Die Intensivmedizin
Autoren
H.-P. Hartung, B. C. Kieseier und H. C. Lehmann

Neuromuskuläre Erkrankungen bei Intensivpatienten

Neuromuskuläre Erkrankungen sind Störungen, die das periphere Nervensystem, die neuromuskuläre Endplatte und/oder die quergestreifte Muskulatur betreffen. Sie können sowohl Ursache als auch Folge einer intensivmedizinischen Behandlung sein.
Grund der Aufnahme auf der Intensivstation ist häufig eine akute Exazerbation oder rasche Progredienz mit manifesten oder drohenden vitalen Funktionsstörungen, die eine intensivmedizinische Überwachung und Behandlung erfordern. Häufige Ursachen sind hier insbesondere das Guillain-Barré-Syndrom und die sich mit Krise manifestierende Myasthenia gravis. Neuromuskuläre Erkrankungen, die im Rahmen einer intensivmedizinischen Behandlung auftreten, sind die Critical-illness-Polyneuropathie und Critical-illness-Myopathie.
Eine wesentliche Komplikation dieser Erkrankungen besteht darin, dass sie die Entwöhnung von Respirator und die Rehabilitation ganz erheblich erschweren können.

Einleitung

Neuromuskuläre Erkrankungen sind Störungen, die das periphere Nervensystem, die neuromuskuläre Endplatte und/oder die quergestreifte Muskulatur betreffen. Sie können sowohl Ursache als auch Folge einer intensivmedizinischen Behandlung sein.
Neben den allgemeinen Komplikationen, die aufgrund der Immobilität bestehen (z. B. Infektionen, Thrombosen), stellen insbesondere eine Beteiligung der Atemmuskulatur oder die Beteiligung des autonomen Nervensystems krankheitsspezifische Komplikationen dar, die eine intensivmedizinische Behandlung bei neuromuskulären Erkrankungen erforderlich machen. Pathogenetisch kann hierbei eine Störung der elektrischen Erregungsfortbildung entlang des Axons, eine neuromuskuläre Übertragungsstörung oder eine strukturelle Schädigung von Nervenfasern oder Muskelfasern zugrunde liegen. Die Ursachen sind in Tab. 1 gezeigt.
Tab. 1
Ursachen einer akuten schlaffen Paralyse (mit/ohne Ateminsuffizienz)
1
Neuropathien
1.1
Immunvermittelt: Guillain-Barré-Syndrom, chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP), vaskulitische Neuropathien
1.2
Infektiöse Neuropathien: Borreliose, diphterische Neuropathie, West-Nil-Virusinfektion
1.3
Akute alkoholische Polyneuropathie bei Thiaminmangel
1.4
Toxische Neuropathien (Hexacarbonschnüffler; Organophosphate, Acrylamid, Arsen-/Blei-/Thalliumneuropathie)
1.5
Medikamenteninduzierte Neuropathien (Dapson, Nitrofurantoin, Chloroquin, Gold, INH, Suramin, Zimeldin, Amiodaron)
2
Störungen der neuromuskulären Übertragung
2.1
2.2
Lambert-Eaton-myasthenes Syndrom
2.3
2.4
Organophosphatintoxikation
3
Myopathien
3.1
Erworbene Myopathien: Dermatomyositis, Polymyositis, Einschlusskörpermyositis, nekrotisierende autoimmune Myopathie, toxische Myopathie
3.2
Angeborene Myopathien: myotone Dystrophien, kongenitale (Nemalin-, zentronukleäre) Myopathie, saurer Maltasemangel, mitochondriale Myopathien
4
Elektrolytstörungen
4.1
Hypokaliämische periodische Paralyse
4.2
Hyperkaliämische periodische Paralyse
4.3
Hypokaliämie
4.4
Hyperkaliämie
4.5
4.6
In der Mehrzahl der Fälle ist die Diagnose bei Aufnahme auf der Intensivstation bekannt; Grund der Aufnahme ist dann eine akute Exazerbation oder rasche Progredienz mit manifesten oder drohenden vitalen Funktionsstörungen, die eine intensivmedizinische Überwachung und Behandlung erfordern. Gelegentlich können sich jedoch einige dieser Erkrankungen primär mit lebensbedrohlichen Komplikationen manifestieren. Häufige Ursachen sind hier insbesondere das Guillain-Barré-Syndrom und die sich mit Krise manifestierende Myasthenia gravis. Sehr selten sind dagegen dyskaliämische Paralysen, ein Botulismus oder akut nekrotisierende Manifestationen von Myopathien.
Neuromuskuläre Erkrankungen, die im Rahmen einer intensivmedizinischen Behandlung auftreten, sind die Critical-illness-Polyneuropathie und Critical-illness-Myopathie. Eine wesentliche Komplikation dieser Erkrankungen besteht darin, dass sie die Entwöhnung von Respirator und die Rehabilitation ganz erheblich erschweren können.
Die Erstversorgung des neuromuskulär Erkrankten folgt den allgemeinen intensivmedizinischen Grundsätzen. Liegen bei Aufnahme auf der Intensivstation keine Vorinformationen über eine neuromuskuläre Erkrankung vor oder handelt es sich um eine Erstmanifestation, so erfolgt, soweit möglich, eine gezielte Anamneseerhebung und eine orientierende neurologische Untersuchung (Müllges et al. 1994).
Anamnestische Hinweise
  • Neuropathien: progrediente Schwäche, Sensibilitätsstörung und Muskelatrophien mit strumpf- und handschuhförmigem Verteilungsmuster
  • Störungen der neuromuskulären Übertragung: belastungsabhängige muskuläre Schwäche, Doppelbilder, Ptose, Dysphagie, Dysarthrophonie
  • Myopathien: Schwierigkeiten beim Aufstehen und Treppensteigen; Schwäche der Kopfbeugung/-streckung evtl. Muskelatrophien mit rumpfnahem Schwerpunkt
  • Motoneuronerkrankung (amyotrophe Lateralsklerose): Schwäche, Faszikulationen, Atrophie, Dysphagie, Dysarthrophonie
Bei der neurologischen Untersuchung soll jener Abschnitt des peripheren Nervensystems und der Muskulatur identifiziert werden, dessen Dysfunktion oder Schädigung dem Krankheitsbild zugrunde liegt (Abb. 1; Tab. 2). In Tab. 3 sind die wegweisenden diagnostischen Zusatzmaßnahmen aufgelistet (Müllges et al. 1994). Entscheidende Bedeutung in der Differenzialdiagnose kommt der Neurographie und der Elektromyographie zu (Abb. 2).
Tab. 2
Lokalisation bei Erkrankungen mit muskulärer Schwäche
Lokalisation
Klinische Charakteristika
Peripherer Nerv
– Schwäche und sensible Störungen
– Gelegentlich assoziierte autonome Funktionsstörungen
– Hirnnervenbeteiligung möglich
– Hypo- bis Areflexie
Neuromuskuläre Endplatte
– Kraniale, Schulter-, Beckengürtel- und proximale Muskulatur betroffen
– Atemmuskeln können betroffen sein
– Bei präsynaptischen Störungen vorübergehende Kraftsteigerung nach Übung (Fazilitierung), autonome Auffälligkeiten möglich
– Bei postsynaptischen Störungen: Ermüdbarkeit
Muskel
– Befall vornehmlich von Nacken-, Schulter-, Beckengürtel- und proximaler Muskulatur
– Mögliche assoziierte Kardiomyopathie
– Gelegentlich Beteiligung der Atemmuskulatur
– Mögliches Risiko einer Myoglobinurie
Tab. 3
Akute neuromuskuläre Schwäche: Zusatzdiagnostik
 
