwerten diskutiert. In einem Bereich von 25–60 % beträgt das empfohlene Blut-Zitrat-Verhältnis 9 : 1. Außerhalb dieses Bereiches kommt es durch die relative Hypo- bzw. Hyperplasmaämie in der Probe zu einer Störung des Kalzium-Zitrat-Verhältnisses (Tab. 3).
Tab. 3
Blut-Zitrat-Verhältnis bei pathologischen Hämatokritwerten. (Aus Dörner 2010; nach Komp und Sparrow 1970)
Hämatokrit (%)
Gesamtvolumen
Blutvolumen (ml)
Zitratvolumen (ml)
15
1
0,864
0,136
20
1
0,871
0,129
25–60
1
0,900
0,100
65
1
0,939
0,061
70
1
0,947
0,053
75
1
0,956
0,044
80
1
0,964
0,036
Die hier aufgeführten Werte sind nach der Formel von Komp und Sparrow (1970) errechnet:
 
S = V (100–Hkt)/(640–Hkt)
S = Volumen der Zitratlösung (ml); Gesamtvolumen Blut + Zitratlösung (ml); Hkt = Hämatokrit (%)
Die bei einem Hämatokrit von >60 % resultierende Hypoplasmaämie führt dann ebenfalls zu einem Zitratüberschuss mit entsprechender falsch-niedriger Beeinflussung der Gerinnungszeiten. Bei einem Hämatokrit von <25 % finden wir gegensätzliche Veränderungen (Pötzsch und Madlener 2011). In der Routinediagnostik ist schon aus Gründen der Praktikabilität eine entsprechende Anpassung der Zitratmenge nur schwer vorstellbar. Der Kliniker sollte mit dem Phänomen vertraut sein, wenngleich andere Autoren die hierdurch verursachten Veränderungen mit Hinweis auf entsprechende Literatur als insgesamt gering erachten und daher eine Anpassung der Zitratmenge für nicht erforderlich halten (Spannagl und Moessmer 2006).
Auch nach Applikation von Kolloiden zur Volumensubstitution ist hinsichtlich der Interpretation der konventionellen Gerinnungsanalyse Vorsicht geboten, wenn die Ergebnisse auf einer optischen Auswertung beruhen. Die durch die Kolloide verursachte Trübungsreaktion des Plasmas führt zu einer artifiziellen Verkürzung der gemessenen Gerinnungszeit bei Bestimmung von PT und aPTT (Fries 2006). Im Gegensatz dazu resultieren bei Bestimmung des plasmatischen Fibrinogens nach Clauss falsch-hohe Werte (Hiippala 1995).
Im Hinblick auf die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse der konventionellen Gerinnungsanalytik ist zudem anzumerken, dass die Analyse der Blutproben innerhalb von 3 h erfolgen muss, da es sonst zu Verlängerungen der aPTT kommt (Luxemburg et al. 2007).

Störungen der Hämostase – auf die Anamnese kommt es an

Wenn also die konventionelle Gerinnungsanalytik nicht geeignet ist, präoperativ Störungen der Hämostase zu diagnostizieren, müssen andere Wege beschritten werden. Koscielny et al. (2004) haben in einer großen prospektiven Untersuchung über 5649 Patienten vor großen elektiven Operationen im Hinblick auf eine bestehende Hämostasestörung überprüft. Neben konventioneller Gerinnungsdiagnostik stand die Erhebung einer standardisierten Anamnese im Vordergrund, die gegebenenfalls durch weiterführende Hämostasediagnostik komplettiert wurde.
Standardisierte Gerinnungsanamnese zur Ermittlung eines erhöhten präoperativen Blutungsrisikos
1.
Haben Sie bei sich selbst in der Vergangenheit häufiger Nasenbluten festgestellt – auch ohne eine erkennbare Ursache?
 
2.
Haben Sie bei sich selbst schon einmal blaue Flecken oder punktförmige Blutungen festgestellt, ohne dass Sie sich zuvor gestoßen hatten (z. B. am Körperstamm oder anderen Stellen am Körper, die Ihnen ungewöhnlich erscheinen)?
 
3.
Wenn ja, wie häufig treten diese blauen Flecke und punktförmigen Blutungen auf: etwa 1–2× pro Woche oder häufiger?
 
4.
Tritt bei Ihnen Zahnfleischbluten ohne erkennbare Ursache auf?
 
5.
Haben Sie den Eindruck, dass kleinere Schürf- oder Schnittwunden bei Ihnen länger nachbluten (z. B. beim Rasieren)?
 
6.
Können Sie längere und verstärkte Nachblutungen während oder nach Operationen (z. B. Mandeloperation, Blinddarmoperation) bzw. unter der Geburt erinnern?
 
7.
Ist es während bzw. nach dem Ziehen von Zähnen schon einmal zu einer längeren und verstärkten Nachblutung gekommen?
 
8.
Haben Sie im Rahmen einer Operation schon einmal Blutkonserven oder andere Blutprodukte erhalten? Falls ja, was war dies für eine Operation?
 
9.
Sind in Ihrer Familie Störungen der Blutgerinnung bekannt bzw. gibt es Familienmitglieder, die eine vermehrte Blutungsneigung haben?
 
10.
Nehmen Sie Schmerz- oder Rheumamittel ein? Falls ja, bitte nennen Sie die verschiedenen Präparate.
 
11.
Nehmen Sie darüber hinaus weitere Medikamente ein? Falls ja, bitte nennen Sie die verschiedenen Präparate.
 
12.
Nur für Frauen: Haben Sie den Eindruck, dass Ihre Regelblutung verlängert (>7 Tage) und/oder besonders stark (häufiger Tamponwechsel) ausfällt?
 
Beantwortet der Patient eine dieser Fragen mit Ja, sollte im Rahmen des Anamnesegespräches gezielt nachgefragt werden. Können Zweifel dabei nicht restlos ausgeräumt werden, sollte unbedingt eine weiterführende Gerinnungsdiagnostik (PFA-100) veranlasst werden.
Sind die einzelnen Fragen hinsichtlich ihrer Sensitivität auch nicht gleichwertig, so muss dennoch erneut die klinische Relevanz einer standardisierten Gerinnungsanamnese betont werden:
Bei insgesamt 4 mit Ja beantworteten Fragen dieses Fragebogens ergibt sich ein positiver Vorhersagewert für eine bestehende Hämostasestörung von 99 %.
(Fragen erstellt in Anlehnung an Koscielny et al. (2004), mit freundlicher Genehmigung.)
Bei 628 dieser Patienten konnte mit Hilfe eines standardisierten Fragebogens eine positive Blutungsanamnese ermittelt werden. Aus dieser Gruppe zeigten 256 Patienten auffällige Screening-Tests, wobei mit n = 187 hauptsächlich Störungen der primären Hämostase, gefolgt von kombinierten Störungen mit n = 67 diagnostiziert wurden. Störungen der sekundären Hämostase waren mit n = 2 nur minimal vertreten. In der Zusammenschau konnte diese Untersuchung nachweisen, dass Störungen der primären Hämostase deutlich häufiger vorkommen als Störungen der sekundären Hämostase. Die Prävalenz des v.-Willebrand-Syndroms, der häufigsten angeborenen Gerinnungsstörung, war in dieser Studie mit 0,9 % vergleichbar der anderenorts epidemiologisch ermittelten (Rodeghiero et al. 1987).
Die Autoren sehen die 12 Einzelfragen dieser standardisierten Blutungsanamnese (Übersicht) aufgrund der hohen Prävalenz in einem Bereich zwischen 80 und 96 % als geeignet an, um bei einem präoperativen Screening auf Hämostasestörungen eingesetzt zu werden. Sie betonen aber auch die Notwendigkeit einer allgemeinen Begutachtung der Patienten, um evtl. Begleiterkrankungen zu identifizieren, die auch bei negativer Anamnese symptomatische Blutungen hervorrufen können. Hier ist insbesondere eine differenzierte Medikamentenanamnese mit gezieltem Nachfragen nach Einnahme von Schmerzmitteln, hier insbesondere neben Acetylsalicylsäure-haltigen Schmerzmitteln auch NSAID essenziell, da zahlreiche NSAID zu einer reversiblen Thrombozytenaggregationshemmung als Nebenwirkung führen können.

Angeborene und erworbene Störungen der Hämostase

Die häufigste angeborene Störung der Hämostase ist das v.-Willebrand-Syndrom (Pfanner et al. 2007). Angeborene Störungen der sekundären Hämostase hingegen finden sich vergleichsweise selten. Während die Diagnose einer Hämophilie in diesem Zusammenhang zudem regelhaft im Kindesalter erfolgt und die Patienten im Hinblick auf ihre Erkrankung meist gut informiert sind, gilt dies für die v.-Willebrand-Erkrankung nicht in vergleichbarer Form. Nicht zuletzt die ausgesprochen variable klinische Ausprägung führt dazu, dass die Erkrankung häufig übersehen wird bzw. die Diagnosestellung erst im Erwachsenenalter erfolgt, nachdem es zuvor im Rahmen größerer Operationen oder sonstiger invasiver Eingriffe bereits zu Blutungskomplikationen gekommen ist. Darüber hinaus kommt das v.-Willebrand-Syndrom weder in der konventionellen Gerinnungsdiagnostik (TPZ oder aPTT) noch in Point-of-care-Verfahren (Impedanzaggregometrie oder Thrombelastometrie) zur Abbildung.

