Die Intensivmedizin
Autoren
Steffen Rex

Inotropika und Vasopressoren

Katecholamine und Vasopressoren gehören zu den in der Intensivmedizin am häufigsten eingesetzten Medikamenten. Sie werden bei hämodynamisch instabilen Patienten verwendet, um durch Erhöhung des Herzzeitvolumens (HZV) und/oder Korrektur des Gefäßtonus akut lebensbedrohliche Situationen abzuwenden. Umso befremdlicher ist es daher, dass sich die Evidenz zu dieser Substanzgruppe im Wesentlichen auf Studien gründet, die lediglich hämodynamische Endpunkte untersucht haben. Untersuchungen zur Auswirkung der verschiedenen Substanzen auf harte Endpunkte wie Morbidität und Letalität fehlen nahezu vollständig. Die Indikationsstellung zur Katecholamintherapie und die Wahl einer bestimmten Substanz müssen sich daher am physiologischen Wirkspektrum, an der sog. „Expertenmeinung“ und an der klinischen Routine des jeweiligen Anwenders orientieren.

Physiologie und Pharmakologie

Terminologie, Funktion der Katecholamine

Man unterscheidet endogene Katecholamine (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin; Abb. 1a) von synthetisch hergestellten Katecholaminen (Dobutamin, Isoproterenol; Abb. 1b). Daneben werden noch Substanzen eingesetzt, die sich in ihrem Wirkmechanismus von den Katecholaminen deutlich unterscheiden und daher gesondert geschildert werden (Phosphodiesterase-Inhibitoren, Levosimendan, Vasopressin).
Noradrenalin und Adrenalin sind die Neurotransmitter des sympathischen Nervensystems (SNS). Bei der im sympathischen Grenzstrang lokalisierten Umschaltung vom präganglionären auf das postganglionäre Neuron fungiert noch Acetylcholin als Transmitter. Vom postsynaptischen Neuron wird hingegen Noradrenalin als Transmitter freigesetzt, um die Endorgane wie Herz und Gefäße zu kontrollieren. Im Nebennierenmark (NNM) übernehmen die chromaffinen Zellen die Funktion des postganglionären Neurons und sezernieren nach sympathischer Stimulation Noradrenalin (15–20 % des Katecholamingehalts im NNM) und Adrenalin (80–85 % des Katecholamingehalts). Die Katecholaminsekretion des NNM in Ruhe beträgt ca. 0,02 μg/kg KG/min Adrenalin und 0,02 μg/kg KG/min Noradrenalin (Lawson und Johnson 2001). Die Herkunft des Dopamins in der peripheren Zirkulation ist unklar. Bis jetzt konnten keine Dopamin-haltigen Neurone im peripheren Nervensystem identifiziert werden. Man nimmt an, dass das in der Blutbahn zirkulierende Dopamin einem „spill-over“ aus dem Gehirn entstammt.