Diagnostik
Unmittelbar bei Aufnahme
Blutbild
BSG/CRP
Urinanalyse, Kreatinin, Myoglobin
Serumelektrolyte
Muskelenzyme (CK u. a.)
Weitere klinisch-chemische Tests
Serum/Blut
– Leberfunktionstests
– Schilddrüsenhormone
– Autoantikörper
– Bioassays für Botulinumtoxin
– Toxikologisches Screening
– Parathormon
Urin
– Porphyrine
– δ-Aminolävulinsäure (Spontanurin und 24-h-Urin)
Liquor
– Entzündungszellen
– Eiweiß und Immunglobuline
Bildgebende Verfahren
Kernspintomographie (Wirbelsäule/Rückenmark/Cauda equina)
Elektrophysiologie
Neurographie, EMG, magnetisch evozierte motorische und sensibel evozierte Potenziale, repetitive Nervenstimulation
Pharmakologischer Test
Mit Camsilon (Edrophonium) oder Neostigmin (Prostigmin)

Guillain-Barré-Syndrom

Die Inzidenz des Guillain-Barré-Syndroms (GBS, akute Polyneuritis) beträgt etwa 1,5–2 pro 100.000 Einwohner/Jahr (Lehmann et al. 2007b). Es handelt sich um ein Syndrom mit verschiedenen pathologisch und pathogenetisch definierten Varianten (Abb. 3; Dimachkie und Barohn 2013; Lehmann et al. 2012; Sejvar et al. 2011; Winer 2011; Kuwabara und Yuki 2013; Yuki und Hartung 2012).
Krankheitsbilder
In Mitteleuropa am häufigsten ist die klassische demyelinisierende Form, die akute inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (AIDP, 60–90 %). Hiervon abgegrenzt werden kann die akute motorische und sensorische axonale Neuropathie (AMSAN, 5–10 %), eine vorwiegend in Asien und Südamerika vorkommende akute motorische axonale Neuropathie (AMAN), sowie das Miller-Fisher-Syndrom, das durch die klinische Trias äußere Augenmuskelparesen, Areflexie und Extremitätenataxie gekennzeichnet ist (3–5 % aller GBS-Fälle) (Lehmann und Hartung 2008; Shahrizaila und Yuki 2013; Yuki und Hartung 2012). Sehr seltene Varianten sind die akute Pandysautonomie mit Ausfall sympathischer und parasympathischer vegetativer Funktionen und eine rein ataktische Variante (Hughes und Cornblath 2005).
Symptomatik
Die Erkrankung beginnt in der Regel 1–3 Wochen nach einer Infektion der Atemwege oder des Gastrointestinaltrakts (häufigster Keim: Campylobacter jejuni), äußerst selten auch nach einer Impfung (Hartung et al. 2012) mit distalen Parästhesien, denen unterschiedlich schnell eine progrediente aufsteigende Muskellähmung folgt. Die relativ symmetrisch ausgebildeten schlaffen Paresen entwickeln sich gewöhnlich über Tage, um schließlich entsprechend einer willkürlichen Definition in Abgrenzung zu chronischen Neuritiden innerhalb von spätestens 4 Wochen das Maximum der Krankheitsausprägung zu erreichen (Tab. 4).
Tab. 4
Guillain-Barré-Syndrom: diagnostische Kriterien
1
Erforderlich
1.1
Progrediente Schwäche mehr als einer Extremität (unterschiedlicher Ausprägungsgrad bis hin zur Tetraplegie)
1.2
Areflexie (bzw. distale Areflexie mit proximaler Hyporeflexie)
2
Unterstützende klinische Kriterien
2.1
Progredienz der Erkrankung mit Erreichen des Maximums innerhalb von 4 Wochen
2.2
Relativ symmetrische Ausprägung der Paresen
2.3
Nur geringe sensible Defizite
2.4
Hirnnervenbeteiligung
2.5
Autonome Funktionsstörungen
2.6
Fehlen von Fieber bei Erkrankungsbeginn
3
Unterstützende Laborbefunde
3.1
Albuminozytologische Dissoziation (normale Zellzahl <10/μl bei erhöhtem Liquoreiweiß)
3.2
Elektrophysiologie (z. B. bei AIDP: verlängerte F-Wellenlatenzen, F-Wellenausfälle, verlängerte distale Latenzen, verzögerte Nervenleitung, Leitungsblock)
4
Ausschlusskriterien
4.1
Botulismus, Diphtherie, Schlangenbiss
4.2
Toxische Neuropathien (Organophosphate, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Blei, Nitrofurantoin, Dapson, Suramin, Amiodaron)
4.3
Hexacarbonmissbrauch (Klebstoffschnüffler)
4.4
Akute Porphyrie
Selten kann es, gerade bei den axonalen Varianten auch perakut innerhalb von Stunden, zu einer Tetraplegie kommen. Die okulomotorischen Hirnnerven und der N. facialis sind häufig mitbetroffen. Im Extremfall kann die komplette Paralyse aller Extremitätenmuskeln, der extraokulären und der Gesichtsmuskulatur zu einem dem Locked-in-Syndrom ähnlichen klinischen Zustand führen.
Prognose
Das GBS ist eine monophasische Erkrankung, d. h. der initialen, z. T. rapiden Verschlechterung folgt eine Regenerationsphase, die mehrere Wochen bis Monate andauern kann. Generell ist die Prognose bei der AIDP besser als bei der AMSAN. 25–30 % aller GBS-Patienten werden aufgrund einer Mitbeteiligung des Zwerchfells und der Atemhilfsmuskulatur beatmungspflichtig. Weitere 20–30 % entwickeln klinisch apparente autonome Störungen; subklinische Störungen sind mit entsprechenden Untersuchungsverfahren bei 60 % nachzuweisen. Neben diesen beiden sind ein höheres Lebensalter und fehlende oder spät einsetzende Therapie (unten) ungünstige prognostische Faktoren (Rajabally und Uncini 2012; van Doom et al. 2008).
