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Die Intensivmedizin
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Verfasst von:
Santiago Ewig
Publiziert am: 22.07.2023

Intensivtherapie bei Pneumonien

Schwere Pneumonien umfassen ambulant oder nosokomial erworbene Pneumonien sowie solche unter schwerer Immunsuppression.
In diesem Beitrag werden Pathophysiologie, Diagnostik, Behandlung und Prognose der schweren Pneumonien dargestellt. Der Fokus liegt dabei auf der Darlegung von klinischen Konzepten, die einen Zugang zu den Besonderheiten der einzelnen Pneumonie-Formen eröffnen.

Begriffsbestimmungen

Die heute gebräuchlichen Definitionen der unterschiedlichen Formen der Pneumonie haben nicht nur eine begrifflich ordnende Funktion, sondern bezeichnen jeweils spezifische ätiopathogenetische, diagnostische und therapeutische Konzepte. Es kommt ihnen somit ein klinisch handlungsanweisender Wert zu.
Definitionen
Ambulant erworbene Pneumonie
Unter ambulant erworbenen Pneumonien versteht man Pneumonien des nicht schwergradig immunsupprimierten Patienten, die sich außerhalb des Krankenhauses entwickeln. Der Begriff der schwergradigen Immunsuppression bezeichnet dabei Zustände bzw. Erkrankungen, die mit einem relevanten Risiko opportunistischer Infektionen einhergehen.
In die Gruppe der nicht schwergradig immunsupprimierten Patienten werden auch solche eingeschlossen, die eine mit bestimmten Grunderkrankungen einhergehende Immunsuppression ohne definierbares Risiko opportunistischer Infektionen aufweisen (z. B. COPD, Diabetes mellitus, Leberzirrhose).
Eine individuelle Evaluation und Bewertung von Risikofaktoren für multiresistente Erreger (zurückliegende Hospitalisierung bzw. antimikrobielle Therapie) soll zusätzlich erfolgen.
Die Gruppe der ambulant erworbenen Pneumonie des älteren Menschen (≥65 Jahre) umfasst ca. 80 % der Fälle. Dennoch kommen schwere ambulant erworbene Pneumonien auch bei jungen und nicht komorbiden Patienten vor!
Nosokomiale Pneumonie
Im Gegensatz zur ambulant erworbenen Pneumonie bezeichnet man Pneumonien des nicht schwergradig immunsupprimierten Patienten, die nach stationärer Aufnahme im Krankenhaus auftreten, als nosokomiale Pneumonien. Man unterscheidet nosokomiale Pneumonien des spontan atmenden Patienten von den Pneumonien des beatmeten Patienten (Beatmungspneumonie). Weitere Differenzierungen sind möglich (Abschn. 4.1), jedoch bislang noch von untergeordneter klinischer Relevanz.
Pneumonie unter Immunsuppression
Schließlich bilden Pneumonien des schwergradig immunsupprimierten Patienten eine eigene Gruppe, die je nach vorherrschendem Typus der Immunsuppression (z. B. T-Zell-, B-Zell-Defekt oder Neutropenie) und dem daraus resultierenden Risiko opportunistischer Infektionen differenziert werden können. Auch in dieser Gruppe findet sich das spezifische Muster des Erregerspektrums der ambulant und nosokomial erworbenen Pneumonien entsprechend dem Ort der Pneumonieentstehung; der jeweilige Grad der Immunsuppression bleibt jedoch für das Muster des Erregerspektrums bestimmend.
Für die Klassifikation als Immunsuppression ist darüber hinaus immer wichtig, den „net state of immunosuppression“ zu berücksichtigen. So müssen z. B. Patienten nach septischem Schock mit.„PICS“ (persistent inflammation/immunosuppression and catabolism syndrome) als schwergradig immunsupprimiert angesehen werden. (Crit Care Med, 2017) (Abschn. 4)
Typische/atypische Pneumonie
„Typische“ Pneumonien waren nach klassischer Vorstellung bedingt durch pyogene Erreger, „atypische“ Pneumonien durch „atypische“ Bakterien und Viren. Diese Einteilung ist heute nur von heuristischem Interesse, da sie keine klinisch relevante Differenzierung leistet. Insbesondere sind Pneumokokken- und Legionellen-Pneumonien im individuellen Fall weder klinisch noch radiologisch nach diesen Kriterien zu unterscheiden!
Die Unterscheidung in „typische“ und „atypische“ Pneumonien stellt weder nach klinischen noch nach mikrobiologischem und radiologischen Kriterien eine Grundlage für differenzialtherapeutische Entscheidungen dar. Lediglich die Einteilung der Erreger in „typische“ und „atypische“ kann demgegenüber weiterhin hilfreich sein.

Pathophysiologie

Von einer schweren Pneumonie im engeren Sinne sprechen wir, wenn eine schwere akute respiratorische Insuffizienz allein oder zusammen mit einer Sepsis bzw. einem septischen Schock vorliegt.
Bei schweren Pneumonien kommt es als Folge des lokalen pulmonalen Inflammationsgeschehens zu einer ausgeprägten Minderbelüftung gut perfundierter Lungenabschnitte und zu einem hohen Anteil von Kompartimenten mit niedrigem Ventilations-Perfusions-Quotienten bis hin zum Shunt. Der Shuntanteil kann dabei 20 % und mehr des Herzminutenvolumens betragen.
Ein Teil der Ventilations-Perfusions-Störungen ist offenbar auf eine partielle Aufhebung der hypoxischen Vasokonstriktion durch im Rahmen der Immunantwort frei werdende vasodilatierende Metaboliten der Arachidonsäure (Prostacyclin) zurückzuführen. Zusätzlich kann aufgrund flacher Atmung (Minderung der Compliance, schmerzbedingte Schonhaltung) die Totraumventilation auf bis zu 60 % zunehmen. Der pulmonalarterielle Druck kann auf ca. 35 mm Hg ansteigen (Gea et al. 1991; Rodriguez-Roisin und Roca 1996).
Im Falle einer zusätzlichen Aktivierung systemischer inflammatorischer Kaskaden kommt es infolge einer schweren Mikro- und Makrozirkulationsstörung zu einer Hypotonie mit Organfunktionsstörungen bzw. zu einer schweren Kreislaufinsuffizienz und Gewebshypoxie mit Multiorganversagen.
Genetische Faktoren spielen für die Entwicklung einer ambulant erworbenen Pneumonie mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Rolle, entsprechende Untersuchungen haben jedoch noch nicht zu klinisch relevanten Ergebnissen geführt.
Im erweiterten Sinne muss von einer schweren (d. h. vital bedrohlichen) Pneumonie gesprochen werden, wenn es im Rahmen der Pneumonie zu schweren pulmonalen oder extrapulmonalen Komplikationen und/oder zu einer schweren Dekompensation einer Komorbidität kommt. In diesem Zusammenhang sind insbesondere kardiovaskuläre Ereignisse zu nennen.
Neuere Untersuchungen zeigen entsprechend, dass neben einer intraktablen Hypoxie bzw. Schocksituation v. a. kardiovaskuläre Ereignisse Todesursachen der Pneumonie darstellen (Corrales-Medina et al. 2013).
Mit der Pneumonieprophylaxe beschäftigt sich Kap. Prophylaxen in der Intensivmedizin, Abschn. Pneumonieprophylaxe 37.1.

Schwere Verlaufsformen der ambulant erworbenen Pneumonie

Definitionen

Die Bestimmung des Schweregrades ist ein zentraler Bestandteil der Erstuntersuchung eines Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie.
Zwei Scores sind dabei hilfreich:
  • Der CRB-65 Score
    Dieser enthält die Pneumonie-assoziierte Bewußtseinstrübung (= C, confusion); den Blutdruck, systolisch <90 oder diastolisch ≤ 60 mmHg) (B = blood pressure); die Atemfrequenz (≥ 30/min) (= R, respiratory rate); zudem das Alter ≥65 Jahre
    Der CRB-65 Score ist gut geeignet zur Identifikation leichtgradiger Pneumonien. Die CRB-Kriterien ähneln dem qSOFA-Score, der als generativ konzipierter Score allerdings andere Grenzwerte führt. Die CRB-Kriterien sind Teil der ATS-Minorkriterien.
  • Die ATS Minorkritieren (Tab. 1)
    Diese Kriterien enthalten noch weitere Sepsis-Kritieren. Sie dienen zur Identifikation der mittelschweren und schweren Pneumonien.
Weitere wichtige Parameter der Schweregradevaluation bzw. Letalitätsprädiktion umfassen:
  • die instabile Komorbidität
  • die Funktionalität (Bettlägerigkeit ≥ 50 % des Tages)
  • das Laktat (> 2 mmol/L)
Diese Scores sollten nur im Zusammenhang mit dem klinischen Urteil Anwendung finden!
Tab. 1
Minorkriterien nach ATS (Ewig et al. 2021)
Kriterien der schweren akuten respiratorischen Insuffizienz
Atemfrequenz >30/min
p aO 2 <55 unter Raumluft
Kriterien der Sepsis bzw. des septischen Schocks
Systemische Hpotension (systolischer arterieller Blutdruck <90 mm Hg, diastolischer arterieller Blutdruck ≤60 mm Hg) und Notwendigkeit einer aggressiven Volumentherapie
Neu aufgetretene Bewusstseinstrübung
Leukopenie < 4000/μL
Thrombopenie < 100.000/μL
Hypothermie < 36 Grad C
Kriterien der röntgenologischen Ausbreitung
Multilobäre Infiltrate
Die ATS Majorkriterien umfassen die Notwendigkeit der Intubation bzw. den spetischen Schock. Diese begründen selbstevident eine Intensivtherapie.
Die aktualisierte Leitlinie von 2021 definiert drei Schweregrade der Pneumonie und ordnet diesen ein entsprechendes Therapiesetting zu.
Leichtgradige Pneumonie (in der Regel ambulante Behandlung)
Patienten ohne Schweregradkriterien (CRB und Oxygenierungskriterien) oder Risikofaktoren (keine instabile Komorbidität und gute Funktionalität)
Mittelschwere Pneumonie (intensiviertes Monitorng erforderlich)
Patienten mit erhöhtem Letalitäts-Risiko (1–2 Minorkriterien, instabile chronische Komorbidität (insbesondere kardial) oder Laktat > 2 mmol/L.)
Die chronische Bettlägerigkeit geht zwar mit einer erhöhten Letalität einher, impliziert aber nicht per se die Notwendigkeit eines intensivierten Monitorings und wird daher nicht als unabhängiges Schweregradkriterium gewertet.
Auch die mittelschwere Pneumonie geht bereits mit einem erhöhten Letalitätsrisiko einher. Patienten mit mittelschwerer Pneumonie sollen daher bis zur Dokumentation des Therapieansprechens ein intensiviertes Monitoríng erhalten.
Schwere Pneumonie: Patienten mit Pneumonie als Notfall (ICU-Aufnahme)
> 2 Minorkriterien oder systemische Hypotension mit Vasopressortherapie bzw. Beatmung (NIV oder MV).

Epidemiologie

Inzidenz
Die Inzidenz der ambulant erworbenen Pneumonie beträgt nach Daten aus der bundesweiten Qualitätssicherung 2–3/1000 Einwohner/Jahr, bei Patienten über 65 Jahren ist sie mit 7–8/1000 Einwohner/Jahr deutlich höher. Etwa 20 % der Fälle erfordern eine stationäre Behandlung. Von diesen nehmen ca. 10–15 % einen schweren (intensivtherapiepflichtigen) Verlauf (Ewig et al. 2013).
Komorbidität
Etwa 1/3 der Patienten weist keine Grunderkrankung auf (primäre Pneumonien), während bei zwei Dritteln Grundkrankheiten bestehen. Am häufigsten liegen eine chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), eine Alkoholkrankheit, eine chronische Herzerkrankung oder ein Diabetes mellitus vor.
Gründe für eine Intensivierte Therapie
Häufigster Grund für eine schwere Pneumonie ist eine schwere respiratorische Insuffizienz, gefolgt von Sepsis mit Hypotonie bzw. septischem Schock. Andere pulmonale und extrapulmonale Komplikationen (z. B. Abszessbildung, Empyem, dekompensierte Herzinsuffizienz) können Ursache einer schwerern Pneumonie sein.
Ätiologie
Die Angaben zur Ätiologie in der Literatur sind aus mehreren Gründen kritisch zu lesen. Zum einen sind die untersuchten Populationen sowie die zugrundegelegte diagnostische Methodik sehr verschieden. Zum anderen wird die Bezugsgröße, die zur Berechnung der Häufigkeiten Verwendung findet, recht unterschiedlich gewählt:
  • Gesamtpopulation,
  • Population mit diagnostischer Testung, die den in Frage stehenden Erreger hätte erfassen können, oder
  • Population mit positivem Erregernachweis.
Während die erstgenannte Bezugsgröße eine Unterschätzung eines Erregers ergibt, birgt die Letztgenannte eine Überschätzung der Häufigkeiten.
Daher wird an dieser Stelle auf exakte Zahlenangaben verzichtet und lediglich eine orientierende Häufigkeitsangabe getroffen.
Weiterhin ist zumindest in Europa und Deutschland Streptococcus pneumoniae der häufigste Erreger auch der schweren Verlaufsformen. Das sonstige Erregerspektrum ist in Deutschland bzw. Europa und USA regional unterschiedlich, allerdings häufig nur in Nuancen.
Die Bedeutung der Viren als Erreger ist zuletzt deutlich gestiegen. Im Rahmen der jüngsten Pandemie war SARS-CoV2 der mit Abstand häufigste Erreger. Influenzaviren können in einer epidemischen Influenzasaison im Vordergrund stehen. Auch das RSV ist zuletzt als relevanter Erreger identifiziert worden. Die Bedeutung anderer Viren (Parainfluenza-, Adeno-, Metapneumovirus) ist Gegenstand aktueller Untersuchungen.
Häufige Erreger sind in Tab. 2 wiedergegeben.
Tab. 2
Ätiologie der schweren Verlaufsformen der ambulant erworbenen Pneumonie. Streptococcus pneumoniae stellt den einzigen Erreger dar, der in allen Studien gefunden worden ist. (Nach Ewig und Torres 1999; Welte et al. 2012)
Erreger
Häufigkeit (%)
Streptococcus pneumoniae
Häufigster Erreger, bis ca. 30 %
Respiratorische Viren
Influenza: saisonal und epidemisch (nach Antigendrift bzw. – shift)
Andere Viren: je nach epidemischer Lage, PCR-Nachweise bis zu 50 %
ca. 10 %
Legionella pneumophila und andere spp.
ca. 3–5 % (nicht nur Reisekrankheiten!)
Staphylococcus aureus
ca. 2–5 % (meist als Koinfektion bei Influenza)
Mycoplasma pneumoniae
<5 % (häufiger bei jungen Menschen)
<5 % (nur bei Vorliegen von speziellen Risikofaktoren)
<5 % (nur bei Vorliegen von speziellen Risikofaktoren)
Cave
Patienten unter Steroidtherapie in einer Dosis ≥20 mg/Tag über >3 Wochen sind bereits als schwergradig immunsupprimierte Patienten einzuschätzen! Entsprechend muss mit opportunistischen Erregern (Aspergillus!) gerechnet werden.

