Endokrine Krankheitsbilder

Der angeborene hypogonadotrope Hypogonadismus tritt isoliert (sog. idiopathischer oder isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus, IHH) oder in Kombination mit einer Beeinträchtigung des Riechvermögens (Anosmie) auf. Die letztgenannte Form ist als Kallmann-Syndrom bekannt. Es handelt sich um relativ seltene Erkrankungen, die beim männlichen Geschlecht mit einer Prävalenz von etwa 1:4000 bis 1:10.000 vorkommen (Bonomi et al. 2018). Der Hypogonadismus wird durch Störungen der hypothalamischen Sekretion von GnRH oder eine verminderte Wirkung des Hormons verursacht, beides hat eine mangelnde Stimulation der Hypophyse mit entsprechend erniedrigten Serumspiegeln von LH und FSH, Testosterondefizit sowie ausbleibender Induktion der Spermatogenese zur Folge (Boehm et al. 2015). Beim Kallmann-Syndrom ist die komplexe Migration GnRH-sezernierender Neurone vom nasalen Riechepithel zum Hypothalamus während der Embryogenese gestört, ebenso die Entwicklung und spätere Funktion der Bulbi und Tractus olfactorii.

IHH und Kallmann-Syndrom treten sowohl familiär gehäuft als auch sporadisch auf. Genetische Defekte lassen sich bei der Hälfte der familiären Fälle und bei ca. 10 % der sporadischen Fälle nachweisen (Boehm et al. 2015). Neben dem X-chromosomalen KAL1-Gen mit seinem Produkt Anosmin 1 kann eine Mutation zahlreicher weiterer Gene zu einem angeborenen hypogonadotropen Hypogonadismus führen, zu den wichtigsten zählen die kodierenden autosomalen Gene für FGFR1 (fibroblast growth factor 1), PROK2 (prokinectin 1) und seinen Rezeptor, GPR54 (G protein-coupled receptor 54) sowie den GnRH-Rezeptor (Tournaye et al. 2017). Entsprechend können die Krankheitsbilder X-chromosomal-rezessiv, autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbt werden. Je nach Erbgang besteht eine Wahrscheinlichkeit von bis zu 50 % für eine Weitergabe an die nächste Generation.

Die Klinik zeigt eine große Variabilität (Köhn 2004; Bonomi et al. 2018). In der Regel werden die Patienten zunächst wegen einer ausbleibenden oder nur gering ausgeprägten Pubertätsentwicklung vorgestellt. Das Hodenvolumen liegt meist unter 5 ml, der Penis ist unterentwickelt, die sekundäre Behaarung (Bartwuchs, Pubesbehaarung, Axillarbehaarung) fehlt oder ist nur ansatzweise vorhanden, das Fettverteilungsmuster ist weiblich. Darüber hinaus bestehen eunuchoide Körperproportionen, in der Vorgeschichte findet sich nicht selten ein uni- oder bilateraler Maldescensus testis bzw. Zustand nach Orchidopexie. Das Vollbild umfasst alle klinischen Zeichen eines bereits präpubertär bestehenden Androgenmangels, hierzu kann auch eine Gynäkomastie gehören (Tab. 2). Die Erstmanifestation angeborener Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus im Erwachsenenalter gilt als selten. Die Riechstörung wird von den Patienten mit Kallmann-Syndrom meist nicht spontan angesprochen, sondern muss gezielt erfragt werden.

Unbehandelt sind Patienten mit IHH und Kallmann-Syndrom infertil und entwickeln Spätkomplikationen des Hypogonadismus, wie z. B. eine Osteoporose. Andererseits wurden nach Unterbrechung einer Hormonersatz-Therapie in 10 % der Fälle Spontanremissionen beobachtet (Raivio et al. 2007).

Eine anlagebedingte Störung der GnRH-Sekretion findet sich auch beim Prader-Labhart-Willi-Syndrom, das durch Deletion eines Gens auf Chromosom 15 verursacht wird. Die Klinik ist durch Muskelhypotonie, Kleinwuchs, Hypogonadismus mit verzögerter Pubertätsentwicklung, geistige Retardierung, faziale Dysmorphien, Adipositas und möglichen Diabetes mellitus Typ II gekennzeichnet.

