Die Urologie
Autoren
H.-Chr. Schuppe, F.-M. Köhn und T. Linn

Endokrine Krankheitsbilder

Der Hypogonadismus des Mannes ist definiert als endokrine Funktionsstörung der Hoden, die zu einem Testosteronmangel und infolgedessen zu einer Funktionseinschränkung verschiedenster Organe sowie der Lebensqualität führt. Klinisch sinnvolle Einteilungen betreffen einerseits die anatomische Lokalisation der Schädigung im hypothalamo-hypophysären-gonadalen Regelkreislauf sowie in den androgenen Zielorganen, andererseits die Unterscheidung genetisch bedingter oder erworbener Formen des Testosteronmangels. Die Symptome werden durch den Zeitpunkt der Manifestation, aber auch begleitende Allgemeinerkrankungen wesentlich bestimmt. Abgesehen von der Differenzialdiagnostik mit Unterscheidung hypo- versus hypergonadotroper Formen richtet sich die Behandlung des männlichen Hypogonadismus nach der Frage, ob ein aktueller Kinderwunsch besteht. Als Symptom eines Hypogonadismus, aber auch zahlreicher anderer Ursachen einer gestörten Balance zwischen Androgen- und Östrogenangebot bis hin zu Hodentumoren, ist die Gynäkomastie zu beachten.

Hormonelle Störungen bei Infertilität

Der Hypogonadismus des Mannes ist definiert als endokrine Funktionsstörung der Hoden, die zu einem Testosteronmangel führt. Mit Blick auf die Einschränkung der Funktion verschiedenster Organe sowie der Lebensqualität infolge eines Androgenmangels ist der Hypogonadismus des Mannes als klinisches Syndrom aufzufassen.

Klassifikation des Hypogonadismus

Ein weites Spektrum andrologischer Krankheitsbilder geht mit Störungen der endokrinen Hodenfunktion einher, die sowohl zu einem Androgenmangel (Hypogonadismus) führen als auch mit einer Infertilität verbunden sind (Köhn 2004). In Abhängigkeit vom Ort der Schädigung des endokrinen Regelkreises besteht ein primärer oder sekundärer Hypogonadismus, ebenso lassen sich genetisch bedingte und erworbene Formen differenzieren (Tab. 1). Hierbei können Einschränkungen der Hodenfunktion auch infolge primär nicht die Reproduktionsorgane betreffender Erkrankungen auftreten und Kombinationen von primärem und sekundärem Hypogonadismus vorliegen. Letzteres trifft für den Altershypogonadismus (sog. late-onset hypogonadism) zu, dem ein besonderer Stellenwert zu kommt (Wang et al. 2009). Darüber hinaus sind anlagebedingte Störungen in den Androgenzielorganen zu berücksichtigen.
Tab. 1
Klassifikation und Ursachen des Hypogonadismus (mod. nach Schuppe und Köhn 2012)
Lokalisation der Störungen
Anlagebedingt
Erworben
Hypothalamus/Hypophyse
(hypogonadotroper = sekundärer Hypogonadismus)
(Testosteron↓, FSH↓, LH↓)
Isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus (IHH)
Kallmann-Syndrom
Pasqualini-Syndrom
Prader-Labhart-Willi-Syndrom
Tumoren
Traumata
Infektionen
Ischämie/hämorrhagische Läsionen
iatrogen (z. B. Radiatio, Pharmaka)
Kachexie
Testes
(hypergonadotroper = primärer Hypogonadismus)
(Testosteron↓, FSH↑, LH↑)
Kongenitale Anorchie
Maldescensus testis
Klinefelter-Syndrom
XX-Mann-Syndrom
XYY-Syndrom
Gonadendysgenesie
Enzymdefekte der Testosteronbiosynthese
Kastration
Tumoren
Traumata, Torsion
Infektionen (Orchitis)
exogene Noxen (inklusive Radiatio, Chemotherapie)
Allgemeinerkrankungen
Androgenzielorgane
Androgen-Insensitivität
5-α-Reduktase-Mangel
 