Diagnosestellung einer ambulant erworbenen Pneumonie

Kriterien für das Vorliegen einer ambulant erworbenen Pneumonie umfassen:
  • Nachweis eines neu aufgetretenen Infiltrats im Thoraxröntgenbild,
  • Temperatur ≥38,3 °C oder <36 °C,
  • akut oder subakut aufgetretene respiratorische Symptome (Husten, Auswurf, Dyspnoe),
  • akut oder subakut aufgetretene Allgemeinsymptome
  • konstitutionelle Symptome: Übelkeit/Erbrechen, Diarrhö, Kopf-, Glieder-, Muskelschmerzen,
  • Sepsissymptome: Schwindel, neu aufgetretene Bewußtseinstrübung.
Cave
Gerade schwere Pneumonien können oligosymptomatisch verlaufen. Dies gilt insbesondere für ältere Menschen. Fieber z. B. ist in bis zu 50 % der Fälle nicht zu verzeichnen. Hingegen kann eine neu aufgetretene Bewußtseinstrübung einziges Symptom einer schweren Pneumonie sein. Das Ausmaß der Infiltrate in der Röntgenthoraxaufnahme kann gerade bei schwerer COPD mit Lungenemphysem oder Dehydratation leicht unterschätzt werden.

Indikationen für eine Therapie auf Intensivstation bzw. für eine intensivierte Therapie

Nach Daten der bundesweiten Qualitätssicherung wurden in Deutschland nur 24 % der stationär behandelten Patienten, die an einer ambulant erworbenen Pneumonie starben, im Laufe ihrer Behandlung invasiv oder nichtinvasiv beatmet (Ewig et al. 2009). Die Rate war auch bei jungen Patienten <65 Jahren, die nicht in Seniorenheimen wohnten und nicht bettlägerig waren, niedrig (37 %) (Bauer et al. 2013). Diese Zahlen geben Anlass zu zwei Folgerungen:
  • In jedem Fall einer schweren ambulant erworbenen Pneumonie mit Schweregradkriterien ist bei Aufnahme und wiederholt im Verlauf kritisch zu prüfen, ob eine Indikation zu einer einer intensivierten Therapie bzw. Beatmung besteht.
  • Eine schwere ambulant erworbene Pneumonie als terminales Ereignis einer schweren Komorbidität mit bewusstem Verzicht auf eine Intensivtherapie ist häufig. Eine Entscheidung zur Therapiezieländerung unter Verzicht auf eine intensivierte Therapie bzw. Organersatztherapie soll als solche im Einklang mit dem geäußerten bzw. mutmaßlichen Willen des Patienten stehen bzw. dem Willen seines Betreuers entsprechend eindeutig dokumentiert und behandelt werden.
Cave
Besonders wichtig ist die Unterscheidung von akuter, Pneumonie-bedingter und chronischer, Komorbiditätsbedingter Einschränkung der Funktionalität. Die Einbeziehung der Vorgeschichte des Patienten ist unverzichtbar. In nicht wenigen Fällen kann eine solche Unterscheidung nur im Verlauf hinreichend sicher getroffen werden.
Das Alter per se stellt keine Kontraindikation zur Intensivtherapie dar. Nach Daten aus der bundesweiten Qualitätssischerung verlassen ca. 70 % der Patienten über 90 Jahre mit ambulant erworbener Pneumonie lebend das Krankenhaus (Ewig et al. 2013).
Indikationen für eine Aufnahme auf der Intensivstation sind
  • die Notwendigkeit einer invasiven Beatmung,
  • das Vorliegen eines septischen Schocks,
  • die Notwendigkeit einer Organersatztherapie.
Vor diesen Endpunkten liegt eine weite Zone des Ermessensspielraums. Die Entscheidung über die Aufnahme auf einer Intensivstation wird in diesen Fällen erheblich davon abhängen, welche Versorgungsstrukturen in einem Krankenhaus vorgehalten werden. Allgemein gilt: Je besser eine Intermediate-care-Station etabliert ist, desto weniger Patienten werden auf der Intensivstation aufgenommen.

Mikrobiologische Diagnostik

Stellenwert

Die konventionelle mikrobiologische Diagnostik weist eine Reihe wichtiger Nachteile auf:
  • Die Ergebnisse der mikrobiologischen Diagnostik sind meist erst nach Stunden (Sofortdiagnostik) oder Tagen (Kulturen, Serologien) verfügbar, in jedem Fall aber nicht zum Zeitpunkt der initialen Einschätzung. Die möglichst rasche Einleitung einer adäquaten antimikrobiellen Therapie ist jedoch prognostisch entscheidend.
  • Die meisten diagnostischen Techniken weisen nur eine begrenzte Sensitivität und Spezifität auf; die diagnostische Ausbeute aller kulturellen Techniken wird durch eine vorbestehende antimikrobielle Therapie noch weiter verschlechtert.
  • Auch ein valider Erregernachweis kann naturgemäß eine Infektion durch mehrere Erreger nicht ausschließen.
  • Eine Reduktion der Letalität durch den Einsatz der mikrobiologischen Diagnostik ist nicht nachgewiesen.
Andererseits ergeben sich für die mikrobiologische Diagnostik 2 wichtige Funktionen (Ewig und Torres 1999; Rello et al. 2003):
  • Identifikation des Erregerspektrums des eigenen Krankenhauses als Orientierung für eine initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie („epidemiologische Funktion“); um dies zu gewährleisten, muss allerdings ein sehr umfangreiches diagnostisches Programm über einen relevanten Zeitraum durchgeführt werden.
  • Identifikation des Erregers im Individualfall, um die initiale antimikrobielle Therapie zu deeskalieren bzw. fokussieren („individuelle Funktion“).
Jede größere Intensivstation sollte daher eine umfassende, möglichst standardisierte mikrobiologische Diagnostik durchführen und die Ergebnisse systematisch erfassen, um das eigene Erregerspektrum als Basis der initialen kalkulierten antimikrobiellen Therapie zu identifizieren. Die prognostische Relevanz des Erregernachweises im Individualfall ist ungeklärt, dieser erleichtert jedoch in jedem Fall die Therapiesteuerung. Zudem eröffnet ein Erregernachweis die Möglichkeit einer Deeskalation bzw. Fokussierng im Sinne einer Reduktion des Selektionsdrucks.

Verfahren

Antigentests im Urin
Die Tests für Streptococcus pneumoniae und Legionella pneumophila der Serogruppe 1 als einfache, bettseitig durchführbare Antigentests im Urin weisen eine Sensitivität von 50–80 % und eine Spezifität von >95 % auf. Der resultierende hohe positive Vorhersagewert sowie die einfache Durchführbarkeit und rasche Verfügbarkeit der Ergebnisse (binnen 15 min nach Testansatz) lassen diese Tests als wertvolle Ergänzung erscheinen.
Diagnostische Verfahren
Bei allen Patienten sollten zwei Paare Blutkulturen gewonnen sowie Urinantigentests auf Streptococcus pneumoniae und Legionella pneumophila Serogruppe 1 durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann auch eine Sputumprobe nach Gram gefärbt, validiert und kulturell angezüchtet werden. Im Falle eines größeren Pleuraergusses muss eine Thorakozentese mit Zytologie, Bestimmung der laborchemischen Charakteristika (Transsudat/Exsudat) sowie Kultur erfolgen.
Gepaarte Serologien auf Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetti und respiratorische Viren (Influenzavirus, Parainfluenzavirus, RS-Virus, Adenovirus) sind nur im Rahmen systematischer Erhebungen des Erregerspektrums sinnvoll. Bei jüngeren Patienten kann ein IgM auf Mycoplasma pneumoniae bestimmt werden.
Untersuchungen des Serums oder der BALF mittels Multiplex-PCR-Tests werden auch in der aktualisierten Leitlinie nicht empfohlen, da.
  • sie nicht allgemein standardisiert sind
  • viele Nachweise von typischen und atypischen bakteriellen Erregern und Viren von zweifelhafter ätiologischer Bedeutung bleiben
Andersereits können im Rahmen einer gezielten Diagnostik durch eine PCR des Nasen- Rachenabstrichs Influenzavirus, RSV und SARS-CoV2 hinreichend valide identifiziert werden. Auch eine Reihe ungewöhnlicher Erreger sind über eine PCR nachweisbar.
Beim beatmeten Patienten sollte Tracheobronchialsekret gewonnen und quantitativ kulturell aufgearbeitet werden. Eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) sollte in erster Linie bei einem Scheitern der initialen antimikrobiellen Therapie erwogen werden.
Methodische Voraussetzungen sind in Tab. 5 (Abschn. 4.4) aufgeführt.

Prognose

Die Letalität der schweren Verlaufsformen der ambulant erworbenen Pneumonie beträgt 20–35 %, in einigen Untersuchungen auch >50 %. Todesursachen sind meist eine therapierefraktäre Hypoxie (zuletzt seltener) oder ein therapierefraktärer septischer Schock bzw. ein Multiorganversagen. Neuere Daten haben die Bedeutung pneumonieassoziierter kardiovaskulärer Ereignisse als Todesursache belegt. Von den Überlebenden haben nach 2 Jahren ca. 50 % wieder ihre normale Lebens- und Arbeitsweise aufgenommen.
Die Letalität von Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie ist in jedem Schweregrad, also auch bei Patienten mit niedrigem CRB-65-Risiko-Score am Aufnahmetag am höchsten und sinkt dann mit jedem weiteren Tag deutlich ab (Abb. 1).
Eine ambulant erworbene Pneumonie mit >2 Minor-Schweregradkriterien stellt einen Notfall dar, der einer entsprechenden Notfallversorgung bzw. intensivierten Überwachung bedarf!
Prognostische Faktoren
Die wichtigsten prognostischen Faktoren umfassen den prämorbiden Allgemeinzustand des Patienten, seine Funktionalität, eine inadäquate initiale antimikrobielle Therapie, das Vorliegen einer Bakteriämie sowie Faktoren, die die schwere respiratorische Insuffizienz, die Sepsis bzw. den septischen Schock sowie die röntgenologische Ausbreitung der Infiltrate reflektieren. Unter den mikrobiellen Ätiologien kommt Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, anderen Enterobakterien (EB) sowie Pseudomonas aeruginosa eine unabhängige prognostische Bedeutung zu.

Therapie

Antimikrobielle Therapie

Initiale Kalkulierte antimikrobielle Therapie
Kontrollierte Studien zur Therapie der schweren ambulant erworbenen Pneumonie liegen nicht vor. Die initiale antimikrobielle Therapie sollte sich daher am lokalen Erregersepktrum orientieren oder – wo dies nicht bekannt ist – am mutmaßlich der eigenen Region ähnlichsten Spektrum anderer Regionen („kalkulierte antimikrobielle Therapie“).
Die kalkulierte antimikrobielle Therapie umfasst eine Kombination aus einem ß-lakatm (Pipercillin/Tazopnbactam oder Ceftriaxon) mit einem Makrolid, aufgrund des fehlenden Interaktionspotenzials vorzugsweise Azithromycin.
Diese Kombination beruht auf Daten, die eine Überlegenheit einer Kombinationstherapie über eine β-Laktam-Monotherapie selbst bei schweren invasiven Pneumokokkeninfektionen nahelegen (Baddour et al. 2004). Eine Überlegenheit der initialen Kombinationstherapie bei schwerer ambulant erworbener Pneumonie und septischem Schock ist belegt (Rodríguez et al. 2007).
Alternativ ist bei Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber ß-Laktamen die Gabe eines Chinolons (Levofloxacin oder Moxifloxacin) möglich. Im Falle eines septischen Schocks ist eine Kombinationstherapie erforderlich.
In einer epidemischen Influenzasaison oder einer saisonalen Influenza mit hoher Aktivität soll zusätzlich eine kalkulierte antivirale Therapie mit Oseltamivir erfolgen.
Wichtig
Differenzialtherapeutisch sollte das Risko einer Pneumonie durch multiresistente Enterobakterien (ggf. mit ESBL) und/oder P. aeruginosa erwogen werden (Ewig et al. 2021). Ein solches besteht bei vorangegangener antimikrobieller Therapie und/oder Hospitalisation sowie schwerer pulmonaler Grunderkrankung. Dennoch sind ambulant erworbene Pneumonien durch diese Erreger selten. Noch seltener sind MRSA.
Im Rahmen der Pandemie stand die Behandlung der schweren Pneumonie durch SARS-CoV2 im Vordergrund.
Die initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie wird stets intravenös begonnen und in der Regel über den ganzen Therapiekurs fortgesetzt. In Fällen ohne Beeinträchtigung des Kreislaufs bzw. mit rascher Reversibilität der akuten respiratorischen Insuffizienz bzw. Sepsis kann jedoch auch eine Sequenztherapie erfolgen. Sie wird ggf. entsprechend den Ergebnissen der mikrobiologischen Diagnostik (Erreger, Resistenz) im Individualfall deeskaliert bzw. fokussiert.
Aspirationspneumonie und Lungenabszesse
Patienten mit Verdacht auf Aspirationspneumonie sollten ein Aminopenicillin plus β-Laktamasehemmer, z. B. Amoxicillin/Clavulansäure oder Ampicillin/Sulbactam, Clindamycin plus Cephalosporin der 3. Generation, oder ein Carbapenem erhalten. Alternativ ist Moxifloxacin möglich.
Gezielte Therapie
Bei jedem Erregernachweis ist zu prüfen, ob die initiale kalkulierte Therapie deeskaliert bzw. fokussiert werden kann.
Insbesondere im Falle einer gesicherten Pneumonie durch Streptococcus pneumoniae sollte eine Umstellung der Therapie auf Penicillin G (Regeldosis Bolus plus 4 × 5 g in prolongierter Gabe über jeweils 4 h) erfolgen.
Bei Kombinationstherapien sollte spätestens nach 3 Tagen die Umstellung auf eine Monotherapie geprüft werden.
Influenza-Pneumonien
Diese sind möglich als primäre oder als sekundär bakteriell superinfizierte Virus-Pneumonien. In jedem Fall ist eine kombinierte antibakterielle und antivirale Therapie indiziert. Antivirales Mittel der Wahl ist Oseltamivir.
Pneumonien durch Pseudomonas aeruginosa
In diesen Fällen ist eine initiale kalkulierte Kombinationstherapie aus einem antipseudomonal wirksamen ß-Laktam (Piperacillin/Tazobactam oder Carbapenem) plus Ciprofloxacin (oder Aminoglykosid). erforderlich.
MRSA
Zusätzlich zu den nosokomial erworbenen MRSA-Stämmen müssen ambulant erworbene in Betracht gezogen werden (CA-MRSA). Diese weisen über das Panton-Valentin-Leucocidin (PVL) und andere Toxine eine erhöhte Pathogentität auf. Klinisch manifestieren sie sich durch hochakute und nekrotisierende Pneumonien. Unerkannt ist die Pneumonie durch cMRSA entsprechend mit einer hohen Letalität belastet.
MRSA-wirksame Substanzen sind Vancomycin oder Linezolid.
Antimikrobielle Therapiedauer
Die antimikrobielle Therapie der schweren ambulant erworbenen Pneumonie sollte analog der nosokomialen Pneumonie 7 Tage nicht überschreiten. Ausnahmen sind:
  • Bakteriämische Pneumonien durch S. aureus: Antimikrobielle Therapiedauer mindestens 14 Tage.
  • Abszedierende Pneumonien: Antimikrobielle Therapiedauer bis zur kompletten radiologischen Rückbildung, Sequenztherapie möglich und indiziert.
Die Therapiedauer bei P. aeruginosa ist häufig Gegenstand von Kontroversen. Es ist belegt, dass P. aeruginosa häufiger zu Rezidiven führt. Demgegenüber ist nicht belegt, dass die Rezidivhäufigkeit durch eine verlängerte Therapiedauer verringert werden kann; im Gegenteil ist durch eine prolongierte Therapie eine erhöhte Rate von Resistenzinduktionen zu erwarten. Daher sollte die Therapie nach 7 Tagen beendet und täglich nach Rezidiven gefahndet werden. Im Fall eines Rezidivs sollte ein Wechsel der Substanzklasse erfolgen.