Eine verzögerte Pubertät (Pubertas tarda) liegt bei Jungen vor, wenn die Pubertätsentwicklung bis zum Alter von 14 Jahren noch nicht eingesetzt hat (Behre et al. 2010). Die Kinder werden entweder aufgrund einer geringen Körpergröße und/oder ausbleibender Virilisierung vorgestellt. In der Mehrzahl der Fälle ist die Pubertas tarda Ausdruck einer konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät (Howard 2019). Zu den weiteren Ursachen zählen sowohl anlagebedingte und erworbene Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus als auch primär testikuläre Schäden (hypergonadotroper Hypogonadismus) (Tab. 1). Für die Diagnostik sind Anamnese (auch Pubertätseintritt der Eltern), Wachstumskurve und Bestimmung des Knochenalters grundlegend.

Zu den häufigsten Ursachen einer Hypophyseninsuffizienz zählen Tumoren (hormonaktive oder -inaktive Adenome, Metastasen), Traumen, infektiöse oder entzündliche Prozesse, vaskuläre Ursachen sowie die Hämochromatose (Behre et al. 2010; Dohle et al. 2019). Zu berücksichtigen sind auch iatrogene Störungen nach Chemotherapie oder Radiatio, angeborene Defekte kommen dagegen nur selten vor (Tab. 1). In Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Manifestation sowie der beteiligten hypophysären Hormone können klinische Symptome des Hypogonadismus (Tab. 2), Unterfunktionen der Schilddrüse und Nebennierenrinde sowie ein Diabetes insipidus auftreten. Bei präpubertären Störungen ist darüber hinaus ein Wachstumshormonmangel zu beachten.

Eine organisch bedingte Hyperprolaktinämie ist am häufigsten auf prolaktinproduzierende Hypophysen-Adenome zurückzuführen, wobei Mikroprolaktinome (Durchmesser <10 mm) von Makroprolaktinomen unterschieden werden (Molitch 2017). Letztere können durch rasch proliferatives Wachstum zu einer Schädigung benachbarter Strukturen, insbesondere der Sehnerven führen. Nicht prolaktinsezernierende Hypophysentumoren sowie raumfordernde Prozesse im Bereich des Hypophysenstiels und des Hypothalamus sind ebenfalls mögliche Ursachen einer Hyperprolaktinämie. Darüber hinaus beeinflussen zahlreiche Pharmaka den Prolaktinspiegel über eine Interaktion mit Dopaminsynthese, -freisetzung bzw. -wirkung oder einen direkten Effekt auf Prolaktinsynthese und – sekretion (Semet et al. 2017). Auch Allgemeinerkrankungen, wie z. B. eine chronische Niereninsuffizienz oder Hypothyreose führen zu einer vermehrten Prolaktinausschüttung, eine geringe Erhöhung kann infolge von physischem oder psychischem Stress auftreten (Sartorius und Handelsman 2009). Der funktionellen Beeinträchtigung der Reproduktionsorgane beim Mann liegt entweder eine Störung der pulsatilen GnRH-Sekretion mit nachfolgendem Gonadotropinmangel oder eine Verdrängung bzw. Zerstörung der gonadotropinproduzierenden Zellen der Hypophyse zugrunde (Behre et al. 2010). Zu den klinischen Symptomen gehören Libidoverlust, erektile Dysfunktion und andere Zeichen eines Androgenmangels sowie Fertilitätsstörungen, bei einigen Patienten auch Gynäkomastie und Galaktorrhö (Schuppe und Köhn 2018).

Mit einer Prävalenz von 1:500 bis 1:1000 stellt das Klinefelter-Syndrom die häufigste Form des Hypogonadismus beim Mann und damit auch die häufigste genetische Ursache einer Infertilität dar (Zitzmann et al. 2021). In der Kinderwunsch-Sprechstunde, d. h. bei infertilen Männern beträgt die Häufigkeit etwa 3 %, bei Patienten mit einer Azoospermie bis 14 % (Tüttelmann et al. 2011; Kap. „Genetische Aspekte von Fertilitätsstörungen und sexueller Dysfunktion“). Bei der Mehrzahl der Patienten findet sich ein zusätzliches X-Chromosom (Karyotyp 47,XXY), daneben werden Mosaike (z. B. 47,XXY/46,XY), höhergradige X-chromosomale Aneuploidien oder auch zusätzliche Y-Chromosomen beobachtet (Tüttelmann und Gromoll 2010). Die Aberrationen sind auf Störungen (Non-Disjunction) in den meiotischen Teilungen während der Keimzellentwicklung der Eltern zurückzuführen, in 2/3 der Fälle bei der Mutter, bei 1/3 väterlicherseits (Lanfranco et al. 2004).

