Die Intensivmedizin
Autoren
J. Mayerle, A. A. Aghdassi, J. A. Scheiber und M. M. Lerch

Intensivtherapie bei akuter Pankreatitis

Die hämorrhagisch-nekrotisierende Pankreatitis intensivmedizinischer Patienten ist mit einer Mortalität von 10–24 % behaftet.
Frühe prognostische Faktoren zur Beurteilung des klinischen Verlaufs sind 3 oder mehr Hinweise auf Organkomplikationen oder der Nachweis von Pankreasnekrosen im kontrastmittelverstärkten CT oder auch ein bis auf 130 mg/l erhöhtes CRP. Die entscheidende therapeutische Maßnahme ist die ausreichende Flüssigkeitssubstitution. Die suffiziente analgetische Therapie muss oberstes Behandlungsziel sein. Eine Antibiotikatherapie der infizierten Nekrose vorbehalten sein und nicht als grundsätzliche Prophylaxe eingesetzt werden. Die enterale ist der parenteralen Ernährung überlegen, kann sie aber nicht immer vollständig ersetzen. Die interventionellen mimimalinvasiven Therapieverfahren sind der offenen Operation bei infizierter Nekrose überlegen. Bei biliärer Pankreatitis ist eine endoskopische Papillotomie (EPT) im Rahmen des ersten stationären Aufenthaltes notwendig. Die Cholezystektomie sollte innerhalb von 6 Wochen erfolgen.
Die akute Pankreatitis ist die häufigste entzündliche Erkrankung aus dem gastroenterologischen Formenkreis, die zu einer stationären Aufnahme führt. Die Inzidenz der Neuerkrankungen einer akuten Pankreatitis liegt bei 10–46/100.000 Einwohner. In deutschen Krankenhäusern wurden im Jahr 2008 50.673 Fälle mit akuter Pankreatitis behandelt (Statistisches Bundesamt). In den letzten Jahren wurde eine steigende Inzidenz beobachtet.
Klinische Symptome wie gürtelförmige Oberbauchbeschwerden und Erbrechen zusammen mit über das 3-Fache der Norm erhöhten Serumspiegeln für Amylase oder Lipase führen zur Diagnosestellung der akuten Pankreatitis.
Die häufigsten Ursachen der Pankreatitis sind eine Choledocholithiasis oder ein Alkoholabusus.
Im klinischen Verlauf lassen sich für die akute Pankreatitis zwei Formen unterscheiden, deren Auftreten unabhängig von der Ätiologie der Erkrankung ist:
  • die akute interstitiell-ödematöse Pankreatitis (75–85 %) mit einer Letalität unter 1 % und
  • die akute hämorrhagisch-nekrotisierende Pankreatitis (15–25 %) mit einer Letalität zwischen 10 und 24 %.
Beide Verlaufsformen können entweder zu einer Restitutio ad integrum führen oder in einer Defektheilung enden.
Um eine adäquate Therapie der akuten Pankreatitis zu gewährleisten, ist es notwendig, Patienten stationär zu betreuen. Häufige Verlaufskontrollen des klinischen Befundes, der laborchemischen Verlaufsparameter sowie der bildgebenden Befunde machen ein ambulantes Patientenmanagement nahezu unmöglich.
Abbildung 1 stellt die Stadien und Komplikationen der akuten Pankreatitis im Überblick dar.