Nichtmedikamentöse (adjuvante) Therapie

Die Therapie der respiratorischen Insuffizienz umfasst die Sauerstoffgabe bzw. Highflow-Sauerstoff-Therapie. Die Indikation für Intubation und Beatmung folgt nicht der Hypoxämie, sondern (u. a.) der Atemfrequenz und dem Sauerstoffgehalt bzw. -angebot. Eine nichtinvasive Beatmung ist im Falle einer Hyperkapnie indiziert, insbesondere bei Patienten mit COPD.

Antikoagulation

Bei jeder akuten respiratorischen Insuffizienz ist eine Low-dose-Heparinisierung indiziert.

Therapieversagen

Eine allgemein akzeptierte Definition ist nicht verfügbar. Im Allgemeinen wird von einem Therapieversagen gesprochen, wenn sich die klinische Situation des Patienten binnen 72 h nach Beginn der initialen antimikrobiellen Therapie nicht gebessert oder zumindest stabilisiert hat. Folgende Kriterien sind dabei insbesonders in ihrer Entwicklung seit Therapiebeginn zu beachten:
  • Atmung und Gasaustausch,
  • Kreislaufsituation,
  • andere Organfunktionen (z. B. Niere),
  • Körpertemperatur,
  • Biomarker (CRP, PCT).
In der komplexen Situation eines Patienten mit schwerer ambulant erworbener Situation kann nur die Berücksichtigung aller dieser Kriterien eine adäquate Einschätzung erbringen.
Ursachen eines Therapieversagens sind vielfältig und umfassen:
  • inadäquate initiale antimikrobielle Therapie,
  • erregerassoziierte Therapieversager (persistierende, resistente oder „atypische“ Erreger),
  • Therapieversager durch Komplikationen der Pneumonie (Empyem, Abszess, nosokomiale Superinfektion),
  • Therapieversager durch Sonderformen der Pneumonie (Aspirations-, Retentionspneumonie oder seltene Erreger, einschließlich M. tuberculosis),
  • Pseudotherapieversager durch nicht infektiöse Lungenerkrankungen, die eine Pneumonie vortäuschen
Entsprechend komplex ist die differenzialdiagnostische Abklärung. Daher sollte bei einem Therapieversagen stets ein Pneumologe und/oder Infektiologe konsultiert werden.
Aktuelle Leitlinien und Kommentare zur Leitlinien
  • Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, Cooley LA, Dean NC, Fine MJ, Flanders SA, Griffin MR, Metersky ML, Musher DM, Restrepo MI, Whitney CG; on behalf of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America (2019) Diagnosis and treatment of adults with community-acquired pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America- Am J Respir Crit Care Med 200:e-45–e-67
  • Rezente Übersicht zur schweren ambulant erworbenen Pneumonie aus US-amerikanischer Sicht
  • Nair GB, Niederman MS (2021) Updates on community acquired pneumonia management in the ICU. Pharmacol Ther 217:107663
  • Lim WS, Baudouin SV, George RC, Hill AT, Jamieson C, Le Jeune I, Macfarlane JT, Read RC, Roberts HJ, Levy ML, Wani M, Woodhead MA, Pneumonia Guidelines Committee of the BTS Standards of Care Committee (2009) BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009. Thorax 64(Suppl 3):iii1–iii55
  • Ewig S, Kolditz M, Pletz M, Altiner A, Albrich W, Drömann D, Flick H, Gatermann S, Krüger S, Nehls W, Panning M, Rademacher J, Rohde G, Rupp J, Schaaf B, Heppner HJ, Krause R, Ott S, Welte T, Witzenrath M (2021) Behandlung von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie – Update 2021. S3-Leitlinie, Pneumologie: 75! 665–729
  • Kommentar europäischer Experten zur ATS-Leitlinie
  • Pletz MW, Blasi F, Chalmers JD, Dela Cruz CS, Feldman C, Luna CM, Ramirez JA, Shindo Y, Stolz D, Torres A, Webb B, Welte T, Wunderink R, Aliberti S (2020) International perspective on the new 2019 American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America Community-Acquired Pneumonia Guideline: A critical appraisal by a Global Expert Panel. Chest 158:1912–1918
Monografie
  • Ewig S (2015) Ambulant erworbene Pnuemonie. Springer

Nosokomiale Pneumonien

Begriffsbestimmung

Nosokomiale Pneumonien können sich entwickeln:
  • beim spontan atmenden Patienten,
  • beim spontan atmenden Patienten mit Tracheostomie,
  • unter Beatmung (nichtinvasiv oder invasiv).
Die weitaus meisten Untersuchungen zur nosokomialen Pneumonie beziehen sich auf die Pneumonie des nicht schwergradig imunsupprimierten Patienten unter invasiver Beatmung, hier bezeichnet als
Beatmungspneumonie
Für die Beatmungspneumonie hat sich im angelsächsischen Sprachraum die sachlich inadäquate und irreführende Bezeichnung der „ventilator-associated pneumonia“ (VAP) durchgesetzt; korrekt ist die Bezeichnung „ventilation-associated pneumonia“ unter Erhaltung des Akronyms „VAP“.
Definition
Nosokomiale Pneumonie
Von einer nosokomialen Pneumonie wird gesprochen, wenn sich diese mindestens 48 h nach Krankenhausaufnahme entwickelt. Intubationsassoziierte Pneumonien (Early-onset-Pneumonien) können sich jedoch auch früher ausbilden.

Pathogenese

Die nosokomiale Pneumonie entsteht in erster Linie durch Mikroaspiration pathogener Keime, die den Oropharynx besiedeln (Kollef 1999) (Abb. 2). Das endogen oder pathologisch besiedelte oropharyngeale Reservoir ist am bedeutsamsten. Für die spät einsetzende („late onset“) nosokomiale Pneumonie spielt das (pathologisch besiedelte) gastrische Reservoir eine zusätzliche Rolle. Begünstigende Faktoren sind:
  • Umgehung der unspezifischen Abwehr des oberen Respirationstrakts durch den Endotrachealtubus,
  • Beeinträchtigung der Immunitätslage des kritisch Kranken,
  • bestimmte Grunderkrankungen (z. B. COPD).
Darüber kann die exogene Übertragung von Erregern eine Rolle spielen. Ein weniger häufiger Pathomechanismus besteht in septischen Absiedlungen. Noch ungeklärt sind Rolle und Häufigkeit der Translokation von Darmbakterien aus dem ischämischen Darm. Die nosokomiale Pneumonie entwickelt sich bevorzugt in den abhängigen Lungenpartien, breitet sich typischerweise multifokal aus und weist häufig eine polymikrobielle Ätiologie auf (Fabregas et al. 1996; Marquette et al. 1995).

Early-onset- und Late-onset-Pneumonie

Von einer „early onset pneumonia“ wird gesprochen, wenn sich diese von der Krankenhausaufnahme an gerechnet innerhalb von bis zu 4 Tagen entwickelt. Die „early-onset pneumonia“ entsteht durch Mikroaspiration von Keimen der oropharyngealen Flora bereits außerhalb oder innerhalb des Krankenhauses (z. B. bei Schluckstörungen, häufig im Rahmen der Intubation). Man kann diese Form der Beatmungspneumonie auch als „intubationsasoziierte Pneumonie“ bezeichnen.
Die früh einsetzende Pneumonie ist gegenüber den beiden anderen Formen vergleichsweise selten. Sie wird insbesondere in Kliniken mit einer hohen Rate an Aufnahmen von intensivtherapiepflichtigen Patienten von zu Hause sowie von Patienten mit Unfällen gesehen.
Die „late-onset pneumonia“ entwickelt sich demgegenüber ab dem 5. Tag der Krankenhausaufnahme. Ihr liegt eine Mikroaspiration von im Krankenhaus erworbenen, meist oropharyngealen, gelegentlich auch gastrischen (potenziell multiresistenten) Kolonisationskeimen zugrunde. Ein liegender Tubus stellt dabei eine „via regia“ für die Deszension von Keimen dar – sowohl über das Lumen des Tubus als auch entlang des Tubus am keineswegs dichten Tubuscuff. Die Bildung eines „Biofilms“ am Tubus spielt dabei eine wichtige Rolle als Keimreservoir. Bei dieser Form der Beatmungspneumonie kann man daher von einer „tubusassoziierten Pneumonie“ sprechen.
Für das Verständnis des Konzepts ist es wichtig, den Bezugspunkt (Aufnahme im Krankenhaus, nicht Intubation!) und die Modifikation durch Risikofaktoren für multiresistente Keime zu beachten. Letztere implizieren immer ein Erregerspektrum wie bei late onset pneumonia. Eine Reihe von Studien, die dieses Konzept überprüfen sollten, haben das Konzept selbst mißverstanden (z. B.: Gastmeier et al. 2009).
Cave
Eine prolongierte antimikrobielle Therapie mit breitem antimikrobiellem Spektrum birgt ein hohes Risiko für die Selektion multiresistenter Keime (Rello et al. 1993).

Rolle des Mikrobioms

Neue Aspekte zur Pathogenese der VAP hat die Mikrobiom-Forschung ergeben (Fromentin et al. 2021). Demnach kommt es nach Intubation und invasiver Beatmung zu einer Dysbiose mit einem Verlust an Diversität des Mikrobioms. Die Entwicklung einer VAP ist durch ein Vorherrschen von Proteobacteria gekennzeichnet; bei ARDS scheinen Enterobakterien aus dem Darm-Habitat vorherrschend. Antibiotika fördern maßgeblich den Verlust an Diversität. Offenbar ist dieser Verlust mit der Entwicklung von Pneumonien assoziiert, mutmaßlich, indem dadurch eine protektive Schranke geschwächt bzw. eliminiert wird. Dysbiosen wurden auch für Pilze und Viren beschrieben. Ob unter der Vielzahl der ansonsten durch konventionelle Kultur nicht identifizierten Species auch pathogene Erreger sind, muss noch weiter untersucht werden (Fromentin 2021).

Epidemiologie

Inzidenz
Die Inzidenz der nosokomialen Pneumonie unter Beatmung beträgt nach Daten des KISS 5,4 und 1,6 pro 1000 invasive bzw. nichtinvasive Beatmungstage bzw. 0,6 ohne Beatmung pro 1000 Patiententage. Die Diagnose erfolgt allerdings bei KISS nach den CDC-Kriterien, die aus klinischer und epidemiologischer Sicht überholt sind.
Global betrachtet kommt es bei ca. 10 % der beatmteten Patienten zu einer Pneumonie, mit erheblicher Varianz je nach Intensivstation und behandelten Patienten.
Absolut beträgt die Inzidenz der nosokomialen Pneumonie in Deutschland ca. 75.000–110.000/Jahr.
Ätiologie
Die Angaben zur relativen Häufigkeit der ursächlichen Erreger sind ebenso wie bei der ambulant erworbenen Pneumonie kritisch zu werten. Insgesamt erscheint die Variationsbreite in Abhängigkeit von dem zugrunde liegenden Setting, den untersuchten Populationen und der diagnostischen Methodik hoch.
Bei den früh einsetzenden nosokomialen Pneumonien (d. h. bis zu 4 Tage nach Krankenhausaufnahme bei einem Patienten ohne Risikofaktoren für ein modifiziertes Erregerspektrum, s. unten) überwiegen ambulant vorherrschende Keime und leichter therapierbare, weil nicht multiresistente Enterobakterien (EB). Mit folgenden Erregern ist am häufigsten zu rechnen (Rello und Torres 1996):
Bei den spät einsetzenden nosokomialen Pneumonien (d. h. ab dem 5. Krankenhaustag) finden sich zusätzlich meist komplizierte, ggf. auch typische multiresistente Erreger (MRE):
In therapeutischer Perspektive lassen sich evidenzbasiert eine Reihe von Risikofaktoren definieren, bei denen mit MRE gerechnet werden muss. Die spät einsetzende Pneumonie ist dabei einer der relevanten Faktoren (Tab. 3)
Tab. 3
Therapierelevante Risikofaktoren für MRE bei nosokomialer Pneumonie
Risikofaktoren
Antimikrobielle Therapie in dne letzten 90 Tagen
Spät einsetzende Pneumonien (≥ 5 Tage nach Krankenhausaufnahme)
Kolonisation mit MRSA bzw. MRE
Medizinische Versorgung in Süd- und Osteuropa, Afrika, Naher Osten, Asien
Septischer Schock, sepsisassoziierte Organdsysfunktion
Zusätzliche Riskofaktoren für P. aeruginosa:
Strukturelle Lungenerkrankung (COPD und/oder Bronchiektasen)
Bekannte Kolonisation durch P. aeruginosa
Cave
die Mehrzahl der Patienen mit einer Kolonisation durch MRSA bzw. MRE weist keine Pneumonie durch diese Erreger auf; daher ist insbesonders bei Patienten mit diesen Risikofaktoren nach Eintreffen der Ergebnisse der Diagnostik auf eine Deeskalation zu achten!
Risikofaktoren
Das Risiko für die Entwicklung einer nosokomialen Pneumonie ist bei folgenden Faktoren erhöht:
  • hohes Lebensalter,
  • kardiopulmonale oder andere schwere Grunderkrankungen,
  • Morbidität (hoher APACHE-II- oder SAPS-II-Score-Wert),
  • Bewusstseinstrübung,
  • vorangegangener thorakoabdomineller Eingriff,
  • prolongierte Hospitalisation, invasive Beatmung und antimikrobielle Therapie.
Nur die invasive Beatmung und antimikrobielle Therapie sind dabei potenziell modifizierbare Faktoren.
Wichtig
Wichtige zusätzliche häufige Risikofaktoren sind eine horizontale Körperlage, ein subglottischer Sekretstau sowie die Reintubation, aber auch Patiententransporte und Bronchsokopie. Jüngst wurde als weiterer Riskofaktor die Kühlung nach Reanimation identifiziert. Die Bedeutung der Protonenpumpeninhibitoren, H2-Blocker und Antazida im Rahmen der Stressulkusprophylaxe als Risikofaktoren wird kontrovers diskutiert, hat sich jedoch aufgrund neuer Sedierungs- und Beatmungskonzepte relativiert.

