Die Intensivmedizin
Autoren
Tim-Philipp Simon, Kai Zacharowski und Gernot Marx

Volumentherapie

In der Therapie des Schocks und bei der Therapie kritisch kranker Patienten ist der Wert einer schnellen und effektiven Volumentherapie in der Intensivmedizin unumstritten. Durch Erhalt und Wiederherstellung des notwendigen Plasmavolumens verbessert man die Organperfusion und erhält die notwendige Mikrozirkulation. Im Schock besteht sowohl ein absoluter als auch ein relativer Flüssigkeitsmangel mit Abnahme der kardialen Vorlast, konsekutiver Verminderung des Herzzeitvolumens, Reduktion der Mikrozirkulation und somit einer Reduktion der Gewebeoxygenierung. Es muss ein ausreichend zirkulierendes Blutvolumen erreicht werden. Durch diese z. T. sehr umfassende Volumentherapie soll eine Steigerung der Pumpleistung des Herzens und dadurch eine verbesserte Gewebeoxygenierung und Gewebeperfusion sowie eine bessere Organfunktion insgesamt erreicht werden.

Einleitung

Bei Patienten mit vermuteter Hypovolämie sollten 500–1000 ml Kristalloide oder 300–500 ml Kolloide über 30 min verabreicht werden. Eine Wiederholung der Volumengabe richtet sich nach Wirkung [Anstieg von Blutdruck, Diurese, zentralvenöser Sauerstoffsättigung (ScvO2) und der Laktat-Clearance >70 %] und Volumentoleranz des Patienten. Vor allem bei einer bekannten Herzinsuffizienz sollte man die klinischen Zeichen auf eine intravasale Hypervolämie beachten (Dellinger et al. 2012).
Die weitreichende Diskussion um den richtigen Volumenersatz lässt häufig vergessen, dass es in der Intensivtherapie vor jeder Volumengabe essenziell ist, den Volumenbedarf eines Patienten richtig abzuschätzen und damit eine Hypervolämie oder auch Hypovolämie zu vermeiden. Jeder Volumenersatz stellt eine medikamentöse Therapie dar, und eine medikamentöse Überdosierung muss vermieden werden.
Die einfach zu bestimmenden und regelmäßig genutzten Parameter nichtinvasiver Blutdruck, Herzfrequenz und Urinproduktion sind zwar geeignet, das Ausmaß einer dekompensierten Hämodynamik orientierend zu bewerten. Zur Beurteilung eines noch kompensierten und zur näheren Einschätzung eines dekompensierten Schocks reichen sie jedoch nicht aus. Die meisten Patienten benötigen daher eine über diese Grobeinschätzung hinausführende Diagnostik. Validierte hämodynamische Grenzwerte für das Vorliegen eines hypovolämischen Schocks sind unbekannt; sie werden durch Alter (abweichende Normalwerte bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern), Begleiterkrankungen (z. B. diabetische Neuropathie) und vorbestehende Medikation (z. B. mit β-Blockern) wesentlich beeinflusst.
Für jeden Patienten und jedes spezielle Krankheitsbild sollten die hierfür geeignete Volumentherapie und das geeignete Monitoring gewählt werden. Entscheidend ist in jeder Situation eine zielgerichtete Therapie, z. B. anhand eines festgelegten Algorithmus. Hierfür sollte man in der Initialphase der Volumentherapie die zunächst vorhandenen klinischen Parameter nutzen, um entsprechend die Volumentherapie zu steuern. Im weiteren Verlauf sollte jedoch zügig ein erweitertes hämodynamisches Monitoring installiert werden (Kap. Hðmodynamisches und respiratorisches Monitoring).
Allein durch die zielgerichtete Therapie kann das Outcome unserer kritisch kranken Patienten verbessert werden (Rivers et al. 2001). Einer der am häufigsten verwendete Parameter, um den Volumenstatus eines Patienten zu beurteilen, ist der zentrale Venendruck (ZVD). Rivers et al. (2001) nutzten in ihrer vielbeachteten Studie diesen Parameter zur Volumentherapie, und die Richtlinien der Surviving Sepsis Campaign Guide 2012 empfehlen weiterhin einen ZVD von 8–12 mm Hg als Zielparameter für die Volumentherapie in der Sepsis (SSC 2012). Der ZVD ist leicht zu ermitteln, aber es gibt viele Faktoren, die diesen Parameter in der Intensivmedizin beeinflussen. Des Weiteren ist die Vorhersagekraft des ZVD auf die Steigerung des HZV durch die Volumengabe als gering einzuschätzen. Diese Vorhersage kann man leichter durch das sog. Passive-leg-raising-Manöver erreichen. Dieser einfach und bettseitig gut durchzuführende Test in Kombination mit einem hämodynamischen Monitoring kann die Reaktion eines Patienten auf die Volumengabe anzeigen (Monnet et al. 2006). Ein standardisierter Algorithmus zur Volumentherapie des Intensivpatienten könnte in der Praxis deutliche Vorteile bringen. Abb. 1 zeigt ein Beispiel eines in der Klinik angewendeten Algorithmus zur Volumentherapie.