FSH follikelstimulierendes Hormon, LH luteinisierendes Hormon

Allgemeine klinische Aspekte

Testosteron wird für die sexuelle Differenzierung der Geschlechtsorgane sowie die Ausbildung des männlichen Phänotyps benötigt. Im Hoden spielt Testosteron eine wesentliche Rolle bei der Initiierung und Regulation der Spermatogenese. Über die androgene Wirkung werden darüber hinaus Sexualverhalten und -aktivität beim Mann beeinflusst. Die Klinik des Hypogonadismus wird somit durch den Zeitpunkt der Manifestation wesentlich bestimmt (Köhn 2004; Tab. 2). Pubertas tarda, eunuchoider Hochwuchs und geringe Ausprägung der sekundären Geschlechtsmerkmale deuten auf einen schon präpubertär entstandenen, zumeist kongenitalen Testosteronmangel hin. Wesentliche subjektive Symptome beim erwachsenen Mann sind Abnahme der Libido, Erektionsstörungen, depressive Stimmungslage, Abnahme der allgemeinen Aktivität, Lustlosigkeit, Schlafstörungen, Hitzewallungen und Nachlassen der Muskelkraft. Weitere Zeichen können Abnahme der Hodenvolumina, Infertilität und Gynäkomastie (Abschn. 2) sein.
Tab. 2
Klinik des Androgenmangels (mod. nach Schuppe und Köhn 2012)
Organ/Funktion
Präpubertär
Postpubertär
Knochen
Eunuchoide Körperproportionen, Osteoporose
Osteoporose
Kehlkopf
Ausbleiben des Stimmbruchs
Keine Änderung der Stimme
Behaarung
Horizontale Begrenzung der Pubesbehaarung, kein Bartwuchs, ausbleibende androgenetische Alopezie
Nachlassen von Bartwuchs und Körperbehaarung
Haut
Fehlende Sebumproduktion, ausbleibende Akne
Sebostase, Atrophie, Blässe, vermehrte Faltenbildung
Knochenmark
Anämie
Muskulatur
Unterentwickelt
Abnahme der Muskelmasse, nachlassende Muskelkraft
Brust
Gynäkomastie
Gynäkomastie
Penis
Infantil
Keine Veränderung
Prostata
Unterentwickelt
Atrophie
Hoden
Primär geringes Volumen, häufig Maldeszensus
Volumenabnahme
Spermatogenese
Nicht initiiert, Infertilität
Sistiert, Infertilität
Ejakulat
Geringes Volumen bis Aspermie
Abnahme des Volumens
Libido/Potenz
Nicht entwickelt
Die klinischen Symptome korrelieren teilweise mit den Konzentrationen des Testosterons im Serum. Libidoverlust und Antriebsschwäche können dabei schon bei niedrig-normalen Gesamttestosteronwerten zwischen 12 und 15 nmol/l beobachtet werden (Zitzmann et al. 2006). Depressive Störungen, Schlafstörungen und Konzentrationsschwäche treten signifikant häufiger bei niedrigeren Werten zwischen 8 und 10 nmol/l auf, während eine erektile Dysfunktion oder Hitzewallungen erst bei noch niedrigeren Gesamttestosteronwerten im Serum unter 8 nmol/l gehäuft auffallen.

Störungen im Bereich des Hypothalamus und der Hypophyse

Störungen im Bereich des Hypothalamus oder der Hypophyse führen zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus. Hierbei sind anlagebedingte Formen, auch als Teil komplexer Syndrome, sowie erworbene Schädigungen und Funktionsstörungen zu berücksichtigen (Köhn 2004; Tab. 1). Zu den seltenen Ursachen zählen inaktivierende Mutationen (GnRH-Rezeptor, Gonadotropin-Releasinghormon-Rezeptor; LH, luteinisierendes Hormon; FSH, follikelstimulierendes Hormon). Im Folgenden sind einige wesentliche Krankheitsbilder dargestellt.

Kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus

Der angeborene hypogonadotrope Hypogonadismus tritt isoliert (sog. idiopathischer oder isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus, IHH) oder in Kombination mit einer Beeinträchtigung des Riechvermögens (Anosmie) auf. Die letztgenannte Form ist als Kallmann-Syndrom bekannt. Es handelt sich um relativ seltene Erkrankungen, die beim männlichen Geschlecht mit einer Prävalenz von etwa 1:10.000 vorkommen. Der Hypogonadismus wird durch Störungen der hypothalamischen Sekretion von GnRH oder eine verminderte Wirkung des Hormons verursacht, beides hat eine mangelnde Stimulation der Hypophyse mit entsprechend erniedrigten Serumspiegeln von LH und FSH, Testosterondefizit sowie ausbleibender Induktion der Spermatogenese zur Folge. Beim Kallmann-Syndrom ist die komplexe Migration GnRH-sezernierender Neurone vom nasalen Riechepithel zum Hypothalamus während der Embryogenese gestört, ebenso die Entwicklung und spätere Funktion der Bulbi und Tractus olfactorii.
IHH und Kallmann-Syndrom treten sowohl familiär gehäuft als auch sporadisch auf. Genetische Defekte lassen sich bei der Hälfte der familiären Fälle und bei ca. 10 % der sporadischen Fälle nachweisen (Tüttelmann et al. 2008). Neben dem X-chromosomalen KAL1-Gen mit seinem Produkt Anosmin 1 kann eine Mutation zahlreicher weiterer Gene zu einem angeborenen hypogonadotropen Hypogonadismus führen, zu den wichtigsten zählen die kodierenden autosomalen Gene für FGFR1 (fibroblast growth factor 1), PROK2 (prokinectin 1) und seinen Rezeptor, GPR54 (G protein-coupled receptor 54) sowie den GnRH-Rezeptor. Entsprechend können die Krankheitsbilder X-chromosomal-rezessiv, autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbt werden. Je nach Erbgang besteht eine Wahrscheinlichkeit von bis zu 50 % für eine Weitergabe an die nächste Generation.
Die Klinik zeigt eine große Variabilität (Köhn 2004). In der Regel werden die Patienten zunächst wegen einer ausbleibenden oder nur gering ausgeprägten Pubertätsentwicklung vorgestellt. Das Hodenvolumen liegt meist unter 5 ml, der Penis ist unterentwickelt, die sekundäre Behaarung (Bartwuchs, Pubesbehaarung, Axillarbehaarung) fehlt oder ist nur ansatzweise vorhanden, das Fettverteilungsmuster ist weiblich. Darüber hinaus bestehen eunuchoide Körperproportionen, in der Vorgeschichte findet sich nicht selten ein uni- oder bilateraler Maldescensus testis bzw. Zustand nach Orchidopexie. Das Vollbild umfasst alle klinischen Zeichen eines bereits präpubertär bestehenden Androgenmangels, hierzu kann auch eine Gynäkomastie gehören (Tab. 2). Unbehandelt sind Patienten mit IHH und Kallmann-Syndrom infertil und entwickeln Spätkomplikationen des Hypogonadismus, wie z. B. eine Osteoporose. Die Erstmanifestation angeborener Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus im Erwachsenenalter gilt als selten. Die Riechstörung wird von den Patienten mit Kallmann-Syndrom meist nicht spontan angesprochen, sondern muss gezielt erfragt werden.
Eine anlagebedingte Störung der GnRH-Sekretion findet sich auch beim Prader-Labhart-Willi-Syndrom, das durch Deletion eines Gens auf Chromosom 15 verursacht wird. Die Klinik ist durch Muskelhypotonie, Kleinwuchs, Hypogonadismus mit verzögerter Pubertätsentwicklung, geistige Retardierung, faziale Dysmorphien, Adipositas und möglichen Diabetes mellitus Typ II gekennzeichnet.

Hypopituitarismus

Zu den häufigsten Ursachen einer Hypophyseninsuffizienz zählen Tumoren (hormonaktive oder -inaktive Adenome, Metastasen), Traumen, infektiöse oder entzündliche Prozesse, vaskuläre Ursachen sowie die Hämochromatose. Zu berücksichtigen sind auch iatrogene Störungen nach Chemotherapie oder Radiatio, angeborene Defekte kommen dagegen nur selten vor (Tab. 1). In Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Manifestation sowie der beteiligten hypophysären Hormone können klinische Symptome des Hypogonadismus (Tab. 2), Unterfunktionen der Schilddrüse und Nebennierenrinde sowie ein Diabetes insipidus auftreten. Bei präpubertären Störungen ist darüber hinaus ein Wachstumshormonmangel zu beachten.

Hyperprolaktinämie

Eine organisch bedingte Hyperprolaktinämie ist am häufigsten auf prolaktinproduzierende Hypophysen-adenome zurückzuführen, wobei Mikroprolaktinome (Durchmesser <10 mm) von Makroprolaktinomen unterschieden werden. Letztere können durch rasch proliferatives Wachstum zu einer Schädigung benachbarter Strukturen, insbesondere der Sehnerven führen. Nicht prolaktinsezernierende Hypophysentumoren sowie raumfordernde Prozesse im Bereich des Hypophysenstiels und des Hypothalamus sind ebenfalls mögliche Ursachen einer Hyperprolaktinämie. Darüber hinaus beeinflussen zahlreiche Pharmaka den Prolaktinspiegel über eine Interaktion mit Dopaminsynthese, -freisetzung bzw. -wirkung oder einen direkten Effekt auf Prolaktinsynthese und -sekretion. Auch Allgemeinerkrankungen, wie z. B. eine chronische Niereninsuffizienz oder Hypothyreose führen zu einer vermehrten Prolaktinausschüttung, eine geringe Erhöhung kann infolge von physischem oder psychischem Stress auftreten. Der funktionellen Beeinträchtigung der Reproduktionsorgane beim Mann liegt entweder eine Störung der pulsatilen GnRH-Sekretion mit nachfolgendem Gonadotropinmangel oder eine Verdrängung bzw. Zerstörung der gonadotropinproduzierenden Zellen der Hypophyse zugrunde. Zu den klinischen Symptomen gehören Libidoverlust, erektile Dysfunktion und andere Zeichen eines Androgenmangels sowie Fertilitätsstörungen, bei einigen Patienten auch Gynäkomastie und Galaktorrhö (Schuppe und Köhn 2012).