Erworbene Thrombozytenfunktionstörungen

Die Ätiologie erworbener Thrombozytenfunktionsstörungen ist multifaktorieller Natur. Im klinischen Alltag begegnet uns die Hauptursache in Form der Thrombozytenfunktionshemmer. Die Dauermedikation mit Cyclooxygenaseinhibitoren und ADP-Rezeptor-Antagonisten wie Acetylsalicylsäure und Clopidogrel wird nach Implantation koronarer Stents zur Sekundärprophylaxe in der Regel häufig zumindest in den ersten Wochen oder Monaten nach dem koronaren Eingriff perioperativ fortgeführt. Daten aus der Charisma-Studie zeigen, dass Patienten nach stattgehabtem Myokardinfarkt von einer dualen Plättchenfunktionshemmung im Vergleich zu ASS-Monotherapie profitieren (Bhatt et al. 2007). Gleichzeitig ist das Risiko perioperativer Blutungen erhöht, weil die zum Zeitpunkt der Einnahme zirkulierenden Thrombozyten eine irreversible Hemmung ihrer Funktion erfahren. Jeden Tag werden circa 15 % aller Thrombozyten nachgebildet, sodass nach dem Absetzen der Medikation etwa 7 Tage vergehen, bis die Thrombozyten wieder voll funktionsfähig sind. Dies gilt entsprechend ERC-Leitlinie auch für neuere ADP-Rezeptor-Antagonisten, die für chirurgische Interventionen ein therapiefreies Intervall von 7 Tagen für Prasugrel bzw. 5 Tagen für Ticagrelor postulieren (Jneid et al. 2012).
Die Hypothermie beeinflusst neben der Thrombozytenzahl auch deren Funktion. Körpertemperaturen von 33 °C führen zu einer vermehrten Sequestration von Thrombozyten in Leber und Milz (Kermode et al. 1999). Darüber hinaus treten bereits bei 35 °C reversible Störungen der thrombozytären Adhäsion und Aggregation auf (Valeri et al. 1987).
Bei kardiochirurgischen Patienten kann der Einsatz der extrakorporalen Zirkulation durch mechanische Alteration und Aktivierung der Thrombozyten an Fremdoberflächen zu thrombozytären Funktionsstörungen führen (Paparella et al. 2004). Dies gilt in vergleichbarer Form für den Einsatz extrakorporaler Organersatzverfahren wie Hämodialyse, die extrakorporale Membranoxygenierung und Linksherzunterstützungssysteme (LVAD). Letztere können darüber hinaus ein erworbenes v.-Willebrand-Syndrom induzieren, das bis zu 12 Monate persistieren kann und mit einem erhöhten Transfusionsbedarf assoziiert ist (Goda et al. 2013).
Auch bei Vorliegen eines höhergradigen Vitiums kann ein v.-Willebrand-Syndrom erworben werden. Dies ist besonders relevant bei hochgradiger, klinisch symptomatischer Aortenstenose. Pathophysiologisch zeigt sich eine relative Abnahme der großen Multimere, diagnostisch vergleichbar dem v.-Willebrand-Subtyp IIa mit Störung der thrombozytären Adhäsion (Gill et al. 1986). Während das v.-Willebrand-Syndrom postoperativ wieder verschwindet, können intraoperativ gleichwohl schwere Blutungen auftreten, wenn präoperativ kein entsprechendes Screening erfolgt.
Einschränkungen der Leber - und Nierenfunktion bis hin zum Funktionsverlust sind intensivmedizinisch häufig anzutreffende Phänomene. Je nach Ausprägung können sie über entsprechende Interaktionen mit dem Hämostasesystem die Gerinnungsabläufe empfindlich stören. Thrombozytopathien und endotheliale Dysfunktion gehen mit einer gestörten Thrombozyten-Gefäßwand-Interaktion einher und können als Ausdruck einer Niereninsuffizienz zu Blutungen führen (Schetz 1998; Opatrny 1997). Auf der anderen Seite werden auch thrombembolische Verschlüsse auf dem Boden einer urämischen Funktionsstörung des Endothels beschrieben (Riess 2008).
Weit weniger bekannt und dennoch klinisch relevant ist die erworbene Störung der Thrombozytenfunktion durch die hochdosierte Gabe von Penicillin bzw. Imipenem.

v.-Willebrand-Syndrom

Die Synthese des v.-Willebrand-Faktors erfolgt in den vaskulären Endothelzellen und Megakaryozyten. Aus einer Vorstufe des Moleküls, den sog. Monomeren, entstehen durch zahlreiche Modifikationen schließlich die v.-Willebrand-Multimere. In Abhängigkeit von der Anzahl zusammengelagerter Monomere werden dabei Moleküle unterschiedlicher Größe bis zu einem Gewicht von 20.000 kDa generiert. Ein Teil des synthetisierten Proteins wird in den Weibel-Pallade-Bodies der Endothelzellen bzw. den α-Granula der Thrombozyten gespeichert, während der andere Teil konstitutiv freigesetzt wird.
Die wichtigste Funktion des v.-Willebrand-Faktors besteht in der Vermittlung plättchenabhängiger Funktionen der Hämostase, auch primäre Hämostase genannt. Dies sind neben der thrombozytären Adhäsion an subendotheliales Kollagen über das Glykoprotein Ib die thrombozytäre Aggregation via Glykoprotein IIb/IIIa unter den Bedingungen „shear stress“ der Mikrozirkulation. Darüber hinaus verhindert er durch Bindung an den Faktor VIII dessen vorzeitige Inaktivierung. Während die Bindung des Faktors VIII unabhängig von der Größe der v.-Willebrand Multimere erfolgt, ist die Funktion der primären Hämostase an das Vorhandensein großer v.-Willebrand-Moleküle gebunden.
Bei v.-Willebrand-Syndrom (vWS) handelt es sich nicht nur um die häufigste angeborene Gerinnungsstörung, sondern auch um eine sehr heterogene Erkrankung. Pathophysiologisch finden sich auf der Ebene des v.-Willebrand-Faktors quantitative und qualitative Defekte bzw. deren Kombination. Entsprechend werden 3 Haupttypen des vWS unterschieden (Tab. 4).
Tab. 4
Einteilung des v.-Willebrand-Syndroms (vWS)
Typ
Kennzeichen
Typ 1
Konzentration und funktionelle Parameter des vWF sind proportional vermindert, während das Verteilungsmuster der Multimere unverändert ist
Typ 2
Qualitative Defekte des vWF
– Typ2A
Verminderung oder Verlust der hochmolekularen Multimere mit Störung der primären Hämostase
– Typ2B
Varianten mit einer erhöhten Affinität für den thrombozytären Gp Ib, Multimerverteilung kann normal sein, oder aber hochmolekulare Multimere fehlen
– Typ2M
Varianten mit plättchenabhängigen, funktionellen Defiziten des vWF, hochmolekulare Multimere vorhanden
– Typ2N
vWF mit einer defekten Faktor-VIII-Bindung
Typ 3
Nahezu vollständiger Verlust des vWF
Die klinische Symptomatik kann erheblich variieren. Neben klinisch inapparenten Verläufen finden sich über verlängerte Schleimhautblutungen nach kleineren Operationen in sehr seltenen Fällen auch Gelenk- und Muskelblutungen. Bei Frauen kann eine verlängerte und verstärkte Regelblutung, die häufig mit einer Eisenmangelanämie einhergeht, anamnestische Hinweise geben.
Der Stellenwert einer systematischen präoperativen Gerinnungsanamnese muss an dieser Stelle noch einmal betont werden. Bei entsprechendem Verdacht muss eine gezielte Diagnostik erfolgen. Als Screening-Methode geeignet ist das PFA-100, dessen Epinephrin-Messzelle eine Sensitivität von 80 % für das v.-Willebrand-Syndrom aufweist. Die phänotypische Charakterisierung erfolgt anhand der Bestimmung des vWF-Antigens, des Ristocetin-Kofaktors, der einen indirekten Parameter zur Bestimmung der Bindungsaffinität zwischen vWF und thrombozytärem Gp Ib darstellt, und weiterer funktioneller Untersuchungen des vWF.
Bei Patienten mit vWS Typ 1 und 2A kann Desmopressin in einer Dosierung von 0,3 μg/kg KG zur Behandlung eingesetzt werden, indem die Substanz die Plasmaspiegel von Faktor VIII und vWF erhöht. Etwa 1 h nach Gabe wird das Wirkmaximum erreicht, um dann über einen Zeitraum von 4–8 h wieder abzufallen. Der Anstieg insbesondere der hochmolekularen Multimere kann die primäre Hämostase substanziell unterstützen. Da es auch Patienten gibt, die als Non-Responder auf eine Therapie mit Desmopressin nicht reagieren, sollte im Zweifelsfall vor operativen Eingriffen eine entsprechende Austestung in einem hämostaseologischen Zentrum erfolgen. Eine Wiederholungsgabe sollte im Hinblick auf eine mögliche Tachyphylaxie frühestens nach 8–12 h erfolgen.
Desmopressin kann Krampfanfälle auslösen, daher sollte die Anwendung bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie unterbleiben. Dies gilt auch bei Patienten mit einem vWS Typ 2B, weil bei diesen durch Desmopressin-Gabe eine Thrombozytopenie induziert werden kann. Bei Patienten mit vWS Typ IIb und III kommen als Therapie nur vWF-haltige Plasmakonzentrate in Betracht.