Nach der erfolgreichen Einschätzung des Volumenstatus eines Patienten sollte die Wahl des richtigen Volumenersatzes erfolgen. Wegen des hohen Preises, der begrenzten Verfügbarkeit und potenzieller Nebenwirkungen körpereigener Plasmapräparate (z. B. zurzeit noch unbekanntes Infektionsrisiko) werden sehr häufig körperfremde Volumenersatzmittel eingesetzt, an die spezielle Anforderungen zu stellen sind (Übersicht).
Anforderungen an einen idealen Plasmaersatz
  • Großer Volumeneffekt
  • Ausreichende Verweildauer im Gefäßsystem
  • Keine Kumulation im Plasma, vollständige Ausscheidung ohne Gewebespeicherung
  • Keine Verschlechterung der Gewebeoxygenierung
  • Keine Beeinträchtigung des Elektrolythaushaltes
  • Keine Beeinträchtigung des Säure-Basen Status
  • Keine Beeinträchtigung der Nierenfunktion
  • Keine Beeinträchtigung der Gerinnung
  • Keine Allergisierung
  • Kein Infektionsrisiko
  • Niedrige Kosten
Es wird eine Vielzahl von Präparaten angeboten, um in den verschiedensten klinischen Situationen das verlorene Plasmavolumen wieder auszugleichen. Trotz intensiver tierexperimenteller Forschung und zahlreicher klinischer Studien ist ungeklärt, welcher Typ von Plasmaersatzmittel, kristalloid oder kolloidal, vorzugsweise zu verabreichen ist.
Bei der Therapie eines Schocks wird in der Regel den kolloidalen Plasmaersatzmitteln der Vorzug gegeben, da sie den Vorteil eines effektiven und schnell verfügbaren Plasmaersatzes besitzen. Ihre Eigenschaften als Plasmaersatz verdanken sie v. a. einem im Vergleich zu den kristalloiden Lösungen höheren kolloidosmotischen Druck (KOD) und der längeren intravasalen Halbwertszeit.
Die Hydroxyethylstärke ist einer der möglichen kolloidalen Plasmaersatzmittel, die uns heute zur Verfügung stehen. Ihre negativen Eigenschaften in Bezug auf Gerinnung und Nierenfunktion sind Bestandteil vieler Diskussionen, aber ihre stetige Weiterentwicklung und verbesserten Eigenschaften halten die Diskussionen weiterhin aktuell.
Zwar führen Kristalloide per se zu einer Reduktion des KOD, was ein erhöhtes Risiko für die Ausbildung von Ödemen sein könnte, doch gibt es keinen eindeutigen Beweis dafür, dass Kristalloide oder Kolloide den Ausgang des Krankheitsverlaufs unterschiedlich beeinflussen. Wichtig ist, dass die Volumentherapie durch normales Elektrolytmuster und Base-excess- (BE-) Depot den Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt nicht beeinträchtigt. Die Auswahl des Plasmaersatzmittels wird in der Regel von der zugrundeliegenden Krankheit bestimmt. So ist beispielsweise bei einem hämorrhagischen Schock ein äußerst rascher und effektiver Plasmaersatz notwendig, weshalb in Europa vielfach Kolloiden der Vorzug vor Kristalloiden gegeben wird. Bei einer intrazerebralen Blutung ist ein Plasmaersatzmittel mit negativer Beeinflussung des Gerinnungssystems kritisch zu sehen. Bei Sepsis wird häufig eine Kombination von Kristalloiden und Kolloiden eingesetzt.
Eine Übersicht über verschiedene Produkte gibt Tab. 1.
Tab. 1
Plasmaersatzlösungen
Produktname
Na+
K+
Ca2+
Mg2+
Cl
Acetat
Laktat
Malat
Theoretische Osmolarität [mosmol/l]
Blutplasma*
135–145
3,5–5
2,1–2,6
0,7–1,2
98–112
280–295
0,9 % NaCl
154
154
308
Ringer-Laktat
130,9
5,4
1,8
111,7
28,3
278
Sterofundin Iso (B. Braun)
140
4,0
2,5
1,0
127
24
5
303
Tetraspan (B. Braun)
6 % HES 130/0,42
140
 