Die Mortalität beträgt immer noch um 5 %, wobei mehr Patienten noch während der Erholungsphase versterben (van den Berg et al. 2013). 15 % aller Erkrankungen heilen folgenlos aus, 65 % der Patienten behalten mäßig ausgeprägte neurologische Defizite zurück. Etwa 15 % aller Patienten bleiben deutlich behindert, es kann aber über Monate und Jahre fortschreitende klinische Verbesserungen geben.
Ätiologie
Pathologisch ist die AIDP durch eine sowohl humorale (antikörpervermittelte) als auch zellulär (T-Zellen, Makrophagen) vermittelte Autoimmunattacke gegen die Myelinscheiden und in der Folge auch gegen das entmarkte Axon gekennzeichnet (Dalakas 2013; Kieseier et al. 2012; Meyer zu Horste et al. 2007; Yuki und Hartung 2012). Entsprechend dem Konzept des „molekularen Mimikry“ wird davon ausgegangen, dass bestimmte Antigene von Erregern einer vorausgehenden Bronchial- oder Darminfektion, z. B. mit Campylobacter jejuni oder Mycoplasma pneumoniae, zu einer antikörpervermittelten Kreuzreaktion gegen Myelinbestandteile führen (Chavada und Willison 2012; Yuki und Odaka 2005). Entsprechend lassen sich bei etwa 30 % aller Patienten Autoantikörper gegen Glykolipide nachweisen, deren Gegenwart einen prognostisch eher ungünstigen Verlauf anzeigen (Hadden et al. 2001; Press et al. 2001).
Therapie
Therapeutisch gleichermaßen wirksam sind Plasmapherese (4 Zyklen gleichermaßen wirksam wie 6 Zyklen) (Lehmann et al. 2007a; Raphaël et al. 2012; Sederholm 2010) und intravenöse Immunglobuline (5-mal 0,4 g/kg KG/Tag) (Hughes et al. 2012; Kieseier et al. 2008; Patwa et al. 2012; Stangel et al. 2009; Buttmann et al. 2013; Lehmann und Hartung 2008). Auch Patienten, die nur leichtgradig betroffen sind, können von einer Plasmapheresebehandlung profitieren. Etwa 60 % aller Patienten sprechen auf Plasmapherese- oder Immunglobulintherapie an. Allerdings kann es bei etwa 15 %, in einem Abstand von 1–3 Wochen nach Beendigung der Therapie, zu einer Zunahme der Symptomatik kommen, die eine neuerliche Behandlung erfordert. Kortikosteroide sind zur Therapie des GBS nicht indiziert (Hughes et al. 2013; Hughes und van Doom 2012).
Komplikationen und supportive Therapie
Die häufigsten Komplikationen sind in der Übersicht zusammengefasst und bedingen die Empfehlungen zur supportiven Therapie (Chalela 2001; Hughes and Cornblath 2005).
Häufige Komplikationen beim Guillain-Barré-Syndrom
  • Ateminsuffizienz
  • Autonome Funktionsstörungen: arterielle Hypertension, arterielle Hypotension, Tachykardie, Tachyarrhythmien, Bradyarrhythmien
  • Thrombembolie
  • Interkurrente Infekte (Pneumonie etc.)
  • Persistierende Dysästhesien/Parästhesien
Bei 25–30 % der GBS-Patienten wird vorübergehend eine Beatmung notwendig. Hinweise auf eine progrediente Schwäche der Atemmuskulatur sind Kurzatmigkeit, Tachypnoe, Orthopnoe, schwacher Hustenstoß und paradoxe Atembewegungen. Wie bei allen potenziell zu einer Ateminsuffizienz führenden neuromuskulären Erkrankungen sollte eine Intubation rechtzeitig elektiv durchgeführt werden, wobei v. a. klinische Zeichen, die Geschwindigkeit der Verschlechterung, eine grenzwertige Vitalkapazität von 1,2–1,5 l, eine O2-Sättigung von <90 % bei Raumluftatmung und Nachweis einer CO2-Retention in der arteriellen Blutgasanalyse entscheidend sind (Green 2005; Hughes und Cornblath 2005; Rabinstein 2005; Rezania et al. 2012). Im weiteren Verlauf sollte die Indikation zur Tracheotomie frühzeitig gestellt werden, wenn eine langzeitige Beatmungspflichtigkeit abzusehen ist.
Potenziell letale autonome Funktionsstörungen (Asystolie durch vagalen Reiz, etwa beim Absaugen) treten häufiger auf und erfordern neben EKG- auch Blutdruckmonitoring (Mukerji et al. 2009). Eine Einschränkung der Herzfrequenzvariabilität belegt die autonome Mitbeteiligung. Dann empfiehlt sich u. U. die Anlage eines passageren Schrittmachers.
Supportive Therapie beim GBS
  • EKG- und Blutdruckmonitoring bei Hinweis auf autonome Mitbeteiligung, ggf. Anlage eines passageren Herzschrittmachers.
  • Frühzeitige Indikationsstellung zur Intubation und Tracheotomie.
  • Verwendung von Succinylcholin und (u. E.) nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien kontraindiziert.
  • Thrombembolieprophylaxe (hohes Thrombembolierisiko) mit niedermolekularem Heparin, z. B. Enoxaparin (1-mal 40 mg s.c.), und Kompressionsstrümpfen.
  • Behandlung von Parästhesien und Schmerzen entsprechend den allgemeinen Richtlinien der Behandlung neuropathischer Schmerzen mit Carbamazepin, Gabapentin, Pregabalin oder trizyklischen Antidepressiva (Cave:Herzrhythmusstörungen) als Medikamente der 1. Wahl.
(Angaben nach Green 2005; Howard et al. 2008; Hughes und Cornblath 2005; Hund et al. 1993; Wijdicks et al. 2003)