Präpubertär sind die klinischen Befunde meist diskret, sodass die Diagnose nur selten in diesem Zeitraum gestellt wird. Zu den assoziierten Störungen zählt bei einem Teil der Patienten ein Maldescensus testis, die psychosoziale Entwicklung kann durch Defizite in verbalen und kognitiven Fähigkeiten beeinträchtigt sein (Gravholt et al. 2018). Im Erwachsenenalter sind das geringe Hodenvolumen (1–3 ml; feste Konsistenz), Symptome des Androgenmangels (Tab. 2) und Infertilität wegweisend (Lanfranco et al. 2004; Zitzmann et al. 2021). Hinzu können Hochwuchs bei überproportionaler Beinlänge, gynäkoider Habitus und Gynäkomastie kommen, der Phänotyp des Klinefelter-Syndroms variiert jedoch erheblich. Infolge des Androgendefizits tritt bei unbehandelten Männern häufig eine Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko auf, darüber hinaus besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer chronischen venösen Insuffizienz und Ulcera cruris sowie thrombembolische Komplikationen, auch Lungenembolien. Insbesondere bei Adipositas werden gehäuft metabolisches Syndrom bzw. Diabetes mellitus beobachtet und tragen zu dem insgesamt erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom bei (Gravholt et al. 2018; Kanakis und Nieschlag 2018). In diesem Zusammenhang ist auch die erhöhte Prävalenz des Mammakarzinoms zu beachten (Abschn. 3). Häufig bleibt das Klinefelter-Syndrom allerdings zeitlebens unentdeckt.

Im Ejakulat findet sich eine Azoospermie, weniger als 10 % der Patienten haben eine hochgradige Oligozoospermie (Lanfranco et al. 2004; Rohayem et al. 2016a) (Kap. „Nichtobstruktive Azoospermie“).

Die Ausbildung des männlichen Phänotyps und regelrechte Entwicklung der männlichen Geschlechtsorgane wird durch das SRY (sex determining region Y)-Gen auf dem kurzen Arm des Y-Chromosoms mitbestimmt. Infolge einer irregulären Rekombination zwischen X- und Y-Chromosom während der Meiose kann eine Translokation des SRY-Gens auf das X-Chromosom auftreten (Wu et al. 2014). Die Befruchtung einer Eizelle durch ein Spermium mit einem derart veränderten X-Chromosom führt zur Entstehung eines Embryos mit weiblichem Karyotyp (46,XX); aufgrund des funktionell wirksamen SRY-Gens entwickeln sich jedoch die Gonadenanlagen zu Hoden und phänotypisch männliche Individuen. Die Prävalenz dieser als XX-Mann-Syndrom (de la Chapelle-Syndrom) bezeichneten genetischen Störung wird mit 1:20.000 angegeben (Tournaye et al. 2017). Bei geringen Hodenvolumina von 1–2 ml und Zeichen eines Hypogonadismus liegt klinisch zunächst der Verdacht auf ein Klinefelter-Syndrom nahe (Tab. 1), im Vergleich findet sich jedoch eine geringere Körpergröße (Vorona et al. 2007). Die betroffenen Patienten sind infertil, die Spermatogenese ist infolge des Verlustes anderer Gene des Y-Chromosoms (AZF-Loci auf dem langen Arm) nicht angelegt. Eine Behandlungsoption mittels TESE/ICSI besteht somit nicht.