Synthese, Regulation, Inaktivierung

Der Syntheseweg der endogenen Katecholamine ist in Abb. 1 dargestellt. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist die Umwandlung von Tyrosin zu Dihydroxyphenylalanin (DOPA) durch die Tyrosinhydroxylase. Sowohl die Synthese als auch die Ausschüttung der Katecholamine unterliegt vielfältigen Regulationsmechanismen. Eine erhöhte SNS-Aktivität wie bei der chronischen Herzinsuffizienz stimuliert die Synthese der Tyrosinhydroxylase. Glukokortikoide fördern die Umwandlung von Noradrenalin zu Adrenalin im NNM. Noradrenalin selbst blockiert die Tyrosinhydroxylase und hemmt seine eigene Freisetzung über präsynaptische α2-Rezeptoren (negative Feedback-Hemmung). Die Aktivierung präsynaptischer β2-Rezeptoren führt hingegen zu einer vermehrten Ausschüttung von Noradrenalin.
Die Inaktivierung der Katecholamine findet über 3 verschiedene Wege statt:
  • Wiederaufnahme in das postsynaptische Neuron. Dies ist ein aktiver, energieverbrauchender Prozess, der medikamentös gehemmt werden kann, z. B. durch trizyklische Antidepressiva oder Kokain. Der größte Teil des wiederaufgenommenen Noradrenalins wird zum Wiedergebrauch gespeichert, ein kleiner Teil durch die Monoaminoxidase (MAO) abgebaut.
  • Extraneuronale Aufnahme und Abbau durch MAO und Katechol-O-Methyltransferase.
  • Diffusion in die Zirkulation und Abbau in Leber und Niere. Dieser 3. Weg nimmt die größte Zeit in Anspruch, ist von entscheidender Bedeutung für exogen zugeführte Katecholamine und erklärt, warum diese mit einer Plasmahalbwertszeit von ca. 3 min ca. 10-mal längere Effekte zeitigen als die im Rahmen einer nervalen Stimulation freigesetzten Transmitter.

Katecholaminrezeptoren

Katecholamine vermitteln ihre Wirkungen über die Bindung an α-, β- und Dopamin (D)-Rezeptoren. In den Zielorganen bestimmen primär die Dichte und die Verteilung der einzelnen Rezeptortypen die Wirkungen der Katecholamine (Tab. 1). In vivo werden die Effekte der Katecholamine aber auch durch Interaktionen mit autonomen Reflexbögen modifiziert (z. B. Herzfrequenzabfall bei vasopressorinduziertem Blutdruckanstieg). Weiterhin verändern sowohl Azidose (Modest und Butterworth 1995) als auch Hypoxie (Li et al. 1995) (wie sie im Schock auf Ebene der Mikrozirkulation nahezu obligat vorliegen) die Bindungseigenschaften der Katecholaminrezeptoren.
Tab. 1
Übersicht der klinisch gebräuchlichsten Inotropika und Vasopressoren. (Nach Bangash et al. 2012; Fellahi et al. 2013; Irlbeck et al. 2012; Overgaard und Dzavik 2008)
Substanzklasse
Substanz
Indikation
Dosis
Rezeptorselektivität
    
α 1
α 2
β 1
β 2
D
Katecholamine
Noradrenalin
Septischer Schock
Rechtsherzversagen
Postkardiotomieschock
0,01–1 μg/kg KG/min
+++++
+++++
+++
0
0
Adrenalin
Reanimation
Bolus: 1 mg alle 3–5 min
+++++
+++
+++
++
0
Kardiogener Schock
Postoperatives LCOS
Septischer Schock
0,01–1 μg/kg KG/min
     
Dobutamin
Erniedrigtes HZV:
– Kardiogener Schock
– Dekompensierte Herzinsuffizienz
– Postoperatives LCOS
– Septische Kardiomyopathie
2–20 μg/kg KG/min
+
?
++++
++
0
Isoproterenol
Bradyarrhythmien („torsade des pointes“)
Bradykardien bei denerviertem Herz
0,15 μg/kg KG/min
0
0
+++++
+++++
0
Dopamin
Schock
0,5–2 μg/kg KG/min
0
0
0
0
+++++
3–10 μg/kg KG/min
  
++++
++
 
>10 μg/kg KG/min
+++++
?
   