Akute hepatische Porphyrien

Im Rahmen dieser angeborenen Störung der Hämbiosynthese (akute intermittierendePorphyrie, Porphyriavariegata, hereditäre Koproporphyrie) kann sich nach anfänglichen abdominalen und Rückenschmerzen sehr rasch eine in der Regel deutlicher proximal als distal ausgeprägte symmetrische schlaffe Muskelschwäche ausbilden, die zur kompletten Tetraplegie und zur Ateminsuffizienz führen kann. Typischerweise sind die Achillessehnenreflexe erhalten. Häufig finden sich zusätzlich Zeichen einer autonomen Funktionsstörung (Fieber, Tachykardie, labiler Blutdruck, Harnverhalt, Erbrechen, Konstipation). Daneben werden Verwirrtheitszustände, Psychosen, Depression und epileptische Anfälle beobachtet (Anderson et al. 2005; Palmer 2006).
Elektrodiagnostisch und pathologisch handelt es sich um eine axonale Neuropathie. Potenziell eine porphyrische Krise auslösende Medikamente müssen abgesetzt werden. Eine Liste der sicheren und unsicheren Medikamente findet sich im Anhang des Arzneimittelverzeichnisses der Roten Liste (Tab. 5 ).
Tab. 5
Medikamente, die eine Porphyrie auslösen können. (Mod. nach Rote Liste 2012)
Alkohol
MeprobamatMesuximid
Arylessigsäure-Derivate
Metamizol
Barbiturate u. Thiobarbiturate
Methyldopa
Carbamazepin
Metoclopramid
Chinolone
Mianserin
Chloramphenicol
Nalidixinsäure
Chlordiazepoxid
NichtsteroidaleAntiphlogistika
Chloroquin u. Derivate
Nicethamid
Clonazepam
Nitrofurantoin
Clonidin
Norethisteron
Cotrimoxazol
Östrogene
Cyproteron
Orale Kontrazeptiva
Danazol
Paramethadion
Dapson
Pentazocin
Diazepam
Phenoxybenzamin
Dichloralphenazon
Phenylbutazon
Diclofenac
Phenytoin
Dimenhydrinat
Piroxicam
Enfluran
Primidon
Ergotamin und Derivate
Progesteron und Derivate
Erythromycin
Rifampicin
Ethosuximid
Spironolacton
Follitropinalfa
Sulfonamide
Gestagene
Sultiam
Glibenclamid
Tetracycline
Gliquidon
Theophyllin u. Derivate
Glutethimid u. Derivate
Thiopental
Griseofulvin
Tilidin
Hydralazin
Tolbutamid
Indometacin
Tranylcypromin
Lofepramin
Trimethoprim
Medrogeston
Valproinsäure
Der Krankheitsverlauf wird möglicherweise durch hypertensive Entgleisung und Elektrolytentgleisung, insbesondere Hyponatriämie, weiter aggraviert. Als spezifische Therapie wird die Infusion von Hämin und Glukose zur Reduktion der überschießenden δ-Aminolävulinsäureproduktion empfohlen. Die Rücksprache mit einem in der Behandlung der Porphyrie erfahrenen Zentrum ist in jedem Fall empfehlenswert.

Hypokaliämie

Eine nicht selten übersehene Ursache einer neuromuskulären Schwäche ist die Hypokaliämie. Unter den zahlreichen Ursachen, wie beispielsweise der Thyreotoxikose (Hsieh et al. 2008; Kung 2006; Maciel et al. 2011) ist bei entsprechender Familienanamnese – die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt – auch an eine seltene hypokaliämische periodische Lähmung zu denken. Andere Elektrolytstörungen, die zu einer akuten schlaffen Parese mit Ateminsuffizienz führen können, sind die Hypophosphatämie, Hyperkaliämie einschließlich der ebenfalls genetisch bedingten hypokaliämischen periodischen Lähmung (Alkaabi et al. 2010; Fontaine et al. 2007; Raja Rayan und Hanna 2010) und die Hypermagnesiämie verschiedener Ätiologie.

