Die Intensivmedizin
Autoren
Julia Langgartner

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik beim Intensivpatienten, Interaktionen

Kenntnisse in der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik bilden die Grundlage für eine erfolgreiche Pharmakotherapie. Die Pharmakodynamik befasst sich mit der Art und Weise der biologischen Wirkungen eines Pharmakons und beinhaltet Überlegungen zu Wirkmechanismen, Rezeptortheorien, Dosis-Wirkungs-Beziehungen und Nebenwirkungen. Die Pharmakokinetik hingegen beschäftigt sich mit dem Weg des Pharmakons durch den Organismus und der zeitlichen Abfolge von Resorption, Verteilung und Elimination.
Kenntnisse in der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik bilden die Grundlage für eine erfolgreiche Pharmakotherapie. Die Pharmakodynamik befasst sich mit der Art und Weise der biologischen Wirkungen eines Pharmakons und beinhaltet Überlegungen zu Wirkmechanismen, Rezeptortheorien, Dosis-Wirkungs-Beziehungen und Nebenwirkungen. Die Pharmakokinetik hingegen beschäftigt sich mit dem Weg des Pharmakons durch den Organismus und der zeitlichen Abfolge von Resorption, Verteilung und Elimination.
Gerade in der Intensivmedizin finden sich klinische Situationen, die einer besonderen Beachtung bedürfen. So stellt der Patient mit Niereninsuffizienz mit oder ohne Nierenersatztherapie eine Herausforderung in der Dosierung von Medikamenten dar. Weitere spezielle Patientengruppen sind Kinder, alte und adipöse Patienten. Bei der auf der Intensivstation verordneten Anzahl an Medikamenten ist mit einer erhöhten Rate an Interaktionen zu rechnen, deren Kenntnis helfen kann, problematische Kombinationen zu vermeiden.

Allgemeine Grundlagen

Pharmakodynamik

Die Pharmakodynamik beschreibt die Einflüsse eines Pharmakons auf den Organismus, befasst sich also mit der Art und Weise seiner biologischen Wirkungen. Sie beinhaltet Überlegungen zu Wirkungsmechanismen, Rezeptortheorien, Dosis-Wirkungs-Beziehungen und Nebenwirkungen.

Wirkungsmechanismen

Pharmaka sind in der Lage, sowohl spezifische Wirkungen, die über Rezeptoren vermittelt werden, als auch unspezifische Wirkungen, die meist von den physikalischen Eigenschaften der Substanz abhängig und nicht rezeptorabhängig sind, zu vermitteln. Zur Auslösung spezifischer Wirkungen sind, anders als bei den unspezifischen Wirkungen, nur relativ niedrige Dosen bzw. Konzentrationen des Pharmakons notwendig, und es gibt einen genau definierbaren Angriffsort. Sowohl die spezifische als auch die unspezifische Bindung eines Wirkstoffes führt zu charakteristischen Veränderungen auf subzellulärer und molekularer Ebene, die zu wenigen grundlegenden Reaktionsmustern zusammengefasst werden können.
Grundlegende Wirkmechanismen von Pharmaka
  • Wechselwirkung mit Rezeptoren (Stimulation, Blockade)
  • Beeinflussung von spannungsabhängigen Ionenkanälen (Öffnung, Blockade)
  • Interaktion mit membranständigen Transportsystemen
  • Beeinflussung der Enzymaktivität (Aktivierung, Hemmung)
  • Veränderung der Biosynthese (z. B. in Mikroorganismen)

Rezeptortheorie

Rezeptoren bzw. Rezeptorproteine sind komplexe Moleküle mit der Möglichkeit der selektiven Anlagerung von Substanzen, den sog. Liganden. Auf diese Weise ist gemäß dem Schlüssel-Schloss-Prinzip eine Wechselwirkung zwischen Ligand und Rezeptor möglich. Die Bindung aktiver Liganden führt zu einer Konformationsänderung des Rezeptors, wodurch über die Änderung des Funktionszustandes des Rezeptors die Zellfunktion beeinflusst wird.
Überwiegend findet man Rezeptoren in der äußeren Zellmembran, wenige befinden sich auch intrazellulär. Die wichtigsten membranständigen Rezeptorsysteme sind die Ionenkanalrezeptoren und die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Es existieren unterschiedliche Ionenkanäle mit weitgehender selektiver Permeabilität für Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Chloridionen. Neben der rezeptorabhängigen Aktivierung ist die Beeinflussung über eine Veränderung des Membranpotenzials möglich. Hier setzen ebenfalls Arzneistoffe an. Tabelle 1 zeigt Beispiele für an Ionenkanälen angreifende Pharmaka.
Tab. 1
An Ionenkanälen angreifende Pharmaka
Pharmakongruppe
Beispiel
Kanaltyp
Wirkung
Ca-Antagonisten
Verapamil
Diltiazem
Nifedipin
Ca2+-Kanal
Hemmung
If-Kanal-Blocker
Ivabradin
Funny-Ionen-Kanäle
Blockade
Benzodiazepine
Diazepam
Flunitrazepam
GABA-aktivierte Cl-Kanäle
Stimulation
Antiarrhythmika
Lidocain
Procainamid
Chinidin
Na+-Kanäle
Blockade
Pancuronium
Tubocurarin
Ach-aktivierte K+-Kanäle und inaktivierte Ca2+-Kanäle
Blockade
Diuretika
Amilorid
Triamteren
Epitheliale Na+-Kanäle
Blockade
Guanylnukleotid-bindende Proteine (G-Proteine) befinden sich an der Innenseite der Plasmamembran und steuern die Aktivität enzymatisch wirkender Effektorproteine, wie z. B. der Adenylatcyclase oder Guanylatcyclase. Durch die Wirkung der Effektorproteine entsteht ein intrazellulärer Botenstoff („second messenger“). Dieser beeinflusst benachbarte Ionenkanäle oder intrazelluläre Proteine.

Dosis-Wirkungs-Beziehungen

Neben der qualitativen Wirkung eines Pharmakons interessiert auch dessen quantitative Wirkung in Bezug auf Haupt- und Nebenwirkungen. Die Beschreibung der Wirksamkeit eines Pharmakons im Organismus erfolgt mit Hilfe der in der Box erklärten Begriffe.
Begriffserklärungen
Intrinsische Aktivität
Fähigkeit eines Pharmakons, einen biologischen Effekt zu induzieren. Sie ist ein Maß für die maximal mögliche Wirkung einer Substanz. Pharmaka mit der gleichen intrinsischen Aktivität weisen die gleichen auslösbaren Maximaleffekte auf, sind also äquieffektiv. Zwei Substanzen sind aber nur dann auch äquipotent, wenn zur Erreichung der gleichen Wirkungsstärke auch die gleiche Dosis benötigt wird.
Affinität
Menge einer Substanz, die verabreicht werden muss, um eine definierte Wirkung zu erzielen. Sie ist somit ein Maß für die Dosis. Affinität und Spezifität eines Liganden sind umso höher, je genauer dieser auf eine Rezeptorbindungsstelle passt.
Dosis-Wirkungs-Kurven
Darstellung der Abhängigkeit der Wirkung einer Substanz von seiner Dosis bzw. Konzentration. Die Beziehung zwischen der verabreichten Dosis und dem ausgelösten biologischen Effekt ist in der Regel nicht linear (Abb. 1). So führt eine Verdoppelung der Dosis nicht zu einer Verdoppelung der Wirkung. Bei der Interpretation dieser Kurven können die folgenden Größen ermittelt werden:
  • Schwellendosis: Kleinste Dosis, bei der ein Effekt eintritt. Sie ist ein Maß für die Affinität.
  • Maximaleffekt: Maß für die intrinsische Aktivität.
  • Anstiegssteilheit der Kurve: Maß für den Dosisbereich zwischen Wirkungseintritt und Maximum.
  • effektive Dosis (ED 50 ): Dosis, mit der bei 50 % der Probanden der spezifische Effekt einer Substanz erzielt werden kann.
  • ED 95: Dosis, die erforderlich ist, um 95 % der möglichen Wirkung (= submaximaler Effekt) zu erreichen.
Therapeutische Breite
Maß für die Sicherheit hinsichtlich toxischer Wirkungen bei einer regelrechten Anwendung eines Pharmakons. Sie ist definiert als LD50/ED50, wobei die LD50 der Dosis entspricht, die bei 50 % der Versuchstiere einen letalen Effekt hervorruft. Je höher die therapeutische Breite ist, desto sicherer ist das Medikament in der Anwendung.

Synergismus

Bei gleichzeitiger Gabe zweier oder auch mehrerer Arzneimittel kann es zu einer Wirkungsverstärkung kommen. Dabei können sich die Medikamente in ihrer Wirkung addieren, sodass der Gesamteffekt gleich der Summe der Einzeleffekte ist. Von einer Potenzierung spricht man, wenn der Gesamteffekt größer ist als die Summe der Einzeleffekte. Zu einer wirklichen Potenzierung kann es nur dann kommen, wenn die Wirkstoffe verschiedene Angriffsorte aufweisen. Dieser Effekt wird z. B. ganz bewusst bei der Kombination von β-Laktamantibiotika (Angriffsort: Zellwand) mit einem Aminoglykosid (Angriffsort: Proteinsynthese) ausgenutzt.