Störungen der plasmatischen Gerinnung

Der überwiegende Anteil der plasmatischen Komponenten der Hämostase wird in der Leber gebildet, die Synthese der Faktoren II, VII, IX und X, sowie der Inhibitoren Protein C und S erfolgt dabei Vitamin-K-abhängig. Darüber hinaus ist die Leber maßgeblich verantwortlich für die Entfernung aktivierter Faktoren sowie von Inaktivierungskomplexen und Degradationsprodukten aus der Zirkulation. Während sich bei chronischer Leberinsuffizienz zumeist eine ausgewogene Verminderung zwischen prokoagulatorischen Faktoren und Inhibitoren herausbilden kann, ist dies bei akuten Funktionsstörungen in der Regel nicht der Fall. In Abhängigkeit der Ausprägung der Funktionsstörung und ihrer individuellen Dynamik variiert die Hämostasestörung (Riess 2008). Unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Halbwertszeiten der einzelnen Faktoren im Hämostasesystem können komplexe Störungen der Gerinnung die Folge sein.
Die neuen oralen Antikoagulanzien interferieren ebenfalls mit der plasmatischen Gerinnung und sollen daher in diesem Abschnitt vorgestellt werden (in Anlehnung an DIVI-Jahrbuch 2012/2013, Neue Antikoagulanzien, Medizinisch Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Berlin).
Dabigatran ist ein direkter, oraler Thrombininhibitor, der selektiv und reversibel sowohl freies als auch thrombusgebundenes Thrombin inhibiert. Indikationen sind die Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenkersatz sowie die Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (Fachinformation Pradaxa).
Die Anwendung erfolgt oral als Prodrug Dabigatranetexilat. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden, da bei beschädigter Kapselhülle die Bioverfügbarkeit um bis zu 75 % ansteigen kann. Die maximale Plasmakonzentration wird normalerweise 2 h nach Nüchterneinnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit von 6 % wird durch eine vorangegangen Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst, allerdings kann es zu einer Verzögerung der Resorption kommen, sodass die maximale Plasmakonzentration etwa 2 h später erreicht wird. Dies kann auch in der unmittelbar postoperativen Phase der Fall sein. Bei elektiven Hüft- oder Kniegelenkoperationen ist in diesem Zusammenhang das Erreichen maximaler Plasmakonzentrationen bis zu 6 h nach Ersteinnahme beschrieben (Kreutz 2012). Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim Gesunden etwa 14 h. Die Elimination erfolgt überwiegend renal, sodass bei eingeschränkter Nierenfunktion die Pharmakokinetik nachhaltig beeinträchtigt wird und mit einer Kumulation zu rechnen ist, wenn in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance keine Dosisanpassung erfolgt oder die Einnahme unterbrochen wird (Kaatz et al. 2012). Aufgrund der niedrigen Plasmaeiweißbindung ist Dabigatran im Gegensatz zu den Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban dialysabel. Khadzhynov et al. (2013) konnten in einer aktuellen Singlecenterstudie die effektive Elimination von Dabigatran via Hämodialyse nachweisen.
Hinsichtlich der Pharmakokinetik sind darüber hinaus Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen zu beachten, die mit dem Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-Gp) interagieren. Dabigatran selbst stellt kein Substrat für diesen Transporter dar, wohl aber die Prodrug Dabigatranetexilat. Dabei wird bereits resorbierter Wirkstoff durch P-Gp aus dem Enterozyten zurück ins Darmlumen gepumpt – dieser Mechanismus ist ein Grund für die niedrige orale Bioverfügbarkeit der Substanz. In Kombination mit Hemmstoffen des P-Gp wie Amiodaron, Verapamil, Chinidin, Ketokonazol, Itraconazol, Tacrolimus, Ciclosporin und Clarithromycin sind folglich erhöhte Dabigatran-Plasmakonzentrationen zu erwarten. Laut Fachinformation ist daher die systemische Gabe von Ketokonazol, Itraconazol, Tacrolimus, Ciclosporin bei gleichzeitiger Dabigatran-Einnahme kontraindiziert. Für Chinidin und Amiodaron wird eine engmaschige klinische Überwachung gefordert, insbesondere betreffend Patienten mit gering- oder mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion. Dies trifft auch für Verapamil zu, zusätzlich soll hier bei gleichzeitiger Einnahme von Dabigatran eine Dosisreduktion erfolgen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteininduktoren [wie Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin oder Phenytoin] ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten, sodass die gewünschte antikoagulatorische Wirkung möglicherweise nicht erzielt wird.
Digoxin und Pantoprazol fungieren als Substrat von P-Gp. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und Pantoprazol wurde eine Verringerung der Dabigatran-Plasmakonzentration um 30 % beobachtet.
Proteasehemmer einschließlich Ritonavir sowie Kombinationen von Ritonavir mit anderen Proteasehemmern beeinflussen das P-Glykoprotein entweder als Inhibitoren oder als Induktoren. Die Beeinflussung der Dabigatran-Plasmakonzentration ist bei gleichzeitiger Einnahme nicht vorhersehbar und wird daher nicht empfohlen.
Dabigatran wird zu einem geringen Teil in der Leber metabolisiert und über die Galle ausgeschieden. Patienten mit einer Erhöhung der Leberwerte über das 2-Fache der Norm waren in den Zulassungsstudien ausgeschlossen. Da folglich keine Erfahrungen vorliegen, kann eine entsprechende Anwendung bei Patienten mit Lebererkrankungen nicht empfohlen werden (Fachinformation Pradaxa).
Rivaroxaban ist ein selektiver und reversibler, oraler, direkter Faktor-Xa-Inhibitor. Indikationen sind die Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen, die Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die Behandlung der akuten tiefen Beinvenenthrombose (TBVT) und der Lungenembolie sowie die Prävention wiederkehrender tiefer Beinvenenthrombosen und Lungenembolien nach einer akuten tiefen Venenthrombose bei Erwachsenen.
Nach Einnahme liegt die orale Bioverfügbarkeit bei 80–100 %. In Abhängigkeit von der eingesetzten Dosis kann diese jedoch im Nüchternheitszustand auch erheblich schwanken. Daher gilt für die therapeutischen Dosierungen von 15 und 20 mg, dass diese zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden müssen, um eine vollständige Resorption zu gewährleisten. Die maximale Plasmakonzentration wird 2–4 h nach der Einnahme erreicht. Die Plasmaeiweißbindung von Rivaroxaban ist mit 92–95 % sehr hoch, sodass diese Substanz im Gegensatz zu Dabigatran nicht dialysabel ist. Die Substanz wird nach Einnahme zu ungefähr zu 2/3 metabolisiert und darüber inaktiviert, wobei jeweils die Hälfte der inaktivierten Substanz renal bzw. über die Fäzes eliminiert wird. Das verbleibende Drittel wird unverändert als aktives Rivaroxaban über die Niere ausgeschieden und entspricht dem klinisch relevanten Anteil der renalen Clearance an der Elimination von 33 %.
Rivaroxaban stellt ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) und des Cytochrom P450-Isoenzyms CYP3A4 dar, sodass entsprechende Arzneimittelinteraktionen beachtet werden müssen. Es wirkt jedoch nicht selbst als Induktor oder Inhibitor, d. h. Plasmaspiegel anderer Medikamente werden wahrscheinlich nicht beeinträchtigt. Klinisch relevante Wechselwirkungen werden jedoch im Hinblick auf Veränderungen der Rivaroxaban-Plasmakonzentration beobachtet, wenn die Substanz in Kombination mit Induktoren oder Inhibitoren von P-gp und CYP3A4 eingenommen wird (Kreutz 2012).
Bei Störungen der Leberfunktion in den Stadien Child A und B ist Rivaroxaban mit Vorsicht unter klinisch engmaschiger Kontrolle anzuwenden. Geht eine Koagulopathie mit einer gestörten Leberfunktion einher, ist die Anwendung kontraindiziert (Fachinformation Xarelto).
Apixaban ist ebenfalls ist ein selektiver und reversibler, oraler, direkter Faktor-Xa-Inhibitor. Eine Zulassung hat der Wirkstoff bisher für die Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen (Fachinformation Eliquis).
Bei Dosierungen bis 10 mg beträgt die orale Bioverfügbarkeit etwa 50 %, und die Resorption erfolgt in dieser Konstellation unabhängig von den Mahlzeiten. Die maximale Plasmakonzentration wird 3–4 h nach der Einnahme erreicht. Die Plasmaeiweißbindung liegt mit 84 % etwas niedriger als bei Rivaroxaban. Die renale Clearance beträgt etwa 25 %. Darüber hinaus sind für Apixaban weitere Eliminationswege beschrieben. Etwa 25 % der verabreichten Dosis finden sich in Form von Metaboliten überwiegend in den Fäzes wieder. Zusätzlich konnte in Studien die Elimination in Form von direkter intestinaler und biliärer Ausscheidung beschrieben werden.
Apixaban fungiert ebenso wie Rivaroxaban als Substrat des Effluxtransporters P-GP und des Cytochrom P450-Isoenzyms CYP3A4. Im Hinblick auf entsprechende Arzneimittelinteraktionen gelten daher vergleichbare Anwendungsbeschränkungen wie für Rivaroxaban.
Eine Übersicht und Pharmakologie der neuen oralen Antikoagulanzien zeigt Tab. 5
Tab. 5
Übersicht und Pharmakologie der neuen oralen Antikoagulanzien. (Aus Mani et al. 2013, mit freundlicher Genehmigung)
 
Dabigatranetexilat
Rivaroxaban
Apixaban
Direkte orale Hemmung
Faktor IIa (Prodrug)
Faktor Xa
Faktor Xa
Orale Bioverfügbarkeit
6–7 %
70–80 %
50–60 %
tmax
1–4 h
2–4 h
1–4 h
Halbwertszeit
7–17 h
7–13 h
8–15 h
Elimination
85 % renal
35 % renal
27 % renal
Eiweißbindung
35 %
95 %
87 %
Substrat für Cytochrom-P-Enzyme
Nein
CYP 3A4, CYP 2 J2
CYP 3A4
Substrat für P-Glykoprotein
Ja
Ja
Ja
Dosierung zur Prophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP
110/220 mg 1 × tgl.
(75 mg/150 mg 1 × tgl.)*
10 mg 1 × tgl.
2,5 mg 2 × tgl.
Dosierung bei nicht valvulärem Vorhofflimmern
150 mg 2 × tgl.
(110 mg 2 × tgl.)*
20 mg 1 × tgl.
(15 mg 1x tgl.)*
5 mg 2 × tgl.
(2,5 mg 2 × tgl.)*
Dosierung in der Akuttherapie der TVT bzw. der Sekundärprävention der TVT + LE
 