4
2,5
1
118
24
5
296
Voluven (Fresenius)
6 % HES 130/0,4
154
154
308
Volulyte (Fresenius)
6 % HES 130/0,4
137
4
1,5
110
34
286,5
Gelafusal (SW Bernburg)
4 % modifizierte Gelatine
130
5,4
0,9
1
85
27
279
*(nach Myburgh et al. 2012)

Plasmaersatzlösungen

Kristalloide Lösungen

Im Vergleich zu Kolloiden wird für eine vergleichbare Kreislaufstabilisierung ein 2- bis 4-fach größeres Infusionsvolumen an Kristalloiden benötigt, dies ist für eine rasche und suffiziente Volumentherapie unbedingt zu beachten. Darüber hinaus ist die intravasale Verweildauer der Kristalloide mit ca. 30 min deutlich kürzer als die künstlicher Kolloide. Die Infusion größerer Mengen bikarbonatfreier Lösungen führt zur Dilutionsazidose. Den Lösungen kann aus galenischen Gründen jedoch kein Bikarbonat HCO3 zugesetzt werden; in vielen Ringer-Lösungen ist daher stattdessen Laktat enthalten (Ringer-Laktat). Da die Leber nur die ungeladene Milchsäure (Laktat+ H+) oxidativ zu CO2 und H2O metabolisieren oder zur Glukoneogenese benutzen kann, wird dem Organismus auf diese Weise pro 1 mol zugeführtem Laktat 1 mol H+ aus H2CO3 entzogen und 1 mol HCO3 freigesetzt.
Ringer-Laktatlösungen sind im Vergleich zur Serumosmolarität hypotone Lösungen, was speziell bei Patienten mit einem Hirnödem zu berücksichtigen ist. Zusätzlich bindet es Kalzium und erhöht den Sauerstoffverbrauch des Patienten durch den oben genannten Metabolismus.
Folgen eines unphysiologisch hohen Chloridgehalts, z. B. in 0,9 % NaCl-Lösung (154 statt 103 mmol/l) sind eine renale Vasokonstriktion, ein verminderter renaler Blutfluss (RBF), eine verminderte glomeruläre Filtrationsrate (GFR), eine verminderte Diurese sowie eine Supprimierung des Renin-Aldosteron-Systems. Bei der Infusion größerer Mengen an NaCL-Lösung besteht die Gefahr der Induktion einer hyperchlorämen Azidose. Diese hyperchloräme Azidose kann nicht nur zu einer Modulation der systemischen Inflammationsreaktion führen, sondern der Gebrauch von NaCl-Lösungen kann zu vermehrten postoperativen Infektionen führen (Shaw et al. 2012). In einer australischen Studie mit mehr als 1400 Patienten konnte sogar gezeigt werden, dass die restriktivere Anwendung von NaCl zu einer Reduktion der akuten Nierenschädigung und der Notwendigkeit eines Nierenersatzverfahrens geführt hat (Yunos et al. 2012).
Da kristalloide Lösungen keine onkotisch wirksamen Bestandteile besitzen, diffundieren sie rasch ins Interstitium. Die Folgen dieser interstitiellen Überwässerung sind ein verminderter pulmonaler und ein verminderter peripherer Gasaustausch sowie ein erhöhter intraabdomineller Druck.
Die Vorteile der Kristalloide liegen bei den Kosten und dem Fehlen allergischer Reaktionen.
Die Indikationen für kristalloide Lösungen sind im Ersatz perioperativer Flüssigkeitsdefizite, bei moderatem Volumenmangel und Ergänzung der Infusionstherapie mit kolloidalen Lösungen zu sehen. Als kristalloide Lösungen sind isotone Vollelektrolytlösungen zu bevorzugen oder als Alternative plasmaadaptierte Infusionslösungen mit anderen Ionen (z. B. Malat oder Acetat).
Eine 0,9 % NaCl-Lösung ist eine hypoosmolare Lösung mit der Gefahr der Induktion einer hyperchlorämischen Azidose mit konsekutiver Verminderung der Nierenperfusion.

Balancierte Lösungen

Bisher waren die meisten Plasmaersatzmittel nur in einer nichtbalancierten (nichtphysiologischen) NaCl-Lösung zu erhalten. Natrium, Kalium, Chlorid und Kalzium können bei der Substitution größerer Mengen der einzelnen Lösungen den Säure-Basen-Haushalt nachhaltig stören.
Insbesondere die Gefahr der Induktion einer hyperchlorämischen Azidose und Verminderung der Nierenperfusion besteht durch ihren relativ hohen Natriumchloridanteil (oben).
Neu entwickelte kolloidale und kristalloide Lösungen sind in acetathaltiger Lösung gelöst und enthalten weitgehend physiologische Elektrolytkonzentrationen. Im Idealfall sind die balancierten Lösungen
  • isoionisch (die Konzentration der Anionen entspricht der der Kationen) mit physiologischen Werten der wichtigsten Plasmaelektrolyte [Natrium (140 ± 5 mmol/l), Kalium (4,5 ± 0,5 mmol/l), Kalzium (2,5 ± 0,5 mmol/l] sowie Chlorid (103 ± 3 mmol/l),
  • isoonkotisch mit einer plasmaähnlichen In-vivo-Osmolalität,
  • isotonisch durch ihren plasmaadaptierten Elektrolytanteil und
  • isohydrisch (potenzieller BE von 0 ± 10 mmol/l).
Bei diesen Lösungen besteht eine geringere Gefahr, Störungen des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushaltes durch Substitution zu induzieren.
Es werden zunehmend Studien mit balancierten Lösungen durchgeführt. In einer großen Observationsstudie aus den USA konnten sogar eine reduzierte Krankenhaussterblichkeit und weniger postoperative Komplikationen beim Einsatz von balancierten Lösungen im Vergleich zu 0,9%iger NaCl-Lösung gezeigt werden (Shaw et al. 2012). Sümpelmann et al. (2010) konnten auch bei 396 Kindern zeigen, dass der perioperative Einsatz einer balancierten HES-Lösung im Vergleich zu einer unbalancierten zu weniger Störungen im Säure-Basen-Haushalt geführt hat.