Gewöhnung

Bei wiederholter Zufuhr einer Substanz kann es dazu kommen, dass die Dosis gesteigert werden muss, um die gleiche Wirkung wie bei der ersten Gabe zu erzielen. Der Grund für die Gewöhnung kann in pharmakodynamischen, pharmakokinetischen oder physiologischen Mechanismen liegen. Typischerweise kommt es gerade bei der Therapie mit indirekten Mimetika, die Agonisten aus präsynaptischen Speichern freisetzen, zur Tachyphylaxie. Sie bezeichnet eine Gewöhnung, die sehr rasch einsetzt. Grund für den Wirkungsverlust bei wiederholter Gabe ist die Entleerung der Speichervorräte. Ein Beispiel für einen pharmakokinetischen Effekt ist die Enzyminduktion, z. B. des Cytochrom-P450-Systems in der Leber. So kann es nach wiederholter Gabe oder bei kontinuierlicher Gabe von Substanzen, die eine Enzyminduktion bewirken, nach wenigen Tagen nicht nur zu einem vermehrten Abbau der Substanz selbst, sondern auch aller über das induzierte Enzymsystem metabolisierten Pharmaka kommen.
Durch physiologische Gegenregulation kann ebenfalls eine Gewöhnung eintreten. Hierunter fallen die autonomen Reflexe und die humoralen Regulationssysteme. Pharmakodynamische und pharmakokinetische Parameter bleiben dabei unverändert. Beispiele hierfür sind die Kreislaufregulation oder das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.

Pharmakokinetische Grundbegriffe

Die Pharmakokinetik beschreibt den Weg des Pharmakons und dessen zeitliche Abfolge durch den Organismus. Die Vorgänge der Resorption, Verteilung und Elimination werden durch sie beschrieben.
Der zeitliche Verlauf der Arzneimittelwirkung ist vom Aufnahmeort, der Geschwindigkeit der Zufuhr, von der Verteilung im Körper und von der Elimination abhängig. Eine Vielzahl an Faktoren, von denen längst nicht alle bekannt sind, beeinflusst diese Vorgänge.

Resorption

In der Intensivmedizin werden Arzneimittel überwiegend intravenös verabreicht. Hier ist die Anflutungs- bzw. Verteilungsgeschwindigkeit des Pharmakons im Vergleich zu anderen systemischen Applikationsarten am höchsten. Die Bioverfügbarkeit parenteral zugeführter Substanzen ist grundsätzlich höher als bei oraler Applikation, da sie keinem First-pass-Effekt in der Leber unterliegen. Ein Vorteil der intravenösen Gabe gerade beim Intensivpatienten ist, dass hier die Bioverfügbarkeit unabhängig von der Durchblutung in den Resorptionsorganen ist.
Die Resorption der meisten oral verabreichten Medikamente erfolgt im oberen Dünndarm (Ausnahme: Vitamin B12, Gallensäuren mit Resorption im Ileum). Die Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote einer Substanz sind von der pharmazeutischen Zubereitung (Tablette, Dragée, Kapsel, Saft, Tropfen), dem Magen-Darm-Inhalt, den physikochemischen Eigenschaften der Substanz, dem Funktionszustand des Resorptionsorgans und dem Ausmaß der intramukosalen Metabolisierung abhängig.
Nach Resorption des Pharmakons gelangt es in den Pfortaderkreislauf und die Leber. Hier kann ein Teil der Substanz abgefangen, metabolisiert oder eliminiert werden (hepatischer First-pass-Effekt). Bei der nachfolgenden Passage der Lunge kann ebenfalls noch ein Teil des Pharmakons abgefangen werden (pulmonaler First-pass-Effekt). Somit steht erst der Teil, der den großen Kreislauf erreicht, für die Wirkung zur Verfügung.
Das Ausmaß der Verfügbarkeit des Wirkstoffes am Wirkort bzw. Plasma bezogen auf die verabreichte Dosis wird durch den Begriff Bioverfügbarkeit beschrieben. Bei intravenöser Gabe wird die Bioverfügbarkeit definitionsgemäß gleich 100 % gesetzt. Die intravenöse Bioverfügbarkeit dient als Referenz für die Ermittlung der Bioverfügbarkeit anderer Darreichungsformen der Substanz. Die im Organismus bioverfügbare Substanzmenge kann durch die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve dargestellt werden. Sie wird „area under the curve“ (AUC) genannt und kann über das Flächenintegral oder Näherungsverfahren berechnet werden.
Neben diesen Applikationswegen stehen noch andere Wege (transrektale, transdermale, intramuskuläre, subkutane, sublinguale oder inhalative Applikation) zur Verfügung.

Verteilung und Verteilungsräume

Für die Verteilung des Pharmakons ist das Blutplasma verantwortlich. Man bezeichnet es deshalb als zentrales Kompartiment, von dem aus die Substanzen in periphere Kompartimente (Interstitium und Intrazellulärraum) gelangen. Daneben gibt es noch spezielle periphere Kompartimente wie den Liquor, das Kammerwasser des Auges oder die Endolymphe des Innenohrs. Diese speziellen Verteilungsräume sind aber durch besondere Barrieren, wie die Blut-Hirn-Schranke, abgegrenzt und nur erschwert zu erreichen.
Gegenüber den peripheren Verteilungsräumen ist das Plasma als zentrales Kompartiment sehr klein. Im einfachsten Fall steht die gemessene Plasmakonzentration des Wirkstoffes in direkter Beziehung zur verabreichten Wirkstoffmenge. Wenn die verabreichte Substanz aus dem Plasma nicht in andere Kompartimente umverteilt wird und ungebunden ist, entspricht das Plasmavolumen dem Verteilungsvolumen der Substanz (Vd). Die meisten Substanzen werden aber vom Plasma in periphere Räume umverteilt und binden sich an andere Gewebe.
Nur wenige Pharmaka verteilen sich ausschließlich im Plasma. Hierbei handelt es sich um Makromoleküle (>70.000 D). Erst nach Spaltung in kleinere Moleküle können sie nach extravasal gelangen und somit ausgeschieden werden. Diese Eigenschaft wird bei der Gabe einiger kolloidaler Plasmaersatzstoffe, wie HES 130.000, 200.000 etc. in der Volumentherapie ausgenutzt. Auch die Verteilung ausschließlich im Extrazellulärraum ist selten. Hiervon sind nur rein hydrophile Verbindungen, wie osmotische Diuretika, betroffen. Die meisten Substanzen verteilen sich zwischen Plasma und Interstitium.
Plasmaraum und Interstitium werden für niedermolekulare Stoffe unter kinetischen Aspekten häufig zu einem Kompartiment, dem Extrazellulärraum zusammengefasst. Zum Extrazellulärraum gehört auch die transzelluläre Flüssigkeit (Liquor cerebrospinalis, Kammerwasser, Endolymphe, Flüssigkeiten in Körperhöhlen und Hohlorganen). Ihr Volumen macht normalerweise nur 1–2 % des Körpergewichts aus, kann aber unter pathologischen Zuständen, wie z. B. bei Aszites aufgrund einer Leberzirrhose erhebliche Ausmaße annehmen (Tab. 2).
Tab. 2
Hauptverteilungsräume
Kompartiment
Flüssigkeitsanteil am Körpergewicht
Zentral
Blutplasma
Rund 4 %
Interstitium
Rund 15 %
Peripher
Intrazellulärraum
Rund 40 %
Große Bedeutung im Zusammenhang mit der Verteilung von Substanzen hat die Proteinbindung. Die wichtigsten bindenden Proteine sind:
  • Plasmaproteine (Albumin, saures α1-Glykoprotein, Lipoprotein),
  • Hämoglobin,
  • Muskel- und Nukleoproteine.
Gebundener und freier Anteil eines Pharmakons stehen im Gleichgewicht, wobei nur der freie Anteil für die Verteilung im Gewebe verfügbar ist. Der freie Anteil wird auch als der pharmakologisch aktive Teil bezeichnet. Mit Zunahme der Wasserlöslichkeit eines Pharmakons nimmt dessen proteingebundener Anteil ab. Hydrophobe Hypnotika und Benzodiazepine haben dementsprechend hohe Proteinbindungsraten von >90 %.
Nur der freie, nicht proteingebundene Anteil eines Pharmakons kann biologische Membranen passieren und pharmakologische Wirkungen hervorrufen („free drug hypothesis“)!
Das Ausmaß der Proteinbindung einer Substanz wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst.
Einflussfaktoren auf die Proteinbindung
  • Affinität des Pharmakons zu den Proteinbindungsstellen in Abhängigkeit vom Grad der Hydrophobie
  • Konzentration des Pharmakons im Plasma bzw. Gewebe
  • Konzentration der bindenden Proteine
  • Temperatur
  • pH-Wert
  • Injektionsgeschwindigkeit
Die Proteinbindungsrate ist keine absolute Größe für eine Substanz, sondern ändert sich bei zunehmender Besetzung der Bindungsstellen mit der Substanzkonzentration. Bei einigen Substanzen kann die Proteinbindungsrate bei intravenöser Gabe durch die Injektionsgeschwindigkeit beeinflusst werden. So konnte gezeigt werden, dass die zur Narkoseeinleitung erforderliche Dosis von Thiopental bei sehr schneller Injektion um ca. 1/3 geringer als bei langsamer Injektion ist (Aveling et al. 1978). Durch die Bolusgabe kommt es zu einer Sättigung der Bindungsstellen am Albumin und damit zu einer kurzfristigen Erhöhung des freien Anteils.
Neben der Proteinbindung haben auch die Organdurchblutung, der Verteilungskoeffizient, die unspezifische Bindung im Gewebe und die pH-Differenzen zwischen den Kompartimenten Einfluss auf die Arzneimittelkonzentration an den Wirkorten.