Phosphodiesterase-Inhibitoren
Milrinon
Erniedrigtes HZV:
– Kardiogener Schock
– Dekompensierte Herzinsuffizienz
– Postoperatives LCOS
Bolus:
– 12,5–25–50 μg/kg KG
Infusion:
– 0,125–0,5 μg/kg KG/min
(Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz)
Entfällt
Kalzium-Sensitizer
Levosimendan
Erniedrigtes HZV:
– Kardiogener Schock
– Dekompensierte Herzinsuffizienz
– Postoperatives LCOS
Loading Dose (umstritten, da u. U. mit ausgeprägter Hypothonie vergesellschaftet):
6–12–24 μg/kg KG
Infusion:
0,1–0,2 μg/kg KG/min
 
Vasopressin
 
Reanimation
Bolus: 40 U
 
Septischer Schock
Postkardiotomieschock
0,02–0,04 U/min
LCOS = Low-cardiac-output-Syndrom, HZV = Herzzeitvolumen.
Die Bindung der Katecholamine an die transmembranösen Rezeptoren bewirkt die Aktivierung verschiedener regulatorischer G-Proteine (Abb. 2):
  • β 1 -, β 2 - und D 1 -Rezeptoren sind an ein stimulatorisches G-Protein (Gs) gekoppelt, das die membranständige Adenylatcyclase aktiviert, sodass cAMP aus ATP gebildet wird. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die wiederum eine Reihe verschiedener Proteine phosphoryliert. Hierbei kommt es zur Öffnung langsamer Ca2+-Kanäle, sodass die zytosolische Ca2+-Konzentration ansteigt. Weiterhin setzt die PKA die Ca2+-Affinität von Troponin I herab. Daneben wird über Phospholamban die Ca2+-ATPase im sarkoplasmatischen Retikulum (SR) aktiviert und damit die Wiederaufnahme von Ca2+ beschleunigt. Im Myokard resultieren hieraus eine positive Ino-, Chrono-, Dromo- und Lusitropie. In der glatten Gefäßmuskulatur wird über die PKA der K+-Ausstrom aus der Zelle gesteigert und damit eine Hyperpolarisation erreicht. Die Aktivierung der sarkoplasmatischen Ca2+-ATPase vermindert den intrazellulären Ca2+-Gehalt. Es resultiert eine Vasodilatation.
  • α 2 - und D 2 -Rezeptoren sind an inhibitorische G-Proteine (Gi) gekoppelt, welche die membranständige Adenylatcyclase hemmen, sodass weniger cAMP zur Verfügung steht. Daneben wird durch Gi und G0 der transmembranöse Ca2+-Flux gehemmt, während der K+-Ausstrom stimuliert wird. Hieraus resultieren eine Hyperpolarisation der Zelle und eine verminderte zytosolische Ca2+-Konzentration.
  • α 1 -Rezeptoren sind an ein weiteres G-Protein (Gq) gekoppelt, das die Phospholipase C (PLC) aktiviert, die ihrerseits das membrangebundene Phospatidylinositol-Bisphosphat (PIP2) zum membranständigen Diacylglcerol (DAG) und zum ins Zytoplasma wandernden Inositol-Trisphosphat (IP3) hydrolysiert. IP3 bindet an einen eigenen IP3-Rezeptor an den Membranen intrazellulärer Ca2+-Speicher und setzt hierdurch Ca2+ frei. DAG aktiviert die Proteinkinase C (PKC), die ihrerseits über die Phosphorylierung verschiedener Proteine den intrazellulären Ca2+-Gehalt erhöht.

Katecholamine

Noradrenalin

Noradrenalin hat schwache β-agonistische Wirkungen und starke α-agonistische Wirkungen. Es ist daher ein potenter Vasopressor mit nur geringen positiv inotropen und chronotropen Eigenschaften. Über eine Aktivierung venöser α-Rezeptoren steigert Noradrenalin den venösen Rückstrom und erzielt eine hämodynamische Stabilisierung hypovolämer Patienten durch eine Steigerung der kardialen Vorlast (Persichini et al. 2012). Die Aktivierung arterieller α-Rezeptoren steigert zusätzlich den Blutdruck und damit die kardiale Nachlast. Im Fall einer akuten Herzinsuffizienz kann dadurch u. U. eine Verschlechterung der Herzauswurfleistung resultieren, weshalb eine hochdosierte Monotherapie mit Noradrenalin nur mit einem erweiterten hämodynamischen Monitoring gesteuert werden sollte. Die Wirkungen von Noradrenalin auf den koronaren Blutfluss sind komplex und im Einzelfall nicht immer vorherzusagen. Auf der einen Seite vermittelt die Aktivierung von α1- und α2-Rezeptoren an der Gefäßmuskulatur eine Vasokonstriktion. Auf der anderen Seite ist Noradrenalin in den Koronarien auch ein potenter β2-Rezeptoragonist (Sun et al. 2002) und hebt den diastolischen Blutdruck an. Bei längerer Einwirkung kann Noradrenalin in den Kardiomyozyten Apoptosemechanismen induzieren (Communal et al. 1998).