Kolloidale Lösungen

Kolloide sind hochmolekulare Substanzen. Klinisch werden körpereigene Kolloide (Humanalbumin, Plasmaproteinlösung, gefrorenes Frischplasma) und künstliche Kolloide [Hydroxyethylstärke (HES) und Gelatine] verwendet. Im Gegensatz zu Kristalloiden können Kolloide nicht frei durch Kapillarmembranen diffundieren, was ihre längere Verweildauer im Gefäßsystem erklärt. Kolloide üben einen onkotischen Druck aus und verfügen über eine entsprechende Bindungskapazität für Wasser. Künstliche Kolloide (HES und Gelatinepräparate) erhöhen den Plasma-KOD und verfügen über einen langanhaltenden Volumeneffekt. Hierdurch lassen sich auch die kardiale Vorlast und das Schlagvolumen verbessern, wie in einer Studie im Vergleich zu Kristalloiden gezeigt werden konnte (Trof et al. 2010).

Humanalbumin

Als körpereigenes Kolloid wird Albumin aus menschlichem Plasma gewonnen, das zur Reduktion des Infektionsrisikos u. a. einer Virusinaktivierung unterzogen wird. Albumin ist das Protein mit der höchsten Konzentration im Plasma und hauptverantwortlich für die Aufrechterhaltung des kolloidosmotischen Drucks (KOD). Üblicherweise wird Humanalbumin als 5- oder 20- bis 25%ige Lösung angeboten. Die 5%ige Lösung ist isoonkotisch, und ein volumenexpandierender Effekt liegt nur bei einem erniedrigten Plasma-KOD vor. Die 20- bis 25%ige Lösung ist hyperonkotisch und kann daher mit einem geringeren Infusionsvolumen das zirkulierende Volumen durch Flüssigkeitsverschiebungen in das Gefäßsystem effizient vergrößern, v. a. bei Patienten mit ausgeprägten Ödemen. Die Häufigkeit allergischer Zwischenfälle wird mit einer Rate von 14/100.000 Infusionen angegeben.
Der Einsatz von Humanalbumin zur Volumentherapie bei kritisch kranken Patienten ist sicher (ob alle potenziell infektionsrelevanten Erreger im Herstellungsprozess tatsächlich eliminiert werden, ist bis heute nicht 100%ig zu beantworten), im Vergleich zu Kristalloiden und künstlichen Kolloiden jedoch mit höheren Kosten verbunden, und wird daher nicht empfohlen (Alderson et al. 2004).
Eine von Wilkes 2001 durchgeführte Metaanalyse zeigte anhand von 55 Studien keinen Überlebensvorteil bei der Verwendung von Humanalbumin im Vergleich zu anderen Volumenersatzmitteln (Wilkes und Navickis 2001). In einer randomisierten doppelblinden Multicenterstudie wurde bei 7000 Intensivpatienten die Volumentherapie mit 4 % Humanalbumin und mit 0,9 % NaCl-Lösung verglichen. In dieser großen Studie (SAFE Study) konnte bezüglich Morbidität und Letalität im Vergleich von 4 % Humanalbumin zu 0,9 % NaCl-Lösung kein Unterschied gefunden werden (Finfer et al. 2004). In einer Untergruppe dieser Untersuchung wurden 460 SHT-Patienten über 24 Monate nach Randomisierung verfolgt. Es zeigte sich unter Einsatz von 4 % Albuminlösung ein schlechteres Outcome im Vergleich zu der Behandlung mit 0,9 % NaCl-Lösung. Die 28-Tage-Letalität betrug bei Patienten, die mit Albumin behandelt wurden, 33,2 % und bei Patienten, bei denen NaCl-Lösung verwendet wurde, 20,4 %. Bei Patienten mit einem schweren Schädel-Hirn-Trauma war der Unterschied sogar noch größer (41,8 % vs. 22,2 %) (Myburgh et al. 2007). Die in dieser Studie verwendete 4%ige Albuminlösung ist hypoosmolar, sodass sich die Ergebnisse sicherlich nicht auf Kolloide allgemein anwenden lassen, aber es zeigt sich zum wiederholten Mal, dass ein genauer Blick auf die Eigenschaften der verwendeten Volumenlösung die Anwendung deutlich sicherer machen kann.
Schortgen et al. zeigten in einer multizentrischen europäischen Beobachtungsstudie, dass die Applikation von 20 % Humanalbumin mit einer erhöhten Inzidenz von Nierenschädigungen und sogar einer gesteigerten 28-Tage-Letalität assoziiert ist. Daher scheint die Verwendung von 20 % Humanalbumin bei kritisch kranken Patienten nicht von Vorteil zu sein.