Eliminationund Gesamtkörperclearance

Die Ausscheidung von Pharmaka kann über die Niere, Gallenwege, Schleimhäute oder Haut und Hautanhangsgebilde erfolgen. Der renalen und biliären Ausscheidung kommt dabei die größte Bedeutung zu. Die Eliminationswege unterliegen verschiedenen, sowohl medikamenten- als auch patientenspezifischen Einflussfaktoren. Die Ursachen für veränderte Resorption und Elimination beim Intensivpatienten zeigt Abb. 2.
Hydrophile Substanzen (bis ca. 60.000 D) können über die Nieren ausgeschieden werden, größere hydrophile und lipophile Moleküle müssen, um ausgeschieden werden zu können, gespalten bzw. in wasserlösliche Moleküle umgewandelt werden. Eine zentrale Rolle spielt hier die Leber. Die Metabolisierung in der Leber kann in 2 Schritte unterteilt werden (Tab. 3).
Tab. 3
Hepatische Biotransformation
Metabolisierungsschritt
Vorgang
Wirkung
Phase-I-Reaktion
– Oxidation
– Reduktion
– Hydrolyse
– Dekarboxylierung
Entstehung biologisch aktiver oder inaktiver Metaboliten
Phase-II-Reaktion
– Glukuronidierung
– Sulfatierung
– Acetylierung
– Methylierung
Entstehung unwirksamer, wasserlöslicher Metaboliten
In der Phase-I-Reaktion entstehende Metaboliten sind meist weniger aktiv als der Ausgangsstoff (Entgiftung). Der Metabolit kann aber auch den eigentlichen Wirkstoff darstellen (Prodrug-Aktivierung) oder sogar toxisch sein (Giftung). Phase-II-Reaktionen können sich an Phase-I-Reaktionen anschließen, oder sie erfolgen primär. Am Ende dieser 2-Schritt-Metabolisierung kommt es in der Mehrzahl der Fälle, aber nicht immer, zum Verlust der gewünschten pharmakologischen Wirkung.
Beispiel
Morphin wird zu Morphin-3- und Morphin-6-Glukuronid transformiert und sollte somit inaktiviert und für die Ausscheidung vorbereitet sein. Bei funktionell anephrischen Patienten kommt es aber zu einer Anreicherung von Morphin-6-Glukuronid, das ins Gehirn eindringt und dort identische pharmakologische Effekte wie Morphin auslöst. Niereninsuffiziente Patienten zeigten Zeichen einer Morphinüberdosierung ohne Nachweis von Morphin, aber von Morphin-6-Glucuronid im Blut (Osborne et al. 1986).
Die Cytochrom-P450-Enzyme sind die häufigsten Katalysatoren dieser Reaktionen. Hier finden auch die meisten pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen statt.
Als Gesamtkörperclearance (Cl tot ) wird das Volumen an Blut oder Plasma bezeichnet, das pro Zeiteinheit vollständig von dem Pharmakon befreit wird. Sie ist Ausdruck für die gesamte Leistung der Elimination und setzt sich aus den einzelnen organbezogenen Eliminationsprozessen zusammen. Im Allgemeinen wird nur zwischen der renalen Clearance (Clren), die leicht berechnet werden kann, und der extrarenalen Clearance (Clextraren) unterschieden.
$$ {\mathrm{Cl}}_{\mathrm{tot}} = {\mathrm{Cl}}_{\mathrm{ren}} + {\mathrm{Cl}}_{\mathrm{extraren}}\left[\mathrm{ml}/ \min \right] $$
Die totale Clearance kann nicht nur aus den Einzel-Clearances der beteiligten Organe, sondern auch mathematisch aus der applizierten Dosis (D) und der Fläche unter dem Konzentrationsverlauf im Plasma (AUC) berechnet werden.
$$ {\mathrm{Cl}}_{\mathrm{tot}} = \mathrm{D}/\mathrm{A}\mathrm{U}\mathrm{C}\ \left[\mathrm{ml}/ \min \right] $$

Kompartimentmodell

Um die physiologischen Verhältnisse der Verteilung und Elimination von Pharmaka möglichst wirklichkeitsnah abzubilden, benötigt man komplexe theoretische Modelle. Zur Interpretation der ablaufenden pharmakokinetischen Vorgänge hat sich für die Praxis als am besten geeignet das Kompartimentenmodell erwiesen. Hier wird der Organismus in wenige Verteilungsräume unterteilt, anhand derer die pharmakokinetische Analyse der Substanz erfolgt.
Im einfachsten Fall lässt sich der Konzentrationsverlauf des Pharmakons unter der Annahme beschreiben, dass es sich in einem einheitlichen Volumen verteilt (Ein-Kompartiment-Modell). Dieses eignet sich aber nur für das grundsätzliche Verständnis der pharmakokinetischen Vorgänge. In Wirklichkeit ist von einer Verteilung in mindestens 2 Kompartimente unterschiedlicher Größe und Zugänglichkeit auszugehen (Zwei- oder Mehr-Kompartiment-Modell). Aber auch dies stellt eine starke Vereinfachung der tatsächlichen Vorgänge dar.
Die pharmakokinetischen Kompartimente haben meist keine physiologische Entsprechung und sind rein mathematische Größen. Beim Zwei-Kompartiment-Modell wird der Organismus in ein zentrales und ein peripheres Kompartiment unterteilt. Man kann davon ausgehen, dass das zentrale Kompartiment dem Blutvolumen und den Organen mit sehr hohem (Gehirn, Herz, Lunge) und hohem Anteil (Nieren, Leber, Gastrointestinaltrakt, Endokrinum) des Herzzeitvolumens entspricht. Entsprechend umfasst das periphere Kompartiment Organe mit mittlerem (Skelettmuskulatur, Haut) und geringem Perfusionsanteil (Fettgewebe).
Anders als im Zwei-Kompartiment-Modell wird im Drei-Kompartiment-Modell eine Einteilung in ein zentrales und in zwei parallele periphere Kompartimente vorgenommen. Es erfolgt die getrennte Betrachtung von Organen mit mittlerer und geringer Durchblutung. Dadurch lässt sich im Drei-Kompartiment-Modell die Kinetik lipophiler Substanzen genauer beschreiben.
Das Drei-Kompartiment-System kommt dabei den tatsächlichen pharmakokinetischen Verhältnissen am nächsten. Für die Praxis meist ausreichend ist die Anwendung des Zwei-Kompartiment-Modells.

Kinetik 1. und 0. Ordnung

Für die Wirkung eines Pharmakons ist dessen Konzentration am Wirkort entscheidend. Diese ist aber messtechnisch meist nicht direkt zugänglich. Um trotzdem die Konzentrationen an den Wirkorten abschätzen zu können, wurden pharmakokinetische Modelle entwickelt, die zugrunde legen, dass die Konzentration des Pharmakons am Wirkort Folge der Plasmakonzentrationen ist. Für solche Berechnungen müssen die Bioverfügbarkeit, das Verteilungsvolumen, die Clearance und die Plasmahalbwertszeit eines Pharmakons bekannt sein oder errechnet werden.
Die Biotransformation der meisten Pharmaka folgt einer Kinetik 1. Ordnung. Das bedeutet, dass die Eliminationsgeschwindigkeit proportional der Plasmakonzentration ist. Mit Abnahme der Plasmakonzentration nimmt auch die Eliminationsgeschwindigkeit ab. Es kommt zu keiner Sättigung der biotransformierenden Enzymsysteme, und die Extraktionsrate bleibt immer gleich. Trägt man die Arzneimittelkonzentration halblogarithmisch über die Zeit auf, ergibt sich eine Gerade. Aus diesem Grund wird die Kinetik 1. Ordnung auch als lineare Kinetik bezeichnet. Während sich die Eliminationsgeschwindigkeit verändert, sind Clearance und Halbwertszeit bei der Kinetik 1. Ordnung konzentrationsunabhängige Größen.
Bei einer Kinetik 0. Ordnung ist die Eliminationsgeschwindigkeit unabhängig von der aktuellen Plasmakonzentration und damit konstant. Anders als bei der Kinetik 1. Ordnung kommt es zu einer Sättigung des speziellen biotransformierenden Enzymsystems. Eine weitere Zufuhr an Substanz führt zu einer überproportionalen Akkumulation. Als Graphik dargestellt erhält man bei linearem Maßstab eine Gerade. Synonyme für Kinetik 0. Ordnung sind Sättigungs- oder Michaelis-Menten-Kinetik.
Eine für die Intensivmedizin wichtige Ausnahme bildet Thiopental (Rowe et al. 1976): Bei einer Dosierung im Bereich von 50–60 μg/ml, zur Hemmung des zerebralen Funktionsstoffwechsels, kann es zur Sättigung des Enzymsystems kommen. Somit kommt es zu einem Übergang der Kinetik 1. Ordnung in eine Kinetik 0. Ordnung mit der Gefahr der extremen Verweildauer von Thiopental in der pharmakologisch aktiven Form mit z. T. extrem verlängerten Aufwachzeiten.