Eine angeborene beidseitige Anorchie kommt bei genetisch männlichen Individuen mit einer Prävalenz von ca. 1:20.000 vor; weder morphologisch noch endokrinologisch lässt sich Hodengewebe nachweisen (Brauner et al. 2011). Als mögliche Ursachen werden sowohl genetische Faktoren als auch vaskuläre Störungen während der Embryonalentwicklung diskutiert. Die resultierende Infertilität ist nicht therapierbar, eine Testosterondauersubstitution ab dem Pubertätsalter indiziert. Bei der häufiger beobachteten einseitigen Aplasie (1:5000) werden reproduktive und endokrine Funktionen zumeist durch den verbliebenen Hoden kompensiert. Sowohl bei uni- als auch bilateraler Anorchie muss differenzialdiagnostisch ein Kryptorchismus ausgeschlossen werden. Abzugrenzen ist darüber hinaus ein erworbener Hodenverlust nach Traumen, Tumoren, Torsionen oder operativen Eingriffen.

Der Hodenhochstand ist die häufigste angeborene Anomalie des männlichen Urogenitaltraktes (Virtanen und Toppari 2015) (Kap. „Maldescensus testis und Leistenhernie“). Infolge einer primären Schädigung des Keimepithels muss mit späteren Einschränkungen der Fertilität gerechnet werden, auch bei einseitigem Maldeszensus. In der Kinderwunschsprechstunde weisen ca. 8–17 % der Männer einen Hodenhochstand in der Vorgeschichte auf, insbesondere Patienten mit einer Azoospermie (Tüttelmann et al. 2011; Olesen et al. 2017) (Kap. „Nichtobstruktive Azoospermie“). Gegenüber der allgemeinen männlichen Bevölkerung ist das Risiko für die Entwicklung einer Keimzellneoplasie-in-situ (germ cell neoplasia in situ, GCNIS) oder maligner Hodentumoren 4- bis 6-fach erhöht (Rajpert-De Meyts et al. 2016).

Zu den erworbenen Krankheitsbildern des Hodens, die zu Hypogonadismus und Infertilität führen können, zählen infektiös und nicht infektiös bedingte Entzündungsprozesse, maligne Keimzelltumoren, Hodentorsion und Traumata (Tab. 1) (Kap. „Nichtobstruktive Azoospermie“ und Kap. „Urogenitale Infektionen und Infertilität“). Zu beachten sind in diesem Zusammenhang auch Spermatogenese-schädigende exogene Noxen, wie z. B. Pharmaka, ionisierende Strahlung oder Hitze (Schuppe und Köhn 2021) (Kap. „Therapieversuche bei idiopathischer männlicher Subfertilität“).

Erwachsene Patienten werden meist zur Abklärung einer Infertilität oder wegen sexueller Funktionsstörungen vorstellig (siehe Abschn. 1.2). Insbesondere bei älteren Männern sollte gezielt nach begleitenden chronischen Erkrankungen und der Einnahme von Medikamenten gefragt werden, die mit einem Hypogonadismus assoziiert sein können (siehe Abschn. 1.5 und 1.6) (Corona et al. 2020). Die klinischen Symptome (Tab. 2) korrelieren teilweise mit den Konzentrationen des Testosterons im Serum. Libidoverlust und Antriebsschwäche können dabei schon bei niedrig-normalen Gesamttestosteronwerten zwischen 12 und 15 nmol/l beobachtet werden (Zitzmann et al. 2006). Depressive Störungen, Schlafstörungen und Konzentrationsschwäche treten signifikant häufiger bei niedrigeren Werten zwischen 8 und 10 nmol/l auf, während eine erektile Dysfunktion oder Hitzewallungen erst bei noch niedrigeren Gesamttestosteronwerten im Serum unter 8 nmol/l gehäuft auffallen. Zur Objektivierung der Symptomatik wurden Symptomfragebögen entwickelt, deren Auswertung allein jedoch keine Diagnosestellung erlaubt (Dohle et al. 2019).

Die körperliche Untersuchung sollte bei Verdacht auf Hypogonadismus folgende Aspekte einschließen:

Bei Verdacht auf einen Hypogonadismus sollten zunächst Testosteron (Grenzbereich: 10–12 nmol/l, Normbereich: 12–35 nmol/l), LH (Normbereich: 1–8 mIU/ml) und FSH (Normbereich: 1–10 mIU/ml) bestimmt werden (Dohle et al. 2019; Corona et al. 2020) (Abb. 2). Diese Werte können in Abhängigkeit vom verwendeten Bestimmungsverfahren variieren. Da die Testosteronkonzentrationen im Serum zirkadiane Schwankungen aufweisen, sollte die Blutentnahme bei nüchternen Männern bevorzugt vormittags vor 11 Uhr erfolgen In Abhängigkeit von den Ergebnissen für die genannten Parameter sowie der klinischen Symptome kann die Messung weiterer Hormonwerte (Prolaktin, SHBG, Östradiol, TSH [Thyreoidea-stimulierendes Hormon]) notwendig werden (Schuppe und Köhn 2018).