Adrenalin

Adrenalin ist das klassische Stress- und Fluchthormon. Es hat potente β1-, β2- und α1-agonistische Effekte, wobei in niedrigen Dosierungen die Wirkungen an den β-Rezeptoren vorherrschen, während in hohen Dosierungen die α1-agonistischen Effekte dominieren. Ähnlich wie beim Noradrenalin wird in den Koronarien die α1-Rezeptor-vermittelte Vasokonstriktion durch andere Mechanismen z. T. wieder aufgehoben, sodass netto eine Steigerung des myokardialen Blutflusses resultiert (Overgaard und Dzavik 2008). Durch die Steigerung von Herzfrequenz und Kontraktilität kommt es zu einem starken Anstieg des myokardialen Sauerstoffbedarfs.
Die therapeutische Gabe von Adrenalin führt regelmäßig zu einer Hyperlaktatämie, wobei es umstritten ist, ob diese auf eine Reduktion der Mikrozirkulation und damit eine Gewebshypoxie oder auf die Aktivierung bestimmter Stoffwechselwege im Laktatmetabolismus zurückzuführen ist (Levy 2005). Auch Adrenalin wirkt bei längerer Gabe durch die Aktivierung von Apoptosemechanismen kardiotoxisch (Singh et al. 2001).

Dobutamin

Das synthetisch hergestellte Dobutamin ist ein Gemisch zweier Enantiomere: Das (+)-Enantiomer aktiviert β1- und β2-Rezeptoren (im Verhältnis 3:1), während das (−)-Enantiomer agonistische Wirkungen am α1-Rezeptor zeigt. Hieraus resultiert eine scheinbare β1–Selektivität, da sich β2- und α1-Adrenozeptor-vermittelte Wirkungen teilweise gegenseitig aufheben. Dobutamin bewirkt eine deutliche Steigerung der Kontraktilität der Herzmuskelzellen, während die positive Chronotropie in der Regel nur gering ausgeprägt ist. Im Gefäßsystem resultiert meist (v. a. in niedriger Dosierung) eine schwache Vasodilatation. Dobutamin steigert den Sauerstoffbedarf des Herzens erheblich und kann maligne tachykarde Herzrhythmusstörungen auslösen.

Isoproterenol

Isoproterenol ist ein nichtselektiver synthetischer β-Adrenorezeptoragonist mit starker positiv chronotroper und inotroper Wirkung, der aber auch eine systemische und eine pulmonale Vasodilatation hervorruft. Hierdurch kann es zu einer deutlichen Beeinträchtigung der myokardialen Sauerstoffbilanz kommen.
Cave
Isoproterenol kann darüber hinaus schwere (Tachy-) Arrhythmien auslösen. Es sollte daher v. a. im infarktbedingten kardiogenen Schock nicht eingesetzt werden.
Isoproterenol ist hilfreich bei der Therapie höhergradiger symptomatischer Bradykardien und bei Patienten mit sympathisch denerviertem Herz nach Transplantation. In Deutschland ist es nur über die internationale Apotheke zu beziehen.