Halbwertszeiten

Die Plasmahalbwertszeit (t1/2) ist ein Maß für die Eliminationsgeschwindigkeit. Sie kennzeichnet den Zeitraum, in dem sich die Konzentration eines Pharmakons im Plasma halbiert. Sie ist nicht mit der Wirkungsdauer eines Medikamentes gleichzusetzen!
Bei einer Kinetik 1. Ordnung ist die Eliminationsgeschwindigkeit einer Substanz proportional ihrer Konzentration, woraus sich ein exponentieller Abfall der Konzentration ergibt. Der Abfall der Plasmakonzentration folgt bei den meisten Pharmaka einer Kinetik 1. Ordnung, d. h. die Plasmaspiegel halbieren sich in immer gleichen Zeitabständen.
In der 1. Phase nach Aufnahme einer Substanz in die Blutbahn wird deren Konzentrationsabfall v. a. durch Verteilungsvorgänge bestimmt. Die Halbwertszeit, die hierfür ermittelt werden kann, wird als Verteilungshalbwertszeit bezeichnet. Später wird die Plasmakonzentration durch die Eliminationsvorgänge bestimmt. Die hierfür berechnete Halbwertszeit wird als Eliminations- oder terminale Halbwertszeit bezeichnet. Sie ist ein Maß für die Verweildauer eines Pharmakons im Körper. Beide Halbwertszeiten erlauben keine quantitativen Aussagen zur Abnahme der Arzneimittelkonzentrationen am Wirkort (Lazarou et al. 1998).
Die Eliminationshalbwertszeit ist nicht mit der Wirkungsdauer eines Pharmakons gleichzusetzen. Die Wirkdauer ist meist lediglich proportional der Eliminationshalbwertszeit.
Die Geschwindigkeit, mit der ein Arzneimittel zum Wirkkompartiment transportiert wird, ist entscheidend für den Wirkungseintritt der Substanz. Dies wird mathematisch mit der Äquilibrierungshalbwertszeit erfasst. Sie gibt Aufschluss über die Anschlagszeit der Wirkung.
Seit Einführung der totalen intravenösen Anästhesie ist der Begriff der kontextsensitiven Halbwertszeit hinzugekommen. Man versteht darunter die Zeitspanne von der Beendigung einer Arzneimittelinfusion bis zum Erreichen einer 50%igen Plasmakonzentration des Pharmakons. Als Grundlage wird angenommen, dass die Abnahme der Plasmakonzentration proportional zur Abnahme der Konzentration an den Wirkorten verläuft. Sie ist von der Applikationszeit abhängig und verlängert sich mit zunehmender Infusionsdauer (Egan 1995). Die verschiedenen Halbwertszeiten und ihre Bedeutung zeigt Tab. 4.
Tab. 4
Verschiedene Halbwertszeiten
Halbwertszeit
Bedeutung
Plasmahalbwertszeit
Zeitraum, innerhalb dessen sich die Konzentration einer Substanz im Plasma halbiert
Äquilibrierungshalbwertszeit
Maß für die Anschlagszeit der Wirkung
Verteilungshalbwertszeit
Kennzeichnet den Verteilungszeitraum
Eliminationshalbwertszeit
Kennzeichnet den Zeitraum der Elimination
Kontextsensitive Halbwertszeit
Zeitraum, innerhalb dessen sich die Konzentration eines kontinuierlich infundierten Pharmakons nach Infusionsende halbiert

Besondere klinische Situationen

Patienten mit Niereninsuffizienz und Nierenersatztherapie

Ungefähr die Hälfte aller Arzneimittel wird über die Niere ausgeschieden. Dabei gelangen durch glomeruläre Filtration hydro- und lipophile Substanzen gleichermaßen in den Primärharn. Bei dieser Ultrafiltration wird Plasmawasser mit den gelösten Stoffen (bis ca. 60.000 D) perfusionsdruckabhängig abgepresst. Größere Substanzen können den glomerulären Filter nicht passieren.
Löslichkeitseigenschaften der Substanzen spielen bei der glomerulären Filtration keine Rolle. So werden lipophile Substanzen zwar gut filtriert, aber trotzdem schlecht ausgeschieden, da nach der primären Filtration eine tubuläre Rückresorption im proximalen Tubulus erfolgt. Ist die Eiweißbindung einer Substanz hoch, so gelangt bereits primär nur ein kleiner Anteil in den Primärharn, da nur der nicht gebundene Anteil einer Substanz filtriert werden kann. Neben der Ultrafiltration können Pharmaka mittels tubulärer Sekretion in den Harn gelangen. Bei der tubulären Sekretion handelt es sich um einen aktiven Prozess, bei dem mit Hilfe von Carrier-Systemen dissoziierte organische Säuren und Basen (z. B. Penicilline, Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe, Diuretika) gegen ein Konzentrationsgefälle ausgeschleust werden. Hierdurch kann die Effizienz der Ausscheidung hydrophiler Substanzen gesteigert werden.
Die Prävalenz des akuten Nierenversagens (ANV) bei Intensivpatienten wird in der Literatur mit 5–20 % angegeben (Avasthi et al. 2003; Brivet et al. 1996; Schwilk et al. 1997; Stanski et al. 1983). Bei 85 % der Patienten ist das ANV Teil eines Multiorganversagens (Schuster 2001). Aber gerade diese Patienten benötigen häufig eine Vielzahl an Medikamenten, und es stellt sich nun die Frage nach der Dosierung der über die Niere ausgeschiedenen Pharmaka. Dabei muss die Abwägung zwischen potenzieller Überdosierung mit Auftreten schwerer Nebenwirkungen und Unterdosierung mit der Gefahr der unzureichenden Wirkung erfolgen.

Abschätzung der Nierenfunktion

Am Anfang der Überlegungen zur Dosisanpassung von Medikamenten steht die Abschätzung der Nierenfunktion des Patienten. Hierfür stehen verschiedene Möglichkeiten zur Verfügung.
Ein schnell zu bestimmender Parameter ist das Serumkreatinin. Es wird neben weiteren Parametern zur Diagnostik einer Nierenfunktionsstörung herangezogen. Das Serumkreatinin ist als Abbauprodukt des Muskelstoffwechsels abhängig von der Muskelmasse des Patienten. Kreatinin wird vorwiegend glomerulär filtriert, ein geringer Teil wird auch tubulär sezerniert. Zu einem Anstieg kommt es erst dann, wenn mehr als 60 % der aktiven Nephrone bereits ausgefallen sind. Daher ist dieser Parameter v. a. zur Verlaufsbeobachtung der Nierenfunktion geeignet.
Auch die Bestimmung des Serumharnstoffs ist zur Abschätzung der Filtrationsleistung nicht geeignet. Harnstoff wird zur Hälfte tubulär reabsorbiert und ist abhängig von der Ernährung und dem Proteinmetabolismus. Ein Anstieg erfolgt bei einer Nierenfunktionseinschränkung von 60–70 %. Er kann aber Hinweis auf die Schwere der Urämie liefern.
Ein weiterer endogener Parameter ist das Cystatin C. Cystatin C ist ein Plasmaprotein, das von allen kernhaltigen Zellen in konstanter Rate gebildet wird. Es wird glomerulär filtriert und von den Zellen im proximalen Tubulus reabsorbiert und metabolisiert. Sein Vorteil ist, dass es in seiner Konzentration unabhängig von Geschlecht, Muskelmasse und Alter (1–50 Jahre) ist. Ab dem 50. Lebensjahr steigt die Cystatin-C-Konzentration an und korreliert zum Abfall der GFR. Vermehrt gebildet wird Cystatin C aber bei Rauchern, Hyperthyreose und Glukokortikoidtherapie. Vermindert ist es bei Vorliegen einer Hypothyreose (Dharnidharka et al. 2002; Laterza et al. 2002; Newman et al. 1995). Liegt der Kreatininwert im Normbereich, kann Cystatin C eine geringgradige Funktionseinschränkung der Nieren anzeigen, bei erhöhtem Kreatinin bietet es jedoch keine zusätzliche Information.
Besser geeignet ist die endogene Kreatininclearance im 24-h-Sammelurin. Von der Höhe der Kreatin-Clearance kann direkt auf die glomeruläre Filtrationsleistung rückgeschlossen werden. Die Berechnung der Kreatininclearance erfolgt aus dem im 24-h-Sammelurin gemessenen Kreatinin, dem aktuellen Serumkreatinin und der Urinmenge innerhalb von 24 h.
$$ {\mathrm{Cl}}_{\mathrm{Krea}} = {\mathrm{U}}_{\mathrm{Krea}}\times {\mathrm{V}}_{\mathrm{urin}}/{\mathrm{P}}_{\mathrm{Krea}}\left[\mathrm{ml}/ \min \right] $$
Nicht immer liegt zum Zeitpunkt der Entscheidung über die Dosierung eines Medikaments die endogene Kreatininclearance vor. Diese kann mit Hilfe der Näherungsformel nach Cockroft u. Gault berechnet werden. Dabei wird die Kreatininclearance anhand Serumkreatinin, Alter, Gewicht und Geschlecht abgeschätzt.
Schätzung der Kreatininclearance nach Cockroft u. Gault
$$ \mathbf{M}\ddot{\mathbf{a}} \mathbf{nner}:{\mathrm{Cl}}_{\mathrm{Krea}} = \left(140\hbox{--} \mathrm{Alter}\right)\times \mathrm{K}\mathrm{G}/72\times {\mathrm{S}}_{\mathrm{Krea}} $$
$$ \mathbf{Frauen}:{\mathrm{Cl}}_{\mathrm{Krea}} = \left(140\hbox{--} \mathrm{Alter}\right)\times \mathrm{K}\mathrm{G}\times 0,85/72\times {\mathrm{S}}_{\mathrm{Krea}} $$
ClKrea = Kreatininclearance, Alter = Lebensalter [Jahre]; KG = Körpergewicht [kg]; SKrea = Serumkreatinin [mg/dl]
Eine weitere Möglichkeit, die Kreatininclearance abzuschätzen ist die MDRD-Formel, die anhand der Daten von über 1600 Patienten mit Nierenerkrankungen entwickelt wurde.
MDRD-Formel
$$ \mathrm{G}\mathrm{F}\mathrm{R}\ \left(\mathrm{ml}/ \min /1,73\ {\mathrm{m}}^2\right) = 186\times \left(\mathrm{Kreatinin}\ \mathrm{i}.\ \mathrm{S}./0,95\right)\hbox{--} 1,154\times \left(\mathrm{Alter}\right)\hbox{--} 0,203 $$
$$ \times 0,742\left(\mathbf{b}\mathbf{e}\mathbf{i}\ \mathbf{Frauen}\right) $$
$$ \times 1,21\left(\mathbf{b}\mathbf{e}\mathbf{i}\ \mathbf{Patienten}\ \mathbf{m}\mathbf{i}\mathbf{t}\ \mathbf{schwarzer}\ \mathbf{Hautfarbe}\right) $$
Da es durch die oben genannten Formeln meist zu einer Überschätzung der Kreatininclearance kommt, ist man weiterhin auf der Suche nach Formeln, die eine noch genauere Abschätzung der Nierenfunktion ermöglichen. Schaeffner et al. (2012) stellten entsprechend 2 neue Formeln zur Abschätzung der Nierenfunktion bei Patienten ≥70 Jahren vor. In diese Formeln geht nicht nur das Kreatinin, sondern auch die Cystatin-C-Konzentration ein. Die Testung der Formeln erfolgte bisher nur innerhalb des Studienkollektives. Weitere, größere Erfahrungen hierzu liegen bisher nicht vor.

Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz

Luzius Dettli hat in den 1960er-Jahren erstmals beschrieben (Derry et al. 1995), dass sich die Clearance eines Arzneimittels linear zur Kreatininclearance als Maß für die Nierenfunktion verhält. Diese Abhängigkeit wird in einer mathematischen Funktion durch die Steilheit A und den Achsenabschnitt Clanur charakterisiert, welcher die Clearance bei anurischen Patienten darstellt.
$$ \mathrm{C}\mathrm{l} = {\mathrm{Cl}}_{\mathrm{anur}}+\mathrm{A}\hbox{--} \mathrm{G}\mathrm{F}\mathrm{R} $$
Weil diese Abhängigkeit linear ist, können die Parameter zwischen beiden Extremen (normal und Anurie) interpoliert werden. Die Halbwertszeit ist dabei der Clearance umgekehrt proportional.
Mit Hilfe der sich daraus ergebenden Proportionalitätsregel nach Dettli kann die Dosis des zu verabreichenden Medikamentes wie folgt berechnet werden:
Proportionalitätsregel nach Dettli
D/Tau = (D/Tau)norm × (Thalf)norm/Thalf
D = Dosis; Tau = Dosierungsintervall; Thalf = Halbwertszeit
Bei Medikamenten mit gewünschtem Spitzenspiegel sollte für die Dosisanpassung besser die Halbierungsregel nach Kunin (1967) angewendet werden. Grundlage hier ist die Kumulationskinetik. Um eine rasche Aufsättigung zu erreichen, muss eine hohe Anfangsdosis gewählt werden, die meist der normalen Dosis entspricht. Die Erhaltungsdosis entspricht der halben Startdosis. Als Dosierungsintervall wird die interpolierte Halbwertszeit gewählt.
Halbierungsregel nach Kunin
$$ \mathrm{D}/{\mathrm{T}}_{\mathrm{au}} = 0,5\times {\mathrm{D}}_{\mathrm{start}}/{\mathrm{T}}_{\mathrm{half}} $$
$$ \mathrm{D} = \mathrm{D}\mathrm{osis};\ {\mathrm{T}}_{\mathrm{au}} = \mathrm{D}\mathrm{osierungsintervall};\ {\mathrm{T}}_{\mathrm{half}} = \mathrm{Halbwertszeit} $$
Der Unterschied zwischen beiden Regeln ist, dass bei der Dosisanpassung nach der Kunin-Regel (Halbierungsregel) die Spitzenspiegel des verabreichten Medikamentes gleich bleiben, es aber zu einer Erhöhung der Talspiegel kommt. Anders bei der Dosisanpassung nach Dettli (Proportionalitätsregel), hier bleibt die AUC gleich, aber die Talspiegel werden seltener erreicht.
Entsprechend der Pharmakokinetik des zu verabreichenden Medikamentes (z. B. hohe Spitzenspiegel erwünscht) kann zwischen beiden Formeln gewählt werden.
Beispiel Gentamicin
Das Aminoglykosid Gentamicin hat eine Halbwertszeit von 2 h, die Gabe erfolgt 3-mal täglich alle 8 h. Bei Niereninsuffizienz kommt es zu einer Verlängerung der HWZ auf 12 h (Faktor 6).
  • Dosisanpassung nach der Proportionalitätsregel: Entweder Gabe der normalen Dosis statt alle 8 h nur alle 48 h oder Dosis entsprechend reduzieren.
  • Dosisanpassung nach der Halbierungsregel: Beginn der Therapie mit normaler Startdosis und dann Weiterführung der Therapie mit der halben Startdosis nach jeder HWZ (12 h).
Basierend auf diesen pharmakokinetischen Überlegungen werden Empfehlungen für die Dosisanpassung bei verschiedenen Ausprägungen der Niereninsuffizienz meist in Form von Übersichtstabellen ausgegeben. Die Universität Heidelberg bietet unter der Internetadresse www.dosing.de die Möglichkeit der individuellen Dosisberechnung für eine Vielzahl an Medikamenten.
Bei der Anwendung dieser Formeln und Dosierungstabellen muss aber immer bedacht werden, dass es sich dabei um vereinfachte Schemata handelt, die der klinischen Patientensituation nur bedingt gerecht werden können, da eine Vielzahl von Einflussfaktoren nicht berücksichtigt wird.

Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenersatztherapie

Ist die Nierenfunktionsstörung so weit fortgeschritten, dass eine Nierenersatztherapie nötig ist, gestaltet sich die Dosisanpassung von Medikamenten noch komplizierter, da durch das Nierenersatzverfahren selbst ein Teil des Medikamentes aus dem Körper eliminiert wird, der bei der Dosisanpassung berücksichtigt werden muss. So kann es bei alleiniger Berücksichtigung und Dosierung des Medikaments nach der Kreatininclearance des Patienten sogar zu einer Unterdosierung des Medikamentes mit u. U. fatalen Folgen kommen (z. B. fehlendes Ansprechen auf eine Antibiotikatherapie bei Sepsis).
Neben den patientenspezifischen Faktoren, wie Restausscheidung, weiteres Organversagen, alternative Eliminationswege, müssen unter einer Nierenersatztherapie weitere Einflussfaktoren auf die Elimination von Medikamenten berücksichtigt werden:
  • Medikamentenabhängige Faktoren: Liegt die Molekülgröße des Medikamentes unterhalb der Porengröße der Filtermembran, wie es häufig der Fall ist, so kann das Antibiotikum theoretisch frei filtriert werden. Die Proteinbindung eines Medikamentes verhindert aber die schnelle Elimination aus dem Blutsystem, da es zu keiner Filtration von Eiweißen über die Dialysemembranen kommt. Je größer das Verteilungsvolumen des Medikamentes, desto größer ist die Halbwertszeit im Körper.
  • Verfahrensabhängige Faktoren: Neben dem gewählten Verfahren selbst (z. B. kontinuierlich oder intermittierende Therapie; Hämofiltration oder Hämodialyse) sind dies v. a. das Filtermaterial mit Porengröße und Oberfläche sowie die gewählten Einstellungen zu Ultrafiltrationsrate und natürlich auch die Einsatzdauer des Verfahrens.
Die Abschätzung der Arzneimittelelimination bei kontinuierlicher Nierenersatztherapie (CRRT) basiert ebenfalls auf dem Konzept der totalen Kreatininclearance sowie den pharmakokinetischen Überlegungen von Dettli und Kunin. Die Spezifität der CVVH-Clearance entspricht ungefähr der an der glomerulären Basalmembran. Tubuläre Sekretion und Resorption werden dabei aber nicht berücksichtigt.
Konzept der totalen Kreatininclearance
$$ {\mathrm{CL}}_{\mathrm{creaTOT}} = {\mathrm{CL}}_{\mathrm{creaREN}} + {\mathrm{CL}}_{\mathrm{creaCRRT}} $$
CLcreaTOT = totale Kreatininclearance; CLcreaREN = Restfunktion der Niere; CLcreaCRRT = Clearance mittels kontinuierlicher Nierenersatztherapie
Die Gesamtclearance wird, wie in Abschn. 1.2 bereits erwähnt, in einen renalen und einen nicht renalen Anteil geteilt. Der nicht renale Anteil wird als Q0 bezeichnet, wobei Q0 = 0 „ausschließlich renale Clearance“ und Q0 = 1 „ausschließlich nicht renale Clearance“ bedeutet Die Q0-Werte sind für die meisten Medikamente verfügbar (z. B. http://www.dosing.de).
Gesamtclearance eines Medikamentes
$$ {\mathrm{CL}}_{\mathrm{gesamt}} = {\mathrm{CL}}_{\mathrm{REN}} + \mathrm{Q}0 $$
Bei der Berechnung der Medikamentendosierung muss als erstes die Summe aus renaler Clearance und CRRT-Clearance abgeschätzt werden. Dann erfolgt die Berechnung der prozentualen, reduzierten Dosis. In diese Formel geht implizit eine normale Kreatininclearance von 100 ml/min ein.
Individuelle Ausscheidungskapazität
$$ = \mathrm{Q}0 + \left(1\hbox{--} \mathrm{Q}0\right)\times {\mathrm{CL}}_{\mathrm{TOTren}}/100\ \mathrm{ml}/ \min $$
Fallbeispiel: Patient mit akutem Nierenversagen
  • Es ist keine Restfunktion der Niere vorhanden, der Patient wird mit einer kontinuierlichen Hämofiltration therapiert. Die CVVH-Clearance beträgt 25 ml/min (es werden 1,5 l/h filtriert). Das verabreichte Antibiotikum hat einen Q0-Wert von 0,3.
  • Es ergibt sich eine gesamte renale Clearance (CLTOT en): keine Restfunktion der Niere + CVVH-Clearance =25 ml/min.
  • Damit sollte die Tagesdosis entsprechend der individuellen Ausscheidungskapazität (0,3 + 0,7 × 0,25 = 0,475) auf 47,5 % der Standarddosis reduziert werden.
  • Auch hier muss dann noch die Entscheidung getroffen werden, ob das Dosisintervall verlängert oder die Einzeldosis reduziert wird, je nachdem, ob es auf die Spitzenkonzentrationen oder auf gleichmäßige Wirkspiegel ankommt.
Wie bereits bei der Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz ohne Nierenersatztherapie erwähnt, ist durch diese Formel nur die Möglichkeit der Abschätzung geben. Streng genommen ist sie nur bei kontinuierlicher venovenöser Hämofiltration (CVVH) mit Postdilution anwendbar. Bei Prädilution ist die CRRT nicht einfach mit der Ultrafiltrationsrate gleichzusetzen, sondern es geht auch noch der Blutfluss mit ein. Außerdem werden auch hier die vorher genannten Einflussfaktoren nicht adäquat berücksichtigt.
Leider ist die Zahl der zu diesem Thema vorhandenen Studien begrenzt. Vorteil dieser Studien ist, dass durch die direkte Messung der Medikamentenspiegel im Blut definitive Rückschlüsse und Empfehlungen für die klinische Praxis gegeben werden können. Wichtig ist bei der Übertragung dieser Empfehlungen, die entsprechenden Studien bezüglich der eingesetzten Verfahren, verwendeten Filter und Einstellungen genau zu lesen.
Optimum ist noch immer die direkte Messung der Medikamentenkonzentrationen im Blut, was aber nur bei wenigen Medikamenten und meist nicht zeitnah möglich ist. Bei den Pharmaka, bei denen dies möglich ist, sollten unbedingt Wirkspiegel bestimmt werden. Weiterhin wichtig ist die klinische Kontrolle des Patienten, um Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen. Bei fehlendem Ansprechen der Pharmakotherapie sollte auch eine potenzielle Unterdosierung in Betracht gezogen werden.
Das Vorgehen zur Dosisanpassung von Medikamenten bei Patienten mit Nierenfunktion zeigt Abb. 3.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Inzidenz des akuten Leberversagens in Deutschland wird auf 4–6 Patienten pro 6000 Klinikaufnahmen geschätzt (Paar et al. 1996). Die Inzidenz der Leberzirrhose ist unsicher, da bei einer Vielzahl der Patienten eine Leberzirrhose unerkannt bleibt.
Bei einer Leberinsuffizienz kommt es neben einer verringerten Enzymaktivität zu einem reduzierten Enzymgehalt mit verminderter intrinsischer Clearance. Es kommt zu einer Verminderung des hepatischen Blutflusses und der vermehrten Ausbildung intra- und extrahepatischer Shuntverbindungen. Diese pathophysiologischen Mechanismen führen zu einer Veränderung der Pharmakokinetik der verabreichten Medikamente.
Bei Leberzirrhose kann aufgrund der Veränderungen des hepatischen Blutflusses und der Ausbildung von Kollateralen die Bioverfügbarkeit stark zunehmen. Ein Teil der oralen Dosis gelangt dabei direkt von der Portalvene in den systemischen Kreislauf. Bei diesen Substanzen muss entsprechend nach oraler Gabe die Einzeldosis reduziert werden.
Phase-I-Reaktionen sind störanfälliger als Phase-II-Reaktionen, denn sie benötigen mehr Energie. Sauerstoffmangel beeinträchtigt frühzeitig Phase-I-Reaktionen und verlängert die Elimination zahlreicher Medikamente. Die Aktivität des Cytochrom-P450-Systems kann durch Krankheit oder Pharmaka gesteigert (z. B. Hepatitis, Barbiturate) oder vermindert (z. B. Leberzirrhose, Cimetidin) werden. Die Phase-II-Reaktion wird durch die meisten Lebererkrankungen nicht beeinträchtigt.