Diagnostik

Stellenwert der klinischen Diagnostik

Zu den klassischen Diagnosekriterien einer Beatmungspneumonie gehören:
  • neu aufgetretenes und persistierendes Infiltrat in der Thoraxröntgenaufnahme plus
  • mindestens 2 der 3 folgenden Kriterien:
  • Fieber >38,3 °C oder Hypothermie <36 °C,
  • Leukozytose >12.000/μl oder Leukopenie <4000/μl,
  • purulentes Tracheobronchialsekret.
Alle diese Zeichen kommen bei kritisch Kranken häufig vor, auch ohne dass eine Pneumonie besteht (zur Differenzialdiagnose unten). Daher sind klinische Kriterien – im Gegensatz zur ambulant erworbenen Pneumonie – nur begrenzt sensitiv und spezifisch (20–40 % falsch-negative und falsch-positive Befunde). Dennoch müssen sie Grundlage für alle weiteren diagnostischen Entscheidungen bleiben (Ewig 1999; Ewig und Torres 2000). Insbesondere die mikrobiologische Diagnostik einschließlich quantitativer Kulturen ist kein unabhängiges Kriterium für die Entscheidung über das Vorliegen einer nsokomialen Pneumonie.
Alternativ wurde von Pugin et al. (1991) der „clinical pulmonary infection score“ (CPIS) beschrieben (Tab. 4). Eine Überlegenheit gegenüber den klassischen Kriterien besteht nicht, der CPIS-Score ist jedoch wertvoll als Instrument der Evaluation des Therapieansprechens (s. unten).
Tab. 4
Modifizierter Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS). (Adaptiert nach Pugin et al. 1991)
Parameter
Punktzahl
Temperatur [°C]
Zwischen ≥36,5 °C und ≤38,4 °C
0
Zwischen ≥38,5 °C und ≤38,9 °C
1
Zwischen ≥39 °C und ≤36 °C
2
Leukozyten, mm3
Zwischen ≥4000 und ≤11.000
0
Zwischen <4000 oder >11.000
1
Zwischen <4000 oder >11.000 + Stabkernige ≥50 %
2
Tracheobronchialsekret (TBAS)
Kein Sekret
0
Nichteitriges Sekret
1
Eitriges Sekret
2
ARDS/Oxygenierung: paO2/FiO2 [mm Hg]
ARDS (Definition ARDS: paO2/FiO2 ≤200, pulmonal arterieller Wedge-Druck ≤18 mm Hg (bzw. keine Stauung) und akute bilaterale Infiltrate)
0
paO2/FiO2 ≤240 and kein ARDS
2
Thoraxröntgenaufnahme
Kein Infiltrat
0
Diffuse (oder fleckige) Infiltrate
1
Lokalisierte Infiltrate
2
Kultur TBAS/BALF
Pathogene Bakterien nicht nachweisbar
0
Pathogene Bakterien in nicht signifikanter Keimzahl (TBAS <105, BALF <104 KBE/ml)
1
Pathogene Bakterien in signifikanter Keimzahl (TBAS ≥105, BALF ≥104 KBE/ml)
2
Auswertung:
– Maximale Punktzahl = 12 Punkte
– Verdacht auf Pneumonie: ≥6 Punkte

Differenzialdiagnose der nosokomialen Pneumonie

Nichtinfektiös
Infektionen

Stellenwert der mikrobiologischen Diagnostik

Die mikrobiologische Diagnostik hat drei Ziele:
  • die Diagnose einer Pneumonie mikrobiologisch zu sichern;
  • den oder die zugrunde liegenden Erreger im Individualfall zu identifizieren;
  • das lokale Erreger- und Resistenzspektrum zu dokumentieren, auf das eine initial kalkulierte antimikrobielle Therapie ausgerichtet werden kann.
Die qualitative Kultur respiratorischer Sekrete ist für die Diagnosestellung einer Pneumonie eine sensitive, jedoch wenig spezifische Methode (>75 % falsch-positive Ergebnisse). Das erste Ziel kann daher mit dieser Methode nicht erreicht werden. Die quantitative Kultur respiratorischen Sekrets erreicht gegenüber der qualitativen Kultur eine ungleich höhere Spezifität. Dennoch muss auch bei sorgfältiger Beachtung der Methodik der Materialentnahme und -verarbeitung mit ca. 10–30 % falsch-negativen und falsch-positiven Ergebnissen gerechnet werden (Ewig und Torres 2000; Fabregas et al. 1996; Marquette et al. 1995).
Neue Untersuchungen unter Einschluss des Mikrobioms konnten belegen, dass den defjnierten Trennwerten der BALF tatsächlich eine hohe Validität in der Unterscheidung von Kolonisation und Infektion zukommt (Dickson et al. 2014). So zeigte sich, dass Patienten mit einer VAP (durch P. aeruginosa) sowohl eine höhere Keimnzahl in der 16SDNA-Analyse aufweisen als auch eine für eine Pneumonie typische signifikant geringere Diversität (nach Shannon-Index, sog. Alpha-Diversität) und vergleichsweise höhere Keimmenge (abundance, sog. Beta-Diversität) innerhalb des Mikrobioms aufwiesen.
Entsprechend hat die mikrobiologische Diagnostik die Funktionen,
  • die Grundlage für die Auswahl der kalkulierten antimikrobiellen Therapie zu liefern („epidemiologische Funktion“) sowie
  • die initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie zu modifizieren („individuelle“ Funktion).
Eine Option der Schnelldiagnostik besteht in der Anfertigung eines Gram-Präparats sowie der Bestimmung der „intracellular organisms“ (ICO) in phagozytierenden Zellen im Giemsa-Präparat. Ein Anteil von >5 % spricht für das Vorliegen einer Pneumonie. Die Sensitivität dieser Untersuchung unter antimikrobieller Vorbehandlung ist jedoch deutlich reduziert (<50 %).
Zusätzlich zu respiratorischen Sekreten sollten folgende Materialien untersucht werden:
  • 2 Paare Blutkulturen,
  • ggf. (bei relevanter Ergussmenge) Pleuraergusspunktat,
  • ggf. Schnelltest auf Legionella pneumophila Serogruppe 1.
Darüber hinaus ist stets gleichzeitig nach extrapulmonalen Infektionsherden zu fahnden.
Diagnostische Methodik
Der korrekten Materialgewinnung und -verarbeitung ist hohe Bedeutung beizumessen. Tracheobronchialsekret sollte nativ gewonnen und kulturell quantitativ aufgearbeitet werden.
Methodische Voraussetzungen zur Wahrung qualitativ hochwertiger diagnostischer Proben aus dem unteren Respirationstrakt sind in Tab. 5 aufgeführt. Als Trennwert für ein positives Ergebnis gelten Befunde von 105 KBE (koloniebildende Einheiten)/ml.
Tab. 5
Methodische Voraussetzungen zur Wahrung qualitativ hochwertiger diagnostischer Proben aus dem unteren Respirationstrakt
Probe
Voraussetzungen
Tracheobronchialsekret
– Absaugung des Sekrets aus dem Tubus
– Tiefes Einführen eines frischen Katheters mit angeschlossenem Auffanggefäß, dann erst Absaugung einstellen
– Keine vorherige Instillation von Kochsalz
– Gute Sedierung
– Keine Anwendung von Lokalanästhetika
– Keine Aspiration über den Arbeitskanal des Bronchoskops vor Gewinnung der respiratorischen Sekrete
Falls eine simultane Gewinnung von Tracheobronchialsekret und Material aus der bronchoalveolären Lavage erfolgt, wird erst das Tracheobronchialsekret gewonnen und dann die bronchoalveoläre Lavage durchgeführt. Die erste rückgewonnene Portion aus der bronchoalveolären Lavage wird verworfen.
Lagerung und Transportzeit der gewonnenen Proben sind möglichst kurz zu halten. Die Verarbeitung der Proben sollte innerhalb von spätestens 4 h (besser 2 h) nach Probengewinung erfolgen.
Bronchoskopisch gewonnene Proben (BALF) weisen gegenüber dem Tracheobronchialsekret eine tendenziell höhere Spezifität auf. Die klinische Bedeutung dieses Vorteils wird jedoch kontrovers gesehen. Eine Überlegenheit hinsichtlich des Überlebens konnte für die bronchoskopische Diagnostik nicht nachgewiesen werden (Canadian Critical Care Trials Group 2006).
Die bronchoskopische Diagnostik kann daher auf Fälle beschränkt bleiben, in denen der Inspektion des Tracheobronchialbaums eine differenzialdiagnostische Bedeutung zukommt (Ewig und Torres 2000). Der Trennwert für ein positives Ergebnis in der BALF beträgt 104 KBE/ml.
Entscheidend für eine optimale diagnostische Ausbeute ist auch die korrekte Steuerung der antimikrobiellen Therapie. Hier gelten die beiden folgenden Regeln:
Optimal ist eine mikrobologische Diagnostik vor Beginn der antimikrobiellen Therapie.
  • Besteht aufgrund einer anderen Infektion bereits eine antimikrobielle Therapie (häufige Konstellation), so sollte diese 72 h vor der Probenentnahme nicht verändert werden.
Hingegen ist ein sog. „antibiotisches Fenster“ für die diagnostische Ausbeute irrelevant.

Stellenwert der radiologischen Diagnostik

Die Thoraxröntgenaufnahme ist Grundlage der Diagnostik bei Verdacht auf eine Pneumonie. Liegendaufnahmen weisen allerdings eine Reihe von „toten Winkeln“ auf, in denen sich Infiltrate verbergen können (oberes Mediastinum, para- und retrokardialer Raum).
Um die Validität der Thoraxaufnahme zu verbessern, sollten die in Tab. 6 aufgelisteten Maßnahmen sichergestellt werden.
Tab. 6
Vorschläge für Maßnahmen zur Qualitätssicherung von Röntgen-Thorax-Liegendaufnahmen auf der Intensivstation
Aufgabe
Vorgehen
Vorbereitung
symmetrische Rückenlage des Patienten; Entfernung aller Kabel, Katheter und sonstigen auf dem Thorax gelegenen schattengebenden Fremdkörper, soweit klinisch vertretbar, unter fortgesetzter klinischer Beobachtung
Technische Durchführung
Sicherstellung eines möglichst konstanten Röhren-Film- und Film-Patienten-Abstands, um möglichst verlässliche Voraussetzungen zur Beurteilung von Variationen der Verschattung von Mediastinum und Herz zu gewährleisten
 
Die Belichtung sollte zum Zeitpunkt der maximalen Inspiration erfolgen (Respiratoren bieten entsprechende Hold-Tasten)
 
Belichtung: 120–130 kV, kurze Expositionszeit
Dokumentation
Jeweilige Beatmungseinstellungen (vor allem der inspiratorischen Beatmungsdrucke und des PEEP)
Zudem sollte die Befundung einem standardisierten Schema folgen (Tab. 7). Auf diese Weise wird eine gute Vergleichbarkeit der Aufnahmen im Verlauf sichergestellt.
Tab. 7
Formalisierte Auswertung von Röntgen-Thorax-Liegendaufnahmen auf der Intensivstation
Parameter
Befundung
Technische Daten und Qualität
 
Herzgröße (cm)
 
Zeichen der Überwässerung
Umverteilung
Cuffing
Kerley Linien
Lungenödem
Verschattungsausbreitung
Lokalisation (rechts/links)
oberes/mittleres/unteres Drittel
Verschattungsmuster
Lobär/retikulonodulär/interstitiell
Aerobronchogramm
Lokalisation (rechts/links)
Ausmaß
Atelektase
Lokalisation (rechts/links)
Betroffene Lappen
Kavitationen
Lokalisation (rechts/links)
Sonstiges
 
Arbeitsdiagnose
 
Cave
Viele Infektionen spielen sich in vorgeschädigten Lungenarealen ab. Daher ist das diagnostische Kriterium eines „neuen“ oder „progredienten“ Infiltrats in vielen Fällen nicht adäquat.
VAP bei ausgedehntem ARDS entzieht sich der Bildgebung durch die Röntgen-Thorax-Liegendaufnahme.
Eine relevante Alternative zur Röntgen-Thoraxaufnahme stellt die thorakale Sonografie dar. Infiltrationen, Ergüsse und Atelektasen können identifiziert werden (Wang et al. 2016).
Ein Vorteil ist die beliebige Wiederholbarkeit der Untersuchung, sodass Verläufe gut untersucht werden können. Nachteile der Methode umfassen die geringe Eindringtiefe mit der Folge der Limitation der Reichweite auf die äußere Hälfte des Thorax, die Untersucherabhängigkeit sowie die bislang limitierte Verbreitung.
In Einzelfällen kann eine Computertomografie des Thorax bei der Identifikation von Infiltraten oder Abszessen hilfreich sein.

Zusammenschau der Diagnostik

Auch die Zusammenschau der klinischen, mikrobiologischen und radiologischen Parameter ergibt nicht selten keine sichere Aussage über das Vorliegen einer nosokomialen Pneumonie. Dies gilt besonders für den thoraxchirurgisch operierten Patienten.
Es bedarf daher einer Strategie, die zu einem rationalen Umgang mit diesen Unsicherheiten anleiten, indem sie das Risiko für eine verspätete oder inadäquate antimikrobielle Therapie einerseits bzw. einer Übertherapie andererseits gleichermaßen minimieren helfen.
Eine solche Strategie verzahnt diagnostische Konstellationen mit Optionen der Therapie (Tab. 6).
In der Regel können nur potenziell pathogene Keime („potentially pathogenic microorganisms“, PPM) als ursächliche Erreger angesehen werden. Non-PPM (d. h. Streptococcus-viridans-Gruppe, andere Streptococcus spp. außer Streptococcus pneumoniae, koagulasenegative Staphylokokken, Corynebacterium spp., Neisseria spp., Enterokokken, Anaerobier) stellen in der Regel keine ursächlichen Erreger dar. Candida spp. in respiratorischen Sekreten sind immer als Kolonisation zu werten. Ihre ursächliche Rolle in extrem seltenen Ausnahmefällen kann nur bioptisch gesichert werden.
Bei Nachweis von Aspergillus spp. sollte insbesonders bei Risikopatienten (Steroidtherapie, schwere akute Erkrankung und/oder Grunderkrankung, Z. n. Influenzavirus-Infetkion bzw. Pneumonie) durch eine Computertomografie des Thorax) nach Hinweisen für eine Aspergillus-Pneumonie gesucht werden. Bei Vorliegen entsprechender Hinweise ist eine kalkulierte antifungale Therapie indiziert.