Prädiktive Faktoren für den Verlauf der akuten Pankreatitis

Cave
Zum Zeitpunkt der Aufnahme ins Krankenhaus ist es schwierig, zwischen der Mehrzahl der Patienten mit leichtem und unkompliziertem Verlauf (etwa 80 %) und denjenigen Patienten mit einem schweren, durch zahlreiche Organkomplikationen belasteten Verlauf (etwa 20 %) zu unterscheiden.
Imrie-Score und Ranson-Score
Neben der klinischen Untersuchung durch einen erfahrenen Gastroenterologen oder Chirurgen ließen sich in der Vergangenheit verschiedene Parameter zur Beurteilung der Prognose identifizieren: Bei Patienten mit 3 oder mehr Hinweisen auf Organkomplikationen im Ranson- oder Imrie-Score, bestimmt bei Aufnahme und nach 48 h, oder beim klinischen Vorliegen einer extrapankreatischen Komplikation (z. B. respiratorische oder Niereninsuffizienz; Mofidi et al. 2006; Johnson und Abu-Hilal 2004), oder beim Nachweis von mehr als 30 % Pankreasnekrose im kontrastmittelverstärkten CT kann meist von einem komplizierten Verlauf ausgegangen werden (Balthazar et al. 1990).
Da der prognostische Wert sowohl des Imrie-Score als auch des Ranson-Score nur bei Aufnahme und nach 48 h evaluiert wurde, ist eine Bestimmung zu anderen Zeitpunkten ohne gesicherten prognostischen Wert. Auch ein bis auf 130 mg/l erhöhtes CRP in den ersten 48 h nach Schmerzbeginn ohne Anhalt für einen anderen infektiösen Fokus kann frühzeitig auf einen komplizierten Verlauf hinweisen (Buchler et al. 1986). Aufgrund neuerer retrospektiver Studien wird auch einem hohen Hämatokrit für die Beurteilung des Schweregrads bei akuter Pankreatitis Bedeutung eingeräumt.
Hämatokrit
Ein Aufnahmehämatokrit von >44 % oder ein fehlender Abfall des Hämatokritwertes in den ersten 24 h der Therapie sagen in einer Studie mit einer Sicherheit von 96 % eine nekrotisierende Pankreatitis und mit einer Sicherheit von 97 % ein Organversagen voraus (Brown et al. 2000). In einer deutschen Kontrollstudie korreliert ein hoher Hämatokrit weniger gut mit dem klinischen Verlauf, aber ein normaler Hämatokrit hat einen hohen negativen prädiktiven Wert für das Auftreten einer Pankreasnekrose (Lankisch et al. 2001). Eine Studie von Gan und Romagnuolo bestätigte sowohl den hohen prognostischen Vorhersagewert eines um 5 % erhöhten Hämatokrits als auch eine fehlende Korrelation zum Verlauf der sequenziellen Bestimmung des Hämatokritwertes 24 h nach Therapiebeginn (Gan und Romagnuolo 2004).
Der erhöhte Hämatokrit ist Ausdruck der Hämokonzentration bei großem Flüssigkeitsverlust ins Retroperitoneum und in die Bauchhöhle und zeigt den Bedarf für eine sofortige adäquate Flüssigkeitssubstitution an (Brown et al. 2000).
Procalcitonin
Einen weiteren Parameter zur Diskriminierung des klinischen Verlaufs der akuten Pankreatitis stellt das Procalcitonin, ein etablierter Sepsismarker, dar. Die pathophysiologische Begründung für Procalcitonin als prognostischer Marker für den Schweregrad der Pankreatitis liegt in seiner physiologischen Funktion: Durch alternatives Splicing des Propeptids des Calcitonins (Procalcitonin) wird vermehrt „calcitonin-related peptide“ gebildet. Dies führt zu einer Vasodilatation der Gefäße mit Austritt von Flüssigkeit in den Extravasalraum. Die nachfolgende Hypovolämie ist ursächlich an der Entwicklung eines Multiorganversagens beteiligt. Induziert wird die Bildung von „calcitonin-related peptide“ durch erniedrigte Serumkalziumspiegel oder Bakteriämie. Kontrovers diskutiert wird, ob ein erhöhter Procalcitoninspiegel sowohl für die Vorhersage einer infizierten Nekrose als auch für die Schwere des Verlaufs einen hohen positiven prädiktiven Wert hat.
Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2005 beurteilt die Wertigkeit von Procalcitonin eher kritisch, während einer multinationalen Studie zufolge ein Procalcitoninwert >3,8 ng/ml ab dem 3. Tag nach Beschwerdebeginn in der Lage ist, mit einer Sensitivität von 79 % und einer Spezifität von 93 % einen komplizierten Verlauf vorherzusagen (Rau et al. 2007). Ob die Bestimmung des Procalcitonins als Prognosemarker der klinischen Einschätzung und der frühzeitigen Erfassung des Organversagens überlegen ist, bleibt zum heutigen Zeitpunkt zweifelhaft (Rau et al. 1997; Muller et al. 2000).
Angiopoetin-2
Eine ähnliche pathophysiologische Überlegung wie für Procalcitonin gilt auch für Angiopoetin-2 (Ang-2). Angiopoetin-2 reguliert die vaskuläre Permeabilität, und eine akute Entzündung führt zum Anstieg im Serum. Ang-2 konnte mit einer Sensitivität von 90 % und einer Spezifität von 67 % eine akute Pankreatitis mit Organversagen zum Zeitpunkt der Aufnahme vorhersagen (Whitcomb et al. 2012).
Wenn klinisch oder laborchemisch Unklarheit besteht, ob die Erkrankung bei einem Patienten einen leichten oder einen komplizierten Verlauf nimmt, sollte die Indikation zur Verlegung auf eine Intensivstation großzügig gestellt werden.

Volumen- und Elektrolytsubstitution

Cave
Die entscheidende therapeutische Maßnahme bei der Behandlung der akuten Pankreatitis (und ebenso der häufigste Behandlungsfehler, wenn sie nicht erfolgt) ist die ausreichende Substitution des Flüssigkeitsverlustes.
In einer japanischen retrospektiven Analyse konnte gezeigt werden, dass die Mortalität einer Patientengruppe mit akuter Pankreatitis 61,2 % betrug, wenn weniger als 3,5 l Flüssigkeit in den ersten 24 h des Krankenhausaufenthaltes infundiert wurden (Hirota et al. 2010; Gardner et al. 2009). Das akute prärenale Nierenversagen innerhalb der ersten 48 h nach Aufnahme in ein Krankenhaus korreliert mit einer erhöhten Mortalität. Jeder Anstieg des Serumharnstoffes um 5 mg/dl erhöht die Mortalität um einen Faktor von 2,2 (Wu et al. 2009a, b). Allerdings führt die exzessive Gabe von Flüssigkeit zu lokalen Komplikationen und respiratorischem Globalversagen.
Im Rahmen der akuten Pankreatitis entwickelt sich eine Nekrose innerhalb von 48 h. Der Frage, ob eine rasche Flüssigkeitssubstitution die Entstehung einer Nekrose verhindert, sind Brown und Kollegen nachgegangen. Sie konnten zeigen, dass auch eine frühzeitige adäquate Flüssigkeitssubstitution die Ausbildung einer Nekrose nicht verhindern kann (Brown et al. 2002; Tab. 1).
Tab. 1
Einfluss der frühen Volumentherapie auf die Mortalität, das Organversagen und die Liegedauer. (Nach Gardner et al. 2009)
 
Frühe Volumentherapie
Späte Volumentherapie
p-Wert
0–24 h
4,895 l
1,714 l
<0,001
24–48 h
4,144 l
3,139 l
0,420
48–72 h
3,165 l
2,908 l
0,710
Gesamt
12,190 l
7,664 l
0,074
Outcome
Mortalität
0
5 (18 %)
<0,033
MOF
6 (35 %)
12 (43 %)
0,309
mKVD (Tage)
40 ± 66
37 ± 70
0,880
iKVD (Tage)
12
11
 