Gelatine

Gelatine wird als Spaltprodukt aus dem höhermolekularen Kollagen hergestellt und weist ein Molekulargewicht von ca. 35 kD auf. Es sind verschiedene Präparate verfügbar, in der Regel 3,5–5,5%ige Lösungen (Tab. 1), mit einem KOD, der nur gering höher ist als der physiologische des Plasmas. Die Substanz wird metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden. Die intravasale Halbwertszeit von 2–3 h ist relativ kurz, sodass repetitive Infusionen notwendig sind.
Gelatine muss in einer 1,5- bis 2-fachen Menge des Blutverlustes verabreicht werden, um eine Normovolämie aufrecht zu erhalten. Für Gelatinepräparate besteht keine obere Dosisbegrenzung.
Anaphylaktoide Reaktionen
Anaphylaktoide Reaktionen stellen die wichtigste Gefährdung dar und treten je nach Präparat mit einer Inzidenz von 0,066–0,146 % auf (Ring und Messmer 1977). Die Betrachtung von Gelatinelösungen und anaphylaktoiden Reaktionen muss differenziert erfolgen: Im Vergleich zur modifizierten flüssigen Gelatine und Oxypolygelatine wird der harnstoffvernetzten Gelatine bezüglich der allergischen Reaktionen eine höhere Rate allergischer Reaktionen (bis zu 10 %) zugeschrieben.
In einer Metaanalyse von 30 randomisierten und kontrollierten Studien mit insgesamt über 2700 Patienten haben Saw et al. (2012) festgestellt, dass der Einsatz von Gelatine in Bezug auf die Inzidenz des akuten Nierenversagens bei kritisch kranken Patienten und beim perioperativen Einsatz Vorteile gegenüber von HES-Präparaten zeigt.
Auch Gelatine ist heutzutage in balancierter Lösung erhältlich, es gibt jedoch nur wenige Daten zum Einsatz von Gelatine als Volumenersatz.

Hydroxyethylstärke (HES)