Testikuläre Störungen

Primär den Hoden betreffende Schäden können auf verschiedenste Ursachen zurückzuführen sein. In der andrologischen Praxis kommen vor allem Beeinträchtigungen der Spermatogenese und damit der Fertilität vor, zu beachten sind aber auch Formen des anlagebedingten/hypergonadotropen Hypogonadismus (Hotaling und Carrell 2014; Tab. 1).

Klinefelter-Syndrom

Mit einer Prävalenz von ca. 1:500 stellt das Klinefelter-Syndrom die häufigste Form des Hypogonadismus beim Mann und damit auch die häufigste genetische Ursache einer Infertilität dar. In der Kinderwunsch-Sprechstunde, d. h. bei infertilen Männern beträgt die Häufigkeit etwa 3 %, bei Patienten mit einer Azoospermie bis 14 % (Tüttelmann et al. 2011; Kap. Genetische Aspekte von Fertilitätsstörungen und sexueller Dysfunktion). Bei der Mehrzahl der Patienten findet sich ein zusätzliches X-Chromosom (Karyotyp 47, XXY), daneben werden Mosaike (z. B. 47, XXY/46, XY), höhergradige X-chromosomale Aneuploidien oder auch zusätzliche Y-Chromosomen beobachtet . Die Aberrationen sind auf Störungen (Non-Disjunction) in den meiotischen Teilungen während der Keimzellentwicklung der Eltern zurückzuführen, in 2/3 der Fälle bei der Mutter, bei 1/3 väterlicherseits (Lanfranco et al. 2004).
Präpubertär sind die klinischen Befunde meist diskret, sodass die Diagnose nur selten in diesem Zeitraum gestellt wird. Zu den assoziierten Störungen zählt bei einem Teil der Patienten ein Maldescensus testis, die psychosoziale Entwicklung kann durch Defizite in verbalen und kognitiven Fähigkeiten beeinträchtigt sein. Im Erwachsenenalter sind das geringe Hodenvolumen (1–3 ml; feste Konsistenz), Symptome des Androgenmangels (Tab. 2) und Infertilität wegweisend (Lanfranco et al. 2004, Groth et al. 2013). Hinzu können Hochwuchs bei überproportionaler Beinlänge, gynäkoider Habitus und Gynäkomastie kommen, der Phänotyp des Klinefelter-Syndroms variiert jedoch erheblich. Infolge des Androgendefizits tritt bei unbehandelten Männern häufig eine Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko auf, darüber hinaus besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer chronischen venösen Insuffizienz und Ulcera cruris sowie thrombembolische Komplikationen, auch Lungenembolien. Insbesondere bei Adipositas werden gehäuft metabolisches Syndrom bzw. Diabetes mellitus beobachtet und tragen zu dem insgesamt erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom bei. In diesem Zusammenhang ist auch die erhöhte Prävalenz des Mammakarzinoms zu beachten (Abschn. 2). Häufig bleibt das Klinefelter-Syndrom allerdings zeitlebens unentdeckt.
Im Ejakulat findet sich eine Azoospermie, weniger als 8 % der Patienten haben eine hochgradige Oligozoospermie (Kap. Nichtobstruktive Azoospermie).

Anorchie

Eine angeborene beidseitige Anorchie kommt bei genetisch männlichen Individuen mit einer Prävalenz von ca. 1:20.000 vor. Als mögliche Ursachen werden sowohl genetische Faktoren als auch vaskuläre Störungen während der Embryonalentwicklung diskutiert. Die resultierende Infertilität ist nicht therapierbar, eine Testosterondauersubstitution ab dem Pubertätsalter indiziert.

Maldescensus testis

Der Hodenhochstand ist die häufigste angeborene Anomalie des männlichen Urogenitaltraktes (Kap. Maldescensus testis und Leistenhernie). Infolge einer primären Schädigung des Keimepithels muss mit späteren Einschränkungen der Fertilität gerechnet werden, auch bei einseitigem Maldeszensus. In der Kinderwunschsprechstunde weisen ca. 8–17 % der Männer einen Hodenhochstand in der Vorgeschichte auf, insbesondere Patienten mit einer Azoospermie (Tüttelmann et al. 2011; Kap. Nichtobstruktive Azoospermie).