MOF = persistierendes Multiorganversagen, mKVD = mittlere Krankenhausverweildauer, iKVD = Verweildauer auf der Intensivstation
Um ein Regime für die adäquate Flüssigkeitssubstitution zu etablieren, wurden 2 Schemata der Flüssigkeitssubstitution und deren Einfluss auf den klinischen Verlauf in einer prospektiv randomisierten Studie an Patienten mit schwerer akuter Pankreatitis (APACHE-II-Score >14) verglichen. Die eine Gruppe erhielt 10–15 ml/kg/h bis zum Ausgleich des Flüssigkeitsdefizits, gemessen am Erreichen von 2 oder mehr der folgenden Kriterien: Herzfrequenz <120/min, mittlerer arterieller Druck 65–85 mm Hg, Urinausscheidung >1 ml/kg KG/h, Hämatokrit <35 %. Die zweite Gruppe erhielt eine geringere Substitution von 5–10 ml/kg KG/h. In der Gruppe, die 10–15 ml/kg KG/h erhielt, mussten 94,4 % der Patienten im weiteren Verlauf künstlich beatmet werden gegenüber 65 % in der Gruppe mit 5–10 ml/kg KG/h. Die Mortalität in der Gruppe, die aggressiver flüssigkeitssubstituiert wurde, war signifikant erhöht, ebenso wie lokale Komplikationen, z. B. ein abdominelles Kompartmentsyndrom oder eine Sepsis.
Management des Flüssigkeitshaushalts
  • Es besteht ein allgemeiner Konsens (internationale Guidelines), dass eine rasche und adäquate Flüssigkeitssubstitution prognostisch bedeutsam ist (Lankisch et al. 2001; UK Working Party on Acute Pancreatitis 2005; Hirota et al. 2010).
  • Wenn eine invasive Messung des Flüssigkeitsdefizits nicht möglich ist, kann eine Therapie mit 5–10 ml/kg KG/h empfohlen werden (Evidenzlevel 1b, Empfehlungsgrad A, Mao et al. 2009).
  • Die Volumengabe sollte, wenn möglich, durch ein Thermodilutionssystem gesteuert werden.
  • Der Hämatokrit hat sich ebenso wie der ZVD als nicht ausreichend zur Abschätzung des Volumendefizits erwiesen.
Nicht nur die Geschwindigkeit der Flüssigkeitsinfusion, sondern auch die richtige Wahl der Flüssigkeit bestimmt die Prognose des Patienten. Grundsätzlich bestehen für die Volumengabe 2 Optionen: kristalline oder kolloidale Flüssigkeiten.
Für die Volumenersatztherapie bei akuter Pankreatitis werden kristalline Infusionen empfohlen, wobei Ringer-Laktatlösungen der konventionellen Kochsalzlösung vorgezogen werden sollen.
Beim Ringer-Laktat bzw. Acetat entspricht die Zusammensetzung weitestgehend dem Blutplasma, wobei das Laktat oder Acetat die Anionenlücke zur Wahrung der Elektroneutralität ausgleicht. Im Rahmen zweier multizentrischer Studien, die bei Patienten mit schwerer Sepsis bzw. septischem Schock Hydroethylstärke (HES) mit Ringer-Laktat bzw. Acetat als Infusionsmittel verglichen, fand sich eine Reduktion der Mortalität unter Kristalloiden. Eine HES-Therapie führte zu einer erhöhten Rate an Nierenversagen mit Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie (Brunkhorst et al. 2008).
Auch direkte Untersuchungen an Patienten mit akuter Pankreatitis konnten den Vorteil kristalliner Flüssigkeiten belegen, wobei mit Ringer-Laktat im Vergleich zu Natriumchlorid bessere Resultate erzielt werden konnten (Wu et al. 2011). Ringer-Laktatinfusionen reduzierten die Rate des SIRS in den ersten 24 h, auch fanden sich niedrigere CRP-Werte als unter konventioneller Kochsalzlösung.
Abgeleitet aus der VISEP-Studie zur Sepsistherapie sollten überwiegend kristalline Lösungen und nicht kolloidale Lösungen zur Flüssigkeitssubstitution verwendet werden (Brunkhorst et al. 2008). Ausnahmen sind eine ausgeprägte Anämie bzw. ein Hämatokrit von <25 % oder eine Hypalbuminämie (<2 g/dl), die zunächst eine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten bzw. Albumin erfordern (Forsmark und Baillie 2007). Sehr kontrovers wird der therapeutische Nutzen von hypertoner Kochsalzlösung diskutiert, die in tierexperimentellen Studien sowohl den lokalen pankreatischen als auch den systemischen, insbesondere pulmonalen Schaden reduzierte, und verwendet werden sollte, wenn sich eine aggressive Volumentherapie verbietet. Allerdings birgt diese Art der Therapie ein erhebliches Risiko für Elektrolytstörungen mit daraus folgenden Komplikationen.
Die Leitlinien zur Behandlung der akuten Pankreatitis empfehlen neben der Flüssigkeitssubstitution eine Sauerstoffgabe mit dem Ziel einer peripheren O2-Sättigung von >95 %, was präventiv auf die Entwicklung eines sekundären Organversagens wirken soll (UK Working Party on Acute Pancreatitis 2005).