Prognose

Die Letalität der nosokomialen Pneumonie beträgt 30–50 %. Der Nachweis einer Pneumonie-assoziierten Exzessletalität ist insbesonders bei schwerkranken Patienten schwierig zu führen. Wahrscheinlich kommt der früh einsetzenden nosokomialen Pneumonie keine bzw. nur eine sehr geringe Exzessletalität zu, während mit einer solchen bei der spät einsetzenden Pneumonie gerechnet werden muss. Ursächlich dafür ist dann die Multiresistenz der Keime bzw. eine inadäquate antimikrobielle Therapie. Auch in diesen Fällen beträgt die Exzessletalität jedoch nach neueren Untersuchungen nicht mehr als 10 bis maximal 20 %.
Cave
Der umgehenden Einleitung einer adäquaten antimikrobiellen Therapie kommt eine hohe prognostische Bedeutung zu.
Der prognostische Nachteil einer inadäquaten initialen antimikrobiellen Therapie kann auch nach adäquater Korrektur häufig nicht mehr eingeholt werden.

Therapie

Allgemeine Überlegungen

Die antimikrobielle Therapie der nosokomialen Pneumonie erfolgt in der Regel in einem Setting und bei Patienten, die jeweils ein Hochrisiko für die Entwicklung und Übertragung bakterieller Resistenzen haben. Daher sind neben konkreten Empfehlungen zur antimikrobiellen Therapie auch allgemeine Maßgaben der Resistenzprävention durch die Auswahl und Gestaltung der Therapie zu beachten.
Das grundlegende Konzept der Resistenzprävention innerhalb der antimikrobiellen Therapie besteht aus folgenden Elementen:
Strenge Indikationsstellung für eine antimikrobielle Therapie
Dies kann unter intensivmedizinischen Bedingungen nur heißen, eine antimikrobielle Therapie auf Fälle zu beschränken, in denen eine Infektion gesichert oder sehr wahrscheinlich vorliegt. In Fällen, in denen sich die Verdachtsdiagnose einer Infektion im kurzfristigen Verlauf nicht aufrechterhalten lässt, sollte die antimikrobielle Therapie abgesetzt werden.
Beachtung der Prinzipien der „Tarragona-Strategie“
  • „Look at your patient“: Diagnose der vorliegenden Infektion und des wahrscheinlichen Erregerspektrums.
  • „Listen to your hospital“: Beachtung des Erreger- und Resistenzspektrums des eigenen Krankenhauses.
  • „Hit hard“: Breite kalkulierte antimikrobielle Therapie in geeigneter hoher Dosis.
  • „Get to the point“: Auswahl der Therapie nach Infektionsort.
  • „Focus, focus, focus“: Deeskalation und Fokussierung nach Erregernachweis und Resistenzlage.
Deeskalationsstrategie
Die Deeskalationsstrategie basiert auf der Vorstellung, dass bei schweren, vital bedrohlichen Infektionen eine breite und hoch dosierte Therapie die größte Aussicht auf Erfolg bietet, gleichzeitig aber nur dann mit begrenztem Risiko für Kollateralschäden der Resistenzinduktion eingesetzt werden kann, wenn sie sobald wie möglich auf das ausweislich der Infektionslokalisation, des Verlaufs und der mikrobiologischen Diagnostik erforderliche Niveau reduziert wird. Deeskalation kann auf unterschiedliche Weise erfolgen und sollte stets versucht werden:
  • Fokussierung der Therapie auf den oder die nachgewiesenen empfindlichen Erreger: Diese erfolgt in der Regel durch Umstellung der Kombinations- auf eine Monotherapie entsprechend Erregernachweis und Resistogramm. Möglich sind aber auch gezielte Umstellungen auf zwei wirksame Substanzen (z. B. bei Staphylokokken-Lungenabszess)
  • Deeskalation der Therapie nach erfolgter Stabilisierung: Diese erfolgt ebenfalls durch Umstellung der Kombinations- auf eine Monotherapie.
  • Begrenzung der Therapiedauer: Die Therapiedauer beträgt in der Regel 7 Tage, kann aber ggf. durch protokollierten Einsatz von Biomarkern (PCT) noch weiter verkürzt werden.
Selektiver Einsatz antimikrobieller Substanzen
Allgemein gilt, dass eine Penicillin-basierte Therapiestrategie das geringste Risiko einer Resistenzselektion bzw. -induktion aufweist. Demgegenüber sind für den Einsatz anderer Substanzgruppen charakteristische Risiken für die Selektion oder Induktion von Resistenzen beschrieben:
Auch wenn eine allgemeine Restriktion dieser Substanzen aufgrund der limitierten Auswahl auf Grenzen stößt, kann doch versucht werden, diese gezielt einzusetzen. Dies erfolgt am besten auf dem Boden einer standardisierten Antibiotika-therapie sowie unter strukturiertem Einsatz des Instruments des Antimicrobial Stewardships (ABS).

Antimikrobielle Therapiestrategie

Ein Vorschlag für eine Therapiestrategie angesichts der bestehenden diagnostischen Unsicherheiten ist in Tab. 8 wiedergegeben (Torres und Ewig 2004).
Tab. 8
Umgang mit diagnostischer Unsicherheit: Vorgehen nach Einleitung einer antimikrobiellen Therapie bei Verdacht auf eine nosokomiale Pneumonie. Im Falle eines septischen Schocks muss natürlich in jeder Konstellation eine antimikrobielle Therapie erfolgen. (modifiziert nach Torres und Ewig 2004)
Klinische Konstellation
Strategie
Rationale
Klinischer Verdacht auf VAP
Quantitative Kulturen TBAS
Kalkulierte antimikrobielle Therapie
Gesicherter prognostischer Vorteil
Reevaluation nach 72 h; 5 mögliche klinische Konstellationen:
VAP wahrscheinlich
(klinisch und/oder durch Kulturergebnisse)
Fortführung der antimikrobiellen Therapie
Deeskalation bzw. Fokussierung nach Kulturergebnissen
Vorgehen evident
VAP möglich
(eindeutiges Infiltrat, Kulturergebnisse nicht signifikant)
Individuelle Abwägung
Eher Fortführung der Therapie, ggf. Therapiezeitverkürzung
Keine gesicherte Empfehlung möglich
VAP fraglich
(Infiltrat fraglich, jedwede Kulturergebnisse)
Individuelle Abwägung
Eher Absetzen der antimikrobiellen Therapie, ggf. Therapiezeitverkürzung
Keine gesicherte Empfehlung möglich
VAP ausgeschlossen
(Infiltrat nicht persistierend oder alternative Infektionsquelle)
Fortsetzen bzw. adjustieren der antimikrobiellen Therapie
Vorgehen evident
Unklare Situation
(eindeutige Infiltrate, Kultur
negativ)
Individuelle Abwägung
Vorgehen je nach Einschätzung der Reichweite weiter diagnostischer Maßnahmen
• zweite kalkulierte Therapie
• Steroidkurs
• Biopsie (Kryo oder VATS)
• Absetzen der antimikorbiellen Therapie
Keine gesichterte Empfehlung möglich
Fragen:
• adäquate Diagnostik erfolgt?
• OP?
• andere Lungenerkrankungen?
• Diffuser Alveolarschaden (DAD)?
Eine antimikrobielle Therapie kann demnach bei negativem mikrobiologischem Ergebnis abgesetzt werden, wenn
  • das Vorliegen einer weiterhin behandlungspflichtigen Pneumonie im Verlauf unwahrscheinlich ist und/oder
  • eine alternative Diagnose gefunden worden oder wahrscheinlich ist.

Initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie

Es gibt nur wenige kontrollierte Studien zur Therapie der nosokomialen Pneumonie, die auch noch heute Aktualität beanspruchen dürfen.
Die Auswahl der kalkulierten antimikrobiellen Therapie richtet sich nach heutigem Konsens nach dem Vorliegen von Risikofaktoren (siehe Tab. 3). Diese ergeben sich aus dem mit diesen assoziierten erhöhten Letalitätsrisiko.
For die initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie ergeben sich demnach vier mögliche Konstellationen:
Hämodynamisch stabil bzw. keine Sepsis-assoziierte Organdysfunktion, kein Risiko MRE, nicht beatmet oder beatmet:
Monotherapie mit limitiertem Spektrum: Amoxicillin/Clavulansäure oder Ampicillin/Sulbactam oder Moxifloxacin
Hämodynamisch stabil bzw. keine Sepsis-assoziierte Organdysfunktion, Risiko MRE, nicht beatmet:
Monotherapie mit antipseudomonaler Wirksamkeit: Piperacillin/Tazobactam oder Imipenem/Cilastatin oder Meropenem
Hämodynamisch stabil bzw. keine Sepsis-assoziierte Organdysfunktion, Risiko MRE, beatmet:
Kombinationstherapie, zweifach (antipseudomonal) oder dreifach (plus MRSA-wirksam):
Piperacillin/Tazobactam oder Imipenem/Cilastatin oder Meropenem PLUS Ciprofloxacin oder Aminoglykosid oder Fosfomycin
Oder
Piperacillin/Tazobactam oder Imipenem/Cilastatin oder Meropenem PLUS Ciprofloxacin oder Aminoglykosid PLUS Vancomycin oder Linezolid
Sepsis-assoziierte Organdysfunktion bzw. septischer Schock
Kombinationstherapie, zweifach (antipseudomonal) oder dreifach (plus MRSA-wirksam)
Piperacillin/Tazobactam oder Imipenem/Cilastatin oder Meropenem PLUS Ciprofloxacin oder Aminoglykosid oder Fosfomycin
Oder
Piperacillin/Tazobactam oder Imipenem/Cilastatin oder Meropenem PLUS Ciprofloxacin oder Aminoglykosid oder Fosfomycin PLUS Vancomycin oder Linezolid
Eine Kombinationstherapie wird nur noch initial (bis zum Vorliegen der Ergebnisse aus Kultur und Resistenztestung, demnach 3–5 Tage) empfohlen, anschließend ist eine Reevaluation zur Evaluation des Potenzials zur Deeskalation bzw. Fokussierung angezeigt. Die Rationale für diese Empfehlung liegt ausschließlich darin, dass durch die Kombinationstherapie das Risiko einer initial inadäquaten Therapie vermindert wird.

Gezielte antimikrobielle Therapie

Nach Vorliegen des mikrobiologischen Befundes ist ggf. eine entsprechende Modifikation (Umstellung, Adaptation entsprechend Suszeptibilität) der initialen kalkulierten antimikrobiellen Therapie vorzunehmen (Rello et al. 2004).
Die Kenntnis der Resistenzmechanismen relevanter Gram-negativer nosokomialer Erreger für diue gezielte Therapie hat direkte therapeutische Implikationen. Grundsätzlich gibt es vier wesentliche Resistenzmechanismen:
  • enzymatische Inaktivierung (ß-Laktamasen)
  • Veränderung der Zielstrukturen (z. B. Änderung der Penicillin-Binde-Proteine, der Topoisomerasen, der ribosomalen Bindungsstelle)
  • Porinmutationen, Porinverlust (reduzierte Permeabilität), nur bei Gram-negativen Erregern, da nur diese eine äußere Membran aufweisen
  • Überexpression von Effluxpumpen
Unter den ß-Laktamasen wird unterschieden zwischen den Serin-ß-Laktamansen der Gruppen A (inklusive ESBL), C (Amp-C ß-Laktamasen) und D und den Metallo-ß-Laktamasen der Gruppe B. Gegenüber letzterer sind sämtliche ß-Laktamasehemmer unwirksam.
Bei ca. 80 % der Isolate von P.aeruginosa liegt ein Porinverlust/Efflux als Resistenzmechanismus vor. Carbapenemasen sind in Deutschland vergleichsweise selten; meistens handelt es sich in Deutschland um solche der Gruppe B.
Bei Enterobakterien zeigt eine erhöhte Carbapenem-MHK (>0,25) und/oder eine Resistenz bei Ertapenem meist eine Carbapenemase an, auch hier meist der Gruppe B. Eine isolierte Resistenz von Ertapenem zeigt eine Carbapenemase der Gruppe D an.
Eine Carbapenem-Resistenz bei Acintobacter baumanii zeigt fast immer Oxa-23 oder Oxa-72 an (Gruppe D).
Ansonsten ist die Identifikation von KPC (Gruppe A), NDM, VIM (Gruppe B) und OXA-48-like (Gruppe D) mit einfacher PCR oder Lateral Immunoflow möglich; andere Mechanismen können im entsprechenden Referenzlabor zeitnah identifiziert werden.
Neu eingeführte Antibiotika mit einer Zulassung für die Therapie der nosokomialen Pneumonie bzw. schwere Infektionen durch MRE sind in Tab. 9 zusammengefasst. Sie finden ihre Indikation in der gezielten Therapie.
Tab. 9
Neue Substanzen zur Therapie der nosokomialen Pneumonie durch multiresistente Gram-negative Enterobakterien bzw. Nonfermenter
Substanz
Dosierung (Zulassung)
Wirksamkeit
Ceftolozan/Tazobactam
3 × 1,5 g i.v.
ß-Laktamasen A und C
(P. aeruginosa)
Ceftazidim/Avibactam
3 × 2,0 g i.v.
ß-Laktamasen A, C und D
(P.aeruginosa)
Meropenem/Vaborbactam
3 × 2,0 g i.v.
ß-Laktamasen A und C
(P.aeruginosa)
Cefiderocol
3 × 2,0 g i.v.
(3-h-Infusion)
ß-Laktamasen A-D (P.aeruginosa,
Acinetobacter baumannii,
Cefiderocol ist eine besonders interessante Innovation. Sie verfügt über einen neuen Wirkmechanismus der Aufnahme durch die äußere Membran über aktive Eisentransportsysteme. Sie ist stabil gegenüber fast allen gegen ß-Laktamasen einschließlich der Gruppe B und stellt zudem ein schlechtes Substrat gegenüber Effluxpumpen dar, sodass die intrabakteriellen Konzentrationen trotz Überexpression von Effluxpumpen aufrechterhalten werden.
Eine andere Optionen bei multiresistenten Enterobakterien und Nonfermentern kann intravenöses Colistin sein. Es wird mit einer Ladedosis von 800 mg (entsprechend 10 Mio. Einheiten) und einer Tagesdosis von 1600 mg intravenös, aufgeteilt in 2–3 Dosen, appliziert (Stocker und Kern 2013). Eine engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion ist erforderlich.
Colistin kann (in sehr hoher Dosis) bei stabiler hämodynamischer Situation alternativ auch inhalativ über das Aeroneb-System gegeben werden (3 × 3 bis 3 × 5 Mio. Einheiten, dabei entspricht 1 Mio. Einheiten 80 mg) (Lu et al. 2012).

Therapiedauer

Die Therapiedauer sollte grundsätzlich entsprechend einer klassischen Studie 8 Tage nicht überschreiten (Chastre et al. 2003). Die Empfehlung einer Regeltherapiedauer von 7 Tagen erscheint ebenso möglich.
Insbesondere die Gruppe der Non-Fermenter (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.) neigt jedoch zu Rezidiven. In diesen Fällen ist bei fortbestehender Beatmungspflichtigkeit täglich nach Anhaltspunkten für ein Rezidiv zu fahnden. Für den Fall eines Rezidivs soll prinzipiell eine Substanz aus einer anderen Substanzgruppe ausgewählt werden (s. oben).
Ausnahmen von der 7-Tage-Regel umfassen z. B. Lungenabszesse (Therapie bis zur vollständigen Rückbildung des Abszesses) sowie eine bakteriämische Staphykokokken-Infektion (14 Tage). Pilz-Pneumonien müssen deutlich länger, mindestens jedoch 14 Tage behandelt werden.
Die serielle Bestimmung von Procalcitonin (PCT) kann dazu eingesetzt werden, die antimikrobielle Therapiedauer weiter zu verkürzen. Dabei müssen Stopp-Regeln definiert sein (d. h. absolute oder relative PCT-Werte, die auf die Möglichkeit der Beendigung der antimikrobiellen Therapie hinweisen), die jedoch im Zweifelsfall nach klinischem Urteil übergangen werden können (Nobre et al. 2008; Bouadma et al. 2010).