Dopamin

Dopamin ist im postganglionären sympathischen Neuron die endogene Vorläufersubstanz von Noradrenalin und Adrenalin. In therapeutischer Dosierung interagiert es dosisabhängig mit dopaminergen und adrenergen Rezeptoren und vermittelt daher eine Vielzahl von z. T. nur schlecht vorherzusehenden Wirkungen. In niedrigen Konzentrationen (0,5–2 μg/kg KG/min) werden primär Dopamin-Rezeptoren stimuliert. Postsynaptische D1-Rezeptoren im koronaren, renalen, mesenterialen und zerebralen Gefäßbett vermitteln eine Vasodilatation, ebenso wie präsynaptische D2-Rezeptoren, die die Noradrenalin-Ausschüttung hemmen. Daneben hat niedrig dosiertes Dopamin einen direkten natriuretischen Effekt. Die früher oftmals propagierte Gabe von niedrig dosiertem Dopamin zur Nephroprotektion bei Intensivpatienten hat sich allerdings als wirkungslos herausgestellt (Bellomo et al. 2000).
Im mittleren Dosisbereich (3–10 μg/kg KG/min) bindet Dopamin an β-Rezeptoren, sodass eine Zunahme von Kontraktilität, Chronotropie und Nachlast resultieren. Im hohen Dosisbereich (10–20 μg/kg KG/min) überwiegt die α1-Rezeptor-vermittelte Vasokonstriktion.
Dopamin hat auch in niedriger Dosierung zahlreiche Nebenwirkungen: Es verschlechtert die Splanchnikusperfusion, hemmt die gastrointestinale Motilität, senkt den Atemantrieb und hat über die Hemmung der Prolaktin-Ausschüttung immunsuppressive Wirkungen. Darüber hinaus steigert Dopamin bei kritisch kranken Patienten den Proteinkatabolismus über die Hemmung der Ausschüttung von „growth hormone releasing hormone“ und des thyreoideastimulierenden Hormons (Debaveye und Van den Berghe 2004).
In einer jüngst veröffentlichten randomisierten kontrollierten Studie an Schockpatienten war der Gebrauch von Dopamin im Vergleich zu Noradrenalin generell mit einer erhöhten Tachyarrhythmierate und in der Subgruppe der Patienten mit kardiogenem Schock sogar mit einer erhöhten Letalität verbunden (De Backer et al. 2010). Eine aktuelle Metaanalyse demonstrierte auch für Patienten im septischen Schock eine höhere Sterblichkeit, wenn mit Dopamin und nicht mit Noradrenalin behandelt wurde (De Backer et al. 2012).

PDE-III-Inhibitoren

Die Phosphodiesterase Typ III (PDE-III) ist in kardialen Myozyten und glatten Gefäßmuskelzellen lokalisiert und baut cAMP zu AMP ab (Abb. 2). PDE-III-Inhibitoren erhöhen daher die intrazelluläre cAMP-Konzentration und steigern somit die myokardiale Kontraktilität, verbessern u. U. die diastolische Funktion (positive Lusitropie) und vermitteln eine Vasodilatation (Overgaard und Dzavik 2008). Sie werden vom Wirkspektrum her als Inodilatatoren bezeichnet.
Milrinon ist der am häufigsten eingesetzte PDE-III-Inhibitor und besitzt mit 2–4 h eine wesentlich längere Halbwertszeit als die Katecholamine.
PDE-III-Inhibitoren wirken auch dann noch, wenn die β-adrenergen Rezeptoren wie im Fall der chronischen Herzinsuffizienz down-reguliert oder durch β-Blocker besetzt sind.