Abschätzung der Leberfunktion

Anders als bei der Niereninsuffizienz mit der Bestimmung der Kreatininclearance existiert für die Leberfunktionsstörung kein eigener, die Organfunktion umfassend beschreibender Einzelparameter. Laborchemische Tests finden als Screening-Methode aufgrund ihrer einfachen Durchführbarkeit vielfache Verwendung in der Abschätzung der Leberfunktion. Sie können aber nur Hinweise auf die Syntheseleistung und exkretorische Funktion der Leber geben. Mit Hilfe von Scores wird versucht, die Leberfunktion zu quantifizieren und eine Prognoseeinschätzung zu erstellen. Der bekannteste Score ist der Child-Score, der nach wie vor als Goldstandard in der Leberfunktionsbeurteilung gilt.
Des Weiteren stehen spezielle Funktionstest, wie z. B. der Methacetin-Atemtest, und die Messung der Indocyaningrün (ICG)-Clearance zur Verfügung. Der ICG-Test misst die hepatische Extraktion des Farbstoffes Indocyaningrün. Die Eliminationsrate von ICG ist ein Maß für die Leberdurchblutung. Die Ausscheidung von ICG erfolgt unverändert über die Galle, ein extrahepatischer Kreislauf besteht nicht. Nach einer Bolusinjektion von 0,5 mg/kg KG ICG erfolgen in 3- bis 5-minütigen Abständen Blutentnahmen mit Plasmaspiegelbestimmungen über insgesamt 20 min. Vorteil des ICG-Funktionstests ist, dass heute auch eine nichtinvasive Messung mittels dichromatischer Densitometrie direkt am Patientenbett möglich ist.
Aber auch durch diese speziellen Funktionstests kann nur ein kleiner Teil der Leberfunktion überprüft werden, und eine Übertragung auf die Gesamtfunktion der Leber ist dadurch nicht einfach möglich.

Vorgehen in der klinischen Praxis

In der Regel ergeben sich erst bei schwereren Leberfunktionseinschränkungen relevante Probleme. In diesen Fällen sollte Medikamenten mit extrahepatischer Elimination der Vorzug gegeben werden. Gemieden werden sollten Medikamente mit hepatischer Toxizität, sodass es nicht noch zu einer zusätzlichen Leberschädigung kommt. Des Weiteren sollten Pharmaka, die in Form von Prodrugs vorliegen, möglichst nicht verwendet werden. Ansonsten spielt hier die klinische Kontrolle des Patienten eine große Rolle, um Hinweise auf eine mögliche Überdosierung frühzeitig zu erkennen.
Zusätzlich verkompliziert der immer häufigere Einsatz von sog. Leberersatztherapien, wie z. B. MARS- oder Prometheus-System, die Gesamtsituation. Der Einfluss dieser Verfahren auf die Elimination von Medikamenten ist bisher weitgehend unklar, sodass für diese Patienten keine weiterführenden Empfehlungen vorliegen.
Das Vorgehen zur Dosisanpassung von Medikamenten bei Patienten mit Leberinsuffizienz zeigt Abb. 4.

Patienten mit Adipositas

Pharmakokinetische Veränderungen

Die physiologischen Veränderungen, die bei der Adipositas auftreten, können die Pharmakokinetik von Medikamenten nachhaltig beeinflussen. Der Einfluss der Adipositas auf die Absorption und Bioverfügbarkeit ist nicht ganz klar. Im Gegensatz zu der erwarteten Verminderung der Bioverfügbarkeit aufgrund der bei Adipositas erhöhten Splanchnikusperfusion (Alexander et al. 1962) zeigten Studien zu Midazolam (Greenblatt et al. 1984) und Propanolol (Bowman et al. 1986), beide mit moderater bis hoher hepatischer Extraktion, keine signifikanten Unterschiede der Bioverfügbarkeit gegenüber Normalgewichtigen. Ebenso zeigte sich für Ciclosporin bei Patienten nach Nierentransplantation keine Änderung der Bioverfügbarkeit (Flechner et al. 1989). Insgesamt scheint also die Absorption oraler Medikamente nicht signifikant gestört zu sein, obwohl einige Autoren über eine Verzögerung der Magenentleerung bei Adipositas berichten (Maddox et al. 1989).
Das Verteilungsvolumen eines Medikamentes ist, wie bereits erörtert, von einer Vielzahl von Faktoren abhängig. Diese Faktoren können wiederum durch Erkrankungen beeinflusst werden. Bei Adipositas kommt es sowohl zur Zunahme von Fettgewebe als auch fettfreiem Gewebe im Vergleich zu Nichtadipösen. Die Zunahme des Fettgewebes liegt deutlich über der der fettfreien Masse, die 20–40 % der Gesamtzunahme ausmacht. Somit resultiert eine relative Abnahme des prozentualen Anteils von fettfreier Masse und Wasser bei Adipösen gegenüber Nichtadipösen mit Veränderung des Verteilungsvolumens der Medikamente.
Generell kann festgestellt werden, dass das Verteilungsvolumen bei lipophilen Medikamenten stärker durch die Adipositas beeinflusst wird als bei weniger lipophilen Medikamenten. Hier kommt es nur zu geringer oder auch keiner Veränderung des Verteilungsvolumens. Es gibt aber auch Ausnahmen zu dieser Verallgemeinerung: Ciclosporin, stark lipophil, zeigte in mehreren Untersuchungen ein vergleichbares Verteilungsvolumen für adipöse und normalgewichtige Individuen (Flechner et al. 1989; Uchino et al. 2005).
Der Einfluss der Adipositas auf die Plasmaproteinbindung ist noch immer unklar. Änderungen der Konzentration der Plasmaproteine oder Veränderungen der Affinität der Plasmaproteine für Substrate können eine Verschiebung von Medikamenten in das Gewebe bewirken. Bei der Bindung an Albumin (z. B. Thiopental, Phenytoin) bei Adipösen kommt es zu keiner signifikanten Änderung der Plasmaproteinbindung (Cheymol 1987). Außerdem liegt aufgrund von Studien die Vermutung nahe, dass sich bei Adipositas die Affinität der Plasmaproteinbindung ändern kann ohne nachweisbare Änderung der Plasmaproteinkonzentration (Derry et al. 1995).
Bei Adipösen können erhöhte Spiegel an Lipoproteinen, Triglyceriden, Cholesterol und freien Fettsäuren nachgewiesen werden. Diese binden sich an die Serumproteine und hemmen somit die Bindung von Medikamenten. Als Folge davon steigt der freie Anteil der Medikamente im Plasma an. Diese Veränderungen sind noch wenig untersucht und Gegenstand der Forschung.
Trotz der häufig vorkommenden fettigen Degeneration der Leber bei Adipösen ist die Clearance der meisten hepatisch eliminierten Medikamente nicht vermindert. Bei einigen Medikamenten aber, wie Methylprednisolon oder Propranolol, ist die hepatische Clearance deutlich reduziert. Vor allem die Phase-II-Metabolisierung von Medikamenten (wie Lorazepam) ist erhöht, während die Phase-I-Reaktionen substratabhängig und normalerweise erhöht oder unverändert sind.
Bei Adipösen ist eine höhere glomeruläre Filtrationsrate (GFR) beobachtet worden, somit werden primär glomerulär filtrierte Medikamente vermehrt ausgeschieden. Grund hierfür ist der Anstieg des Nierengewichts mit vermehrter renaler Durchblutung. Bei Adipösen mit Nierenfunktionseinschränkungen sollte die Dosierung nach der gemessenen, nicht einer aus Formeln berechneten GFR erfolgen.
Bei der Dosierung von Medikamenten stellt sich immer wieder die Frage, welches Gewicht als Grundlage für die Dosisberechnung zugrunde gelegt werden soll. Entsprechend wurde eine Vielzahl von Größen entwickelt, um der Beschreibung der Zusammensetzung des Körpers aus Fettmasse und fettfreier Masse gerecht zu werden ( Tab. 5).
Tab. 5
Körpermaße
 