Chronische Polyneuropathien

Gelegentlich können sich vorbestehende chronische Polyneuropathien rasch verschlechtern und zu einer Ateminsuffizienz führen (Henderson et al. 2005). Zu diesen Neuropathien zählt die chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) und die diabetische Neuropathie (Kieseier et al. 2004; Koller et al. 2005; Latov 2014). Zur Therapie der CIDP kommen zunächst Immunglobuline, Plasmapherese oder hochdosiertes Kortison zum Einsatz (Hughes et al. 2008; Lehmann et al. 2009). Häufig sind diese Verschlechterungen durch eine interkurrente, insbesondere pulmonale Infektion getriggert. Nach Ausheilung der Infektion ist zu prüfen, ob eine chronische Hypoventilation vorliegt, und es ist ggf. die Indikation für eine nächtliche assistierte Beatmung zu prüfen (Gilchrist 2002).

Störungen der neuromuskulären Übertragung

Myasthenia gravis

Die Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper, vornehmlich gegen den Acetylcholinrezeptor der postsynaptischen Membran, die neuromuskuläre Übertragung stören (Cavalcante et al. 2012; Gilhus 2012; Jander und Hartung 2006; Spillane et al. 2012).
Symptomatik
Charakteristischerweise kommt es zu fluktuierender, belastungsabhängiger Schwäche der Augen-, oropharyngealen und Extremitätenmuskulatur. Selten manifestiert sich die Myasthenia gravis primär mit einer respiratorischen Insuffizienz. Meist bestanden dann bereits vorher andere, bis dahin unerkannt gebliebene, myasthene Symptome (Engstrom 2004). Häufig lösen fieberhafte Infekte eine akute Dekompensation aus (myasthene Krise), selten die in Tab. 6 aufgeführten Medikamente.
Tab. 6
Myasthenia gravis: Medikamente, die eine Exazerbation induzieren können
Myasthenia gravis: exazerbationsinduzierende Substanzen
Antibiotika: Aminoglykoside, Ampicillin, Chinolone, Clindamycin, Colistin, Gyrasehemmer, Lincomycin, Piperacin, Polymyxin, Pyrantel, Streptomycin, Sulfonamide, Tetrazykline
Antiarrhythmika: β-Blocker, Chinidin, Procainamid, Propafenon, Verapamil
Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenytoin
Antirheumatika: D-Penicillamin, Chloroquin, Resochin, Chinin
Diuretika: Azetazolamid
Kortikosteroide (initial), Schilddrüsenhormone
Interferon-α (IFN-α)
Kontrastmittel: Gadolinium
Psychopharmaka: Benzodiazepine, Barbiturate, Opioide, Lithium, Chlorpromazin
Magnesiumsalze
Warnzeichen einer myasthenen Krise
  • Progrediente Dysarthrie, Verschlucken, Kurzatmigkeit, Hüsteln
  • Kopfhalteschwäche, Schwäche der Kieferschließer
  • Gewichtsverlust
  • Körperlicher Leistungsabfall über Tage bis Wochen
  • Rasch fluktuierende Symptome
  • Rasche Dosiswechsel und Steigerung der Gesamtdosis von Cholinesterasehemmern
  • Fieberhafte Infekte, insbesondere Bronchopneumonie, begünstigen die akute Dekompensation
Auch bei der myasthenen Krise sollte frühzeitig intubiert werden (Dillon 2004). Empirisch gilt ein Abfall der Vitalkapazität auf <1,2–1,5 l als Indikation. Bei rechtzeitiger Diagnosestellung und konsequent durchgeführter immunsuppressiver Therapie sind myasthene Krisen heutzutage selten. Die Diagnose wird gesichert durch den sog. Tensilontest. Bei deutlicher Besserung der myasthenen Symptome kann die Diagnose als weitgehend gesichert gelten. Elektrophysiologisch ist der Nachweis eines sog. Dekrements, der Abnahme der Amplitude des Summenmuskelaktionspotenzials nach Serienstimulation eines Nervs (N. accessorius oder facialis, axillaris, ulnaris), diagnostisch wertvoll. Der Nachweis von Acetylcholinrezeptorautoantikörpern im Blut belegt die Diagnose, und der intraindividuelle Titerverlauf gibt Anhalt für die zukünftige Krankheitsakuität. Die interindividuellen Antikörpertiter sind jedoch sehr unterschiedlich (Yeh et al. 2003). Bei 10–15 % aller Patienten fehlen Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor; in 70 % dieser Fälle lassen sich Antikörper gegen das MUSK- („muscle specific kinase“-) Antigen nachweisen (Deymeer et al. 2007; Koneczny et al. 2014).
Camsilontest
  • Stabiler i.v. Zugang.
  • 10 mg = 1 ml Edrophoniumchlorid (Camsilon, früher Tensilon), mit 0,9%iger NaCl auf 10 ml verdünnen.
  • Zunächst 1 ml, bei ausreichender Verträglichkeit die übrigen 9 ml i.v. verabreichen.
  • Antidot Atropin bereithalten, Gabe bei bradykarder Reaktion.
Therapie
Neben allgemeinen Maßnahmen ist die Verabreichung von Acetylcholinesterasehemmern indiziert (Díaz-Manera et al. 2012; Mehndiratta et al. 2011). Eine Intubation sollte bei Abfall der Vitalkapazität und/oder schwerer Schluckstörung durchgeführt werden (Spillane et al. 2014). In der myasthenen Krise erfolgt eine kausal orientierte Immuntherapie durch Plasmapherese oder Immunadsorption jeden 2. Tag, 3- bis 6-mal (Lehmann et al. 2007a; Saperstein und Barohn 2004). Bei Gabe von Albuminlösung als Ersatz sind Komplikationen vor allem durch die ZVK-Anlage bedingt (Guptill et al. 2013). Alternativ kann zur Therapie eine hochdosierte intravenöse Immunglobulingabe erfolgen (Gajdos et al. 2012; Gilhus et al. 2011), wobei im Einzelfall initial eine weitere Verschlechterung möglich ist.
Wegen der Gefahr initialer Verschlechterungen und verzögerten Wirkeintritts ist eine Therapie der myasthenen Krise alleinig mit Kortikosteroiden ungeeignet, in der Regel wird jedoch begleitend zu einer der oben genannten Therapieoptionen mit einer niedrigdosierten Kortikosteroidtherapie begonnen. Nach Auftreten einer myasthenen Krise ist eine langfristig immunsuppressive Therapie indiziert. In den meisten Fällen ist die an der Leukozyten-/Lymphozytenzahl orientierte Azathioprinbehandlung erfolgreich. Alternativ können MycophenolatMofetil oder Ciclosporin eingesetzt werden.
Cyclophosphamid und Tacrolimus sind geeignete Immunsuppressiva der 2. Wahl (Schneider-Gold et al. 2006). Der gegen das CD20-Antigen auf B-Zellen gerichtete monoklonale Antikörper Rituximab scheint bei schweren Fällen effektiv zu sein und wird heute vielfach bevorzugt (Hain et al. 2006).
Therapie der myasthenen Krise
Symptomatische Therapie
  • Neostigminperfusor, 6–12 mg/Tag
  • Supportive, allgemein-intensivmedizinische Maßnahmen
Kausale, akut wirksame Therapie
  • Plasmapherese, 3- bis 6-mal, alle 2–3 Tage
  • Immunglobuline, je 0,4 g/kg KG über 5 Tage
Beginn einer dauerhaft immunsuppressiven Therapie
  • Kortikosteroide, initial z. B. 10 mg Methylprednisolon/Tag
  • Azathioprin
  • Therapiealternativen zu Azathioprin: MycophenolatMofetil, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Tacrolimus, Rituximab
Ein weiteres therapeutisches Prinzip der Myastheniebehandlung ist die Thymektomie, die jedoch erst nach Stabilisierung des klinischen Zustandes und bei bildmorphologischem Nachweis einer Thymusvergrößerung durchgeführt wird. Darüber hinaus wird sie in der Regel bei generalisierter Myasthenie und Alter unter 60 Jahren empfohlen. Die Evidenzlage sowohl für alle konservativen als auch chirurgischen Therapieoptionen bleibt unbefriedigend (Benatar und Kaminski 2006).
Cave
Häufig löst eine hochdosierte Glukokortikosteroidtherapie eine Verschlechterung der Myasthenie aus, deren Tiefpunkt meist um den 6. Tag nach Therapiebeginn durchschritten wird. Ein hochdosierte Kortikosteroidtherapie (aus anderer Indikation) kann eine myasthene Krise auslösen. Seltener kann es auch unter Immunglobulintherapie zu Verschlechterungen kommen.
Kommt es in der myasthenen Krise zur respiratorischen Insuffizienz, ist bei adäquater Therapie eine assistierte Beatmung oft nur wenige Tage erforderlich, sodass auf eine Tracheotomie verzichtet werden kann (Thomas et al. 1997). Die Entwöhnung vom Respirator hat die Besonderheiten neuromuskulärer Ventilationsstörungen zu berücksichtigen und schlägt häufiger als bei anderen Erkrankungen fehl (Marinelli und Leatherman 2002). Die sekundäre Erschöpfung der Atemkraft tritt typischerweise etwas verzögert 24–48 h nach Extubation auf, sodass zumindest für diesen Zeitraum eine intensivmedizinische Überwachung fortgeführt werden sollte.
Eine cholinerge Krise als Folge der Überdosierung von Anticholinergika erkennt man an begleitender Übelkeit, Erbrechen, abdominalen Krämpfen, Muskelfaszikulationen, vermehrter oropharyngealer Sekretproduktion, Miosis und Bradykardie.