Testesschäden unterschiedlicher Ätiologie

Zu den erworbenen Krankheitsbildern des Hodens, die zu Hypogonadismus und Infertilität führen können, zählen infektiös und nicht infektiös bedingte Entzündungsprozesse, maligne Keimzelltumoren, Hodentorsion und Traumata (Kap. Nichtobstruktive Azoospermie, Kap. Urogenitale Infektionen und Infertilität). Zu beachten sind in diesem Zusammenhang auch Spermatogenese-schädigende exogene Noxen, wie z. B. Pharmaka, ionisierende Strahlung oder Hitze (Kap. Therapieversuche bei idiopathischer männlicher Subfertilität).

Hypogonadismus und Infertilität bei systemischen Erkrankungen

Systemische Erkrankungen selbst und die zu ihrer Behandlung eingesetzten Pharmaka führen häufig zu Störungen auf verschiedenen Ebenen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (Abb. 1), die sowohl mit klinischen Symptomen des Androgenmangels als auch einer Beeinträchtigung der Spermatogenese und folglich einer Sub- bzw. Infertilität einhergehen können (Sartorius und Handelsman 2009; Schuppe und Köhn 2014). Ausprägung und Reversibilität der Störungen der Reproduktionsorgane hängen vom Zeitpunkt des Eintritts (z. B. prä- oder postpuberal), der Dauer, dem Schweregrad, und der erforderlichen Therapie der Grunderkrankung ab. Ähnliche Wirkungen haben Genussgifte wie Alkohol oder Drogen, wie z. B. Marihuana, Opiate und Kokain, die die Sekretion von GnRH negativ beeinflussen.
In den letzten Jahren hat Übergewicht zunehmende Beachtung als möglicher Einflussfaktor auf das männliche Reproduktionssystem gefunden. Pathophysiologisch spielt wahrscheinlich das viszerale Fettgewebe eine zentrale Rolle, das proinflammatorische Aktivitäten durch die Produktion entsprechender Zytokine wie Interleukin-6 und Tumor-Nekrosefaktor(TNF)-α besitzt (Jones und Channer 2012; Abb. 2). Diese werden von den Fettzellen selbst und ortständigen Fettgewebsmakrophagen gebildet und führen zusammen mit weiteren Adipozytokinen direkt und indirekt zu einer Suppression der Testosteronproduktion, erhöhen also das Risiko eines Hypogonadismus. Derartige Interaktionen finden sich auch beim metabolischen Syndrom (viszerale Adipositas, Dyslipidämie, arterielle Hypertonie, erhöhte Nüchtern-Blutzuckerwerte oder entsprechende Medikation) und Diabetes mellitus Typ II, die häufig mit einem behandlungsbedürftigen Androgenmangel einhergehen (Symptomatik, Tab. 2).
Ein erhöhter Body-Mass-Index ist auch mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für eine verminderte Spermienkonzentration bzw. eine Azoospermie assoziiert, im Zusammenhang mit Übergewicht wurde auch über eine erhöhte DNA-Fragmentierung in Spermien berichtet (Sermondade et al. 2013; Kap. Therapieversuche bei idiopathischer männlicher Subfertilität).

Seneszenz

Altersabhängige Funktionsänderungen betreffen auch endokrine Organe und schließen eine verminderte Sekretion hypophysärer, adrenaler und gonadaler Hormone ein (Wang et al. 2009; Sartorius und Nieschlag 2010). Anders als bei der Menopause der Frau kommt es jedoch nicht zu einer Zäsur in den Hodenfunktionen, mit Einschränkungen kann die Spermatogenese und damit die Fertilität bis ins hohe Alter erhalten bleiben. Bei kontinuierlicher Abnahme der Serumtestosteronspiegel (ca. 0,4 % pro Jahr) steigt gleichzeitig SHBG (sexualhormonbindendes Globulin) an, sodass ungebundenes, biologisch aktives Testosteron vermindert ist. Mehr als 20 % der Männer über 60 Jahre weisen subnormale Testosteron-Serumspiegel auf (Gesamttestosteron <11 nmol/l; freies Testosteron <0,18 nmol/l; Wu et al. 2010). Leiden betroffene Männer unter entsprechenden klinischen Symptomen des Androgenmangels (Tab. 2), ist ein Altershypogonadismus (sog. late onset hypogonadism) zu diagnostizieren, eine Kombination von primärem und sekundärem Hypogonadismus. Für die klinische Manifestation spielen Ko-Morbiditäten wie metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus, Leber- und Nierenerkrankungen, maligne Erkrankungen u. a. eine wesentliche Rolle.