Formel
Einheit
Body-Mass-Index (BMI)
Aktuelles Gewicht (TBW)/Größe2
kg/m2
Körperoberfläche (KOF)
TBW 0,425 × Größe 0,725 × 0,007184
m2
Idealgewicht (IBW)
45,4 + 0,89 × (Größe–152,4) [+4,5 (für Männer)]
kg
Lean body weight (LBW)
1,1 × TBW–0,0128 × BMI × TBW (für Männer)
1,07 × TBW–0,0148 × BMI × TBW (für Frauen)
kg
Angepasstes Gewicht (ABW)
IBW + KF×(TBW IBW)
KF = Korrekturfaktor von 0,4
kg
Prozentualer Anteil des IBW (%IBW)
TBW/IBW × 100 oder (TBW–IBW)/IBW × 100
%
Vorhergesagtes Normalgewicht
1,57 × TBW–0,0183 × BMI × TBW–10,5 (für Männer)
1,75 × TBW–0,0242 × BMI × TBW–12,6 (für Frauen)
kg
Der BMI, der am häufigsten zur Definition der Adipositas herangezogen wird, steigt mit dem Körpergewicht an, kann aber nicht zwischen Fett- oder Muskelgewebe unterscheiden. Er ist nicht geschlechtsspezifisch, und sein Vorhersagewert für Erkrankungen wurde nicht an Frauen evaluiert.
Die Bestimmung der Körperoberfläche erscheint ein plausibles Körpermaß zu sein, da Größe und Gewicht eingehen, das Geschlecht aber nicht. Sie wird meist zur Dosierung von Chemotherapeutika eingesetzt, wobei ab einer KOF von 2 m2 die Dosis gekappt wird.
Für die Dosierung von Antibiotika, speziell den Aminoglykosiden, wurde das angepasste Gewicht (ABW) entwickelt, in dessen Formel ein Korrekturfaktor, entsprechend der Lipophilie des Medikamentes (Aminoglykoside z. B. 0,3) eingeht.
Keines dieser einzelnen Körpermaße ist besser geeignet als ein anderes, um die Pharmakokinetik von Medikamenten beim Adipösen zu beschreiben. Bei chronischer Gabe von Medikamenten, bei der v. a. die Clearance eine Rolle spielt, sollte die Dosis nicht auf das aktuelle Gewicht, sondern eher auf das LBW bezogen werden. Für das Verteilungsvolumen stark lipophiler Substanzen sollte das TBW herangezogen werden, und bei chronischer Gabe sollte die Dosierung eher nach der LBW erfolgen (Green und Duffull 2004).

Vorgehen in der klinischen Praxis

Es liegen nur sehr wenige Studien zur Dosierung von Medikamenten bei Patienten mit Adipositas per magna vor, die herangezogen werden können. Spezielle Untersuchungen zur Medikamentengabe bei adipösen Intensivpatienten gibt es nicht. Es sollte aber bedacht werden, dass die Adipositas einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Substanzen nehmen kann. Welches Gewicht als Grundlage für die Dosisberechnung herangezogen werden sollte, ist sowohl abhängig von dem Medikament selbst als auch von der Art und Dauer der Gabe. So weit wie möglich sollte bei diesen Patienten ein Drug-Monitoring durchgeführt werden und mit Hilfe der klinischen Beobachtung der Erfolg bzw. das Auftreten von Nebenwirkungen frühzeitig erfasst werden. Klinische Studien in diesem Bereich wären gerade bei der derzeitigen Entwicklung der Bevölkerungsstruktur dringend notwendig und wünschenswert.

Alte Patienten

Mit zunehmendem Alter kommt es zu einer Abnahme der Nierenmasse, welche die Nierenrinde stärker als das Nierenmark betrifft. In Analogie zur kortikalen Betonung der Abnahme der Gesamtnierenmasse beobachtet man auch eine altersabhängige, kortikale Reduktion des renalen Blutflusses auf der Basis einer Widerstandserhöhung sowohl in den afferenten als auch den efferenten Arteriolen (Baylis und Corman 1998). Bereits ab dem 30. Lebensjahr kommt es zu einem kontinuierlichen Abfall der glomerulären Filtrationsrate (Rowe et al. 1976). Neben der Reduktion der renalen Clearance von bis zu 50 % kommt es auch zur Einschränkung tubulärer Funktionen. Die Folge ist eine verlangsamte Ausscheidung von Substanzen mit überwiegend renaler Elimination.
Die metabolische Kapazität der Leber ändert sich mit zunehmendem Alter nur geringfügig. Verändert sind v. a. die Phase-I-Reaktionen, Phase-II-Reaktionen laufen relativ ungestört ab. So ist z. B. die Metabolisierung von Oxazepam mittels Glukuronidierung (Phase-II-Reaktion) nahezu unverändert, während die Hydroxylierung von Midazolam (Phase-I-Reaktion) deutlich verlangsamt ist.
Neben diesen altersbedingten Veränderungen der für die Metabolisierung und Ausscheidung maßgeblichen Organe kann es mit zunehmendem Alter bei häufig bestehender Komorbidität auch zu Veränderungen des Verteilungsvolumens von Medikamenten kommen.
Wichtig ist, sich der allein durch das Alter bedingten Veränderungen der Pharmakokinetik von Medikamenten bewusst zu sein und diese bei der Auswahl und Dosierung von Pharmaka zu berücksichtigen.

Säuglinge und Kinder

Kinder sind während ihrer Entwicklung großen körperlichen Veränderungen unterworfen. Entsprechend dieser Vorgänge ist auch die Pharmakokinetik verändert und nicht der eines Erwachsenen gleichzusetzen. Um in klinischen Studien diesem Umstand Rechnung zu tragen, erfolgt die Einteilung der Kind er in 5 altersabhängige Kategorien (Tab. 6).
Tab. 6
Alterseinteilung von Kindern und Jugendlichen
Kategorie
Alter
Frühgeborenes
Geburt vor dem kalkulierten Termin
Neugeborenes
0–27 Tage
Kleinkind
28 Tage bis 23 Monate
Kind
2–11 Jahre
Jugendlicher
12–18 Jahre
Obwohl die Auswahl und Dosierung von Medikamenten häufig an diese einzelnen Altersgruppen angepasst wird, ist diese Einteilung nur bedingt brauchbar. Für 80 % der Arzneimittel fehlt die Zulassung für Kinder, meist fehlen geeignete Zubereitungen, sodass es immer wieder zu Zwischenfällen bei der Anwendung gekommen ist. Ein besonderes Problem stellt hier v. a. die Pharmakotherapie in der Intensivtherapie von Früh- und Neugeborenen dar. Die Pharmakodynamik im Kindesalter ist noch weitgehend unerforscht. Die Übersicht zeigt Beispiele für Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik zwischen Kindern und Erwachsenen (nach Syberth und Schwab 2007).
Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik zwischen Kindern und Erwachsenen
  • Die Säureproduktion ist bei Neugeborenen stark vermindert (Erwachsenenwerte ca. ≥3 Jahre),. und in den ersten 6 Monaten ist die Magenentleerung verzögert.
  • Die Resorption durch die Haut ist bei Früh- und Neugeborenen gesteigert.
  • Das Verhältnis Extrazellulärraum und Gesamtkörpervolumen verändert sich altersabhängig; Neugeborenes: Die Extrazellulärflüssigkeit beträgt 45 % des Körpergewichts, beim Erwachsenen sind dies 20–25 %.
  • Die Fett- und Muskelmasse ist bei Kindern gering.
  • Relativ großes Verteilungsvolumen mit Verlängerung der Plasmahalbwertszeit.
  • Die hepatische Metabolisierung verfolgt einen komplexen Verlauf mit einer eingeschränkten Leistungsfähigkeit bei Früh- und Neugeborenen und anschließend gegenüber Erwachsenen gesteigerter Biotransformation ab 1 Monat.
  • Bei der renalen Elimination ist eine ähnliche Entwicklung wie bei der hepatischen Metabolisierung zu beobachten.
Vor allem bei Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite sind die pharmakokinetischen Besonderheiten im Kindesalter zu berücksichtigen. Die Möglichkeit der direkten Bestimmung von Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln hat Dosisempfehlungen basierend auf dem Körpergewicht und dem Alter des Kindes sowie dessen Reifungsgrad ermöglicht. Wo möglich, sollte aber der Individualdosierung durch individuelle Bestimmung von Plasmakonzentrationen der Vorzug zur Therapiesteuerung gegeben werden.