15 mg 2 × tgl. für 3 Wochen, dann 20 mg 1 × tgl. (15 mg 1 × tgl.)*
 
Dialysierbar
Ja
Nein
Nein
Antidot
Nein
Nein
Nein
„Routine“ -Monitoring
Nein
Nein
Nein
Konzentrationsbestimmung über
Verdünnte Thrombinzeit (mit Dabigatran-Kalibratoren und -Kontrollen)
Chromogener Anti-FXa (mit Rivaroxaban- Kalibratoren und -Kontrollen)
Chromogener Anti-FXa (bisher keine spezifischen Kalibratoren und Kontrollen verfügbar)
* Dosisreduktion in Abhängigkeit von der Nierenfunktion und anderen Faktoren
TEP = Totalendoprothese; TVT = tiefe Venenthrombose; LE = Lungenembolie
Die heute verwendeten Routinetests zur Beurteilung der plasmatischen Gerinnung Thromboplastinzeit (TPZ/Quick-Wert) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) sind nicht geeignet, die antikoagulatorische Therapie der neuen oralen Antikoagulanzien zu überwachen. Die Bestimmung der Thromboplastinzeit wird bei Verdacht auf eine Rivaroxaban-Überdosierung zwar empfohlen, allerdings variiert diese bei Verwendung unterschiedlicher Thromboplastinreagenzien erheblich, und nur entsprechend sensitive Reagenzien lassen eine Korrelation der TPZ-Werte mit entsprechenden Tal- und Peak-Spiegeln von Rivaroxaban zu (Mani et al. 2011).
Dabigatran verlängert die aPTT mit zunehmender Plasmakonzentration. In Abhängigkeit vom verwendeten Testreagens kann diese bis zu 24 h nach der letzten Einnahme verlängert sein. Die gemessenen Unterschiede variieren z. T. erheblich. In höheren Konzentrationsbereichen wurde zudem ein Abflachen der aPTT beschrieben, sodass eine aPTT-Verlängerung zwar auf eine mögliche Kumulation hinweisen, diese aber nicht beweisen kann (Mani et al. 2013).
Tabelle 6 gibt einen Überblick über Beeinflussung verschiedener Gerinnungstests durch NOAK.
Tab. 6
Beeinflussung verschiedener Gerinnungstests durch NOAK. (Aus Mani et al. 2013 mit freundlicher Genehmigung)
 
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
TPZ (INR oder s)
↑↑
aPTT
↑↑
Thrombinzeit
↑↑↑
Fibrinogen nach Clauss
↓(↓)
– abgeleitetes Fibrinogen
(↑)
Antithrombin über F Xa
– über F IIa
Intrinsische Faktoren (Faktor VIII, IX, XI, XIII)
↓↓
Extrinsische Faktoren (Faktor II, V, VII, X)
↓↓
Faktor XIII – photometrisch
↓↓
– immunologisch
Protein S („clotting“
↑↑
↑↑
↑↑
Freies Protein S
Protein C („clotting“)
Protein C (chromogen)
Lupusantikoagulanzien (dRVVT-Methode)
↑↑
APC-Resistenz (aPTT-basiert)
↑↑
Beeinflussung ist: konzentrations-, reagenz- und testabhängig.
Auftretende Störfaktoren von Labor zu Labor unterschiedlich stark.
Sollen die verschiedenen Substanzen nicht nur qualitativ, sondern auch quantitativ hinsichtlich ihres antikoagulatorischen Effektes untersucht und bewertet werden, müssen entsprechend validierte Tests zum Einsatz kommen. Für Dabigatran ist die in der Krankenhausroutine eingesetzte Thrombinzeit so sensitiv, dass bereits bei Dabigatran-Plasmakonzentrationen im Talspiegelbereich von 10–30 ng/ml, die klinisch für ein Blutungsrisiko nicht mehr von Relevanz sind, Thrombinzeiten von 80 s und mehr beobachtet werden können. Einige der verwendeten Testsysteme sind darüber hinaus so empfindlich, dass die Thrombinzeit bei Dabigatran-Konzentrationen von 100 ng/ml „durchläuft“ und damit nicht mehr messbar ist. Daher sollte die Quantifizierung für Dabigatran anhand einer verdünnten Thrombinzeit mit dem sog. Hemoclot-Test erfolgen.
Auch die „ecarin clotting time“ (ECT) zeigt eine lineare, dosisabhängige Verlängerung unter Dabigatran und ist zur Überwachung der antikoagulatorischen Aktivität geeignet, allerdings im klinischen Alltag kaum verfügbar. Das Monitoring der Faktor-Xa-Inhibitoren kann über entsprechend auf die jeweilige Substanz kalibrierten chromogenen Anti-Xa-Tests erfolgen (Mani et al. 2013).
Für alle Substanzen gilt, dass der Zeitpunkt der letzten Einnahme für die Beurteilung der antikoagulatorischen Aktivität im Hinblick auf die Pharmakokinetik bekannt sein muss. Idealerweise sollte daher v. a. bei blutungsgefährdenden, großen Operationen und/oder eingeschränkter Nierenfunktion die antikoagulatorische Restaktivität der neuen oralen Antikoagulanzien vor der Operation mit Hilfe der entsprechenden Tests quantifiziert werden, um antikoagulanzienassoziierte Blutungen sicher auszuschließen. Allerdings sind diese Testsysteme noch nicht in allen Krankenhäusern verfügbar.
Es liegen keine Erfahrungen hinsichtlich der Anwendung neuer oraler Antikoagulanzien bei kritisch Kranken vor.
Cave
Neben der unklaren enteralen Resorption und möglichen Arzneimittelinteraktionen finden sich in diesem Patientenkollektiv z. T. erhebliche Einschränkungen der Leber- und Nierenfunktion, sodass unter Berücksichtigung der nicht vorhersagbaren Pharmakokinetik und -dynamik die Therapie nicht fortgeführt werden sollte.
Im Vorfeld elektiver Operationen und Interventionen können die neuen oralen Antikoagulanzien unter Beachtung ihrer Eliminationshalbwertszeiten rechtzeitig pausiert werden. Bei akut traumatisierten Patienten oder bei Notfalleingriffen wird dies in der Regel nicht möglich sein. Kommt es darüber hinaus z. B. im Rahmen eines akuten Abdomens begleitend zu einer akuten Störung der Nierenfunktion, erfährt die Elimination der Substanzen eine deutliche Verzögerung. Wird dies nicht rechtzeitig erkannt und die Einnahme unterbunden, können die Substanzen kumulieren und die Hämostase nachhaltig beeinträchtigen. Dies ist bei Dabigatran aufgrund der hohen renalen Clearance im Vergleich mit Rivaroxaban und Apixaban wesentlich stärker der Fall.
Da für keine der beschriebenen Substanzen ein Antidot verfügbar ist, müssen daher in Notfallsituationen andere Maßnahmen ergriffen werden, um der Beeinträchtigung der Blutgerinnung entgegen zu wirken.
Belastbare Daten zum Management akuter Blutungen unter NOAC existieren bis dato nicht. Die Empfehlungen basieren daher im Wesentlichen auf den Querschnitts-Leitlinien der Bundesärztekammer zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten (4. Auflage 2008) und pathophysiologischen Überlegungen.
Dabigatran kann im Notfall aufgrund der niedrigen Plasmaeiweißbindung zur Wirkungsbeendigung via Hämodialyse entfernt werden. Nach Wagner et al. (2011) können dabei innerhalb von 4 h etwa 50 % der Substanz eliminiert werden. Warkentin et al. (2012) konnten dies in einem Fallbericht nachvollziehen. Darüber hinaus wird die effektive Elimination von Dabigatran via Hämodialyse in einer aktuellen Studie bestätigt (Khadzhynov et al. 2013).
Bei Überdosierungen oder in einer akuten Blutungssituation, wenn die letzte Einnahme noch nicht länger als 2 h zurückliegt, kann zunächst über die Gabe von medizinischer Kohle versucht werden, die weitere Resorption zu unterbinden. Dies konnte jedoch bisher nur für Dabigatran in einem In-vitro-Modell gezeigt werden. Für die beiden anderen Substanzen gibt es hierzu keine Informationen. Dennoch sollte ein entsprechender Therapieversuch mit medizinischer Kohle in einer Dosierung von 0,5–1 g/kg KG versucht werden (Kaatz et al. 2012).
Es liegen aktuell keine Studien vor, die den therapeutischen Effekt von Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) im Rahmen einer akuten Blutung unter NOAC beim Menschen untersucht haben. Auf dem THSNA (Thrombosis and Hemostasis Summit of North America) konnte daher kein Konsens zur Gabe von PPSB erzielt werden. Einige Autoren befürworten auf der Grundlage der zur Verfügung stehenden Informationen den Einsatz von PPSB als begründete Vorgehensweise in einer Notfallsituation (Kaatz et al. 2012). Dazu zählt u. a. die experimentelle Arbeit von Zhou et al. (2011), die im Mausmodell eine signifikante Reduktion Dabigatran-assoziierten intrakranieller Blutungen durch PPSB-Gabe zeigen konnten. Bei akuter lebensbedrohlicher Blutung unter NOAC (Spannagl et al. 2012; Koscielny et al. 2012) sollte daher nichtaktiviertes 4-Faktor-Prothrombinkomplex-Konzentrat (PPSB) gegeben werden. Da diese Produkte prinzipiell in der Lage sind, durch Imbalancen der Gerinnungsfaktoren auch Thrombosen zu induzieren, sollten exzessive Dosierungen vermieden werden.
Die Gabe von PPSB ist insbesondere dann sinnvoll, wenn die letzte Einnahme des NOAC <8 h zurückliegt oder wenn eine Kumulation bei akutem Nierenversagen vermutet oder nachgewiesen wurde. Zu Beginn der Therapie sollte mit 25–50 IE/kg KG eine Standarddosis gewählt werden, die ggf. wiederholt werden kann.
Die Basis jeder Hämotherapie stellt die chirurgische Blutstillung dar.
Unabhängig davon müssen die Rahmenbedingungen der Hämostase (Temperatur, pH-Wert und Hämatokrit) beachtet und ggf. optimiert werden. Die frühzeitige Gabe eines Antifibrinolytikums zur Behandlung einer potenziellen Hyperfibrinolyse sollte erwogen werden. Bei gleichzeitig durch Thrombozytenfunktionshemmer beeinträchtigter primärer Hämostase erscheint auch die Gabe von Desmopressin bzw. von Thrombozytenkonzentraten insbesondere bei Kontraindikationen gegen Desmopressin sinnvoll. Der Fibrinogenkonzentration im Plasma sollte besondere Aufmerksamkeit gelten – bei Werten <150 mg/dl bei akuter Blutung sollte eine Substitution erwogen werden (Querschnitts-Leitlinie der BÄK 2008).
Dessen ungeachtet sollten die supportiven Maßnahmen zur Stabilisierung der Vitalfunktionen fortgeführt werden. Dies schließt die Gabe von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten bei entsprechender Indikation ein. FFP sollte nur im Rahmen einer Massivtransfusion zum Einsatz kommen, ihr Gerinnungspotenzial reicht zur alleinigen Behandlung einer Blutung unter NOAC aller Wahrscheinlichkeit nach nicht aus.
Die Gabe aktivierter Faktoren FEIBA (Faktor-VIII-Inhibitor-Bypassing-Aktivität) oder von rekombinantem Faktor VIIa (Novo Seven) sollte im Hinblick auf das potenzielle Thromboserisiko nur als Ultima ratio erwogen werden, wenn alle anderen beschriebenen Maßnahmen nicht zum Blutungsstillstand führen.

Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC)

Die disseminierte intravasale Koagulopathie („disseminated intravascular coagulation“; DIC) ist eine erworbene, prinzipiell lebensbedrohliche Störung des Hämostasesystems. Es handelt sich nicht um eine eigenständige Erkrankung, sondern um ein Sekundärphänomen auf dem Boden vielfältiger Erkrankungen, die eine systemische Aktivierung der Gerinnung hervorrufen. Pathophysiologisch findet man eine unkontrollierte Gerinnungsaktivierung bei gleichzeitigem Versagen endogener Regulationsmechanismen vor – das „Lokalitätsprinzip“ der Hämostase ist gleichsam außer Kraft gesetzt.
Pathognomonisch lässt sich infolge der unkontrollierten Gerinnungsaktivierung eine Thrombinämie finden, die sich bis dato jedoch in keinem Routinetestverfahren nachweisen lässt. Die Basis dieser Thrombinämie ist zunächst die vermehrte Expression von „tissue factor“ (TF) auf Zellen des vaskulären Kompartiments bzw. sein Eintritt in die Zirkulation im Rahmen einer Polytraumatisierung. Während Lipopolysaccharide (LPS) aus gramnegativen Bakterien in der Lage sind, die TF-Expression auf Endothelzellen und Monozyten direkt zu stimulieren (Levi et al. 2006), geschieht dies bei der grampositiven Sepsis über die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus Leukozyten. Diese Zytokine können die Gerinnungsaktivierung bei gramnegativer Sepsis verstärken und induzieren die TF-Expression im Postaggressionsstoffwechsel (Pötzsch und Madlener 2011).
Neben der vermehrten Thrombingeneration via „tissue factor“ trägt wahrscheinlich das Versagen endogener Inhibitoren entscheidend zur Thrombinämie bei. Für TFPI, Protein C und Antithrombin sind entsprechende Mechanismen beschrieben. Levi et al. (2001) konnten sowohl bei Patienten als auch in einem Tiermodell einen funktionellen TFPI-Mangel im Rahmen einer DIC nachweisen. Zusätzlich wird Antithrombin über die Bildung von Thrombin-Antithrombin-Komplexen vermehrt verbraucht, und proteolytisch wirksame Enzyme aus Monozyten aggravieren den Antithrombinmangel durch unspezifischen Abbau (Levi et al. 1997).
Die Thrombinämie führt bereits anfänglich zu einer überschießenden Bildung von aktiviertem Protein C. Dies kann in der Initialphase Ursache einer vermehrten Blutungsneigung sein, allerdings kommt es im weiteren Verlauf schnell zu einer Erschöpfung des APC-Systems, sodass die Thrombingeneration unbehindert fortschreitet.
Letztlich resultiert aus dem intravasalen Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten eine vermehrte Blutungsneigung, sobald die entsprechenden Substrate nicht mehr nachgeliefert werden können und eine für die Hämostase kritische Grenze unterschritten wird. Gleichzeitig kommt es, vermittelt durch Thrombin, zur Fibrinspaltung und Aktivierung von Faktor XIII, wodurch intravasal hauptsächlich lösliche Fibrinpolymere gebildet werden, die nachfolgend im Kapillarstromgebiet präzipitieren und die Mikrozirkulation stören. Die parallele Induktion der systemischen Fibrinolyse, hervorgerufen durch zytokinvermittelte Freisetzung von Plasminogenaktivatoren, kann wahrscheinlich Teile der Mikrozirkulation wieder eröffnen. Aber auch hier kommt es durch Verbrauch und verminderte Synthese von Plasminogenaktivatorinhibitoren (PAI) und α2-Antiplasmin zu einer Erschöpfung antifibrinolytisch wirksamer Komponenten des Fibrinolysesystems – Folge ist eine sekundäre Hyperfibrinolyse. Abbildung 5 gibt zusammenfassend einen schematischen Überblick über die Pathophysiologie der DIC.
Klinisch imponieren neben Organdysfunktionen bis hin zum Organversagen v. a. mikrovaskuläre Blutungen im Bereich der Schleimhäute und der Haut. Auch diffuse Blutungen aus verletztem Gewebe sind beschrieben (Pötzsch und Madlener 2011).
Die Diagnose der DIC ist schwierig, weil sich zum einen die pathognomonische Thrombinämie aufgrund fehlender Routinemessverfahren einer zeitnahen Diagnostik entzieht und zum anderen die Parameter der konventionellen Gerinnungsdiagnostik keine ausreichende Spezifität zeigen. Unter Berücksichtigung der klinischen Wahrscheinlichkeit einer DIC sind daher auf der Basis einzelner Laborparameter Scores zur DIC-Diagnostik entwickelt worden. Der in Tab. 7 dargestellte DIC-Score der International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) ist in entsprechenden Untersuchungen hinsichtlich Sensitivität und Spezifität ausreichend validiert.
Tab. 7
DIC-Score entsprechend den Kriterien der International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH). (Aus Pötzsch und Madlener 2010)
Parameter
0 Punkte
1 Punkt
2 Punkte
Thrombozytenzahl
>100.000/μl
<100.000/μl
<50.000/μl
Fibrinogenkonzentration
>100 mg/dl
<100 mg/dl
Thromboplastinzeit (Quick-Wert)
>70 %
<70 %
<40 %
D-Dimer-Konzentration
<500 ng/ml
>500 ng/ml
>5.000 ng/ml
Bewertung:
<5 Punkte: DIC unwahrscheinlich, Wiederholung der Bewertung in 6–24 h.
≥5 Punkte: mit DIC vereinbar.
Entscheidende Voraussetzung ist jedoch das Vorliegen einer Grunderkrankung, die das Auftreten einer DIC wahrscheinlich macht. Tab. 8 gibt hierzu einen Überblick.
Tab. 8
Zur Entwicklung einer DIC prädisponierende Erkrankungen. (Aus Pötzsch und Madlener 2010)
Erkrankungsgruppe
Erkrankungen
Septische Erkrankungen und schwere Infektionen
Unabhängig vom Erreger
Schwangerschafts-/Geburtskomplikationen
Abruptio placentae, Fruchtwasserembolie, septischer Abort
Maligne Erkrankungen
Myelo- und lymphoproliferative Erkrankungen, solide Tumoren
Traumata
Polytraumata, Schädel-Hirn-Traumata, Fettembolien, Verbrennungen
Organschädigungen
Nekrotisierende Pankreatitis, Leberzerfallskoma, akute Glomerulonephritis
Gefäßschädigungen/-anomalien
Aortenaneurysma, Kasabach-Merritt-Syndrom
Schwere toxische oder immunologische Systemreaktion
Hämolytische Transfusionsreaktion, akute Transplantatabstoßung, Schlangenbisse, Medikamente
Therapeutische Erwägungen, der überschießenden Gerinnungsaktivierung durch Stärkung des endogenen Inhibitorpotenzials in Form von rekombinantem TFPI (rTFPI) bzw. rekombinantem aktiviertem Protein C (rAPC) entgegenzuwirken, haben sich als nicht zielführend erwiesen. Der prophylaktische Einsatz von rTFPI bei Patienten mit schwerer Sepsis ergab hinsichtlich der 28-Tage-Letalität und dem Auftreten einer DIC keinen Unterschied (Abraham et al. 2001, 2003). Bernard et al. (2001) untersuchten in der PROWESS-Studie die Anwendung von rAPC bei Sepsis und konnten eine Reduktion der Letalität nachweisen. In einer Fall-Kontroll-Studie konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von rAPC im Rahmen einer sepsisassoziierten DIC die Thrombinämie unterbrechen und das Hämostasepotenzial wiederherstellen kann (de Pont et al. 2005). Infolge einer Cochrane-Analyse (Marti-Carvajal et al. 2012), die bei Durchführung einer Metaanalyse der verfügbaren Studien eine signifikante Erhöhung schwerer Blutungen bei gleichzeitig ausbleibendem Effekt auf die 28-Tage-Mortalität unter Therapie mit rAPC nachweisen konnte, wurde das Medikament 2011 durch den Hersteller vom Markt genommen und steht daher nicht mehr zur Verfügung.
In der Anwendung von Antithrombin bei Patienten mit schwerer Sepsis überlebten nur die DIC-Patienten signifikant häufiger, die keine begleitende Heparin-Therapie erhielten (Hoffmann et al. 2006). Dies steht im Gegensatz zu Kasuistiken und kleineren Fallserien, die den positiven Effekt einer niedrig dosierten Heparin-Therapie darstellen konnten (Corrigan 1977; Feinstein 1982).
Der Einsatz von Antifibrinolytika ist bis dato nicht systematisch untersucht worden.
Zusammenfassend stützen sich die Empfehlungen zur Behandlung einer DIC auf Expertenmeinungen, weil belastbare Daten fehlen. Darin enthalten ist die Substitution von Antithrombin, wenn die Aktivität unter ein Niveau von 50 % absinkt, allerdings sollte die Substitution von Antithrombin nicht gleichzeitig mit der Gabe von Heparin kombiniert werden, da dies das Blutungsrisiko erhöht. Kommt es im Rahmen der DIC zum Auftreten substitutionspflichtiger Blutungen, so scheint die Gabe von Faktorenkonzentraten, Frischplasmen und Thrombozytenkonzentraten indiziert. In kleineren Fallserien trat hierunter keine Verschlechterung der DIC-Symptomatik auf (Colman und Rubin 1990).
Als Zielbereiche für eine entsprechende Substitution werden genannt:
  • Quick-Wert <40–60 %,
  • Fibrinogen <100–150 mg/dl,
  • Thrombozyten < 50.000–100.000/μl,
  • Antithrombin < 50–100 %.
Darüber hinaus kann die Gabe von Vitamin K in einer Dosierung von 10 mg/Tag zur Vermeidung einer Synthesestörung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren erwogen werden (Pötzsch und Madlener 2011).