Endokrinologische Diagnostik

Bei Verdacht auf einen Hypogonadismus sollten zunächst Testosteron (Grenzbereich: 10–12 nmol/l, Normbereich: 12–35 nmol/l), LH (Normbereich: 1–8 mIU/ml) und FSH (Normbereich: 1–10 mIU/ml) bestimmt werden (Dohle et al. 2013). Diese Werte können in Abhängigkeit vom verwendeten Bestimmungsverfahren variieren. Da die Testosteronkonzentrationen im Serum zirkadiane Schwankungen aufweisen, sollten Bestimmungen dieses Hormons bevorzugt vormittags vor 11 Uhr erfolgen. In Abhängigkeit von den Ergebnissen für die genannten Parameter sowie der klinischen Symptome kann die Messung weiterer Hormonwerte (Prolaktin, SHBG, Östradiol, TSH [Thyreoidea-stimulierendes Hormon]) notwendig werden (Schuppe und Köhn 2012).
Der GnRH-Test dient bei reduzierten oder niedrig-normalen Konzentrationen der Gonadotropine im Serum zur Unterscheidung zwischen hypothalamisch oder hypophysär bedingten Störungen (100 μg GnRH i.v.; Blutentnahmen 0, 30, 45 min; Anstieg des basalen LH im Serum 2- bis 4-fach, FSH 1,5- bis 2-fach). In einigen Fällen muss der GnRH-Test nach pulsatiler GnRH-Gabe über 7 Tage wiederholt werden (sog. GnRH-Pumpentest).
Mit dem hCG-Test (humanes Choriongonadotropin) können die Funktion der Leydig-Zellen und somit die endokrine Reservekapazität des Hodens überprüft werden (5000 IE hCG i.m.; Blutentnahmen 0, 48, 72 h; Anstieg Serumtestosteron 1,5- bis 2-fach). Seine klinische Aussagekraft bei der weiteren Abklärung eines Hypogonadismus ist aber mit Ausnahme von Sonderindikationen (Anorchie, Pubertas tarda) eingeschränkt.

Therapie des Hypogonadismus

Abgesehen von der Differenzialdiagnostik mit Unterscheidung hypo- versus hypergonadotroper Formen richtet sich die Behandlung des männlichen Hypogonadismus nach der Frage, ob ein aktueller Kinderwunsch besteht (Schuppe et al. 2013). Bei hypogonadotropem Hypogonadismus ist eine (Re-)Induktion der Spermatogenese und damit Wiederherstellung der Fertilität durch eine adäquate hormonelle Stimulation möglich (Tab. 3). Bei nichtobstruktiver Azoospermie aufgrund eines hypergonadotropen Hypogonadismus verbleibt in der Regel nur die Option einer operativen Spermiengewinnung (Kap. Nichtobstruktive Azoospermie). Besteht kein (aktueller) Kinderwunsch, erfolgt eine Testosteronsubstitution, z. B. mittels transdermal wirksamer Gelpräparate oder intramuskulärer Depotinjektionen. Bei den kongenitalen Formen des Hypogonadismus und bestehendem Kinderwunsch sollte eine humangenetische Beratung und Diagnostik erfolgen (Kap. Genetische Aspekte von Fertilitätsstörungen und sexueller Dysfunktion).
 
Hypogonadotroper (sekundärer) Hypogonadismus
Hypergonadotroper (primärer) Hypogonadismus
 
hypothalamisch
hypophysär
Bestehender Kinderwunsch: Induktion der Spermatogenese
GnRH pulsatil (5–20 μg s.c. alle 2 h, mittels Pumpe)
 
Nicht möglich!
hCG* (1.000–2.500 IE i.m. oder s.c. 2-mal/Woche) in Kombination mit hMG oder rFSH (150 IE s.c. 3-mal/Woche)
Kein aktueller Kinderwunsch: Möglichkeiten der Testosteron-Substitution
Intramuskuläre Depot-Injektionen: Testosteronundecanoat (1.000 mg, alle 10–12 Wochen), Testosteronenantat (250 mg, alle 2–4 Wochen); transdermale Systeme: Testosteron-Gele (50–100 mg, 1-mal täglich), (Testosteron-Pflaster, alle 2 Tage); orale Applikation: Testosteronundecanoat (40–80 mg, 2-mal täglich)
GnRH Gonadotropin-Releasinghormon, hCG humanes Choriongonadotropin, * alternativ rekombinantes luteinisierendes Hormon (LH), hMG humanes Menopausengonadotropin, rFSH rekombinantes follikelstimulierendes Hormon