Levosimendan

Levosimendan ist ein „Kalzium-Sensitizer“, der die Sensitivität der Myokardfibrillen auf Kalzium erhöht und die Konformation des Ca2+-Troponin-C-Komplexes stabilisiert (Haikala et al. 1995). Im Vergleich zu anderen positiv inotropen Substanzen steigert Levosimendan die Myokardkontraktilität, ohne den myokardialen Sauerstoffverbrauch zu erhöhen (Lilleberg et al. 1998). Levosimendan verursacht über eine Öffnung der KATP-Kanäle in den Gefäßmuskelzellen eine Vasodilatation, v. a. in den koronaren und mesenterialen Arterien (Pollesello und Mebazaa 2004). Experimentelle Daten belegen, dass Levosimendan auch in der pulmonalen Strombahn eine Vasodilatation hervorrufen kann, u. a. durch die Steigerung der NO-Produktion durch die induzierbare NO-Synthetase (Grossini et al. 2005). Levosimendan gehört daher zu den Inodilatatoren.
Levosimendan hat einen biologisch aktiven azetylierten Metaboliten (OR-1896) mit einer Halbwertszeit von 80–96 h. Dieser Metabolit hat ebenfalls Ca2+-sensibilisierende und schwache PDE-III-hemmende Eigenschaften und besitzt ähnliche positiv inotrope Effekte wie Levosimendan (Kivikko et al. 2002). Die hämodynamischen Effekte halten daher auch nach Beendigung der Levosimendan-Zufuhr für längere Zeit (bis zu 14 Tage) an.