Nahrungskarenz oder enterale Ernährung

Nahrungskarenz hat einen positiven Einfluss auf den Verlauf des paralytischen Ileus, der als Folge einer akuten Pankreatitis auftreten kann. Zudem empfinden viele Patienten die Nahrungskarenz subjektiv als Erleichterung für ihre Übelkeit, ihr Erbrechen und ihre Schmerzen. Auf den klinischen Verlauf oder die Prognose der akuten Pankreatitis selbst hat die Nahrungskarenz nach neueren Studien keinen positiven Einfluss. Vor allem die Vorstellung, dass durch Nahrungskarenz die Bauchspeicheldrüse „ruhiggestellt“ werden muss, gilt heute als obsolet. Sowohl in experimentellen als auch in klinischen Studien wurde überzeugend belegt, dass im Verlauf einer Pankreatitis die exokrine Sekretion blockiert ist und dass somit eine Hemmung der Sekretion als therapeutisches Prinzip sinnlos ist. Eine therapeutische Aufhebung der Sekretionsblockade bei der Pankreatitis wäre, zumindest aus pathophysiologischen Überlegungen, ein vielversprechenderer Behandlungsansatz.
Die akute Pankreatitis ist eine aufgrund ihres hyperdynamen und nicht selten mit einem SIRS assoziierten Verlaufs eine hyperkatabole Erkrankung, die ohne adäquate Ernährung zu einer Mangelernährung mit Energieunterversorgung des Patienten führt.
Zur Aufrechterhaltung der Körpermasse ist die Kenntnis des täglichen Energieumsatzes von Bedeutung. Dieser ist abhängig von Alter, Geschlecht und körperlicher Konstitution des Patienten. Der Grundumsatz jedes Patienten kann mittels indirekter Kalorimetrie oder anhand von Formeln (z. B. Harris-Benedict-Formel) berechnet werden.
Es ist einzukalkulieren, dass kritisch kranke Patienten einen um das 1,2- bis 1,5-Fache gesteigerten Grundumsatz aufweisen. Ursächlich hierfür ist vor allem ein gesteigerter Katabolismus mit negativer Stickstoffbilanz.
Grundsätzlich sollte bei akuter Pankreatitis, unabhängig vom Schweregrad, eine enterale Ernährung angestrebt werden, sofern keine Kontraindikationen bestehen. Kontraindikationen für eine enterale Ernährung sind ein Schock, eine schwere metabolische Azidose (pH <7,25) oder eine schwere Stoffwechselentgleisung (Coma diabeticum, Coma hepaticum), ein mechanischer Ileus sowie eine intestinale Ischämie.
In 10 prospektiv randomisierten klinischen Studien konnte inzwischen gezeigt werden, dass eine enterale Ernährung der parenteralen Ernährung bei akuter Pankreatitis überlegen ist (Al-Omran et al. 2010).
Die Gründe hierfür liegen nicht nur in den Kosten der parenteralen Ernährung (6-mal so teuer wie die enterale Sondenernährung), sondern v. a. in den Komplikationen der parenteralen Ernährung. Neben der Gefahr einer zusätzlichen Infektionsquelle durch den zentralvenösen Katheter kommt es bei ausschließlich parenteraler Ernährung innerhalb weniger Tage zu einer Zottenatrophie im Darm, die dann eine bakterielle Translokation in die umliegenden parenchymatösen Organe begünstigt. Bei Patienten mit nekrotisierender Pankreatitis siedeln sich die translozierten Bakterien bevorzugt in der Pankreasnekrose an und können eine der gefürchtetsten Komplikationen der Pankreatitis – die infizierte Nekrose oder den Pankreasabszess (unten) – verursachen.
Eine enterale Sondenernährung, die über eine tiefliegende Dünndarmsonde oder (neueste Studien) mit gleicher Effektivität auch über eine Magensonde verabreicht wird, wirkt der Translokation entgegen und hat sich als Alternative zur parenteralen Ernährung bewährt (Eatock et al. 2000; Imrie et al. 2002; Kumar et al. 2006; Lecleire et al. 2007).
Unter der internationalen Studienregistrierungsnummer ISCRTN12838218 (Phyton) rekrutiert zur Zeit eine randomisierte Studie multizentrisch Patienten mit dem Ziel, den Effekt der enteralen Ernährung auf die Darmbarrierestörung zu untersuchen. Nicht bei allen Patienten mit nekrotisierender Pankreatitis ist ein vollständiger Kalorienersatz über eine enterale Ernährungssonde möglich, und eine intravenöse Substitution zur Verhinderung der Katabolie ist häufig begleitend erforderlich.
Dennoch sollten zusätzlich enterale Kalorien zur Verhinderung der Zottenatrophie im Darm verabreicht werden.
Alle Zweifler an diesem Paradigmenwechsel in der Behandlung der akuten Pankreatitis, und davon gibt es noch zu viele, seien darauf hingewiesen, dass in keiner der Studien zur enteralen Ernährung bei akuter Pankreatitis ein klinisch relevanter Nachteil dieser Behandlungsmethode beschrieben wurde. Hingegen konnte durch Imrie et al. (2002) gezeigt werden, dass die Rate an pulmonalen Komplikationen durch die enterale Ernährung signifikant reduziert wird.