Adrenogenitales Syndrom

Das adrenogenitale Syndrom (AGS) umfasst eine Gruppe autosomal-rezessiv vererbter Erkrankungen, die auf einem enzymatischen Defekt der adrenalen Steroidbiosynthese beruhen (Mönig und Jacobeit 2012). In ca. 95 % der Fälle liegt eine Mutation im CYP21A2-Gen mit entsprechendem 21-Hydroxylasemangel vor, der zu einer unzureichenden Produktion von Kortisol und zumeist auch Aldosteron führt. Die durch den Kortisolmangel ausgelöste chronische Stimulation der Steroidbiosynthese durch ACTH (adrenokortikotropes Hormon) führt zur Hyperplasie der Nebennierenrinde und gesteigerten Produktion adrenaler Androgene. Männliche Neugeborene fallen eventuell durch eine vermehrte Pigmentierung des Skrotums und/oder eine Vergrößerung des Penis auf, bei unzureichender Aldosteronproduktion steht klinisch eine Salzverlustkrise im Zentrum. Abhängig vom Genotyp kann die Erkrankung sich auch erst im späteren Lebensalter manifestieren (sog. late-onset-AGS).
Die Fertilität von Männern mit AGS ist häufig trotz adäquater Substitution mit Glukokortikoiden und ggf. Fludrokortison reduziert (Claahsen-van der Grinten et al. 2009). Darüber hinaus stellt die Entwicklung sog. testikulärer adrenaler Rest- Tumoren (TARTs) eine differenzialdiagnostische Herausforderung dar.
Wichtig
Die bei Patienten mit AGS oft beidseitig anzutreffenden Hodentumoren (TARTs) sind in der Regel gutartig und dürfen nicht mit Leydig-Zell-Tumoren oder malignen Keimzelltumoren verwechselt werden.
TARTs sprechen auf eine ACTH-suppressive Therapie mit Glukokortikoiden an, ggf. ist eine das gesunde Hodengewebe schonende Tumorreduktion in Betracht zu ziehen. Bei Kinderwunsch sollte eine humangenetische Beratung und Diagnostik unter Einbeziehung der Partnerin erfolgen.

Gynäkomastie

Bei der Gynäkomastie handelt es sich um eine tastbare, uni- oder bilaterale, in einigen Fällen schmerzhafte Vergrößerung des männlichen Brustdrüsenkörpers. Von der sog. echten Gynäkomastie wird die Vergrößerung der männlichen Brust durch eine Vermehrung des Fettgewebes (Lipomastie) oder einen benignen Tumor als Pseudogynäkomastie abgegrenzt (Braunstein 2007). Aufgrund der klinisch oft schwierigen Differenzierung, insbesondere zwischen echter Gynäkomastie und Lipomastie, wird von einigen Autoren die Vergrößerung der männlichen Brust insgesamt als Gynäkomastie bezeichnet und ein „lump type“ (umschriebener retroareolärer Knoten) von einem „fatty type“ (diffuse Vermehrung des Fettgewebes) unterschieden (Schuppe und Jacobeit 2012).
Wichtig
Die Gynäkomastie ist ein Symptom mit vielfältigen Ursachen.

Ätiopathogenese

Wachstum und Differenzierung des Brustdrüsengewebes beim Mann wird durch Östradiol über Östrogenrezeptoren stimuliert, während Testosteron über den Androgenrezeptor eine inhibierende Wirkung entfaltet. Der Gynäkomastie als klinischem Symptom liegt somit eine gestörte Balance zwischen Androgen- und Östrogenangebot bzw. -wirkung zugrunde, die vielfältige Ursachen haben kann (Köhn et al. 2014).
Pathologische Formen der Gynäkomastie (Schuppe und Köhn 2012)
  • „Idiopathische“ Gynäkomastie
  • Persistierende Pubertäts-Gynäkomastie
  • Familiäre Gynäkomastie unklarer Genese
  • Allgemeinerkrankungen
  • Erkrankungen mit primär endokriner Komponente
  • Endokrin aktive Tumoren
    • Leydig-, Sertoli-Zell-Tumoren
    • Nebennierenrindentumor
    • Ektope hCG-Produktion durch maligne Tumoren (z. B. Lunge, Leber, Niere)
  • Hormonentzug beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom
  • Medikamente
    • Sexualhormone und ihre Modulatoren (z. B. Androgene, androgen-anabole Steroide, Östrogene, HCG, Clomiphen, 5α-Reduktaseinhibitoren, Ketokonazol, Spironolacton)
    • Kardiaka (z. B. ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten, Digoxin, Reserpin)
    • H2-Blocker (Cimetidin, Ranitidin)
    • Chemotherapeutika (z. B. Alkylanzien, Methotrexat, Vinca-Alkaloide)
    • Psychoaktive Substanzen (z. B. Phenytoin, Amphetamin, Haloperidol, Benzodiazepine, Antidepressiva)
    • Antibiotika, antivirale Substanzen (z. B. Isoniazid, Metronidazol, Zidovudin)
  • Kosmetika mit östrogenartig wirksamen Inhaltsstoffen (z. B. Lavendel, Teebaumöl)
  • Rauschmittel
    • Cannabis (Marihuana, Haschisch), Heroin u. a.
Hierzu zählen hormonproduzierende Tumoren (v. a. Keimzelltumoren, Leydig-Zell-Tumoren des Hodens), das Klinefelter-Syndrom und andere Formen des Hypogonadismus (Tab. 1), Leber- und Nierenerkrankungen, Adipositas, sowie zahlreiche Medikamente und Drogen. Darüber hinaus werden lokale Faktoren wie z. B. hypersensitives Brustgewebe angenommen. Das zunächst proliferative Brustdrüsenwachstum (reversibel) kann im Verlauf in ein Stadium der Fibrosierung (irreversibel) übergehen, in der Regel nach einer Bestandsdauer von mehr als einem Jahr. In bestimmten Lebensabschnitten – im Neugeborenenalter, in der Pubertät und im Senium – ist die Gynäkomastie als physiologisch anzusehen.

