Inotropika und Vasopressoren

Man unterscheidet endogene Katecholamine (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin; Abb. 1a) von synthetisch hergestellten Katecholaminen (Dobutamin, Isoproterenol; Abb. 1b). Daneben werden noch Substanzen eingesetzt, die sich in ihrem Wirkmechanismus von den Katecholaminen deutlich unterscheiden und daher gesondert geschildert werden (Phosphodiesterase-Inhibitoren, Levosimendan, Vasopressin).

Noradrenalin und Adrenalin sind die Neurotransmitter des sympathischen Nervensystems (SNS). Bei der im sympathischen Grenzstrang lokalisierten Umschaltung vom präganglionären auf das postganglionäre Neuron fungiert noch Acetylcholin als Transmitter. Vom postsynaptischen Neuron wird hingegen Noradrenalin als Transmitter freigesetzt, um die Endorgane wie Herz und Gefäße zu kontrollieren. Im Nebennierenmark (NNM) übernehmen die chromaffinen Zellen die Funktion des postganglionären Neurons und sezernieren nach sympathischer Stimulation Noradrenalin (15–20 % des Katecholamingehalts im NNM) und Adrenalin (80–85 % des Katecholamingehalts). Die Katecholaminsekretion des NNM in Ruhe beträgt ca. 0,02 μg/kg KG/min Adrenalin und 0,02 μg/kg KG/min Noradrenalin (Lawson und Johnson 2001). Die Herkunft des Dopamins in der peripheren Zirkulation ist unklar. Bis jetzt konnten keine Dopamin-haltigen Neurone im peripheren Nervensystem identifiziert werden. Man nimmt an, dass das in der Blutbahn zirkulierende Dopamin einem „spill-over“ aus dem Gehirn entstammt.

Der Syntheseweg der endogenen Katecholamine ist in Abb. 1 dargestellt. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist die Umwandlung von Tyrosin zu Dihydroxyphenylalanin (DOPA) durch die Tyrosinhydroxylase. Sowohl die Synthese als auch die Ausschüttung der Katecholamine unterliegt vielfältigen Regulationsmechanismen. Eine erhöhte SNS-Aktivität wie bei der chronischen Herzinsuffizienz stimuliert die Synthese der Tyrosinhydroxylase. Glukokortikoide fördern die Umwandlung von Noradrenalin zu Adrenalin im NNM. Noradrenalin selbst blockiert die Tyrosinhydroxylase und hemmt seine eigene Freisetzung über präsynaptische α₂-Rezeptoren (negative Feedback-Hemmung). Die Aktivierung präsynaptischer β₂-Rezeptoren führt hingegen zu einer vermehrten Ausschüttung von Noradrenalin.

Die Inaktivierung der Katecholamine findet über 3 verschiedene Wege statt:

Katecholamine vermitteln ihre Wirkungen über die Bindung an α-, β- und Dopamin (D)-Rezeptoren. In den Zielorganen bestimmen primär die Dichte und die Verteilung der einzelnen Rezeptortypen die Wirkungen der Katecholamine (Tab. 1). In vivo werden die Effekte der Katecholamine aber auch durch Interaktionen mit autonomen Reflexbögen modifiziert (z. B. Herzfrequenzabfall bei vasopressorinduziertem Blutdruckanstieg). Weiterhin verändern sowohl Azidose (Modest und Butterworth 1995) als auch Hypoxie (Li et al. 1995) (wie sie im Schock auf Ebene der Mikrozirkulation nahezu obligat vorliegen) die Bindungseigenschaften der Katecholaminrezeptoren.

Die Bindung der Katecholamine an die transmembranösen Rezeptoren bewirkt die Aktivierung verschiedener regulatorischer G-Proteine (Abb. 2):

Noradrenalin hat schwache β-agonistische Wirkungen und starke α-agonistische Wirkungen. Es ist daher ein potenter Vasopressor mit nur geringen positiv inotropen und chronotropen Eigenschaften. Über eine Aktivierung venöser α-Rezeptoren steigert Noradrenalin den venösen Rückstrom und erzielt eine hämodynamische Stabilisierung hypovolämer Patienten durch eine Steigerung der kardialen Vorlast (Persichini et al. 2012). Die Aktivierung arterieller α-Rezeptoren steigert zusätzlich den Blutdruck und damit die kardiale Nachlast. Im Fall einer akuten Herzinsuffizienz kann dadurch u. U. eine Verschlechterung der Herzauswurfleistung resultieren, weshalb eine hochdosierte Monotherapie mit Noradrenalin nur mit einem erweiterten hämodynamischen Monitoring gesteuert werden sollte. Die Wirkungen von Noradrenalin auf den koronaren Blutfluss sind komplex und im Einzelfall nicht immer vorherzusagen. Auf der einen Seite vermittelt die Aktivierung von α₁- und α₂-Rezeptoren an der Gefäßmuskulatur eine Vasokonstriktion. Auf der anderen Seite ist Noradrenalin in den Koronarien auch ein potenter β₂-Rezeptoragonist (Sun et al. 2002) und hebt den diastolischen Blutdruck an. Bei längerer Einwirkung kann Noradrenalin in den Kardiomyozyten Apoptosemechanismen induzieren (Communal et al. 1998).