Lambert-Eaton-Syndrom

Das Lambert-Eaton-Syndrom (myasthenes Syndrom) ist ebenfalls eine Erkrankung der neuromuskulären Übertragung, wobei jedoch ursächlich Autoantikörper gegen die P/Q-Untereinheit spannungsabhängiger präsynaptischer Kalziumkanäle gerichtet sind. In 70 % der Fälle ist die Erkrankung paraneoplastisch mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom assoziiert. Typischerweise findet sich, im Unterschied zur Myasthenia gravis, eine proximal und beinbetonte Muskelschwäche, selten sind die Augenmuskeln beteiligt; charakteristisch sind parasympathische Störungen wie Mundtrockenheit und Obstipation. Respiratorische Insuffizienz ist seltener als bei der Myasthenia gravis.
3,4-Aminopyridin kann die neuromuskuläre Übertragung verbessern. Plasmapherese und immunsuppressive Agenzien sind beim nichtparaneoplastischen Lambert-Eaton-Syndrom wirksam (Keogh et al. 2011; Maddison und Newsom-Davis 2003).

Botulismus

Eine andere seltene Ursache einer vital bedrohenden Störung der neuromuskulären Übertragung ist der Botulismus. Neben dem klassischen nahrungsmittelinduziertem Botulismus, bei dem abdominale Schmerzen und Erbrechen etwa 12–16 h nach Nahrungsaufnahme auftreten, sind immer wieder kleine Ausbrüche von Wundbotulismus bei i.v.-Drogenabhängigen vorgekommen. An Symptomen entwickeln sich innerhalb weniger Stunden: Mundtrockenheit, Verlust der Akkommodationsfähigkeit, Mydriasis, kaum reagible Pupillen, intermittierende externe Ophthalmoplegie, Bulbärparalyse und absteigende schlaffe Lähmung, Konstipation, Harnverhalt und orthostatische Hypotension. Elektrodiagnostisch findet sich bei repetitiver Nervenstimulation eine Zunahme der Amplituden des Summenmuskelaktionspotenzials, die Elektromyographie zeigt den Befund einer akuten Myopathie mit Denervierungsaktivität.
Als Therapieoption steht ein Antiserum vom Pferd zur Verfügung, ein neues humanes Immunglobulin ist zumindest bei Kindern erfolgreich angewandt worden (Arnon et al. 2006). Symptomatisch kann 3,4-Aminopyridin eingesetzt werden (Cherington 2004).