Verlauf unter Therapie und Therapieversagen

Ein klinisches Ansprechen auf eine Therapie kann binnen 3–6 Tagen erwartet werden (Dalhoff et al. 2018). Der CPIS-Score (Tab. 4) kann als klinischer Score zur Evaluation des Therapieansprechens dienen. Als Biomarker kommen die Bestimmung des CRP- und/oder des Procalcitonin (PCT)-Wertes in Frage.
Hinsichtlich der Kriterien für ein Therapieversagen siehe Abschn. 3.8 (schwere ambulant erworbene Pneumonie).
Die Ursachen des Therapieversagens sind ähnlich komplex wie bei der ambulant erworbenen Pneumonie. Häufiger als bei letzterer ist jedoch das Therapieversagen aufgrund resistenter Erreger. Abhängig von der jeweiligen Lokalität finden sich am häufigsten:
Ebenso ist mit einer Resistenzentwicklung unter Therapie zu rechnen. Dies geschieht meist innerhalb der 2. Woche.
Daher ist in der Regel bei einem Therapieversagen eine auch invasive bronchoskopische Reevaluation mit Gewinnung von Proben mittels BALF indiziert.
Leitlinien zur nosokomialen Pneumonie
  • Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, Napolitano LM, O’Grady NP, Bartlett JG, Carratalà J, El Solh AA, Ewig S, Fey PD, File TM Jr, Restrepo MI, Roberts JA, Waterer GW, Cruse P, Knight SL, Brozek JL (2016) Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: 2016 clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis 63:e61–e111
  • Torres A, Niederman MS, Chastre J, Ewig S, Fernandez-Vandellos P, Hanberger H, Kollef M, Li Bassi G, Luna CM, Martin-Loeches I, Paiva JA, Read RC, Rigau D, Timsit JF, Welte T, Wunderink R (2017) International ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia: Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia (HAP)/ventilator-associated pneumonia (VAP) of the European Respiratory Society (ERS), European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT). Eur Respir J 50:1700.582
  • Dalhoff K, Abele-Horn M, Andreas S, Deja M, Ewig S, Gastmeier P, Gatermann S, Gerlach H, Grabein B, Heußel CP, Höffken G, Kolditz M, Kramme E, Kühl H, Lange C, Mayer K, Nachtigall I, Panning M, Pletz M, Rath PM, Rohde G, Rosseau S, Schaaf B, Schreiter D, Schütte H, Seifert H, Spies C, Welte T (2018) Deutsche Gesellschaft für Chirurgie; Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin; Deutsche Gesellschaft für Internistische Intensivmedizin und Notfallmedizin; Deutsche Sepsis-Gesellschaft; und Robert Koch-Institut. Epidemiologie, Diagnose und Therapie erwachsener Patienten mit nosocomialer Pneumonie – Update 2017. Pneumologie 72:15–63
Monografie
  • Ewig S (2017) Nosokomiale Pneumonie. Springer

Schwere Pneumonien unter Immunsuppression

Definition
Immunsuppression
Unter Immunsuppression werden hier schwergradige Beeinträchtigungen der systemischen Immunität verstanden.
Zu diesen schwergradige Beeinträchtigungen der systemischen Immunität gehören typischerweise:
  • HIV-Infektion mit verminderter CD4-Zellzahl < 200/μL,
  • Solide Organtransplantation
  • Neutropenie (Neutrophile <500/μl oder <1000/μl mit zu erwartendem Abfall auf <500/μl in den nächsten 2 Tagen),
  • hämatopoetische Stammzelltransplantation
Humorale Immundefekte (angeboren oder erworben)
  • Zustände mit iatrogener Immunsuppression (z. B. Steroidtherapie ≥20 mg Prednisolonäquivalent über mehr als 2 Wochen),
  • Eine weitere Gruppe mit schwerer Immunsuppression umfasst das sogenannte PICS-Syndrom („persistent inflammation/immunosuppression and catbolism syndrome“) (CCM 2017). Es ist definiert als
    • Intensivtherapie aufgrund einer schweren Inflammation von >14 Tagen
    • -persistierende Inflammation (CRP >50 μg/dL, Retinol-bindendes Protein < 1 mg/dL
    • Lymphozytopenie < 800/μL
    • katabole Stoffwechsellage (Serum-Albumin < 3 mg/dL, Kreatinin-Height-Index <80 %, Gewichtsverlsut von >10 % oder BMI < 18 während der Hospitalisation
Die Behandlung dieser Patienten umfasst zunächst 3 wesentliche Schritte:
1.
Identifikation des Typus der Immunsuppression
 
2.
Häufig: CT des Thorax
 
3.
Prüfung der Indikation zur Durchführung einer invasiven bronchoskopischen Diagnostik
 
Die CT des Thorax ergibt in vielen Fällen bereits differenzialdiagnostische Hinweise, reicht allein aber nie aus, um die Ätiologie zu identifizieren.
Eine duplikation zur invasiven bronchoskopischen Diagnostik ist bei allen Patienten mit diffusen bzw. beidseitigen Infiltraten grundsätzlich gegeben. Dies begründet sich aus der Vielfalt potenzieller nichtbakterieller Erreger (Azoulay et al. 2020) (Tab. 10).
Tab. 10
Erregerdiagnostik bei Patienten mit schwerer Pneumonie unter schwerer Immunsuppression. Der Umfang der indizierten diagnostischen Methoden unterscheidet sich je nach Typus der Immunsuppression
 
Verfahren
Nichtinvasiv
Nasen- und Rachenabstrich
PCR:
Influneza A/B
RSV
Andere Viren (Parainfluneza, Adenovirus, Rhinoviren, ggf. SarsCoV2)
Sputum
Kulturen:
Bakterien, Pilze,
– Mykobakterien
PCR:
– M. tuberculosis, falls säurefeste Stäbchen nachweisbar
Giemsa, Immunfluoreszenz (und/oder) Grocott-Färbung:
– Pneumocystis jiroveci
– Galaktomannan
– ß-D-Glucan
PCR
– CMV
Bakterien, Pilze
Antigen:
– Streptococcus pneumoniae
– Legionella pneumophila
Invasiv bronchoskopisch
BALF
Kulturen:
– Bakterien (quantitativ), Pilze, Mykobakterien
PCR:
– M.tb, falls säurefeste Stäbchen nachweisbar
– Galaktomannan
– CMV, HSV
• Pneumocystis jirovecii
Giemsa, Immunfluoreszenz und/oder Grocott-Färbung:
– Pneumocystis jiroveci
Transbronchiale Biopsie (TBB)
Giemsa, Immunfluoreszenz und/oder Grocott-Färbung:
– Pneumocystis jirovecii
Immunhistochemie oder In-situ-Hybridisierung)
• CMV, HSV
Einseitige Infiltrate können ggf. auch zunächst kalkuliert antibakteriell behandelt werden.
In Fällen, die aufgrund einer schweren akuten respiratorischen Insuffizienz nicht bronchoskopisch untersucht werden können, muss die Diagnostik auf die nichtinvasiven Methoden beschränkt bleiben und eine breite antimikrobielle Therapie angesetzt werden, die je nach Typus der Immunsuppression unterschiedliche nichtbakterielle Erreger umfasst (Tab. 10).
In Fällen, in denen die Ätiologie auch nach maximaler Diagnostik nicht gesichert werden kann und die nach 48–72 h nicht auf eine kalkulierte antimikrobielle Therapie ansprechen, ist die Indikation zu einer wiederholten Diagnostik zu überprüfen, v. a. wenn die erste Untersuchung nicht alle Möglichkeiten ausgeschöpft hat. Insbesondere bei transplantierten Patienten ist auch die Indikation zu einer bronchoskopischen transbronchialen oder Kryobipsie oder zu einer videoassistierten thorakoskopischen (VATS)-Lungenbiopsie zu erwägen (Agusti und Torres 2009).

HIV-Infektion

Erregerspektrum
Im Zuge der antiviralen Therapie HIV-infizierter Patienten hat sich das Erregerspektrum der HIV-assoziierten Pneumonien deutlich verändert. Die häufigste Ätiologie ist heute unverändert die bakterielle Pneumonie, v. a. durch S. pneumoniae und H. influenzae, gefolgt von Pneumocystis jiroveci (PJP) und M. tuberculosis (Alves et al. 2001). Dennoch muss auch das gesamte Spektrum der HIV-assoziierten Komplikationen berücksichtigt werden
Cave
In Fällen einer schweren HIV-assoziierten Pneumonie mit HIV-Erstdiagnose, oralem Soor und CD4-Zellzahlen <200/μl ist die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie (PJP) sehr hoch.
Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie (PJP)
Der Anteil der Episoden einer PCP mit akuter respiratorischer Insuffizienz konnte von ca. 20 % auf <10 % gesenkt werden (Alves et al. 2001; Miller et al. 2006). Die Kurzzeitprognose dieser schweren Verläufe (Ausgang auf der Intensivstation) wird durch folgende Faktoren bestimmt:
  • Zeitpunkt der Diagnosestellung einer PJP (ungünstige Prognose bei später Diagnosestellung),
  • Verlauf der PJP unter Therapie (ungünstige Prognose bei Verschlechterung der akuten respiratorischen Insuffizienz trotz optimaler Therapie),
  • Alter,
  • Immunitätsstatus,
  • Stand der Aids-Erkrankung (Anzahl opportunistischer Infektionen),
  • pulmonale Koinfektionen (z. B. Zytomegalievirus),
  • Auftreten eines Pneumothorax.
Gefährdet sind heute insbesonders Patienten mit noch unbekanntem HIV-Status und PJP als Aids-Erstmanifestation, da nicht selten eine verzögerte Diagnosestellung erfolgt.
Die Letalität auf der Intensivstation ist bei rechtzeitiger Diagnosestellung gering. Die Langzeitprognose (Ausgang nach erfolgreicher Therapie auf der Intensivstation bzw. Entlassung aus dem Krankenhaus) wird bestimmt von den Optionen der antiretroviralen Therapie.
Diagnostik
Aufgrund der Diversität der potenziellen ursächlichen Erreger sowie der guten diagnostischen Ausbeute zumindest bei opportunistischen Erregern sollte stets der Versuch eines Erregernachweises erfolgen. Zumindest bei beatmeten Patienten ist stets eine bronchoskopische Diagnostik mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) indiziert.
Die BAL-Flüssigkeit (BALF) sollte untersucht werden auf:
  • bakterielle Erreger (möglichst quantitativ),
  • Pilze, vor allem Aspergillus
  • Mykobakterien,
  • Viren (CMV),
  • Pneumocystis jiroveci,
Leider hat der unvermeidlich hohe Zeitaufwand färberischer Verfahren zum Nachweis von Pneumocystis jirovecii dazu geführt, dass häufig nur noch eine PCR durchgeführt wird. Eine positive (qualitative) PCR alleine ist jedoch nicht diagnostisch, da sie keine Unterscheidung von Kolonisation und Infektion erlaubt. Daher hat die IDSA jüngst folgende Kriterien für die Diagnose einer PJP definiert (Lalgrou 2020):
  • Passende klinische und radiologische Konstellation plus
  • eine positive Färbung (Giemsa, Immunfluoreszenz oder Grocott) oder
  • quantitative Real-Time PCR (Ronbert-Gangneux 2014) oder
  • positiver Nachweis des ß-D-Glucans im Serum (und Ausschluss einer anderen Pilzinfektion) (Del Corpo 2020).
    Die quantitative PCR ist allerdings nicht methodologisch standardisiert und es besteht kein allgemein anerkannter Trennwert. Das ß-D-Glucan hat eine hohe Sensitivität und hohen negativen Prädiktionswert; ein Trennwert ist ebenfalls noch nicht definiert.
    Merke: Die färberischen Methoden sind die einzigen, die eine PJP sicher nachweisen; quantitative PCR und ß-D-Glucan begründen eine wahrscheinliche Diagnose. Bei fehlendem Nachweis und entsprechender klinischer Situation kann dennoch eine kalkulierte Therapie indiziert sein.

Therapie

Therapie schwerer Pneumonien bei HIV-Infektion
Kalkulierte initiale antimikrobielle Therapie
Die kalkulierte initiale antimikrobielle Therapie ohne bzw. vor Erregernachweis erfolgt in Abhängigkeit von der CD4-Lymphozyten-Zellzahl:
Therapie der schweren Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie (PJP)
Basis der antimikrobiellen Therapie ist Cotrimoxazol, Reservemittel der 1. Wahl ist Pentamidin. Die Therapiedauer beträgt 3 Wochen. Adjuvant werden Steroide eingesetzt (Prednisolon 80 mg/Tag in der 1. Woche, 40 mg/Tag in der 2. Woche, dann absetzen). Ein Ansprechen auf die Therapie zeigt sich bei einigen Patienten bereits in den ersten 72 h, abweichend von geltenden Regeln der antibakteriellen Therapie häufiger jedoch erst nach 4–8 (bis 10) Tagen. Eine Änderung der Medikation bei Nichtansprechen ist daher vor Ablauf von 7 Tagen nicht sinnvoll. Bei Therapieversagen sollte jedoch die Möglichkeit von Koinfektionen erwogen werden.
Alle therapeutischen Optionen sind mit einer hohen Toxizität belastet, sodass eine Umstellung der Therapie häufig erforderlich wird.
Kontrollierte Studien zur Therapie der PJP im Fall eines Nichtansprechens auf das erste antimikrobielle Regime liegen derzeit nicht vor. Auch steht keine Methodik zur klinischen Verfügung, um die Empfindlichkeit des Erregers zu prüfen. Da für Pentamidin die relativ beste Datenbasis besteht, sollte es als Reservemittel der Wahl eingesetzt werden. Eine Kombinationstherapie aus Cotrimoxazol und Pentamidin ist ebenfalls nicht gesichert überlegen, erhöht jedoch die Toxizität.
Salvage-Therapie
Sogenannte Salvage-Optionen nach Versagen von oder Kontraindikationen gegen Cotrimoxazol und Pentamidin bestehen in der Kombination aus Clindamycin und Primaquin oder Trimetrexat plus Leucovorin (± Dapsone). Mit der antiviralen Therapie gegen HIV kann frühzeitig begonnen werden.