Adrenalin ist das klassische Stress- und Fluchthormon. Es hat potente β₁-, β₂- und α₁-agonistische Effekte, wobei in niedrigen Dosierungen die Wirkungen an den β-Rezeptoren vorherrschen, während in hohen Dosierungen die α₁-agonistischen Effekte dominieren. Ähnlich wie beim Noradrenalin wird in den Koronarien die α₁-Rezeptor-vermittelte Vasokonstriktion durch andere Mechanismen z. T. wieder aufgehoben, sodass netto eine Steigerung des myokardialen Blutflusses resultiert (Overgaard und Dzavik 2008). Durch die Steigerung von Herzfrequenz und Kontraktilität kommt es zu einem starken Anstieg des myokardialen Sauerstoffbedarfs.

Die therapeutische Gabe von Adrenalin führt regelmäßig zu einer Hyperlaktatämie, wobei es umstritten ist, ob diese auf eine Reduktion der Mikrozirkulation und damit eine Gewebshypoxie oder auf die Aktivierung bestimmter Stoffwechselwege im Laktatmetabolismus zurückzuführen ist (Levy 2005). Auch Adrenalin wirkt bei längerer Gabe durch die Aktivierung von Apoptosemechanismen kardiotoxisch (Singh et al. 2001).

Das synthetisch hergestellte Dobutamin ist ein Gemisch zweier Enantiomere: Das (+)-Enantiomer aktiviert β₁- und β₂-Rezeptoren (im Verhältnis 3:1), während das (−)-Enantiomer agonistische Wirkungen am α₁-Rezeptor zeigt. Hieraus resultiert eine scheinbare β₁–Selektivität, da sich β₂- und α₁-Adrenozeptor-vermittelte Wirkungen teilweise gegenseitig aufheben. Dobutamin bewirkt eine deutliche Steigerung der Kontraktilität der Herzmuskelzellen, während die positive Chronotropie in der Regel nur gering ausgeprägt ist. Im Gefäßsystem resultiert meist (v. a. in niedriger Dosierung) eine schwache Vasodilatation. Dobutamin steigert den Sauerstoffbedarf des Herzens erheblich und kann maligne tachykarde Herzrhythmusstörungen auslösen.

Isoproterenol ist ein nichtselektiver synthetischer β-Adrenorezeptoragonist mit starker positiv chronotroper und inotroper Wirkung, der aber auch eine systemische und eine pulmonale Vasodilatation hervorruft. Hierdurch kann es zu einer deutlichen Beeinträchtigung der myokardialen Sauerstoffbilanz kommen.

Isoproterenol ist hilfreich bei der Therapie höhergradiger symptomatischer Bradykardien und bei Patienten mit sympathisch denerviertem Herz nach Transplantation. In Deutschland ist es nur über die internationale Apotheke zu beziehen.

Dopamin ist im postganglionären sympathischen Neuron die endogene Vorläufersubstanz von Noradrenalin und Adrenalin. In therapeutischer Dosierung interagiert es dosisabhängig mit dopaminergen und adrenergen Rezeptoren und vermittelt daher eine Vielzahl von z. T. nur schlecht vorherzusehenden Wirkungen. In niedrigen Konzentrationen (0,5–2 μg/kg KG/min) werden primär Dopamin-Rezeptoren stimuliert. Postsynaptische D₁-Rezeptoren im koronaren, renalen, mesenterialen und zerebralen Gefäßbett vermitteln eine Vasodilatation, ebenso wie präsynaptische D₂-Rezeptoren, die die Noradrenalin-Ausschüttung hemmen. Daneben hat niedrig dosiertes Dopamin einen direkten natriuretischen Effekt. Die früher oftmals propagierte Gabe von niedrig dosiertem Dopamin zur Nephroprotektion bei Intensivpatienten hat sich allerdings als wirkungslos herausgestellt (Bellomo et al. 2000).

Im mittleren Dosisbereich (3–10 μg/kg KG/min) bindet Dopamin an β-Rezeptoren, sodass eine Zunahme von Kontraktilität, Chronotropie und Nachlast resultieren. Im hohen Dosisbereich (10–20 μg/kg KG/min) überwiegt die α₁-Rezeptor-vermittelte Vasokonstriktion.

Dopamin hat auch in niedriger Dosierung zahlreiche Nebenwirkungen: Es verschlechtert die Splanchnikusperfusion, hemmt die gastrointestinale Motilität, senkt den Atemantrieb und hat über die Hemmung der Prolaktin-Ausschüttung immunsuppressive Wirkungen. Darüber hinaus steigert Dopamin bei kritisch kranken Patienten den Proteinkatabolismus über die Hemmung der Ausschüttung von „growth hormone releasing hormone“ und des thyreoideastimulierenden Hormons (Debaveye und Van den Berghe 2004).

In einer jüngst veröffentlichten randomisierten kontrollierten Studie an Schockpatienten war der Gebrauch von Dopamin im Vergleich zu Noradrenalin generell mit einer erhöhten Tachyarrhythmierate und in der Subgruppe der Patienten mit kardiogenem Schock sogar mit einer erhöhten Letalität verbunden (De Backer et al. 2010). Eine aktuelle Metaanalyse demonstrierte auch für Patienten im septischen Schock eine höhere Sterblichkeit, wenn mit Dopamin und nicht mit Noradrenalin behandelt wurde (De Backer et al. 2012).