Pharmakokinetik
HES ist ein Polymerisat aus Äthylenoxid und einer hochpolymeren Glukoseverbindung (Hauptkette 1,4α-glykosidische Bindung), die aus der hochverzweigten Stärkekomponente Amylopektin besteht, welche aus natürlicher Mais- oder Kartoffelstärke gewonnen wird. HES wird im Organismus enzymatisch durch Hydrolyse gespalten und entweder metabolisiert, renal ausgeschieden oder durch das retikuloendotheliale System (RES) aus dem Gefäßsystem entfernt. Entscheidend im Hinblick auf die renale Ausscheidung ist die Größe der jeweiligen Spaltprodukte, als Nierenschwelle gilt ein Molekulargewicht von ca. 60–70 kD. Durch Einbau von Hydroxyethylgruppen in das Molekül wird die Substanz vor dem raschen Abbau durch die α-Amylase des Serums geschützt.
Die verschiedenen HES-Lösungen sind durch unterschiedliche Konzentrationen (6 % = isoonkotisch und 10 % = hyperonkotisch), Substitutionsgrade und C2/C6-Verhältnis gekennzeichnet. Dies hat zu einer Vielzahl von verschiedenen HES-Lösungen geführt. Die Bedeutung der Unterschiede sei durch 2 kürzlich publizierten Untersuchungen verdeutlicht: In einer randomisierten, doppelblinden Studie bei Freiwilligen im Cross-over-Design zeigten Lehmann et al. (2007a), dass es durch wiederholte Gabe über 5 Tage von 50 g 6 % HES 200/0.5/5:1 zu einer Akkumulation von HES im Serum kam, während dieser Effekt nach der Applikation von 50 g 6 % HES 130/0.42/6:1 über die gleiche Zeit ausblieb. Dieser Effekt wurde als Verbesserung der Medikamentensicherheit interpretiert, insbesondere unter dem Aspekt, dass beide HES-Lösungen den gleichen Volumeneffekt aufwiesen. In einer 2. Untersuchung konnten Lehmann et al. unter Verwendung des gleichen Designs nachweisen, dass sogar geringste Unterschiede der Pharmakokoeffizienten bei HES-Lösungen zu unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften führen (Lehmann et al. 2007b). Die Autoren verglichen 6 % HES 130/0.42/6:1 und 6 % HES 130/0.4/9:1 und fanden gleiche Effekte der zwei HES-Präparate auf den KOD und die Hämodilution, konnten aber eine schnellere Clearence aus dem Kreislauf von 6 % HES 130/0.42/6:1 im Vergleich zur 6 % HES 130/0.4/9:1 zeigen. Ebenso konnte gezeigt werden, dass HES eine bessere Gewebeoxygenierung im Skelettmuskel oder auch eine Verbesserung des intramukosalen pH-Wertes im Vergleich zu Kristalloiden induziert.
Perioperative Situation
Die Aspekte des Volumenersatzes in der perioperativen Situation wurden in vielen Studien untersucht. Wiesen et al. analysierten retrospektiv Daten von 3124 kardiochirurgischen Patienten, die sich einer Bypass-Operation unterzogen (Wiesen et al. 2005). Die Patienten erhielten für das Priming der Herz-Lungen-Maschine und die postoperative Volumentherapie HES 200/0,5 oder Gelatine oder eine Kombination der beiden Kolloide. Wiesen et al. konnte keine Unterschiede in der postoperativen Serumkreatininkonzentration oder der Inzidenz von renaler Schädigung zwischen den Gruppen identifizieren.
In einer multizentrischen randomisiert kontrollierten Studie wurde der perioperative Einsatz von 6 % HES 130/0,4 und 3 % Gelatine bei 65 Patienten mit Bauchaortenaneurysma und präoperativer renaler Dysfunktion verglichen (Godet et al. 2008). Oligurie trat bei 3 Patienten in der HES-Gruppe und 4 Patienten in der Gelatinegruppe auf. Die Patienten erhielten kumulativ über 6 Tage 32,3 ± 17,3 ml/kg KG 6 % HES 130/0,4 und 29,4 ± 15,6 ml/kg KG 3 % Gelatine. Die Serumkreatininkonzentration stieg um 26,3 ± 55,3 μmol/l in der HES-Gruppe und um 36,5 ± 103,3 μmol/l in der Gelatinegruppe an. Die Autoren konnten damit eine „non-inferiority“ der verwendeten 6 % HES 130/0,4 zeigen. Blasco et al. verglichen in einer Studie an Organspendern 6 % HES 130/0,4 und 6 % HES 200/0,6 zur organerhaltenden Therapie. Die Autoren konnten 12 Monate nach erfolgter Nierentransplantation zeigen, dass die Patienten der Gruppe, in der 6 % HES 130/0,4 gegeben worden war, eine signifikant geringere Serumkreatininkonzentration aufwiesen (Blasco et al. 2008).
Sepsis
Die multizentrische VISEP-Studie des deutschen SepNet, in der eine modifizierte Ringer-Laktatlösung mit 10 % HES 200/0,5 zur Volumentherapie bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock verglichen wurde, fand sich ebenfalls nicht nur eine erhöhte Inzidenz eines akuten Nierenversagens, sondern auch eine Verdoppelung der Tage mit Nierenersatztherapie bei den Patienten, die 10 % HES 200/0,5 als primären Volumenersatz erhielten (Brunkhorst et al. 2008). Bei Patienten mit Dosisüberschreitungen (>22 ml/kg KG/Tag 10 % HES 200/0,5) mit einer höheren kumulativen Dosis kam es auch zu einer signifikant höheren 90-Tage-Letalität.
Dagegen wurde in einer europäischen Observationsstudie (Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients – SOAP) mit über 3000 Intensivpatienten gezeigt, dass zwar Sepsis, Herzversagen und hämatoonkologische Tumorerkrankungen mit einer signifikant erhöhten Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie assoziiert gewesen war, die Verwendung von HES als Volumenersatzmittel aber nicht (Sakr et al. 2007). Im Vergleich zu den VISEP-Ergebnissen zeigte sich als wichtigster Unterschied die Gesamtmenge an applizierter HES-Menge. Während die Patienten in der Observationsstudie zur hämodynamischen Stabilisierung hauptsächlich in den ersten 2 Tagen HES appliziert bekamen – die Patienten erhielten im Median 1000 ml (kumulative Dosierung <15 ml/kg KG) –, wurde den Patienten in der VISEP-Studie über maximal 21 Tage eine mediane kumulative Dosis von 70,4 ml/kg KG appliziert.