Hyperfibrinolyse

Die Hyperfibrinolyse bezeichnet den Zustand einer vermehrten fibrinolytischen Degradation des Clots. Diese geht mit einer verstärkten Blutungsneigung einher, kann aber auch schwere Blutungen nach sich ziehen (Hunt und Segal 1996). Eine primäre Hyperfibrinolyse wird verursacht durch einen genetisch bedingten Mangel an physiologischen Inhibitoren des Fibrinolysesystems, z. B. den α2-Antiplasmin-Mangel. Diese Erkrankungen sind insgesamt selten. Wenn wir im klinischen Kontext von Hyperfibrinolyse sprechen, so ist in der Regel die sekundäre erworbene Hyperfibrinolyse gemeint. Einzelne Organe des Körpers, wie Lunge, Pankreas, Nebenniere, Gehirn, Uterus, Prostata und Blase, sind reich an t-PA und verfügen daher über eine hohe fibrinolytische Aktivität. Infolge einer Gewebetraumatisierung dieser Organe kann beispielsweise eine Hyperfibrinolyse induziert werden. Dies ist bei einer ganzen Reihe von Erkrankungen und Operationen bekannt, auch wenn keine exakten Daten zur Inzidenz vorliegen (Übersicht).
Erkrankungen und Operationen, die mit dem Auftreten einer Hyperfibrinolyse assoziiert sind (nach Pötzsch und Madlener 2011)
  • Kardiochirurgie (Einsatz der extrakorporalen Zirkulation)
  • Operationen an der Lunge, Pankreas und an den Nebennieren
  • Tumorassoziierte Hyperfibrinolyse (Ovarial-, Prostata-, Pankreaskarzinom, kolorektale Tumoren und Promyelozytenleukämie)
  • Verbrauchskoagulopathie (DIC)
  • Hypothermie und Hyperthermie
  • Medikamentös induzierte Hyperfibrinolyse (z. B. nach DDAVP), aktiviertes Protein C
  • fulminantes Leberversagen
  • Prostata- oder Blasenresektionen
  • Peripartale Blutungen (Uterus, Plazenta)
  • vorhergehende „lokale“ Lysetherapie
  • Kreislaufstillstand und Reanimation
  • erworbener α2-Antiplasmin-Mangel (bei Transfusion großer SD-Plasma-Mengen)
Neuere Studien weisen zudem darauf hin, dass die Hyperfibrinolyse bei traumatisierten Patienten auftritt und wesentlich zur Entstehung einer traumaassoziierten Koagulopathie beiträgt (Abb. 6; Brohi et al. 2008). Hinsichtlich der Pathophysiologie haben Brohi et al. (2008) eine Theorie entwickelt. Sie sehen die Ursache der Hyperfibrinolyse in einer Kombination aus Gewebetrauma und hämorrhagischem Schock. Die aus dem Schock resultierende Minderperfusion verursacht die Freisetzung größerer Mengen t-PA aus Endothelzellen. Zudem exprimieren diese vermehrt Thrombomodulin auf ihrer Oberfläche. Durch die Bindung von Thrombin an Thrombomodulin wird das Protein C-System aktiviert. Nachfolgend inaktivieren Protein C und S die aktivierten Faktoren V und VIII und inhibieren hierüber die Akzeleration der Gerinnung im Prothrombinase- und Thenasekomplex. Hohe Konzentrationen von Protein C führen darüber hinaus zu einem Verbrauch von PAI-1, dem wichtigsten Gegenspieler des t-PA, sodass t-PA in großen Mengen zur Verfügung steht, entsprechende Mengen Plasmin generiert und die Hyperfibrinolyse induziert wird. Über die Fibrinolyse hinaus bewirkt Plasmin die Degradation zirkulierenden Fibrinogens. Dies führt rasch zu einem Fibrinogenmangel, bzw. die Degradationsprodukte selbst stören die Fibrinpolymerisation und verursachen eine verminderte Clot-Qualität (Brohi et al. 2007a, b).
Hyperfibrinolysen werden häufig nicht erkannt und als Blutungsursache unterschätzt (Koscielny und Jambor 2008). Dies liegt v. a. daran, dass sie sich der Diagnosestellung bei Verwendung von Routinegerinnungstests wie TPZ und PTT entziehen.
Der Nachweis von Fibrinogen-/Fibrindegradationsprodukten wie z. B. D-Dimeren ist zumindest bei Traumapatienten nicht zielführend, weil jene in diesem Patientenkollektiv auch ohne Hyperfibrinolyse erhöht sein können (Lang und von Depka 2006). Spezifische Tests, die die Aktivität von t-PA, PAI-1, α2-Antiplasmin oder Plasmin-Antiplasmin-Komplexe nachweisen, sind sehr zeitaufwendig und darüber hinaus nicht überall verfügbar. Eine weitere diagnostische Möglichkeit bieten viskoelastische Verfahren wie die Thrombelastometrie (ROTEM) oder Thrombelastographie (TEG) in der Point-of-care-Diagnostik, die sich als geeignet erwiesen haben, zumindest ausgeprägte Formen der Hyperfibrinolyse zu erfassen (Schochl et al. 2012).
In der CRASH-2-Studie konnte in einer großen randomisierten, kontrollierten Multicenterstudie die signifikante Reduktion der Mortalität bei Traumapatienten durch die frühzeitige Gabe eines Antifibrinolytikums erreicht werden (Shakur et al. 2010). In einer Subgruppenanalyse erwies sich die frühzeitige Gabe als entscheidend (Roberts et al. 2011b).
In Deutschland steht mit der Tranexamsäure aktuell nur ein Antifibrinolytikum zur Verfügung. Eine aktuelle Cochrane-Analyse bestätigt die Effektivität und Sicherheit der Anwendung bei Traumapatienten (Roberts et al. 2011a).

Hämotherapie

Moderne Hämotherapie umfasst nach heutigem Verständnis neben der Transfusion von Blut und Blutprodukten auch die Gabe von Gerinnungstherapeutika und Faktorenkonzentraten, die aufgrund ihrer definierten Zusammensetzung eine kalkulierte Therapie ermöglichen. Grundlage der Therapie bilden die Querschnitts-Leitlinien der Bundesärztekammer zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten in ihrer aktuellen Auflage (Querschnitts-Leitlinien der BÄK).
Im Rahmen einer akuten Blutung muss der Hämostase besondere Beachtung geschenkt und eine hämostatische Therapie bereits bei ersten Anzeichen einer sich entwickelnden Koagulopathie ohne zeitliche Verzögerung und zielgerichtet eingeleitet werden.
Dies gilt ausdrücklich auch dann, wenn die chirurgische Blutstillung als Basismaßnahme noch nicht eingeleitet oder abgeschlossen ist, denn mit Fortschreiten der Koagulopathie wird ihre Korrektur schwieriger (Innerhofer 2006). Wird ein kritisches Hämostasepotenzial unterschritten, können konventionelle Therapien unwirksam bleiben und beispielsweise den Off-label-Gebrauch von rekombinantem Faktor VIIa erforderlich machen, wie dies in zahlreichen Fallberichten verdeutlicht wird (Levi et al. 2005).
Die Forderung nach einer möglichst frühzeitigen Korrektur bestehender Hämostasestörungen unter den dynamischen Bedingungen eines fortschreitenden Blutverlustes kann sich aufgrund ethischer Aspekte nicht auf randomisiert kontrollierte Studien stützen. Sie wird vielmehr abgeleitet aus Daten der Traumaforschung. So ist das Bestehen einer Koagulopathie bei Traumapatienten unabhängig mit einer 8-fach erhöhten Letalitätsrate innerhalb der ersten 24 h nach stationärer Aufnahme (Maegele et al. 2007) bzw. einer 3- bis 4-fach erhöhten Gesamtletalität (MacLeod et al. 2003) assoziiert. Darüber hinaus konnte in Tiermodellen gezeigt werden, dass die verzögerte Korrektur einer Koagulopathie mit einem erhöhten Blutverlust und Transfusionsbedarf einhergeht (Lucas et al. 1996) bzw. die Gabe von Fibrinogenkonzentrat im Vergleich zu Placebo nach standardisierter Leberverletzung und konsekutiv induzierter Dilutionskoagulopathie den nachfolgenden Blutverlust signifikant reduzieren kann (Fries et al. 2005).
Aber nicht nur die Entstehung einer Koagulopathie ist in diesem Zusammenhang ein Problem, sondern auch ihre Behandlung, so sie eine Therapie mit allogenen Blutprodukten erfordert. Die Transfusion von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten sowie Frischplasmen selbst geht mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einher (Khan et al. 2007; Marik und Corwin 2008; Pereboom et al. 2009; Sarani et al. 2008). Als Ursache werden v. a. die gesteigerte Inzidenz nosokomialer Infektionen, perioperativ ischämischer Ereignisse und des akutes Lungenversagens angenommen.
Darüber hinaus sollten die folgenden Fakten ebenfalls zur Zurückhaltung hinsichtlich der großzügigen Transfusion allogener Blutprodukte führen. Während der Verbrauch von Frischplasmen in Deutschland in den letzten 10 Jahren nahezu unverändert geblieben ist, verzeichnet die Transfusion von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten einen deutlichen Anstieg [http://www.gbe-bund.de/]. Dabei hat sich die Versorgungslage mit Blut und Blutprodukten bereits in den vergangenen Jahren verschlechtert. Unter Berücksichtigung der demographischen Entwicklung in den Industrieländern wird sich diese Entwicklung weiter fortsetzen, weil die Rekrutierung von Blutspendern schwieriger geworden ist und gleichzeitig die Zahl älterer Patienten weiter ansteigen wird, die Blut benötigen (Seifried et al. 2011).
Die Einführung von Therapiealgorithmen stellt dabei womöglich einen ersten Schritt zum rationalen und rationellen Einsatz von Blutprodukten dar. Einzelne Autoren konnten zeigen, dass bereits die Implementierung solcher Algorithmen zu einer relevanten Reduktion des Transfusionsbedarfs führt (Nuttall et al. 2001; Avidan et al. 2004). Weltweit werden dabei unterschiedliche Strategien zur Therapie schwerer Blutungen und perioperativer Störungen der Hämostase verfolgt, sodass die Ergebnisse nicht ohne Weiteres auf hiesige Verhältnisse übertragbar sind.