Neuromuskuläre Blockade

Eine persistierende neuromuskuläre Blockade kann durch wiederholte Anwendung von Pancuronium, Vecuronium oder anderen nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien auftreten. Sie manifestiert sich klinisch durch einige Tage nach Absetzen der Medikation manifeste schlaffe Tetraparese bis Tetraplegie, gelegentlich verbunden mit einer kompletten Lähmung der Augenmuskeln. Reflexe sind nicht auslösbar. Soweit überprüfbar, finden sich keine sensiblen Defizite. Die Serum-CK ist pathologisch erhöht.
Es kann zu einer Rhabdomyolyse mit nachfolgender Myoglobinurie und akutem Nierenversagen kommen. Häufig liegt eine Multiorgandysfunktion vor, sodass auch die hepatische Eliminierung gestört ist. Dies reduziert die Ausscheidung von Pancuronium, Vecuronium und ihrer Metabolite. Die Diagnose wird elektrophysiologisch und bioptisch gesichert. Durch Serienreizung eines Nervs kann eine persistierende neuromuskuläre Blockade ausgeschlossen werden (Bolton 2005).
Cave
Die Verwendung von Muskelrelaxanzien sollte bei neuromuskulären Erkrankungen generell vermieden werden, die Verwendung von depolarisierenden Muskelrelaxanzien ist bei neuromuskulären Übertragungsstörungen, aber auch bei neurotraumatologischen Patienten, längerer Immobilisation, Verbrennungen u. a. absolut kontraindiziert.

Primäre Myopathien

Eine Reihe angeborener und erworbener Muskelerkrankungen können zur Ateminsuffizienz führen (Tab. 1; Lynn et al. 1994). Auch Patienten mit einer der vier immunvermittelten primären Myopathien – Polymyositis, Dermatomyositis, Einschlusskörpermyositis und nekrotisierender Autoimmunmyopathie (Allenbach und Benveniste 2013; Lazarou und Guerne 2013) – können wegen Schluckstörungen und muskulärer Ermüdbarkeit intensivpflichtig werden (Lynn et al. 1994). In der Regel ist die Diagnose vor einer solchen Dekompensation bekannt. Gesichert wird die Diagnose durch die Muskelbiopsie.
Während Dermatomyositis und Polymyositis in einem hohen Prozentsatz gut durch antiinflammatorische bzw. immunmodulierende/-suppressive Therapien beeinflusst werden können, sind diese bei der Einschlusskörperchenmyositis in der Regel ineffektiv, auch wenn die entzündliche Komponente z. T. modifiziert werden kann (Engel und Askanas 2006; Raju und Dalakas 2005). Bei Dysphagie und Ateminsuffizienz können jedoch hochdosierte intravenöse Immunglobuline als Therapieoption in Betracht gezogen werden (Carstens und Schmidt 2014; Dalakas 2013; Raju und Dalakas 2005).
Unter den angeborenen Muskelerkrankungen betrifft der Saure-Maltase-Mangel (M. Pompe) regelhaft die Atemmuskulatur. Für diese Erkrankung steht eine Enzymersatztherapie (Alglucosidase-α) zur Verfügung, die bei den kindlichen Formen zu guten Erfolgen führte. Aussagekräftige Studienergebnisse für diese aufwendige und extrem teure Therapie bei Erwachsenen fehlen jedoch noch.

Critical-illness-Polyneuropathie (CIP)

Die Critical-illness-Polyneuropathie ist eine potenziell reversible Erkrankung des peripheren Nervs, die sich während bzw. im Gefolge des „systemic inflammatory response syndrome„ (SIRS) entwickelt. Prädiktoren sind Sepsis, Multiorganversagen, der längere Gebrauch von Muskelrelaxanzien und Steroiden sowie eine septische Enzephalopathie (Bloch et al. 2012; Bolton 2005; de Letter et al. 2001; Howard et al. 2008; Kress und Hall 2014; Latronico und Rasulo 2010). In diesem Zusammenhang ist sie eine der häufigsten Ursachen für eine verzögerte bzw. nicht erfolgreiche Entwöhnung vom Respirator und eine protrahierte Rehabilitation (Tab. 7).
Tab. 7
Neuromuskuläre Ursachen einer verzögerten Entwöhnung vom Respirator
1
Neuropathien
 