Die Verwendung von Kolloiden in der Intensivmedizin dient der schnellen und sicheren Stabilisierung der Hämodynamik kritisch kranker Patienten, insbesondere bei Vorliegen eines Schocks. Rivers et al. haben eindrücklich demonstriert, dass die zielgerichtete hämodynamische Stabilisierung von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock innerhalb der ersten 6 h Outcome-relevant ist (Rivers et al. 2001). Aufgrund des Studienprotokolls erlaubt die VISEP-Studie jedoch keinen Erkenntniszugewinn für diese entscheidende Phase der Therapie bei Patienten im septischen Schock. Wurde die Diagnose der schweren Sepsis/des septischen Schocks auf der Normalstation gestellt, konnten entsprechende Patienten innerhalb von 24 h eingeschlossen werden, während für Intensivpatienten ein 12-stündiges Einschlussfenster festgelegt wurde. In diesem Zeitraum wurden den Patienten maximal 1000 ml an artifiziellen Kolloiden – darunter auch HES-Lösungen – verabreicht. Tatsächlich erhielten 160/275 Patienten der Ringer-Laktat-Gruppe neben kristalloidem Volumenersatz im 12-stündigen Zeitraum vor Studieneinschluss im Median 700 ml (IQR: 500–1000) sowie 155/262 der Patienten der HES-Gruppe 979 ml (IQR: 500–1000) Kolloide, inklusive HES und Gelatine. Dieser Umstand führte dazu, dass über 80 % der Patienten bereits hämodynamisch stabilisiert in die Studie aufgenommen wurden (MAD >65 mm Hg, ScvO2 > 70 %, ZVD >8 mm Hg). Die nach Rivers entscheidenden 6 h für die hämodynamische Stabilisierung waren vor Studieneinschluss also bereits vergangen. Bei den verbleibenden 100 Patienten (ca. 50 in jeder Gruppe) konnte durch die Verwendung der 10 % HES 200/0,5-Lösung eine signifikant schnellere hämodynamische Stabilisierung erreicht werden.
In der CHEST-Studie von Myburgh et al. (2012) wurde an 7000 kritisch kranken Patienten untersucht, ob die Verwendung von 6 %-igem HES 130/0,4 auf Kochsalzbasis zur Volumentherapie im Vergleich zu 0,9 %-igem NaCl Unterschiede im Outcome der Patienten induziert. Die Autoren fanden heraus, dass das Überleben in beiden Studiengruppen 90 Tage nach Studienbeginn gleich war. Es gab ferner keine Unterschiede im Überleben in allen vorab definierten Subgruppen inklusive Schädel-Hirn-Trauma-Patienten, Patienten mit einem hohen sowie solchen mit einem niedrigen Apache-II-Score, Patienten mit oder ohne akutes Nierenversagen sowie Patienten mit oder ohne Sepsis. Interessanterweise gab es in der HES-Gruppe signifikant seltener ein neu aufgetretenes kardiovaskuläres Organversagen, was als Hinweis gewertet werden kann, dass durch die Gabe des Kolloids die Hämodynamik schneller stabilisiert werden konnte.
Dagegen trat in der HES-Gruppe ein Leberversagen signifikant häufiger auf. Die Autoren interpretierten dies als potenzielles Speicherungsphänomen von HES. Da das hepatische Organversagen im Sofa-Score nach dem Bilirubin-Wert definiert ist, könnte eine Erklärung auch sein, dass durch die Erhöhung des Plasmavolumens durch die HES-Gabe ein Verdünnungseffekt mit einer niedrigeren Hämoglobinkonzentration eingetreten ist und deswegen diese Patienten häufiger transfundiert worden sind, was mit einem konsekutivem transfusionsassoziierten Bilirubinanstieg verknüpft sein kann.
Die Interpretation der Problematik HES und Nierendysfunktion wird leider auch durch die CHEST-Studie nicht beantwortet. Die Patienten der HES-Gruppe wiesen signifikant niedrigere Werte in den RIFLE-Gruppen „Risk“ und „Injury“ auf, in der RIFLE-Gruppen „Failure“ gab es keinen Unterschied zwischen der HES- und 0,9 % NaCl-Gruppe. Gleichwohl wurden die Patienten in der HES-Gruppe häufiger einem Nierenersatzverfahren zugeführt. Leider gab es keine definierten Kriterien für den Einsatz einer Nierenersatztherapie. Dies ist einer von mehreren Schwachpunkten dieser Studie.
Die skandinavische 6S-Trials Gruppe hat in einer multizentrischen randomisierten und verblindeten Studie septische Patienten, die mit 6 % HES 130/0,42 in Ringer-Acetat oder Ringer-Acetat allein therapiert wurden, miteinander verglichen. Der primäre Endpunkt war die Sterblichkeit oder das Nierenversagen 90 Tage nach Randomisierung. Die beiden Gruppen hatten keine statistisch signifikanten, aber potenziell klinische relevante Unterschiede in den Baseline-Charakteristika (z. B. durch Transfusion von Blutprodukten; Albumin-Nutzung). Die 90-Tages-Mortalität und die Notwendigkeit zur Dialyse waren höher bei den Patienten in der HES 130/0,42-Gruppe im Vergleich zu denen in der Ringer-Acetat-Gruppe (Perner et al. 2012).
Der wichtigste Schwachpunkt von VISEP, 6S und CHEST ist die Dauer bis zum Studieneinschluss (ca. 11 h). Zu diesem Zeitpunkt waren die allermeisten Patienten bereits hämodynamisch stabilisiert, und es bestand keine Indikation zur Kolloidgabe mehr. Das bedeutet, dass bei der Mehrzahl der Patienten trotz Kontraindikation eine Infusion von HES stattgefunden haben muss. Im Vergleich zu den Kontrollgruppen, die nur Kristalloide erhielten, erhielten die Patienten der HES-Gruppe eine wirksame Pharmakotherapie, wobei bekannt ist, dass, wenn HES bei Normovolämie appliziert wird, dies in einer Hypervolämie mündet und diese dann mit negativen Konsequenzen assoziiert sein kann (z. B. Effekten auf die Glykokalix oder das Überleben der Patienten; u. a. Ergebnisse aus der SOAP-Studie).
In den beiden „Clinical-Pragmatic-Trials“ 6S und CHEST existierte kein Protokoll zur Indikation, dem Monitoring und der Steuerung der Volumentherapie, es gab keinen Algorithmus, um die „fluid response“ der Patienten zu beurteilen (Einsatz vornehmlich auf der Basis der klinischen Einschätzung, basierend auf den SSC-Kriterien). In beiden Studien wurden die Kontraindikationen bezüglich der Patienten mit Nierendysfunktion, die in der SPC aufgelistet sind, missachtet, und in der VISEP-Studie wurde die maximal empfohlene Dosis für die HES-Lösung deutlich überschritten.