Mit dem hCG-Test (humanes Choriongonadotropin) können die Funktion der Leydig-Zellen und somit die endokrine Reservekapazität des Hodens überprüft werden (5000 IE hCG i.m.; Blutentnahmen 0, 48, 72 h; Anstieg des Serumtestosterons 1,5- bis 2-fach). Seine klinische Aussagekraft bei der weiteren Abklärung eines Hypogonadismus ist aber mit Ausnahme von Sonderindikationen (Anorchie, Pubertas tarda) eingeschränkt. Die mit Sertoli-Zellfunktionen assoziierten Hormone Inhibin B und Anti-Müller-Hormon (AMH) werden ebenfalls zur Differenzialdiagnose zwischen kongenitalem hypogonadotropem Hypogonadismus und konstitutioneller Entwicklungsverzögerung herangezogen (Rohayem et al. 2015).

Vor Beginn einer Therapie des Hypogonadismus (Testosteronsunbstitution) sollten neben der endokrinologischen Diagnostik Bestimmungen der Leberenzyme, der Lipidwerte (Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin), des Blutbildes (Hämatokrit, Erythrozytenzahl) sowie des PSA im Serum erfolgen, bei Verdacht auf eine Hämochromatose auch eine Bestimmung der Eisensättigung (Dohle et al. 2019). In aktuellen Leitlinien wird eine Knochendichtebestimmung als Ausgangswert empfohlen. Insbesondere bei jüngeren Patienten mit Hypogonadismus können Ejakulatuntersuchungen notwendig werden (Kap. „Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen“). Bildgebende Verfahren (CT/MRT) sind Teil der Diagnostik hypothalamisch-hypophysärer Störungen (Tab. 2; Abb. 2). Molekulargenetische Spezialuntersuchungen mit Bestimmung von Mutationen im Androgen-Rezeptor-Gen, CAG-Repeats sowie von LH, FSH und ihren Rezeptoren sind speziellen Indikationen und Krankheitsbildern vorbehalten (Zitzmann 2009).

Bei hypogonadotropem Hypogonadismus und bestehendem Kinderwunsch ist eine (Re-)Induktion der Spermatogenese und damit Wiederherstellung der Fertilität durch eine adäquate hormonelle Stimulation möglich (Dohle et al. 2019; Zitzmann 2020) (Tab. 3). Diese erfolgt durch Ersatz der fehlenden oder nicht wirksamen Hormone aus Hypothalamus beziehungsweise Hypophyse (Abb. 1; Tab. 3). Die Gabe von humanem Choriongonadotropin (hCG) ersetzt die Wirkung von LH; FSH steht in hochgereinigten Präparationen oder rekombinant zur Verfügung. Das anstelle von FSH ebenso wirksame humane Menopausengonadotropin (hMG) ist zur Behandlung des Mannes nicht mehr zugelassen, ebensowenig verfügbare rekombinante LH-Präparate. Nach dem in Tab. 3 dargestellten Regime wird die Therapie zunächst mit hCG eingeleitet; hierunter normalisiert sich die endogene Testosteronproduktion. Zur Initiierung der Spermatogenese beziehungsweise Stimulation der Spermatogenese ist nach Normalisierung des Testosteronwerts im Serum (nach circa 6 bis 8 Wochen) die gleichzeitige Gabe von FSH erforderlich. Bei der Mehrzahl der Patienten setzt die Spermatogenese innerhalb von 3–9 Monaten (wieder) ein, in einigen Fällen ist hierfür jedoch eine Behandlung über mehr als 2 Jahre erforderlich (Büchter et al. 1998; Warne et al. 2009; Rohayem et al. 2016b). Klinisch kommt es zu einer Zunahme des Hodenvolumens. Bei hypothalamischen Störungen kann neben der oben genannten Therapie zur Stimulation der Hypophyse auch GnRH (Gonadorelin, Lutrelef) mit einer auf der Haut fixierbaren Mini-Pumpe pulsatorisch subkutan injiziert werden.