Organtransplantation und andere Zustände mit iatrogener Immunsuppression

Erregerspektrum
Das Erregerspektrum ähnelt demjenigen der HIV-Infektion. Bei transplantierten Patienten ist das Zeitfenster zu berücksichtigen, nach dem das Risiko für bestimmte Erreger abgeschätzt werden kann (Rello et al. 2004; Tab. 11). Allgemein ist die CMV-Infektion bzw. – Pneumonie hier zwischen dem 2. und 6. Monat die führende Komplikation.
Tab. 11
Zeitfenster des Erregerspektrums bei Pneumonien organtransplantierter Patienten. (Nach Rubin 1989)
Zeit nach Organtransplantation
Vorherrschende Erreger
1–28 Tage
– Grampositive und gramnegative Bakterien (bei Neutropenie auch Pilze: Aspergillus spp., Candida spp., andere)
29–180 Tage
– Zytomegalievirus
– Pneumocystis jiroveci
– Pilze (Aspergillus spp., Candida spp., andere)
– Mykobakterien
– (Häufigkeit und Spektrum bakterieller Erreger abhängig von Notwendigkeit der Beatmung und sonstigen Komorbiditäten)
>180 Tage
– Abhängigkeit vom Grad der Immunsuppression:
– Immunsuppression gering: Spektrum wie ambulant bzw.nosokomial erworben
– Immunsuppression schwer: Spektrum wie 29–180 Tage
Die PJP ist in der Gruppe der iatrogenen T-Zell-Immunsuppression, insbesondere bei allen Patienten unter Steroidtherapie, vorrangig in Betracht zu ziehen. Ihre Inzidenz ist zwar geringer als bei der HIV-Infektion, die Letalität beträgt hier jedoch unverändert bis 50 %.
Wichtige Unterschiede zur HIV-assoziierten PJP bestehen in einer kürzeren Dauer der Symptomatik bis zur Diagnosestellung sowie einer höheren Inzidenz der akuten respiratorischen Insuffizienz. Zudem ist die Erregerlast deutlich geringer.
Je nach transplantiertem Organ sind Besonderheiten des Erregerspektrums zu berücksichtigen. Darüber hinaus modifizieren individuelle Risikofaktoren (z. B. Komorbiditäten bzw. Transplantations-Matching) sowie gegebene präemptive Therapien (z. B. gegen CMV) bzw. Prophylaxen (z. B. gegen Pneumocystis jiroveci und Aspergillus spp.) das zu erwartende Erregerspektrum und die Auswahl der kalkulierten bzw. gezielten antimikrobiellen Therapie.
Diagnostik
Für die Indikation und den Umfang der Diagnostik gelten die Ausführungen zur HIV-Infektion (Abschn. 5.1).
Differenzialdiagnose
Mögliche nicht infektiöse Differenzialdiagnosen sind:
  • Lungenödem,
  • akuter Alveolarschaden („acute lung injury“, ALI),
  • transfusionsassoziierter Alveolarschaden („transfusion-associated lung injury, TRALI),
  • medikamentenassoziierter Alveolarschaden,
  • Lungenblutungen,
  • Abstoßungsreaktion (bei Lungentransplantation),
  • Neoplasie (z. B. lymphoproliferativ).
Diagnose der CMV-Pneumonie
Die Diagnostik der CMV-Pneumonie ist erschwert dadurch, dass sowohl positive Kulturen in der BALF als auch eine positive PCR in Serum oder BALF zunächst lediglich eine Virusaktivierung bzw. Virämie nachweisen.
Eine sichere Diagnose ist nur möglich über über den Nachweis von CMV-Einschlusskörperchen im Lungengewebe (Immunhistochemie oder In-situ-Hybridisierung).
Eine quantitaive PCR in der BALF erreicht ebenfalls gute Vorhersagewerte. Es sind jedoch keine Trennwerte definiert, sodass nur gesagt werden kann, dass sich die Wahrscheinlichkeit einer CMV-Pneumonie mit steigender Kopienzahl erhöht (Boeckh et al. 2017).
Begleitend muss der Ausschluss anderer möglicher Erreger und nichtinfektiöser Ätiologien soweit möglich erfolgen. Der Nachweis anderer Erreger macht das Vorliegen einer CMV-Pneumonie weniger wahrscheinlich.

Therapie

Initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie
Es kann nach dem in der Übersicht dargestellten Schema vorgegangen werden.
Initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie
Tage 1–28 ab Organtransplantation
  • Antibakterielles Regime analog der Therapie der Beatmungspneumonie (Abschn. 4.5)
Tage 28–180 ab Organtransplantation
  • Gegen Zytomegalievirus wirksame Therapie (Ganciclovir oder Foscarnet) plus antibakterielles Regime analog der Therapie der Beatmungspneumonie
  • Ggf. Therapie gegen Pneumocystis jiroveci
Tage ≥180 ab Organtransplantation
  • Abhängig vom Grad der fortbestehenden iatrogenen Immunsuppression
  • Falls CD4-Zellen <400/μl: entsprechend Tage 28–180 ab Organtransplantation
  • Falls CD4-Zellen >400/μl: entsprechend ambulant oder nosokomial erworbener Pneumonie

Neutropenie

Definition und Risikozuordnung
Eine Neutropenie besteht bei Neutrophilenzahlen <500/μl oder <1000/μl mit einem zu erwartenden Abfall der Neutrophilenzahl auf <500/μl in den folgenden 2 Tagen. Patienten mit Neutropenie und Lungeninfiltraten sind stets Patienten mit erhöhtem Risiko. Als Standardrisiko (nicht Niedrigrisiko!) gilt dabei eine zu erwartende Neutropeniedauer von 6–9 Tagen, als Hochrisiko von ≥10 Tagen.
Nicht immer demarkieren sich Infiltrate auf der Thoraxröntgenaufnahme bereits zum Zeitpunkt des Fieberbeginns. Daher muss bei Fieber zunächst unklarer Ursache eine CT des Thorax angefertigt werden.
Erregerspektrum, Differenzialdiagnose
In dieser Gruppe sind bakterielle und fungale Pneumonien führend. Unter den Therapieversagern finden sich mehrheitlich Pilzpneumonien, hier überwiegend durch Aspergillus spp. und andere Pilze (nur sehr selten Candida spp.) verursacht.
Die typischen Erreger der T-Zell-Immunsuppression sind in dieser Gruppe von nachgeordneter Häufigkeit und manifestieren sich meist als diffuse beidseitige retikulonoduläre Infiltration. Ein nicht geringer Anteil der Patienten weist offenbar nicht infektiöse Ätiologien (diffuser Alveolarschaden, Hämorrhagien u. a.) auf. Eine schwere respiratorische Insuffizienz entwickelt sich jedoch meist im Rahmen einer Pneumonie.
Prognose
Etwa 30 % der Patienten sprechen auf die erste kalkulierte antimikrobielle Therapie an, weitere 30 % auf eine frühzeitige antimykotische Therapie. Die Prognose neutropenieassoziierter beatmungspflichtiger Pneumonien konnte in den letzten Jahren verbessert werden (Mokart et al. 2020).
Diagnostik
Gelegentlich liegt zum Zeitpunkt der Entwicklung eines Infiltrats im Röntgenbild des Thorax bereits ein Erregernachweis über eine positive Blutkultur vor. Ein Erregernachweis im Bronchialsekret gelingt demgegenüber häufig nicht, da die meisten dieser Patienten bereits breit antimikrobiell vorbehandelt sind. In der Diagnostik von Pilzpneumonien geben klinische Charakteristika und das Computertomogramm des Thorax bereits wesentliche Hinweise, während die Ausbeute bei Pilzerregern in der BALF limitiert ist. Galaktomannan in der BALF weist eine hohe Sensitivität und Spezifität für die invasive pulmonale Aspergillose auf.
Bei beatmeten Patienten sollte aufgrund der Diversität der potenziell ursächlichen Erreger dennoch der Versuch eines Erregernachweises über Bronchoskopie mit BAL erfolgen.

Therapie

Initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie
Aufgrund der vitalen Gefährdung ist stets die umgehende Einleitung einer kalkulierten antimikrobiellen Therapie erforderlich. Wichtig ist eine Wirksamkeit gegen Streptokokken, Staphylokokken, Enterobakterien (EB) und P. aeruginosa.
Als Substanzen kommen somit in Frage:
  • Acylureido-Penicillin (Piperacillin/Tazobactam),
  • Cephalosporin der Generation 3b (Ceftazidim; dieses ist nicht hinreichend wirksam gegen S.pneumoniae und andere Streptokokken; daher nur Einsatz als Kombinationstherapie mit z. B. Ampicillin),
  • Cephalosporin der 4. Generation (Cefepim),
  • Carbapeneme (Imipenem/Cilastatin, Meropenem).
Bei Patienten mit einer zu erwartenden Therapiedauer von > 7 Tagen ist bereits initial eine zusätzliche antifungale Therapie indiziert. Als antifungale Substanzen kommen zuerst in Frage:
  • Caspofungin
  • liposomales Amphothericin B; vor allem nach Posaconazol-Prophylaxe und Hinweisen für eine Mucor-Pneumonie
Cave
Voriconazol ist zur initialen kalkulierten Therapie bei Neutropenie nicht zugelassen.
Für die gezielte Therapie der Aspergillose sind Voriconazol und Isavuconazol Mittel der Wahl Möglich ist auch Posaconazole.
Therapiedauer
Patienten mit Pneumonie unter Neutropenie werden solange behandelt, bis keine klinischen oder mikrobiologischen Zeichen der Infektion mehr nachweisbar sind. Im Fall einer persistierenden Neutropenie ist eine engmaschige Überwachung zur Erkennung möglicher erneuter Infektionen erforderlich. Die antibakterielle Therapie sollte nicht abgesetzt werden bei Patienten mit ausgeprägter Neutropenie <100/μl. Die antimykotische Therapie wird nach klinischem Ansprechen bis zur Erholung der Knochenmarkfunktion und Rückbildung der radiologischen Veränderungen fortgesetzt.
Therapieversagen
Im Fall eines Therapieversagens ist eine umfangreiche diagnostische Reevaluation angezeigt. Als Substanzen für die kalkulierte Second-line-Therapie kommen somit in Frage:
  • nach Monotherapie: zusätzlich Aminoglykosid,
  • Carbapeneme,
  • Glykopeptid (Vancomycin),
  • Oxazolidinon (Linezolid),
  • Fluorchinolone III/IV,
  • antifungale Substanzen (oben).
Adjuvante Therapie
Der Einsatz von G-CSF erfolgt, wenn die Knochenmarkregeneration noch deutlich verzögert sein wird oder wenn ein Terapieversagen vorliegt.

Hämatopoetische Stammzelltransplantation

Das Erregerspektrum bei Patienten mit Pneumonien nach allogener Stammzelltransplantation weist einige Besonderheiten auf. Dazu gehört v. a. die gegenüber der soliden Organtransplantation modifizierte Dauer der Zeitfenster (Tab. 12) sowie die Häufigkeit und Art nichtinfektiöser Komplikationen.
Tab. 12
Zeitfenster des Erregerspektrums bei Patienten mit Pneumonien nach allogener Stammzelltransplantation Das Auftreten der einzelnen Erreger zeigt erhebliche Überschneidungen zwischen den Phasen
Zeit nach Organtransplantation
Vorherrschende Erreger
1–29 Tage
– Grampositive und gramnegative Bakterien (bei Neutropenie auch Pilze: Aspergillus spp., Candida spp., andere)
Respiratorische Viren, Herpes simplex Virus (HSV)
30–100 Tage
– Zytomegalievirus
– Pneumocystis jiroveci
– Pilze (Aspergillus spp., Candida spp., andere)
– Mykobakterien
– Häufigkeit und Spektrum bakterieller Erreger abhängig von Notwendigkeit der Beatmung und sonstigen Komorbiditäten
>100 Tage
Bei allogener Transplantation:
– Zytomegalievirus
– Respiratorische Viren
– kapseltragende Bakterien (S.pneumoniae)
– Mykobakterien
Nichtinfektiöse Komplikationen sind vielfältig und häufig. Sie müssen entsprechend differenzialdiagnostisch erwogen werden.
Innerhalb der ersten 30 Tage kommt gehäuft eine diffuse alveoläre Hämorrhagie und ein „periengraftment respiratory distress syndrome“ vor (letzteres bis 5 Tage nach Transplantation der Neutrophilen). Eine Bronchiolitis obliterans (BO) bildet sich nur bei allogener Transplantation mit „graft versus host disease“ aus. Das idiopathische Pneumoniesyndrom (im Sinne eines akuten Alveolarschadens ohne Nachweis einer Infetkion) kann zu jeder Zeit nach Transplantation auftreten. (Weitere nichtinfekiöse pulmonbale Komplikationen siehe Ewig, 2017)
Prinzipien der Diagnostik und Therapie folgen denen transplantierter und neutropenischer Patienten (Abschn. 5.2 und 5.3).
Monografien
  • Augusti C, Torres A (2009) Pulmonary infection in the immunosuppressed host. Startegeis for management. Wileyx-Blackwell
  • Ewig S (2017) Pneumonie unter Immunsuppression. Springer

Systematik wichtiger antimikrobieller Substanzen und ihrer Dosierungen zur Therapie schwerer Pneumonien

Wichtige antimikrobielle Substanzen und ihre Dosierung zur Therapie der schweren Pneumonie zeigt Tab. 13.
Tab. 13
Wichtige antimikrobielle Substanzen zur Therapie der schweren Pneumonie. (Alle Substanzen sind in ihrer intravenösen Applikationsform aufgeführt)
Substanz-gruppe
Substanz
Handelsname
Dosierung
Penicilline
Aminopenicillin plus β-Laktamasehemmer
Amoxicillin/Clavulansäure
Augmentan
3×2,2 g
Ampicillin/Sulbactam
Unacid
3×3 g
Acylureido-Penicillin plus β-Laktamasehemmer
Piperacillin/Tazobactam
Tazobac
4×4,5 g
Cephalosporine
3. Generation
Cefotaxim
Claforan
3×2 g
Ceftriaxon
Rocephin
1×1–2 g
4. Generation, gegen Pseudomonas wirksam
Ceftazidim
Fortum
3×2 g
Cefepim
Maxipime
3×2 g
Carbapeneme
 
Impinem/Cilastatin
Zienam
3×1 g
Meropenem
Meronem
3×1–2 g
Fluorchinolone
Gruppe II
Ciprofloxacin
Ciprobay
3×400 mg
Gruppe III
Levofloxacin
Tavanic
1×750 mg oder 2×500 mg
Gruppe IV
Moxifloxacin
Avalox
1×400 mg
Makrolide
 
Azithromycin
Zithromax
1 × 500 mg
Clarithromycin
Klacid
2×500 mg
Glykopeptid
 
Vancomycin
2×1 g
Andere antibakterielle Substanzen
Lincosamid
Clindamycin
Sobelin
3×600 mg
Oxazolidinon
Linezolid
Zyvoxid
2×600 mg
 
Fosfomycin
Fosfomycin Sandoz
Infectophos
2–3 Einzeldosen von 4, 5 oder 8 g
Höchstdosis 20 g
Polymyxin
Colistin
„loading dose“ 10 Mio. E,
Erhaltungsdosis 2×10 Mio. E
Promixin
entsprechend 800 mg bzw. 1600 mg/Tag
Antifungale Substanzen
 