Interaktionen

Arzneimittelinteraktionen beschreiben die Wechselwirkungen zwischen mehreren gleichzeitig verabreichten Medikamenten, ohne Aussagen darüber zu machen, ob sich daraus vor- oder nachteilige Konsequenzen für den Organismus ergeben.
Während eines Krankenhausaufenthaltes erhält ein Patient im Durchschnitt etwa 10 verschiedene Medikamente, wobei die Streubreite zwischen 1 und 47 Medikamenten liegt (Kennedy et al. 2000; Stanski et al. 1983). Aufgrund der Vielzahl verwendeter Medikamente in der Intensivmedizin sind Interaktionen gerade hier häufiger anzutreffen. Nimmt der Patient weniger als 6 Arzneimittel zu sich, liegt die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelinteraktionen bei ca. 5 %. Die Häufigkeit steigt auf über 40 % an, wenn der Patient mehr als 15 verschiedene Medikamente erhält (Stanski et al. 1983).
Die Häufigkeit schwerer unerwünschter Arzneimittelwirkungen wird mit 6,7 %, die tödlicher Komplikationen mit 0,32 % angegeben (Lazarou et al. 1998).
Die Häufigkeit von Arzneimittelinteraktion en in der Intensiv- und Notfallmedizin ist nicht bekannt, diese stellen aber ein alltägliches Phänomen dar.
Arzneimittelinteraktionen sind nicht immer unerwünscht, sondern können auch gezielt ausgenutzt werden.
Beispiele für erwünschte Arzneimittelinteraktionen
  • Durch die Gabe von Clonidin kann eine Einsparung von Anästhetika und Analgetika erreicht werden.
  • Hypnotika werden durch die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen in ihrer Wirkung verstärkt.
  • Naloxon-Gabe bei Atemdepression aufgrund einer Opioidüberdosierung.
Die Arzneimittelinteraktionen können in pharmakodynamische, pharmakokinetische und pharmazeutische Interaktionen unterteilt werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Von pharmakodynamischen Interaktionen spricht man, wenn sich gleichzeitig applizierte Arzneimittel in ihrer biologischen Wirkung gegenseitig beeinflussen. Dabei kann es zu einer Wirkungsverstärkung oder auch zu einer Wirkungsabschwächung kommen. Beide sind bedingt durch Wirkungsmechanismen der einzelnen Substanzen und daher relativ gut vorhersehbar. Klinisch relevant sind v. a. die Wirkungsverstärkungen, da es hierdurch zu Symptomen einer Überdosierung (wie bei Intoxikationen) durch eine oder beide beteiligten Substanzen kommen kann (Tab. 7).
Tab. 7
Pharmakodynamische Interaktionen
Arzneimittelkombination
Klinische Wirkung
Trizyklische Antidepressiva + Sympathomimetika
Blutdruckkrisen, Arrhythmien
Orale Antikoagulanzien + Acetylsalicylsäure
Blutungsrisiko
Aminoglykoside + Schleifendiuretika
Verstärkte Ototoxizität
ACE-Hemmer + kaliumsparende Diuretika
Hyperkaliämie
ACE-Hemmer + NSAID
Verminderter antihypertensiver Effekt
Insulin + nichtselektive β-Blocker
Fehlende Warnsymptome bei Hypoglykämie

Pharmakokinetische Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen können zu jedem Zeitpunkt zwischen Applikation und Ausscheidung der Medikamente auftreten. Es können sowohl einzelne als auch mehrere Teilprozesse der Pharmakokinetik betroffen sein (Olkkola und Ahonen 2001). So können sich 2 (oder mehrere) gleichzeitig verabreichte Medikamente in ihrer Resorption, Verteilung (v. a. Proteinbindung), Metabolisierung oder Ausscheidung beeinflussen (Tab. 8).
Tab. 8
Beispiele für pharmakokinetische Interaktionen. (Nach Wood 1991)
Interaktion
Arzneimittel
Verändernde Substanz
Wirkung
Veränderung des gastrointestinalen pH-Wertes
Ketoconazol
Antazida, H2-Blocker, Protonenpumpenhemmer
Verminderung der Bioverfügbarkeit um bis zu 80 %
Beeinflussung der Resorption durch Komplexbildung
Tetrazykline, Chinolone
Antazida, Eisenionen
Verminderung der Resorption
Veränderung der Resorption durch Hemmung oder Induktion von P-Glykoprotein
Digoxin
Rifampicin
Verminderung der Resorption
Gehemmter Metabolismus
Lovastatin
Azol-Antimykotikum
Erhöhung des Plasmaspiegels
Beschleunigter Metabolismus
Clarithromycin
Rifampicin
Verminderung des Plasmaspiegels
Beeinflussung der renalen Elimination
Penicilline, Cephalosporine
Probenecid
Verminderte tubuläre Sekretion, Erhöhung der Plasmaspiegel
Veränderung der Eiweißbindung
Methotrexat
Sulfonamide
Erhöhte Toxizität
Die Resorption eines Medikamentes wird durch Veränderungen des Magen-pH-Werts und der -motilität, durch Nahrungsaufnahme, durch Chelat- oder Komplexbildung vermindert oder beschleunigt.
Durch Verdrängung eines Arzneistoffes von den Bindungsstellen an Plasmaproteinen oder im Gewebe werden dessen Verteilung und dadurch auch die freie Konzentration des Pharmakons verändert. Viele Anästhetika sind in der Lage, diverse Medikamente aus ihrer Plasmaproteinbindung zu verdrängen. Die klinische Relevanz dieser Interaktionen ist aber meist unbedeutend (Grandison und Boudinot 2000; Olkkola und Ahonen 2001; Stanski et al. 1983).
Die Gefahr einer Überdosierungserscheinung ergibt sich allerdings bei der Kombination mehrerer Medikamente mit folgenden Charakteristika:
  • Plasmaproteinbindung >90 %,
  • kleines Verteilungsvolumen,
  • geringe therapeutische Breite,
  • Hemmung des Medikamentenabbaus durch die involvierten Substanzen.
Das wichtigste Organ im Arzneimittelstoffwechsel ist die Leber. Die häufigsten pharmakokinetischen Interaktionen sind auf Wechselwirkungen zurückzuführen, die während einer Phase-I-Reaktion das Enzymsystem der Cytochrom-P450-Isoenzyme betreffen, Phase-II-Reaktionen sind weniger betroffen (Bovill 1997; Papp-Jámbor et al. 2002). Durch die Induktion oder Inhibition des Cytochrom-P450-Systems oder durch die Kompetition mehrerer Medikamente am selben Enzym wird deren Metabolisierung entweder verlangsamt oder beschleunigt. Im Vergleich zur biliären Exkretion sind bei der Elimination von Pharmaka über die Niere auf der Ebene der glomerulären Filtration, der tubulär passiven Rückresorption sowie der aktiven Sekretion zahlreiche Interaktionen bekannt.
Viele dieser pharmakokinetischen Interaktionen beruhen auf der Konkurrenz der Substanzen um Bindungsstellen von Transportsystemen. Solche Interaktionen sind dosisabhängig und treten erst im Sättigungsbereich der Bindungsstellen in Erscheinung. Aufgrund der meist nur geringen Arzneimittelspezifität sind pharmakokinetische Interaktionen schlecht vorhersehbar.

Pharmazeutische Interaktionen

Pharmazeutische Interaktionen sind Folge physikochemischer Reaktionen zwischen gleichzeitig intravenös applizierten Substanzen, wie die Präzipitation bei Vermischung einer sauren mit einer alkalischen Lösung. Hierbei spielen folgende Wechselwirkungen eine Rolle:
  • zwischen den Wirkstoffen,
  • zwischen den zugesetzten Hilfsstoffen,
  • zwischen den Wirk- und den Hilfsstoffen.
Auch ohne sichtbare Präzipitation kann es bei gleichzeitiger Applikation zweier Substanzen zur Interaktion mit Wirkungsverlust kommen (Olkkola und Ahonen 2001). Eine weitere Form der pharmazeutischen Interaktion ist die Absorption einer Substanz an das Material des Behälters (Tab. 9).
Tab. 9
Beispiele für pharmazeutische Interaktionen
Interaktion
Arzneimittel
Verändernde Substanz
Wirkung
Inkompatibilität
Zahlreiche Substanzen
Furosemid
Inaktivierung
Inkompatibilität
Sulfonamide, Aminoglycoside (Bovill 1997)
Penicillin
Gegenseitige Inaktivierung im Infusionsgemisch
Inkompatibilität
Katecholamine, Kalzium
Natriumbicarbonat
Wirkungsabschwächung
Adsorption an Behälter oder Infusionsleitungen
Insulin, Glyceroltrinitrat
Wirkungsabschwächung

Fazit

  • Das Risiko von Arzneimittelinteraktionen ist in der Intensivmedizin besonders groß, da hier zahlreiche Medikamente, häufig mit geringer therapeutischer Breite, eingesetzt werden.
  • Die Wahrscheinlichkeit einer Medikamenteninteraktion steigt exponentiell mit der Anzahl der verabreichten Arzneimittel.
  • Bei den pharmakodynamischen Interaktionen sind v. a. die Wirkungsverstärkungen relevant.
  • Medikamente mit geringer therapeutischer Breite, wie z. B. Digitoxin, Digoxin, Theophyllin, Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ oder Antiepileptika, und solche, die den Metabolismus besonders stark beeinflussen (z. B. Barbiturate, Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Makrolide, Azol-Antimykotika) bergen ein besonderes Risiko.
  • Wenn möglich sollten problematische Kombinationen vermieden werden. Hierfür sind Kenntnisse über die Grundlagen der Pharmakokinetik und die Metabolisierungswege der häufigsten in der Intensivmedizin verwendeten Medikamente wichtig.
  • Hilfe bei der Erkennung von Interaktionen bieten große Datenbanken (z. B. www.pharmazie.de). Eine weitere Möglichkeit ist die regelmäßige Visite und Durchsicht der verordneten Medikamente zusammen mit einem Apotheker.
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