Eine besondere Therapiesituation stellt der hypogonadotrope Hypogonadismus im Zusammenhang mit einer Hyperprolaktinämie, z. B. infolge prolaktinproduzierender Hypophysenadenome, dar (Gillam et al. 2006). Die Behandlung erfolgt hier primär mit Dopaminagonisten. Neben Bromocriptin, das einschleichend in einer Dosierung von 2,5–10 mg täglich gegeben wird, stehen Cabergolin, Quinagolid, Lisurid und Metergolin zur Verfügung. Sowohl im Hinblick auf die Prolaktinsenkung als auch die Symptome des Hypogonadismus hat sich die wöchentliche Gabe von Cabergolin (0,25–3 mg) bewährt.

Für Patienten mit hypergonadotropem Hypogonadismus, nichtobstruktiver Azoospermie und bestehendem Kinderwunsch ergeben sich keine kausalen Therapieoptionen; es verbleibt in der Regel nur die Option einer operativen Spermiengewinnung. Vor einer geplanten Hodenbiopsie/TESE kann eine Stimulation der endogenen Testosteronproduktion und damit einer evtl. noch vorhandenen residualen Spermatogenese durch Gabe von hCG, Antiöstrogenen oder Aromatase-Hemmern als Heilversuch (off-label-Therapie) erfolgen (Schuppe et al. 2019) (Kap. „Nichtobstruktive Azoospermie“).

Bei den kongenitalen Formen des Hypogonadismus sollte vor Maßnahmen der assistierten Reproduktion eine humangenetische Beratung und Diagnostik erfolgen (Toth et al. 2019) (Kap. „Genetische Aspekte von Fertilitätsstörungen und sexueller Dysfunktion“).

Besteht kein (aktueller) Kinderwunsch, kann die Behandlung eines Hypogonadismus mittels Testosteronsubstitution erfolgen; Therapieziel ist die Verbesserung von Symptomen des Androgenmangels und damit der Lebensqualität (Bhasin et al. 2018; Dohle et al. 2019; Corona et al. 2020). Grundsätzlich ist eine adäquate Behandlung assoziierter Grunderkrankungen sowie die Korrektur relevanter Lebensstilfaktoren anzustreben (Tab. 1). So führt eine Gewichtsreduktion zu einem signifikanten Anstieg des Gesamt-Testosterons. Ausreichende körperliche Aktivität ist auch unter einer Testosteronsubstitution Voraussetzung für den Erhalt bzw. Wiederaufbau von Muskelmasse und – kraft. Die medikamentöse Behandlung der Hyperprolaktinämie ist in Abschn. 1.8.1 beschrieben.

Männlicher Brustkrebs tritt in Europa mit einer Inzidenz von ca. 1/100.000 pro Jahr auf (Fentiman et al. 2006). Der Altersgipfel der Erkrankung liegt bei ca. 70 Jahren, wobei der Tumor oft erst im fortgeschrittenen Stadium festgestellt wird und damit eine schlechte Prognose hat (5-Jahres-Überlebensrate: 40–65 %). Die gezielte Anamnese kann Hinweise auf eine genetische Disposition wie z. B. BRCA1/2-Genmutationen mit familiärer Häufung von Brustkrebs geben. In diesem Falle muss bereits bei jungen Männern mit einer Erkrankung gerechnet werden. Ebenso sind Androgenresistenzsyndrome, erbliche kolorektale Karzinome oder das Cowden-Syndrom zu beachten. Nach einigen Studien ist auch das Klinefelter-Syndrom mit einem mindestens 20fach erhöhten Risiko für ein Mammakarzinom assoziiert (Brinton 2011; Gravholt et al. 2018). Klinisch können neben dem suspekten Palpationsbefund die Einbeziehung der Haut mit Retraktionen und sog. Apfelsinenschalenphänomen sowie eine sero-sanguinöse Sekretion aus der Mamille auf ein Mammakarzinom hinweisen. Oft ist bei Diagnosestellung bereits eine axilläre Lymphknotenschwellung nachweisbar, in späteren Stadien treten ulzerierende Knoten auf. Der häufigste Tumortyp ist das invasiv-duktale Mammakarzinom.