Magensonde oder orale Kost

Die Platzierung einer drainierenden Magensonde ist nur zur Prophylaxe und Therapie eines paralytischen Ileus indiziert. Demgegenüber ist die Vorstellung, die Bauchspeicheldrüse durch Absaugen des Magensaftes ruhig zu stellen, aus den oben genannten Gründen obsolet (Field et al. 1979; Fuller et al. 1981; Naeije et al. 1978; Sarr et al. 1986). Die Indikation für diese – von den meisten Patienten als unangenehm empfundene – Maßnahme ist daher streng zu stellen. Eine Dauerabsaugung des Magensaftes ist weder erforderlich noch sinnvoll.
In 2 randomisierten Studien zur Evaluation der enteralen Ernährung über eine Magensonde im Vergleich zur enteralen Ernährung über eine Dünndarmsonde zeigten sich keine signifikanten Nachteile für die Ernährung über eine Magensonde.
Daneben sei auf die Häufigkeit der Dislokation von endoskopisch gelegten nasojejunalen Sonden hingewiesen (Kumar et al. 2006; Lecleire et al. 2007; Singh et al. 2012). Beim oralen Kostaufbau, der bei schmerzfreien Patienten möglichst frühzeitig erfolgen sollte, kann mit leicht verdaulicher Kost begonnen werden. Phillippe Levy konnte in einer multizentrischen Kohortenstudie über ein Wiederauftreten der Beschwerden bei akuter Pankreatitis zeigen, dass etwa 20 % der Patienten im Rahmen des Kostaufbaus ein Rezidiv erleiden und dass die Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv vom Ausmaß der Nekrose, d. h dem Schweregrad der vorausgegangenen Pankreatitis abhängig ist (Levy et al. 1997). Eine Metaanalyse, die alle 3 der hierzu publizierten Studien einschließt (274 Patienten), bestätigt dieses Ergebnis (Petrov et al. 2007).
Der Wert von sog. Pankreasdiäten oder der abgestuften Pankreasschonkost ist nicht nur völlig unbewiesen – sie sind auch bei normal entwickeltem Geschmacksempfinden kaum genießbar.
Eine kürzlich von der Arbeitsgruppe in Lund publizierte randomisierte Studie schlägt vor, bei leichter Pankreatitis keine Nahrungskarenz anzuordnen. Dies führte zu einer Reduktion der Krankenhausverweildauer und einer schnelleren Rekonvaleszenz. Eine ähnlich ausgerichtete, methodisch jedoch überlegene Studie aus Deutschland konnte zeigen, dass eine Normalisierung der Serumlipase für den Beginn des Kostaufbaus nicht entscheidend ist (Teich et al. 2010). In Frankreich hat sich die prolongierte Nahrungskarenz für Patienten mit Pankreatitis nie klinisch durchgesetzt und wird nur bei schweren Verläufen therapeutisch erwogen.

Analgetikatherapie

Patienten mit akuter Pankreatitis leiden oft unter stärksten viszeralen Schmerzen. Deshalb ist eine ausreichende Analgesie eines der wichtigsten und oft dringlichsten Behandlungsziele.
Die einst nur im deutschsprachigen Raum verbreitete intravenöse Dauerinfusion des Lokalanästhetikums Procainhydrochlorid (Novocain, 2 g/24 h) zur Schmerzbehandlung bei der Pankreatitis ist weder durch größere Studien noch durch Fallberichte belegt. In einer klinischen Studie aus der Universitätsklinik Magdeburg wurde gezeigt, dass die Novocain-Infusion für die Schmerzbehandlung bei akuter Pankreatitis wirkungslos ist und den Bedarf an zusätzlich zu gebenden Opioidanalgetika sogar noch erhöht (Kahl et al. 2004; Lerch 2004). Bei Patienten mit vorbestehender Reizleitungsverzögerung des Herzens ist sie kontraindiziert.
Auch das Argument einer möglichen Kontraktion der Duodenalpapille durch Morphine und damit einer zusätzlichen Abflussbehinderung der Pankreassekretion ist nach heutigem Wissensstand obsolet (Thompson 2001). Wir wissen heute, dass dieser Effekt bei den meisten Analgetika dieser Gruppe nicht auftritt oder so gering ausgeprägt ist, dass er klinisch keine Rolle spielt. Einige morphinanaloge Analgetika werden mit Erfolg zur Schmerztherapie bei akuter Pankreatitis eingesetzt.
Im angelsächsischen Sprachraum wird überwiegend und mit gutem Erfolg Morphium zur Behandlung starker Schmerzen bei akuter Pankreatitis eingesetzt. Das in Deutschland aus betäubungsrechtlichen Gründen sehr gern verordnete Tramadol (Tramal) führt nach persönlicher Erfahrung der Autoren bei Patienten mit akuter Pankreatitis häufiger zu Übelkeit und Erbrechen, sodass andere Opioidanalgetika eher zu verordnen sind (Jakobs et al. 2000; Staritz 1988).
Einige Zentren haben inzwischen gute Ergebnisse mit dem Einsatz der thorakalen Periduralanalgesie erzielt. Diese führt nicht nur zur raschen Schmerzfreiheit der Patienten, sondern verhindert oder therapiert zusätzlich einen paralytischen Ileus. Voraussetzung für den Einsatz der PDA ist, dass weder der Patient analgosediert ist noch eine manifeste Gerinnungsstörung vorliegt (Bernhardt et al. 2002; Niesel et al. 1991).