Hämotherapie unter besonderer Berücksichtigung der traumainduzierten Koagulopathie

Everyday, clinicians are faced with trauma’s lethal triad, which is comprised of hypothermia, acidosis and coagulopathy. When the clinician fails to address each aspect of the triad the results quite often result in fatal consequences (Rotondo und Zonies 1997).
Ausgehend von der Erstbeschreibung der letalen Trias bei Traumapatienten hat sich unser Verständnis hinsichtlich der traumaassoziierten Koagulopathie kontinuierlich erweitert, und die Charakterisierung als reines Sekundärphänomen ist überholt.
Vielmehr begreifen wir viele pathophysiologische Veränderungen mittlerweile als traumainduziert und damit die traumainduzierte Koagulopathie („trauma-induced coagulopathy“; TIC) als eigenständiges, primäres Krankheitsbild (Hess et al. 2008), das durch folgende Faktoren ausgelöst wird (Abb. 7):
  • Gewebeverletzung,
  • „schockbedingte“ Minderperfusion,
  • Inflammation,
  • Verlust, Verbrauch und Dilution von Komponenten der Hämostase,
  • Azidose,
  • Hyperfibrinolyse.
Etwa 1/3 aller Traumapatienten mit akuter Blutung zeigen bei Aufnahme im Krankenhaus Zeichen einer Koagulopathie. Von diesen wissen wir, dass sie im Vergleich mit Patienten ohne bestehende Gerinnungsstörung ein deutlich erhöhtes Risiko haben, ein Multiorganversagen zu entwickeln bzw. zu versterben (MacLeod et al. 2003; Maegele et al. 2007). Die interdisziplinäre Task Force for Advanced Bleeding Care in Trauma hat nach systematischer Durchsicht der zur Verfügung stehenden Literatur unter Berücksichtigung der GRADE-Kriterien aktuelle Leitlinien zur Management akuter Blutungen nach Trauma erarbeitet (Spahn et al. 2013). Diese Leitlinie bildet die Grundlage für die folgenden Ausführungen zur Hämotherapie. An dieser Stelle erfolgt der Hinweis, dass darüber hinaus sowohl aktuelle deutsche und europäische Leitlinien verfügbar sind (Grottke et al. 2013; Kozek-Langenecker et al. 2013).
Gewebetraumatisierung und schockbedingte Minderperfusion sind als Auslöser einer systemischen Inflammationsreaktion (SIRS) identifiziert (Hess et al. 2008), vermutlich kommt ihnen eine Schlüsselrolle in der Entwicklung der traumainduzierten Hyperfibrinolyse zu (Brohi et al. 2008), die eine sich entwickelnde oder bereits bestehende Gerinnungsstörung zusätzlich aggraviert.
Folglich muss der drohenden Minderperfusion zunächst durch eine ausreichende Flüssigkeitsgabe begegnet werden. Diese erfolgt initial durch Kristalloide und wird ggf. durch Kolloide/Kristalloide ergänzt. Da die präklinische Volumengabe ≥3000 ml und ein Kolloid/Kristalloid-Verhältnis ≥1 : 2 in einer aktuellen Untersuchung als unabhängige Risikofaktoren für die Entstehung einer TIC identifiziert werden konnten (Wafaisade et al. 2010), ist die Wiederherstellung der Normovolämie in dieser Phase nicht indiziert.
Vielmehr sollte bis zur Kontrolle der Blutung das Konzept der permissiven Hypotonie mit systolischen Blutdrücken zwischen 80 und 90 mm Hg Anwendung finden. Dies gilt ausdrücklich nicht für Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma, und auch bei älteren Patienten ist im Hinblick auf eine vorbestehende arterielle Hypertonie Vorsicht geboten.
Gegebenenfalls kann der Einsatz von Vasopressoren zur Aufrechterhaltung eines ausreichenden Perfusionsdrucks erforderlich sein.
Die Gabe eines Antifibrinolytikums sollte so früh wie möglich erfolgen, in jedem Fall aber innerhalb eines Zeitraumes von 3 h nach stattgehabtem Trauma. Initial wird eine „loading dose“ von 1 g verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 1 g über 8 h.
Die Abläufe im Gerinnungssystem sind funktionell abhängig von bestimmten Rahmenbedingungen. Dazu gehört u. a. die Temperatur. Deshalb sollten bereits initial Maßnahmen zur Wärmekonservierung ergriffen und diese mit Aufnahme im Krankenhaus durch geeignete Verfahren zur Wiederherstellung und Aufrechterhaltung der Normothermie komplettiert werden. Die Blutgasanalyse ist mit Bestimmung von Serumlaktat und „base excess“ (BE) geeignet, das Ausmaß von Blutung und Schock abzuschätzen bzw. zu überwachen. Darüber hinaus werden mit Hämoglobin (Hb), ionisiertem Kalzium und pH-Wert weitere Parameter erfasst, die ggf. eine Korrektur der Rahmenbedingungen ermöglichen.
Die frühzeitige, wiederholte und kombinierte Bestimmung von Prothrombinzeit, aktivierter partieller Thromboplastinzeit, Fibrinogen und Thrombozyten wird als Routinemaßnahme zur Erkennung der posttraumatischen Koagulopathie in der aktuellen Leitlinie weiterhin empfohlen. Neben den diagnostischen Limitationen, die in Abschn. 4.1 besprochen wurden, beträgt die Turn-around-Zeit bis zum Vorliegen der Ergebnisse in der Regel zwischen 30 und 60 min, sodass die konventionelle Gerinnungsanalytik zur Therapiesteuerung nur sehr eingeschränkt geeignet ist. Daher sollten ergänzend, sofern sie zur Verfügung stehen, viskoelastische Verfahren zur Charakterisierung der Hämostasestörung bzw. zur Therapiesteuerung Verwendung finden. Auch diese erfassen die Hämostase nicht vollständig, erweitern jedoch das diagnostische Spektrum und sind insbesondere in der Lage, eine Hyperfibrinolyse zu erfassen.
Ungeachtet einer evtl. bestehenden Hyperfibrinolyse erreicht das Fibrinogen unter den plasmatischen Gerinnungsfaktoren im Rahmen einer akuten Blutung als erster unter den Faktoren kritische Werte.
Bei Nachweis eines funktionellen Fibrinogendefizits in der Thrombelastometrie bzw. eines Fibrinogenplasmaspiegels <1,5–2 g/l wird daher die Substitution von Fibrinogenkonzentrat in einer Dosierung von 3–4 g Fibrinogenkonzentrat beim Erwachsenen empfohlen.
Tabelle 9 gibt einen entsprechenden Überblick über die wichtigsten Maßnahmen zum Management akuter Blutungen nach Trauma.
Tab. 9
Zusammenfassung der aktuellen Leitlinie der Task Force for Advanced Bleeding Care in Trauma. (Mod. nach Spahn et al. 2013)
 
Evidenzgrad
 
1
2
Permissive Hypotonie
Bei traumatisierten Patienten ohne Schädel-Hirn-Trauma (SHT) wird bis zur Kontrolle der Blutungssituation die Aufrechterhaltung eines systolischen Blutdrucks von 80–90 mm Hg empfohlen. Dies gilt nicht für Patienten, bei denen ein hämorrhagischer Schock in Kombination mit einem schweren SHT (GCS ≤8) auftritt – für diese Patienten wird die Aufrechterhaltung eines mittleren arteriellen Bludrucks von 80 mm Hg empfohlen (Grad 1C).
x
 
Flüssigkeits- und Volumentherapie
Die Gabe von Flüssigkeit bei blutenden, hypotensiven Traumapatienten wird empfohlen (Grad 1A).
x
 
Die initiale Flüssigkeitstherapie soll mit Kristalloiden erfolgen (Grad 1B).
x
 
Hypotone Lösungen wie Ringerlaktat sollen bei Patienten mit SHT vermieden werden (Grad 1C).
x
 
Bei Einsatz von Kolloiden wird die Einhaltung der entsprechenden Höchstmengen empfohlen (Grad 1B).
x
 
Hypertone Lösungen können in der initialen Volumentherapie bei Patienten mit stumpfem Trauma bbz. SHT eingesetzt werden, bieten aber im Vergleich zu Kristalloiden und Kolloiden keine Vorteile (Grad 2B).
 
x
Der Einsatz hypertoner Lösungen bei hämodynamisch instabilen Patienten mit penetrierenden Traumata kann erwogen werden (Grad 2C).
 