1.1
– Axonal
– Critical-illness-Polyneuropathie (CIP)
– Axonales Guillain-Barré-Syndrom (AMSAN, AMAN)
– Akute hepatische Porphyrie
– Vorderhornzellschaden bei diffuser hypoxischer Myelopathie
1.2
– Demyelinisierend
– Guillain-Barré-Syndrom (AIDP)
2
Erkrankungen der neuromuskulären Endplatte
2.1
Dauerblockade nach Langzeitanwendung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien
2.2
Aminoglykoside
2.3
3
Myopathien
3.1
Nicht nekrotisierende atrophisierende Myopathie (Critical-illness-Myopathie im engeren Sinn; CIM)
3.2
Thick-filament-Myopathie
3.3
Rhabdomyolyse, nekrotisierende Myopathie des kritisch Kranken
Es handelt sich um eine unterdiagnostizierte Entität, die auch erst nach Entlassung von der Intensivstation zu Tage treten und zu respiratorischen Komplikationen führen kann (Eikermann et al. 2006). Klinisch finden sich deutliche schlaffe Paresen und ausgeprägte Muskelatrophien.
Diagnostik
Die entscheidende diagnostische Maßnahme sind die Neurographie und Elektromyographie, nicht zuletzt, da die klinische Untersuchung durch eingeschränkte oder unmögliche Mitarbeit des Patienten und äußere Hindernisse erschwert ist. Neurographisch finden sich mit einer Latenz von ca. 1 Woche bei normalen oder fast normalen distalen motorischen Latenzen und Nervenleitgeschwindigkeiten eine Amplitudenreduktion der Summenmuskel-/Nervenaktionspotenziale im Sinne der axonalen Läsion (Chawla und Gruener 2010; Kress und Hall 2014; Latronico und Rasulo 2010; Pati et al. 2008).
Es ist bemerkenswert, dass bei vielen Patienten überwiegend motorische Fasern betroffen sind. Elektromyographisch findet sich nach etwa 2 Wochen pathologische Spontanaktivität. Ein myopathisches Muster im EMG oder eine reduzierte Antwort bei der direkten Muskelstimulation zeigen eine vergesellschaftete Myopathie an (Hughes und Cornblath 2005). Die Bestimmung der Nervenleitung des N. phrenicus und die Nadelableitung aus der Thoraxwand bzw. dem Zwerchfell sind keine Routinemaßnahmen, können aber mit Sicherheit die CIP als Ursache der verzögerten Entwöhnung von der Beatmung identifizieren (Lefaucheur et al. 2006).
Pathogenese
Pathogenetisch wird vermutet, dass Mediatoren, die im Rahmen des sog. „systemic inflammatory response syndrome“ (SIRS) entstehen, über Mikrozirkulationsstörungen in den Vasa nervorum und toxische Mediatoren, möglicherweise durch Inaktivierung von Natriumkanäle bzw. mitochondriale Dysfunktion, eine Schädigung der Axone herbeiführen (Bolton 2005; de Letter et al. 2001; Kress und Hall 2014).
Eine CIP lässt sich klinisch bzw. elektrodiagnostisch bei 70 % aller Patienten mit Sepsis und Multiorganversagen nachweisen. Die Prognose wird ganz wesentlich von der Grunderkrankung bestimmt. In jedem Fall begünstigt eine verzögerte Entwöhnung vom Respirator und eine verlängerte Immobilisation das Risiko, Sekundärkomplikationen wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Pneumonie zu entwickeln. Grundsätzlich kann sich die Neuropathie, nach Erholung von Sepsis und Multiorganversagen, innerhalb von Monaten zurückbilden; deutlich behindernde Residualzustände sind jedoch auch beschrieben worden. Eine spezifische Therapie ist nicht bekannt.

Critical-illness-Myopathie (CIM)

Die Critical-illness-Myopathie tritt wie die CIP im Zusammenhang mit intensivmedizinischen Maßnahmen zur Behandlung von Sepsis und Multiorganversagen, aber charakteristischerweise auch nach Organtransplantation (Lunge, Leber), Kortikosteroidtherapie, insbesondere bei Status asthmaticus, und als Komplikation der Behandlung mit nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien einzeln oder zusammen mit Kortikosteroiden auf. Entsprechend handelt es sich wahrscheinlich um ein heterogenes Krankheitsbild, dem auch unterschiedliche pathologisch-anatomische Veränderungen der Muskulatur zugrunde liegen (Tab. 8; Bolton 2005; Goodman und Boon 2008; Judemann et al. 2011; Kress und Hall 2014).
Tab. 8
Gegenüberstellung Critical-illness-Polyneuropathie (CIP) und Critical-illness-Myopathie (CIM)
Kriterien
CIP
CIM
Risikofaktoren
SIRS (Sepsis, Trauma)
Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien und/oder Kortikosteroide; Asthma; Leber-/Niereninsuffizienz; Organtransplantation (Lunge, Leber)
Neurologische Defizite
Motorisch und sensibel; Muskelatrophie
Rein motorisch; Muskelatrophie
Kreatinkinase
Normal
Normal oder leicht erhöht
Klinischer Verlauf
Langsame Rückbildung
Häufig rasche Rückbildung
Neurographie
Amplitudenreduktion der sensiblen und motorischen Aktionspotenziale (axonaler Läsionstyp)
Normal oder generalisiert reduzierte Amplituden bei höhergradiger Muskelatrophie
Denervierungszeichen (Spontanaktivität)
Myopathisch verändert
Histopathologie
Nerv: Axonale Degeneration sensibler und motorischer Fasern
Muskel: Denervierungsatrophie
Nerv: Normal
Muskel: Vermehrte Kalibervariation, perifaszikuläre Atrophie, Typ-II-Faseratrophie, zentralisierte Kerne, „rimmed vacuoles“, fettige Degeneration, Fibrose, Einzelfasernekrosen
Selektiver Verlust von Myosin
Nekrose
Die Prognose der Critical-illness-Myopathie hängt, wie bei der CIP, von der Grunderkrankung ab und wird mit Ausnahme der nekrotisierenden Form als relativ günstig angesehen, ist aber offenbar ungünstiger, wenn zusätzlich eine CIP vorliegt (Bolton 2005).
Histologischer Befund
Die bioptischen Befunde sind heterogen (Tab. 8; Kress und Hall 2014).
  • Bei der Critical-illness-Myopathie im engeren Sinn sind unspezifische Zeichen der diffusen Muskelschädigung, wahrscheinlich durch Mikrozirkulationsstörung, toxische Metabolite und Hyperkatabolismus zu finden.
  • Histologisch abzugrenzen ist der selektive Myosinverlust bei der „Thick-filament-Myopathie“, die durch Immobilisation und toxische Agenzien, u. a. auch durch hochdosierte Kortikosteroidgaben, auch experimentell ausgelöst werden kann.
  • Schließlich findet sich eine nekrotisierende Myopathie mit Übergang in eine generalisierte (toxische) Rhabdomyolyse (Bolton 2005; Gutmann et al. 1996; Hund 2001).
Eine spezifische Therapie der CIM ist ebenso wie bei der CIP nicht bekannt. Es handelt sich um monophasische und selbst-limitierende Erkrankungen (Latronico et al. 2012). Verbesserungen sind noch Monate und Jahre nach der akuten Erkrankung zu beobachten, sodass eine langfristig angelegte rehabilitative Therapie sinnvoll ist.
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