Behandlung mit Antibiotika und Probiotika

Antibiotika
Die Einstellung zur Behandlung der akuten Pankreatitis mit Antibiotika hat sich in den letzten Jahren mehrfach gewandelt. In neueren Studien wurde überzeugend gezeigt, dass eine generelle Antibiotikaprophylaxe keine Vorteile bietet und nur zur Selektion resistenter Erreger beiträgt. Demgegenüber profitieren Patienten mit nachgewiesener infizierter Pankreasnekrose von einer Antibiotikabehandlung erheblich.
Die letzte Metaanalyse zur prophylaktischen Antibiotikagabe, die auch die Daten der neuesten Meropenem-Studie von Dellinger et al. (2007) einschließt und damit 7 Studien mit insgesamt 467 Patienten in der Analyse berücksichtigt, fand keinen Unterschied für die Rate an infizierten Nekrosen. Auch die Gesamtmortalität war in der Antibiotikaprophylaxegruppe nicht signifikant reduziert.
Bei Verdacht auf das Vorliegen einer infizierten Pankreasnekrose (25–72 % der Nekrosen sind je nach Intervall der Erkrankung infiziert) oder auf einen Pankreasabszess muss in jedem Fall antibiotisch behandelt werden.
Zur Sicherung des klinischen Verdachtes und zur bakteriologischen Untersuchung und Resistenzbestimmung sollte eine (meist sonographisch gezielte) Feinnadelpunktion erfolgen. Besondere Bedeutung kommt der Auswahl des Antibiotikums zu. Neben dem Resistenzverhalten der Erreger müssen ausreichende Gewebekonzentrationen des Antibiotikums im Pankreas selbst erreicht werden können. Dies ist bei Aminoglykosiden z. B. nicht gewährleistet, während sich sowohl Carbapeneme als auch die Kombination von Chinolonen mit Metronidazol bewährt haben.
Bei einem septischen Krankheitsverlauf müssen neben der infizierten Nekrose auch eine Cholangitis, Peritonitis oder Pneumonie als Ursache berücksichtigt werden, und eine entsprechende Kulturgewinnung sollte erfolgen (Beger et al. 1986; Gerzof et al. 1981; Golub et al. 1998).
Cave
Der in der Praxis häufig erforderliche Einsatz eines breit wirksamen Antibiotikaregimes kann eine Pilzbesiedlung der Pankreasnekrose begünstigen.
Eine Studie an operativ gewonnenem Nekrosematerial weist in 20 % der Fälle eine Pilzbesiedelung bei gleichzeitigem positivem Nachweis im Blut auf (Farkas et al. 1998). Es bestand somit eine therapiepflichtige Pilzsepsis. Randomisierte Studien zur Auswahl des am besten geeigneten Antimykotikums bei infizierter Pankreasnekrose liegen bisher nicht vor. Dies gilt ebenso für die Untersuchung der Gewebegängigkeit der einzelnen Wirkstoffe.
Probiotika
Probiotika sind lebende Mikroorganismen, die eine Reihe von positiven Effekten auf die Gesundheit haben sollen. Olah und Kollegen haben in den letzten Jahren 2 RCT-Studien zur Prophylaxe einer infizierten Nekrose bei Patienten mit akuter Pankreatitis durchgeführt. Beide Studien zeigten, dass der Einsatz von Probiotika die Inzidenz von infektiösen Komplikationen vermindert (Olah et al. 2002, 2005). Umso mehr Aufsehen erregt haben die Ergebnisse der im Lancet veröffentlichen PROPATRIA-Studie der Niederländischen Pankreatitis Studien Gruppe. In einer doppelt verblindeten placebokontrollierten Studie an 298 Patienten mit schwerer akuter Pankreatitis belegten die Autoren, dass die Probiotikagabe (Ecologic 641: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus salivarius, Lactococccus lactis, Bifidobacterium bifidum und Bifidobacterium lactis) nicht zu einer signifikanten Abnahme der infektiösen Komplikationen, sondern zu einer signifikanten Zunahme der Mortalität, überwiegend verursacht durch Darmnekrosen in der Verumgruppe, führte (Besselink et al. 2008; Sand und Nordback 2008).
Cave
Die Gabe von Probiotika zur Therapie der akuten Pankreatitis sollte somit unterbleiben, bis weitere Studien die Hintergründe dieser Ergebnisse klären.

Endoskopische Papillotomie

Bei den bildgebenden Verfahren zur Diagnosestellung der akuten Pankreatitis spielt die endoskopisch-retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) keine Rolle. Ihre herausragende Bedeutung bei diesem Krankheitsbild liegt in der Möglichkeit, einen wichtigen auslösenden Faktor der akuten Pankreatitis, die Abflussstörung des Pankreassekretes, zu diagnostizieren und gleichzeitig zu beseitigen. In den allermeisten Fällen handelt es sich hierbei um Gallenwegskonkremente, aber auch Parasiten und anatomische Passagehindernisse können eine Pankreatitis verursachen.
Es kann heute als erwiesen gelten, dass die Entfernung eines impaktierten Gallengangsteines mittels endoskopischer Papillotomie einen eindeutig positiven Effekt auf den klinischen Verlauf der schweren akuten Pankreatitis hat, auch wenn dieser Effekt zumindest teilweise der Behebung oder Verhinderung der oft begleitenden Cholangitis zuzuschreiben ist. Somit ist beim Vorliegen einer schweren, biliären Pankreatitis (im Gegensatz zur alkoholinduzierten Form) die Indikation zur ERC gegeben. Hierbei können für den Nachweis der biliären Genese sowohl laborchemische als auch bildgebende Verfahren (Tab. 2) herangezogen werden.
Tab. 2
Vergleich des transabdominellen Ultraschalls, der endoskopisch retrograden Cholangiographie (ERC) und des endoskopischen Ultraschalls (EUS) zur Diagnose einer Choledocholithiasis.
Studie
Anzahl (n)
Sensitivität
Spezifität
Genauigkeit
Methode
 