x
Vasopressoren
Der Einsatz von Vasopressoren zur Aufrechterhaltung eines ausreichenden Perfusionsdruckes sollte erfolgen, wenn die Flüssigkeits- und Volumengabe keinen entsprechenden Erfolg zeigt. Dies gilt auch für den Einsatz von Inotropika bei myokardialer Dysfunktion (Grad 2C).
 
x
Laborparameter
Die isolierte Bestimmung des Hämatokrits als Marker einer akuten Blutung wird nicht empfohlen (Grad 1B).
x
 
Die frühzeitige, wiederholte und kombinierte Bestimmung von Prothrombinzeit, aktivierter partieller Thromboplastinzeit, Fibrinogen und Thrombozyten wird als Routinemaßnahme zur Erkennung der posttraumatischen Koagulopathie empfohlen (Grad 1C).
x
 
Die Durchführung viskoelastischer Verfahren zur Charakterisierung der Hämostasestörung bzw. zur Therapiesteuerung wird ebenfalls empfohlen (Grad 1C).
x
 
Die Bestimmung von Serumlaktat und die Analyse des Basendefizits werden als sensitive Tests zur Abschätzung und Überwachung des Ausmaßes von Blutung und Schock empfohlen (Grad 1B).
x
 
Temperatur
Maßnahmen zur Reduktion des Wärmeverlustes bzw. Wiedererwärmung des hypothermen Patienten sollten frühzeitig erfolgen (Grad 1C).
x
 
Bei Patienten mit SHT kann der Einsatz der therapeutischen Hypothermie zwischen 33 °C und 35 °C über einen Zeitraum ≥48 h erfolgen, sobald Blutungen anderen Ursprungs kontrolliert werden (Grad 2C).
 
x
Hämostasetherapie
Maßnahmen zur Erfassung und Unterstützung der Hämostasefunktion sollen so früh wie möglich durchgeführt werden (Grad 1C).
x
 
Antifibrinolytika
Die Patienten mit einer Blutung oder dem Risiko, einen signifikanten Blutverlust zu erleiden, sollen in zeitlicher Relation zum Trauma so schnell wie möglich Tranexamsäure erhalten. Die „loading dose“ von 1 g soll über einen Zeitraum von 10 min infundiert werden, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 1 g über 8 h (Grad 1A).
x
 
Die Gabe soll in jedem Fall innerhalb der ersten 3 h nach Trauma erfolgen (Grad 1B).
x
 
Protokolle für das Management akuter Blutungen sollten die Gabe von Tranexamsäure bereits auf dem Transport ins Krankenhaus vorsehen (Grad 2C).
 
x
Kalzium
Das ionisierte Kalzium soll im Rahmen einer Massivtransfusion kontinuierlich überwacht und im Normalbereich gehalten werden (Grad 1C).
x
 
Erythrozyten
Es wird ein Hämoglobinwert zwischen 7 und 9 g/dl als Zielwert empfohlen (Grad 1C).
x
 
Plasma
Die initiale Gabe von Plasma [Frischplasma (FFP) oder pathogen inaktiviertes Plasma] (Grad 1B) oder Fibrinogen (Grad 1C) wird bei massiven Blutungen empfohlen.
x
 
Wird darüber hinaus weiter Plasma substituiert, sollte die Transfusion von Plasma und Erythrozyten in einem Verhältnis von mindestens 1 : 2 erfolgen (Grad 2C).
 
x
Die Gabe von Plasma bei Patienten ohne substanzielle Blutung wird nicht empfohlen (Grad 1B)
x
 
Fibrinogen und Kryoprezipitat
Ist eine signifikante Blutung im Verlauf begleitet von einem funktionellen Fibrinogendefizit in der Thrombelastometrie oder aber liegt der Firbrinogenplasmaspiegel unterhalb eines Bereiches von 1,5–2 g/l, wird die Gabe von Fibrinogenkonzentrat oder Kryoprezipitat empfohlen (Grad 1C).
x
 
Die initiale Dosis sollte 3–4 g Fibrinogenkonzentrat bzw. 50 mg/kg KG Kryoprezipitat beeinhalten. Die Wiederholungsgabe kann nach Kontrolle in viskoelastischen Verfahren oder nach Bestimmung des Plasmafibrinogens erfolgen (Grad 2C).
 
x
Thrombozyten
Die Gabe von Thrombozyten wird empfohlen, um die Thrombozytenzahl oberhalb von 50.000/μl zu halten (Grad 1C).
x
 
Bei Fortbestehen einer Blutung und/oder bei gleichzeitig bestehendem SHT sollte die Thrombozytenzahl oberhalb von 100.000/μl angesiedelt sein (Grad 2C).
 
x
Die initiale Gabe von Thrombozyten sollte in Form von 4–8 Einzelspenden oder einem Apharesekonzentrat bestehen (Grad 2C).
 
x
Thrombozytenfunktionshemmer
Patienten, die Thrombozytenfunktionshemmer erhalten haben, sollten bei substanziellen oder intrakraniellen Blutungen Thrombozyten erhalten (Grad 2C).
 
x
Erhält der Patient eine Monotherapie mit Azetylsalizylsäure, sollte die Gabe von Desmopressin erfolgen (Grad 2C).
 
x
Die Thrombozytenfunktion sollte bei den Patienten bestimmt werden, die gesichert oder vermutlich Thrombzytenfunktionshemmer erhalten haben (Grad 2C).
 
x
Ist eine Plättchendysfunktion nachgewiesen und zeigt der Patient Anzeichen einer mikrovaskulären Blutung, sollte die Gabe von Thrombozytenkonzentraten erfolgen (Grad 2C).
 
x
Desmopressin
Die Gabe von Desmopressin sollte bei Patienten mit Plättcheninhibition oder v.-Willebrand-Erkrankung in einer Dosierung von 0,3 μg/kg KG erfolgen (Grad 2C).
 
x
Desmopressin sollte bei blutenden Traumapatienten nicht routinemäßig verabreicht werden (Grad 2C).
 
x
Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB)
Der frühzeitige Einsatz von PPSB zur notfallmäßigen Antagonisierung von Vitamin-K-Antagonisten wird empfohlen (Grad 1B).
x
 
Wird PPSB im Rahmen einer zielgerichteten, konzentratbasierten Strategie bei blutenden Patienten eingesetzt, sollte die Gabe bei thrombelastometrischem Nachweis einer verzögerten Gerinnselbildung erfolgen (Grad 2C).
 
x
Rekombinanter Faktor VIIa
Der Einsatz des rekombinanten Faktors VIIa kann bei großen Blutungen und persistierender traumainduzierter Koagulopathie erwogen werden, wenn konventionelle Maßnahmen zur Blutungskontrolle versagen (Grad 2C).
 
x
Die Gabe von rekombinatem Faktor VIIa sollte bei Patienten mit intrazerebraler Blutung oder isoliertem SHT unterbleiben (Grad 2C).
 
x
Therapiealgorithmen und Checklisten
Die Etablierung eines evidenzbasierten Therapiealgorithmus für die Behandlung blutender Traumapatienten wird für alle Einrichtungen empfohlen (Grad 1C).
x
 
Der klinische Einsatz von Checklisten mit Handlungsanweisungen wird empfohlen (Grad 1C).
x
 

Beispiel eines Point-of-care-basierten Algorithmus zur Hämotherapie bei perioperativen Blutungen

Moderne Hämotherapie sollte algorithmusbasiert erfolgen. Ungeachtet der diagnostischen Limitationen der konventionellen Gerinnungsdiagnostik ist diese in vielen Kliniken nach wie vor fester Bestandteil des Gerinnungsmanagements. Ein praxisnaher Algorithmus sollte daher Thromboplastinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit zur orientierenden Einschätzung der aktuellen Situation berücksichtigen. Eine erste Studie konnte für herzchirurgische Patienten prospektiv randomisiert belegen, dass Point-of-Care-Monitoring zu einer Reduktion des Transfusionsbedarfs führt (Weber et al. 2012). Zukünftig wird die Point-of-Care- (POC-) Diagnostik unter Berücksichtigung ihrer Limitationen weiter an Bedeutung gewinnen. Der nachfolgend exemplarisch dargestellte Algorithmus von Weber et al. integriert beides, fokussiert aber auf die POC-Diagnostik. Obwohl im klinischen Alltag bereits erfolgreich erprobt, bleibt der Evidenzgrad aufgrund fehlender Studien niedrig.
Im allgemeinen Teil des Algorithmus (Abb. 8) finden sich neben der Möglichkeit zur Dokumentation von Patientendaten Hinweise zur Antagonisierung bei vorbestehender Antikoagulation sowie zur prophylaktischen Gabe von Tranexamsäure. Auch die Ergebnisse der konventionellen Gerinnungsanalytik können dort vermerkt werden. Die angegebenen Referenzwerte sind angelehnt an die Querschnitts-Leitlinien der Bundesärztekammer (Querschnitts-Leitlinien der BÄK 2008) und die europäische Leitlinie zum Gerinnungsmanagement traumatisierter Patienten (Rossaint et al. 2010).
Der spezielle Teil (Abb. 9) beinhaltet die eigentliche Diagnostik und Therapie. Er ist gegliedert in die Bereiche Blutgasanalyse, ROTEM, Multiplate und Ultima-ratio-Therapie. Dort werden die relevanten Parameter abgefragt, und der Anwender findet entsprechende Referenz- und Interventionsgrenzen hinterlegt. Durch das „Abhaken“ einzelner Maßnahmen entsteht eine kausale Dokumentation der angewandten Hämotherapie. Persistiert eine Blutung nach Durchlaufen des Algorithmus, sollte die Re-Evaluation erfolgen. Im letzten Abschnitt finden sich darüber hinaus mit rekombinantem Faktor VIIa bzw. Faktor XIII Angaben zur Ultima-ratio-Therapie. Neben intakten Rahmenbedingungen für die Hämostase ist das Vorhandensein eines ausreichenden Hämostasepotenzials unbedingte Voraussetzung für den Einsatz dieser Substanzen.
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