Vasopressin

(Arginin-)Vasopressin (oder „antidiuretisches Hormon, ADH“) wird im Nucleus supraopticus und Nucleus paraventricularis des Hypothalamus synthetisiert und in der Neurohypophyse gespeichert. Die wesentliche Funktion besteht in einer sehr präzisen Regulation des Wasserhaushaltes. Schon minimale Änderungen der Plasmaosmolalität führen zu einer Ausschüttung von geringen Mengen an Vasopressin (1–7 pg/ml), das über V2-Rezeptoren am Sammelrohr der Niere die Wasserrückresorption steigert.
In der Kreislaufregulation spielt Vasopressin normalerweise eine untergeordnete Rolle. Nur im Schock werden über die Aktivierung arterieller Barorezeptoren hohe Konzentrationen an Vasopressin (7–187 pg/ml) freigesetzt, die über V1-Rezeptoren der Gefäßmuskulatur eine Vasokonstriktion vermitteln (Landry und Oliver 2001). Daneben hemmt Vasopressin andere an einer Vasodilatation beteiligte Mechanismen wie ATP-abhängige Kaliumkanäle, die NO-Produktion und die Down-Regulation von adrenergen Rezeptoren. Vasopressin kann seine vasokonstriktorischen Effekte auch bei Hypoxie und Azidose aufrechterhalten (Overgaard und Dzavik 2008). Über indirekte Effekte (Anstieg der kardialen Nachlast und reflektorische Steigerung der Vagusaktivität) kann die Substanz das Herzzeitvolumen reduzieren.
Literatur
Bangash MN, Kong ML, Pearse RM (2012) Use of inotropes and vasopressor agents in critically ill patients. Br J Pharmacol 165:2015–2033PubMedCentralCrossRefPubMed
Bellomo R, Chapman M, Finfer S, Hickling K, Myburgh J (2000) Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 356:2139–2143CrossRefPubMed
Communal C, Singh K, Pimentel DR, Colucci WS (1998) Norepinephrine stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes by activation of the beta-adrenergic pathway. Circulation 98:1329–1334CrossRefPubMed
De Backer D, Biston P, Devriendt J, Madl C, Chochrad D, Aldecoa C, Brasseur A, Defrance P, Gottignies P, Vincent JL (2010) Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med 362:779–789CrossRefPubMed
De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, Vincent JL (2012) Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: a meta-analysis*. Crit Care Med 40:725–730CrossRefPubMed
Debaveye YA, Van den Berghe GH (2004) Is there still a place for dopamine in the modern intensive care unit? Anesth Analg 98:461–468CrossRefPubMed
Fellahi JL, Fischer MO, Daccache G, Gerard JL, Hanouz JL (2013) Positive inotropic agents in myocardial ischemia-reperfusion injury: a benefit/risk analysis. Anesthesiology 118:1460–1465CrossRefPubMed
Grossini E, Caimmi PP, Molinari C, Teodori G, Vacca G (2005) Hemodynamic effect of intracoronary administration of levosimendan in the anesthetized pig. J Cardiovasc Pharmacol 46:333–342CrossRefPubMed
Haikala H, Kaivola J, Nissinen E, Wall P, Levijoki J, Linden IB (1995) Cardiac troponin C as a target protein for a novel calcium sensitizing drug, levosimendan. J Mol Cell Cardiol 27:1859–1866CrossRefPubMed
Irlbeck M, Fechner M, Zwissler B (2012) Herz-Kreislauf-wirksame Medikamente. In: Rossaint R, Werner C, Zwissler B (Hrsg) Die Anästhesiologie. Allgemeine und spezielle Anästhesiologie, Schmerztherapie und Intensivmedizin. 3. Aufl. Springer, Berlin/Heidelberg/New York, S S 331–S 351
Kivikko M, Antila S, Eha J, Lehtonen L, Pentikainen PJ (2002) Pharmacokinetics of levosimendan and its metabolites during and after a 24-hour continuous infusion in patients with severe heart failure. Int J Clin Pharmacol Ther 40:465–471CrossRefPubMed
Landry DW, Oliver JA (2001) The pathogenesis of vasodilatory shock. N Engl J Med 345:588–595CrossRefPubMed
Lawson NW, Johnson JO (2001) Autonomic nervous system: physiology and pharmacology. In: Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK (Hrsg) Clinical anesthesia. 4. Aufl. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, S 261–325
Levy B (2005) Bench-to-bedside review: is there a place for epinephrine in septic shock? Crit Care 9:561–565PubMedCentralCrossRefPubMed
Li HT, Long CS, Rokosh DG, Honbo NY, Karliner JS (1995) Chronic hypoxia differentially regulates alpha 1-adrenergic receptor subtype mRNAs and inhibits alpha 1-adrenergic receptor-stimulated cardiac hypertrophy and signaling. Circulation 92:918–925CrossRefPubMed
Lilleberg J, Nieminen MS, Akkila J, Heikkila L, Kuitunen A, Lehtonen L, Verkkala K, Mattila S, Salmenpera M (1998) Effects of a new calcium sensitizer, levosimendan, on haemodynamics, coronary blood flow and myocardial substrate utilization early after coronary artery bypass grafting. Eur Heart J 19:660–668CrossRefPubMed
Modest VE, Butterworth JF (1995) Effect of pH and lidocaine on beta-adrenergic receptor binding. Interaction during resuscitation? Chest 108:1373–1379CrossRefPubMed
Overgaard CB, Dzavik V (2008) Inotropes and vasopressors: review of physiology and clinical use in cardiovascular disease. Circulation 118:1047–1056CrossRefPubMed
Persichini R, Silva S, Teboul JL, Jozwiak M, Chemla D, Richard C, Monnet X (2012) Effects of norepinephrine on mean systemic pressure and venous return in human septic shock. Crit Care Med 40:3146–3153CrossRefPubMed
Pollesello P, Mebazaa A (2004) ATP-dependent potassium channels as a key target for the treatment of myocardial and vascular dysfunction. Curr Opin Crit Care 10:436–441CrossRefPubMed
Singh K, Xiao L, Remondino A, Sawyer DB, Colucci WS (2001) Adrenergic regulation of cardiac myocyte apoptosis. J Cell Physiol 189:257–265CrossRefPubMed
Sun D, Huang A, Mital S, Kichuk MR, Marboe CC, Addonizio LJ, Michler RE, Koller A, Hintze TH, Kaley G (2002) Norepinephrine elicits beta2-receptor-mediated dilation of isolated human coronary arterioles. Circulation 106:550–555CrossRefPubMed