US
ERC
EUS
US
ERC
EUS
US
ERC
EUS
Chak et al. 1999
36
50
92
91
100
97
100
83
89
97
Liu et al. 2005
100
26
97
97
100
95
98
75
96
98
Üblicherweise werden Gallensteine oder Sludge in der Gallenblase, der als Mikrolithiasis für einen Großteil der früher als idiopathisch bezeichneten Episoden von Pankreatitis verantwortlich ist, mittels Ultraschall dargestellt. Nach heutiger Auffassung muss davon ausgegangen werden, dass zum Nachweis einer biliären Pankreatitis und als Grundlage für die Entscheidung zur ERC der Nachweis von Konkrementen in der Gallenblase ausreichend und ein Nachweis von Konkrementen im Gallengang nicht erforderlich ist.
Die Darstellung des Pankreasgangs im Rahmen der Endoskopie wird in der akuten Pankreatitis vermieden, hat aber, falls sie versehentlich erfolgt, keinen negativen Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung. Wo die Möglichkeit zur Endosonographie der Gallenwege und der Papille gegeben ist, lässt sich hierdurch die Zahl nicht indizierter ERC und die Sensitivität für den Nachweis impaktierter Gallenwegskonkremente deutlich steigern.
Bei Nachweis von Konkrementen oder Sludge im Ductus choledochus oder vor der Papille ist die Indikation zur endoskopischen Papillotomie eindeutig. Trotz einer Komplikationsrate von 6–9 % ist der positive Effekt einer zügigen (möglichst in den ersten 72 h nach Schmerzbeginn) Papillotomie und Steinextraktion für die Prognose einer schweren Pankreatitis als so hoch anzusehen, dass man selbst bei nicht eindeutigem Steinnachweis heute papillotomieren würde. Ist der auslösende Gallenstein bereits in den Darm abgegangen und lassen sich die Gallenwege sicher steinfrei darstellen, besteht dagegen keine Indikation zur Notfallpapillotomie (Fan et al. 1993; Folsch et al. 1997; Neoptolemos 1989; Neoptolemos et al. 1988; Nowak et al. 1990). Zwar liegt üblicherweise nach dem Steinabgang noch eine relative Stenose im Bereich des Sphinkters vor, diese rechtfertigt aber nach heutiger Erkenntnis keine therapeutische Papillotomie.
Nach einer deutschen Multicenterstudie profitieren von einer notfallmäßigen ERC in erster Linie Patienten mit eindeutiger Cholestase (Bilirubin im Serum >5 mg/dl) (Folsch et al. 1997).
In der Abschätzung des therapeutischen Nutzens und wenn die Mortalität als Endpunkt angenommen wird, dann müssen 26 ERC mit oben genannter Indikation durchgeführt werden, um einen letalen Verlauf einer akuten biliären Pankreatitis zu verhindern („number needed to treat“; NNT) (Sharma und Howden 1999).
Die britischen Leitlinien empfehlen bei allen Patienten mit einer akuten Pankreatitis, sonographisch nachweisbaren Gallensteinen und einem Plasmabilirubin von >5 mg/dl sowie laborchemisch erhöhten Entzündungszeichen, möglichst innerhalb der ersten 72 h nach Schmerzbeginn eine ERC durchzuführen.
Die endoskopische Papillotomie ist bei Vorliegen einer schweren Pankreatitis biliärer Genese indiziert (EBM B). Bei Patienten mit den Zeichen einer Cholangitis kann der Galleabfluss durch die zusätzliche Einlage einer Gallengangsdrainage sichergestellt werden (EBM A).
Alle Patienten mit einer biliären Pankreatitis sollten zeitnah nach Ausheilen der Pankreatitis cholezystektomiert werden, da das Risiko für ein Rezidiv bei 30 % liegt. Einschränkend muss ergänzt werden, dass bei Patienten mit hohem Operationsrisiko für eine Cholezystektomie die Rezidivrate für eine biliäre Pankreatitis nach erfolgreicher Papillotomie nur bei 2,2 % über einen medianen Beobachtungszeitraum von 51 Monaten liegt (Burch et al. 1990; Disario et al. 2004; Elfstrom 1978; Kelly und Swaney 1982; Trapnell 1975; Trapnell und Duncan 1975; Vazquez-Lglesias et al. 2004).

Cholezystektomie bei biliärer Pankreatitis

Alle Patienten, die wegen einer akuten gallensteininduzierten Pankreatitis aufgenommen wurden, sollten einer Cholezystektomie zugeführt werden. Diese Operation soll nach heutiger Kenntnis nach Abklingen der akuten Entzündung erfolgen.
Diese Empfehlung beruht auf einer Studie von Kelly und Wagner, die 165 Patienten mit akuter biliärer Pankreatitis randomisiert in 2 Gruppen (Chirurgie innerhalb der ersten 48 h oder später) untersucht hat (Kelly und Swaney 1982). 30 % der Patienten in der Gruppe, die innerhalb von 48 h operiert wurden, erlitten Komplikation, 15 % starben (13 Patienten) im Vergleich zu 5 %, die Komplikationen erlitten, und einer Mortalität von 1,4 % in der Gruppe, die im späteren Verlauf cholezystektomiert wurde.
Die Rezidivrate einer biliären Pankreatitis ohne Cholezystektomie bei einem Beobachtungszeitraum von 2 Jahren liegt bei 30 %, und die Mortalität in dieser Situation bei 6 %. Infektiöse Komplikationen einer Cholezystektomie nach einer nekrotisierenden Pankreatitis, wenn sie früher als 3 Wochen nach der Pankreatitis durchgeführt wird, sind häufig.
Die Frage des Zeitpunkts für eine Cholezystektomie nach einer schweren Pankreatitis wurde kürzlich von Nealon et al. aufgegriffen. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Cholezystektomie 6 Wochen nach der Entlassung aus der Klinik erfolgen sollte (Nealon et al. 2004). Der Frage, wann eine Cholezystekomie bei einer milden Pankreatitis erfolgen soll, hat sich die Dutch Pancreatitis Group gewidmet. Von 308 prospektiv rekrutierten Patienten wurde 267 Patienten mit einer milden biliären Pankreatitis cholezystektomiert. 249 Patienten wurden nach der Entlassung aus der Krankenhausbehandlung wegen der biliären Pankreatitis cholezystektomiert. 75,5 % unterzogen sich einer Cholezystektomie innerhalb von 6 Wochen, und 13,7 % wurden innerhalb dieser Zeit mit einem erneuten Schub einer biliären Pankreatitis aufgenommen. 7,4 % der papillotomierten Patienten (108 Patienten) erlitten einen erneuten Schub trotz endoskopischer Papillotomie (EPT) vor der Cholezystektomie, während in der Gruppe, die nicht papillotomiert wurden (141 Patienten), mit 18,4 % signifikant mehr Patienten einen zweiten Schub innerhalb von 6 Wochen erlitten. Aus dieser bisher größten Studie kann geschlussfolgert werden, dass bei biliärer Pankreatitis zum einen eine EPT im Rahmen des ersten stationären Aufenthaltes notwendig ist und zum anderen eine Cholezystektomie auch nach EPT innerhalb von 6 Wochen erfolgen sollte (Bakker et al. 2011).