Liposomales Amphotericin B
Ambisome
3–5 mg/kg KG
Caspofungin
Caspofungin
Initial 70 mg, dann 50 mg
Voriconazol
Vfend
Initial 2 × 6 mg/kg KG, dann 2 × 3 mg/kg KG
 
Isavuconazol
Cresemba
Ladedosis 3 × 200 mg
Erhaltung:
1 × 200 mg
Antivirale Substanzen
Neuraminidase-hemmer
Oseltamivir
Tamiflu
2 × 75 mg
(nur oral)
Wirksam gegen CMV
Ganciclovir
Cymeven
2 × 5 mg/kg KG
Foscarnet
Foscavir
3 × 60 mg/kg KG
Substanzen zur Therapie der Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie
 
Sulfmethoxazol/Pyrimethamin (Cotrimoxazol)
Bactrim
20/100 mg/kg KG in 4 Dosen
Pentamidin
Pentacarinat
4 mg/kg KG
Die angegebenen Dosierungen sind Standarddosierungen entsprechen der Zulassung. Bei Patienten mit septischem Schock ist die Pharmakokinetik erheblich verändert. Dies macht eine individualiserte Dosierung auf dem Hintergrund von Patientendaten (Komorbidität, Herz-, Leber-, Nierenfunktion) als auch Medikamentencharakteristika (Wasser- bzw. Fettlöslichkeit, Clearance, Eiweißbindung) erforderlich.
Eine weitere Indikationzur prolongierten bzw. intermittierenden Therapie kann auch bei Vorliegen von MRE indiziert sein.
In diesen Fällen ist für eine prolongierte oder kontinuierliche Antibiotikagabe (mit initialem Bolus) ein Überlebensvorteil gesichert. Die Dosierungen erfolgen auf dem Boden des PK/PD-Verhältnisses und der MHK bzw. des epidemiologischen (MHK) cut-offs (ECOFF = höchste MHK eines Wildtyps, die noch als sensibel bewertet wird).
Für eine kontinuierliche Gabe ist ein therapeutisches Drug-Management (TDM) zwingend erforderlich, um eine dauerhafte Unterdosierung zu vermeiden (Brinkmann et al. 2021).
Besondere Dosisempfehlungen gelten bei Nieren- und Leberinsuffizienz. Empfohlene Internetadresse: http://www.dosing.de. Dabei ist zu beachten, dass bei Niereninsuffizienz mindestens die erste Dosis nicht reduziert werden sollte!
Literatur
Agusti C, Torres A (2009) Pulmonary infections in the immunosuppressed patient: strategies for management. Wiley, New York
Alves C, Nicolas JM, Miro JM, Torres A, Agusti C, Gonzalez J, Rano A, Benito N, Moreno A, Garcia F, Milla J, Gatell JM (2001) Reappraisal of the aetiology and prognostic factors of severe acute respiratory failure in HIV patients. Eur Respir J 17:87–93PubMedCrossRef
Azoulay E, Russell L, Van de Louw A, Metaxa V, Bauer P, Povoa P, Montero JG, Loeches IM, Mehta S, Puxty K, Schellongowski P, Rello J, Mokart D, Lemiale V, Mirouse A, Nine-i Investigators (2020) Diagnosis of severe respiratory infections in immunocompromised patients. Intensive Care Med 46(2):298–314
Baddour LM, Yu VL, Klugman KP, Feldman C, Ortqvist A, Rello J, Morris AJ, Luna CM, Snydman DR, Ko WC, Chedid MB, Hui DS, Andremont A, Chiou CC, International Pneumococcal Study Group (2004) Combination antibiotic therapy lowers mortality among severely ill patients with pneumococcal bacteremia. Am J Respir Crit Care Med 170:440–444PubMedCrossRef
Bauer TT, Welte T, Strauss R, Bischoff H, Richter K, Ewig S (2013) Why do nonsurvivors from community-acquired pneumonia not receive ventilatory support? Lung 191:417–424PubMedCrossRef
Boeckh M, Stevens-Ayers T, Travi G, Huang ML, Cheng GS, Xie H, Leisenring W, Erard V, Seo S, Kimball L, Corey L, Pergam SA, Jerome KR (2017) Cytomegalovirus (CMV) DNA quantitation in bronchoalveolar lavage fluid from hematopoietic stem cell transplant recipients with CMV pneumonia. J Infect Dis 215:1514–1522PubMedPubMedCentralCrossRef
Brinkmann A, Röhr A, Richter D, Chiriac U, Frey OR (2021) Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) in der antiinfektiven Therapie: von der Theorie zur Praxis. Krankenhaushygiene up2date 16:187–201CrossRef
Canadian Critical Care Trials Group (2006) A randomized trial of diagnostic techniques for ventilator-associated pneumonia. N Engl J Med 355:2619–2630CrossRef
Capelastegui A, Espana PP, Quintana JM, Areitio I, Gorordo I, Egurrola M, Bilbao A (2006) Validation of a predictive rule for the management of community-acquired pneumonia. Eur Respir J 27:151–157PubMedCrossRef
Chastre J, Wolff M, Fagon JY, Chevret S, Thomas F, Wermert D, Clementi E, Gonzalez J, Jusserand D, Asfar P, Perrin D, Fieux F, Aubas S, PneumA Trial Group (2003) Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 290:2588–2598PubMedCrossRef
Corrales-Medina VF, Musher DM, Shachkina S, Chirinos JA (2013) Acute pneumonia and the cardiovascular system. Lancet 381:496–505PubMedCrossRef
Dalhoff K, Abele-Horn M, Andreas S, Deja M, Ewig S, Gastmeier P, Gatermann S, Gerlach H, Grabein B, Heußel CP, Höffken G, Kolditz M, Kramme E, Kühl H, Lange C, Mayer K, Nachtigall I, Panning M, Pletz M, Rath PM, Rohde G, Rosseau S, Schaaf B, Schreiter D, Schütte H, Seifert H, Spies C, Welte T (2018) Deutsche Gesellschaft für Chirurgie; Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin; Deutsche Gesellschaft für Internistische Intensivmedizin und Notfallmedizin; Deutsche Sepsis-Gesellschaft; und Robert Koch-Institut. Epidemiologie, Diagnose und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie – Update 2017. Pneumologie 72:15–63PubMed
Dickson RP, Erb-Downward JR, Prescott HC, Martinez FJ, Curtis JL, Lama VN, Huffnagle GB (2014) Analysis of culture-dependent versus culture-independent techniques for identification of bacteria in clinically obtained bronchoalveolar lavage fluid. J Clin Microbiol 52:3605–3613PubMedPubMedCentralCrossRef
Ewig S (1999) Validation of diagnostic techniques in ventilator-assisted pneumonia – a critical appraisal. Pneumologie 53:513–520PubMedCrossRef
Ewig S, Torres A (1999) Severe community-acquired pneumonia. Clin Chest Med 20:575–587PubMedCrossRef
Ewig S, Torres A (2000) Flexible bronchoscopy for nosocomial pneumonia. Clin Chest Med 22:263–279CrossRef
Ewig S, Birkner N, Strauss R, Schaefer E, Pauletzki J, Bischoff H, Schraeder P, Welte T, Hoeffken G (2009) New perspectives on community-acquired pneumonia in 388,406 patients. Thorax 64:1062–1069. [Epub ahead of print 18.05.2009]PubMedCrossRef
Ewig S, Bauer T, Richter K, Szenscenyi J, Heller G, Strauss R, Welte T (2013) Prediction of in-hospital death from community-acquired pneumonia by varying CRB-age groups. Eur Respir J 41:917–922PubMedCrossRef
Ewig S, Kolditz M, Pletz M, Altiner A, Albrich W, Drömann D, Flick H, Gatermann S, Krüger S, Nehls W, Panning M, Rademacher J, Rohde G, Rupp J, Schaaf B, Heppner HJ, Krause R, Ott S, Welte T, Witzenrath M (2021) Behandlung von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie – Update 2021. S3-Leitlinie. Pneumologie 75:665–729
Fabregas N, Torres A, El-Ebiary M et al (1996) Histopathological and microbiological aspects of ventilator-associated pneumonia. Anesthesiology 84:260–271CrossRef
Fromentin M, Ricard JD, Roux D (2021) Respiratory microbiome in mechanically ventilated patients: a narrative review. Intens Crae Med. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00134-02006338-2
Gastmeier P, Sohr D, Geffers C, Rüden H, Vonberg RP, Welte T (2009) Early- and late-onset pneumonia: is this still a useful classification? Antimicrob Agents Chemother 53:2714–2718PubMedPubMedCentralCrossRef
Gea J, Roca J, Torres A, Agusti A, Wagner P, Rodriguez-Roison R (1991) Mechanisms of abnormal gas exchange in patients with pneumonia. Anesthesiology 75:782–789PubMedCrossRef
Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, Napolitano LM, O'Grady NP, Bartlett JG, Carratalà J, El Solh AA, Ewig S, Fey PD, File TM Jr, Restrepo MI, Roberts JA, Waterer GW, Cruse P, Knight SL, Brozek JL (2016) Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated Pneumonia: 2016 clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis 63:e61–e111PubMedPubMedCentralCrossRef
Kollef MH (1999) The prevention of ventilator-associated pneumonia. N Engl J Med 340:627–634PubMedCrossRef
Lim WS, Baudouin SV, George RC, Hill AT, Jamieson C, Le Jeune I, Macfarlane JT, Read RC, Roberts HJ, Levy ML, Wani M, Woodhead MA, Pneumonia Guidelines Committee of the BTS Standards of Care Committee (2009) BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009. Thorax 64(Suppl 3):iii1–iii55PubMedCrossRef
Ljungman P, Griffiths P, Paya C (2002) Definitions of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients. Clin Infect Dis 34:1094–1097PubMedCrossRef
Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, Dowell SF, File TM Jr, Musher DM, Niederman MS, Torres A, Whitney CG (2007) Infectious diseases society of America/American thoracic society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 44:S27–S72PubMedCrossRef
Marquette CH, Copin MC, Wallet F et al (1995) Diagnostic test for pneumonia in ventilated patients: prospective evaluation of diagnostic accuracy using histology as a diagnostic gold standard. Am J Respir Crit Care Med 151:1878–1888PubMedCrossRef
Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, Cooley LA, Dean NC, Fine MJ, Flanders SA, Griffin MR, Metersky ML, Musher DM, Restrepo MI, Whitney CG, on behalf of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America (2019) Diagnosis and treatment of adults with community-acquired pneumonia. An official clinical practice guideline of the American thoracic society and infectious diseases society of America. Am J Respir Crit Care Med 200:e-45–ee67CrossRef
Miller RF, Allen E, Copas A, Singer M, Edwards SG (2006) Improved survival for HIV infected patients with severe Pneumocystis jirovecii pneumonia is independent of highly active antiretroviral therapy. Thorax 61(8):716–721PubMedPubMedCentralCrossRef
Mokart D, Darmon M, Schellongowski P, Pickkers P, Soares M, Rello J, Bauer PR, van de Louw A, Lemiale V, Taccone FS, Martin-Loeches I, Salluh J, Rusinova K, Mehta S, Antonelli M, Kouatchet A, Barratt-Due A, Valkonen M, Landburg PP, Bukan RB, Pène F, Metaxa V, Burghi G, Saillard C, Nielsen LB, Canet E, Bisbal M, Azoulay E (2020) Efraim investigators and the Nine-I study group. Acute respiratory failure in immunocompromised patients: outcome and clinical features according to neutropenia status. Ann Intensive Care 10:146
Nair GB, Niederman MS (2021) Updates on community acquired pneumonia management in the ICU. Pharmacol Ther 217:107663PubMedCrossRef
Nobre V, Harbarth S, Graf JD, Rohner P, Pugin J (2008) Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 177(5):498–505PubMedCrossRef
Pletz MW, Blasi F, Chalmers JD, Dela Cruz CS, Feldman C, Luna CM, Ramirez JA, Shindo Y, Stolz D, Torres A, Webb B, Welte T, Wunderink R, Aliberti S (2020) International perspective on the new 2019 American thoracic society/infectious diseases society of America community-acquired pneumonia guideline: a critical appraisal by a global expert panel. Chest 158:1912–1918PubMedCrossRef
Preiksaitis JK, Brennan DC, Fishman J, Allen U (2005) Canadian society of transplantation consensus workshop on cytomegalovirus management in solid organ transplantation final report. Am J Transplant 5:218–227PubMedCrossRef
Pugin J, Auckenthaler R, Mili N, Janssens JP, Lew PD, Suter PM (1991) Diagnosis of ventilator-associated pneumonia by bacteriologic analysis of bronchoscopic and nonbronchoscopic „blind“ bronchoalveolar lavage fluid. Am Rev Respir Dis 143:1121–1129PubMedCrossRef
Rello J, Torres A (1996) Microbial causes of ventilator-associated pneumonia. Semin Respir Infect 11:24–31PubMed
Rello J, Bodi M, Mariscal D, Navarro M, Diaz E, Gallego M, Valles J (2003) Microbiological testing and outcome of patients with severe community-acquired pneumonia. Chest 123:174–180PubMedCrossRef
Rello J, Vidaur L, Sandiumenge A, Rodríguez A, Gualis B, Boque C, Diaz E (2004) De-escalation therapy in ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 32:2183–2190PubMedCrossRef
Rodríguez A, Mendia A, Sirvent JM, Barcenilla F, de la Torre-Prados MV, Solé-Violán J, Rello J, CAPUCI Study Group (2007) Combination antibiotic therapy improves survival in patients with community-acquired pneumonia and shock. Crit Care Med 35(6):1493–1498PubMedCrossRef
Rodriguez-Roisin R, Roca J (1996) Update 96 on pulmonary gas exchange pathophysiology in pneumonia. Semin Respir Infect 11:3–12PubMed
Rubin R (1989) Infection in the renal and liver transplant patient. In: Rubin R, Young LS (Hrsg) Clinical approach to infection in the compromised host, 2. Aufl. Plenum Medical Book, New York/London, S 557–621
Stocker H, Kern WV (2013) Colistin: Renaissance eines alten Antibiotikums? Internist 54:936–944PubMedCrossRef
Torres A, Ewig S (2004) Diagnosing ventilator-associated pneumonia. N Engl J Med 350:433–455PubMedCrossRef
Torres A, Niederman MS, Chastre J, Ewig S, Fernandez-Vandellos P, Hanberger H, Kollef M, Li Bassi G, Luna CM, Martin-Loeches I, Paiva JA, Read RC, Rigau D, Timsit JF, Welte T, Wunderink R (2017) International ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia: guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia (HAP)/ventilator-associated pneumonia (VAP) of the European Respiratory Society (ERS), European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT). Eur Respir J 50:1700582PubMedCrossRef
Violi F, Cangemi R, Falcone M, Taliani G, Pieralli F, Vannucchi V, Nozzoli C, Venditti M, Chirinos JA, Corrales-Medina VF, SIXTUS (Thrombosis-Related Extrapulmonary Outcomes in Pneumonia) Study Group (2017) Cardiovascular complications and short-term mortality misk in community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 64:1486–1493PubMedCrossRef
Welte T, Torres A, Nathwani D (2012) Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe. Thorax 67:71–79PubMedCrossRef