Allen Schwächen der Studien zum Trotz sind die Ergebnisse dieser Studien als wichtig zu erachten, weil sie darauf hinweisen, dass bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock die kumulative Dosis des Kolloids offensichtlich sehr wichtig ist und der „pragmatic use“ von HES nach der initialen Stabilisierung bei septischen Patienten ohne Schock nicht als sicher einzuschätzen ist.
Andererseits gibt es auch mehrere Studien, in denen Patienten frühzeitig HES erhalten haben, mit einer nachgewiesenen Hypovolämie sowie basierend auf einem definierten Algorithmus für die Volumentherapie mit hämodynamischem Monitoring oder klinischen Parametern: 4 randomisierte Studien vergleichen HES mit Kristalloiden, z. B. Dubin et al. (2010), und 2 Studien vergleichen HES mit Albumin (Friedman et al. 2008; Palumbo et al. 2006). Diese Studien demonstrieren, dass HES nicht nur sicher, sondern auch effektiv bei septischen Patienten einzusetzen ist.
Das Studienprotokoll dieser Studien sah einen Algorithmus vor, sodass überwacht werden konnte, wie der Patient auf die Flüssigkeitsgabe reagierte. Weiterhin war im Protokoll die maximale Dosis definiert, wodurch die Volumentherapie mit HES auf 30–33 ml/kg KG pro Tag limitiert wurde. In zweien dieser Studien wurde der schnelle Einschluss z. B. nach 15 min bis maximal 4 h nach der Diagnose des septischen Schocks durchgeführt.
In der CRISTAL-Studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00318942) mit ca. 3000 Patienten konnten Annane et al. 2013 zeigen, dass die Gabe von Kolloiden (meistens 6 % HES 130/0,4) gegenüber Kristalloiden mit einer niedrigeren 90-Tage-Sterblichkeit assoziiert ist. Diese positiven Daten werden unterstützt von Beobachtungsstudien, die im Vergleich zu den meisten randomisiert kontrollierten Studien die klinische Realität besser abbilden und die Patienten, die früh mittels Kolloid im Schock therapiert worden waren, einschließen. Smith und Perner (2012) zeigten, dass die Gabe von Kolloiden (hauptsächlich 6 % HES 130) mit einer niedrigeren 90-Tage-Letalität assoziiert war und keine höhere Notwendigkeit von Nierenersatzverfahren induzierte bei Patienten, die eine Dosis bis 19 ml/kg KG erhalten hatten.
Es sind kürzlich mehrere Metaanalysen zur Verwendung von HES erschienen. Zarychanski et al. (2013) analysierten 38 Studien, die Studien über Traumaversorgung, allgemein Intensivpatienten bis zur Sepsisversorgung und verschiedene HES-Arten zusammenfassten. Das negative Analyseergebnis hinsichtlich HES basiert auf den 3 Studien (VISEP, 6S und CHEST) mit den oben genannten wichtigen Limitationen. In einer zweiten Metaanalyse, die nur Studien mit 6 % HES 130/0,4–0,42 umfasste, konnte dieser Effekt nicht bestätigt werden, allerdings zeigte diese Analyse einen signifikanten Zusammenhang zwischen HES-Applikation und der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie (Haase et al. 2013).
Ein negatives Outcome im Sinne von Sterblichkeit oder renaler Dysfunktion wurde mit der HES-Gabe im Vergleich zu der Gabe von Kristalloiden in der VISEP- und 6S-Studie in Zusammenhang gebracht. Die Limitation dieser Studien, die ein negatives Outcome berichteten, beziehen sich auf die Art und Weise, wie HES in diesen Studien appliziert wurde, und nicht auf die Gabe von HES an sich. Dennoch basieren auf diesen Studien und der CHEST-Studie, die keinen Unterschied in der Sterblichkeit feststellen konnte, die revidierten Guidelines der Surviving Sepsis Campaign, die gegen die Verwendung von HES bei schwerer Sepsis und septischem Schock (Grad IB) plädieren. Es bleibt festzustellen, dass bei dieser Empfehlung die Ergebnisse der großen CRISTAL-Studie noch keine Beachtung gefunden haben (Dellinger et al. 2012).
Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) schränkte die Indikation für HES nach den oben genannten Studien ein: HES soll bei Patienten mit Sepsis oder Verbrennung oder bei kritisch kranken Patienten mit einem erhöhten Risiko für Nierenfunktionsstörungen nicht mehr eingesetzt werden. Zur Behandlung (EMA-Empfehlungen) bei akuter Hypovolämie nach akutem Blutverlust sollen HES-Präparate weiter eingesetzt werden dürfen.
Die AWM-S3-Leitlinie „Volumentherapie beim Erwachsenen“ wird hier evidenzbasiert für mehr Klarheit sorgen (http://www.awmf.de).
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass bei der Volumentherapie vor jeder Volumengabe die Indikation geprüft und (z. B. bei Schock) zur Steuerung ein zielbasierter Algorithmus (wie z. B. Abb. 1) angewendet werden sollte, damit überwacht wird, wie der Patient auf die Volumengabe reagiert. Bei der Indikation Schock empfehlen wird eine Kombination von Kristalloiden und Kolloiden.
Das erste Ziel der Volumentherapie ist das Erreichen einer Normovolämie durch Hämodilution.
Fazit
  • Volumenstatus des Patienten vor jeder Volumengabe erfassen und Indikation überprüfen.
  • Dosisüberschreitungen vermeiden.
  • Kristalloide:
    • Hauptnachteil ist die interstitielle Überwässerung.
    • Hyperchloräme Azidose bei Einsatz von 0,9 % NaCl-Lösung.
  • 6 % HES 130 ist v. a. präklinisch und perioperativ indiziert.
    • 6 % HES 130 zum perioperativen Volumenersatz.
    • Cave bei bedrohter oder gestörter Nieren- oder Gerinnungsfunktion.
  • 20 % Humanalbumin bei kritisch kranken Patienten ist nicht indiziert.
  • Kristalloide wie auch Kolloide sind in balancierten Lösungen zu bevorzugen.
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