Endoskopisches und operatives Vorgehen bei nekrotisierender Pankreatitis

Ein operatives Vorgehen bei akuter nekrotisierender Pankreatitis ist – wenn überhaupt – nur bei nachgewiesener infizierter Nekrose und nicht bei einer sterilen Nekrose indiziert. Im Verlauf der letzten 2 Jahrzehnte hat sich das therapeutische Konzept von einem aggressiven operativen Vorgehen hin zu einem konservativen interventionellen Management gewandelt. Ursprünglich wurde die Indikation zur Nekrosektomie bei Auftreten eines Multiorganversagens gestellt. Dieses Vorgehen war mit einer Mortalität von 65 % verbunden, was den Nutzen des operativen Vorgehens in dieser Situation in Frage stellte. Noch im Jahr 2003 belief sich die Mortalität bei offener Nekrosektomie auf 47 % (Nieuwenhuijs et al. 2003).
Die offene Nekrosektomie sollte deshalb, wo immer möglich, vermieden werden, da das operative Trauma ein schwer beherrschbares SIRS induziert (Connor et al. 2005). Eine Studie von Mier und Kollegen aus dem Jahr 1997 belegt, dass ein operatives Vorgehen innerhalb von 2 Wochen nach Krankheitsbeginn mit einer signifikant höheren Mortalität behaftet ist (Mier et al. 1997). Wenn eine offene Nekrosektomie nicht vermeidbar ist, sollte sie durch konservative Maßnahme wie eine Drainageanlage und eine resistogrammgerechte Antibiotikatherapie bis zur 3. oder 4. Krankheitswoche hinausgezögert werden.
Ein kombiniert konservatives und interventionelles Vorgehen ist auch bei infizierter Nekrose dem operativen Verfahren überlegen (Runzi et al. 2005).
Eine Reihe von Studien hat in den letzten Jahren gezeigt, dass minimalinvasive Therapieverfahren wie die perkutane Drainageanlage, die endoskopische oder die laparoskopisch assistierte Nekrosektomie vielversprechende Ergebnisse liefern und die offene Operation entweder bis zu einem prognostisch günstigen Zeitpunkt verzögern oder ganz ersetzen können (Shankar et al. 2004; Werner et al. 2005).
Eine kürzlich erschienene prospektive Kohortenstudie an 639 Patienten aus den Niederlanden konnte zeigen, dass 62 % der Patienten mit einer nekrotisierenden Pankreatitis keine Intervention ihrer Nekrose benötigen. Bei Patienten mit einer infizierten Nekrose führt eine späte minimalinvasive Intervention zu einem verbesserten Überleben (van Santvoort et al. 2011). Die minimalinvasive Therapie im Step-up-Ansatz führte in der PANTER Studie zu einem signifikant besseren klinischen Verlauf (kombinierter Endpunkt: Mortalität und schwere Komplikationen) (van Santvoort et al. 2010a).
Als neues und sehr wenig invasives Therapieverfahren gilt die transgastrische oder transduodenale endoskopische Nekrosektomie. Bisher wurden in der Literatur ca. 250 Behandlungsfälle beschrieben. Die Indikation war entweder eine nachgewiesene infizierte Nekrose oder ein Pankreasabszess. Die technische Erfolgsrate bei diesen hochselektionierten Patienten lag bei 92,1 %, wobei in 19,6 % Komplikationen wie Kolonfisteln, Blutung, Prothesendislokation, Schmerzen nach mehr als 24 h, Perforationen oder Senkungsabszesse beschrieben wurden. Die Mortalität in dieser Patientengruppe betrug 5,6 %, der Langzeiterfolg der Therapie lag bei 81,2 % und die Anzahl der Eingriffe bei im Median 2,3 (Raczynski et al. 2006; Seewald et al. 2005; Seifert et al. 2000, 2009; Hocke et al. 2008).
Eine Pilotstudie, die die Verfahren transgastrische Nekrosektomie vs. minimalinvasives retroperitoneales Débridement verglich, belegte Vorteile für das endoskopische Verfahren. Insgesamt stellt dieses Verfahren bei richtiger Indikationsstellung und frühestens 2–3 Wochen nach Krankheitsbeginn einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar (Runzi et al. 2005; Niederau und Hippenstiel 2006; Ramesh et al. 2003; Besselink et al. 2006, 2007a, b, c; van Santvoort et al. 2010b).
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