Prävalenz

Bis zu 90 % der männlichen Neugeborenen entwickeln eine harmlose und rasch reversible Gynäkomastie. Die Prävalenz in der Pubertät wird mit 40–70 % angegeben. In der erwachsenen männlichen Bevölkerung wird eine Häufigkeit von 30–60 % berichtet, wobei im Senium mit der höchsten Prävalenz zu rechnen ist. Bei ca. der Hälfte der Patienten mit einer pathologischen Gynäkomastie bleibt die Ursache unklar (idiopathische Gynäkomastie; Abschn. 2.1).

Symptomatik und Diagnostik

Klinisch imponiert die Gynäkomastie als zumeist beidseitige Vergrößerung der Brustwarze und des Warzenhofes einschließlich eines in Strängen tastbaren, z. T. dolenten Drüsenkörpers, sehr selten wird eine Galaktorrhö beobachtet. Zur Objektivierung einer Gynäkomastie wurden verschiedene Maße vorgeschlagen. Sie betreffen die im Palpationsbefund zu erhebende Dicke einer horizontalen Hautfalte unter Einschluss der Brustwarze (>2 cm, bei Adipositas >3 cm) oder alternativ den Durchmesser des Brustwarzenhofes (>3 cm). Eine altersabhängige Differenzierung und Validierung dieser Werte fehlt allerdings. In der Praxis wird deshalb zur Klassifizierung der Brustvergrößerung zumeist die qualitative Stadieneinteilung nach Tanner verwendet (Abb. 3 und 4).
Zur Untersuchung der männlichen Brust gehört auch die Erfassung überzähliger Mamillen (Polythelie) bzw. Drüsenkörper (Polymastie) sowie die Beurteilung der regionalen Lymphknoten. Sonographisch lassen sich Drüsenkörper und Fettgewebe voneinander abgrenzen sowie evtl. Zysten oder Verkalkungen identifizieren. Bei Verdacht auf einen malignen Tumor oder sonographisch unklaren Befunden ist eine Mammographie angezeigt, zur histologischen Klärung kann eine Feinnadelbiopsie durchgeführt werden. Mit Blick auf die vielfältigen Ursachen einer Gynäkomastie sind im Einzelfall Röntgen-Thorax, MRT (Magnetresonanztomographie) der Hypothalamus-Hypophysen-Region sowie eine bildgebende Diagnostik des Abdomens, insbesondere der Nebennieren, erforderlich (Schuppe und Jacobeit 2012).
Cave
Palpation und Sonographie des Skrotalinhalts zum Ausschluss eines Hodentumors sind bei der Abklärung einer Gynäkomastie obligat.
Der Umfang der Labordiagnostik richtet sich nach der klinischen Einordnung der Gynäkomastie (Köhn et al. 2014). In den meisten Fällen ist eine Bestimmung von Gesamttestosteron, Östradiol, LH, FSH, Prolaktin und SHBG ausreichend. Die erweiterte Diagnostik umfasst die Tumormarker hCG und AFP (Alpha-Fetoprotein), DHEAS (Dehydroepiandrosteronsulfat), Androstendion, Kortisol, TSH, fT3 (freies Trijodthyronin), fT4 (freies Thyroxin), Leber- und Nierenfunktionsparameter, eine genetische Diagnostik sowie eine HIV-Serologie.
Das diagnostische Vorgehen sollte individuell abgestimmt werden; z. B. erfordert ein sicher als persistierendes pubertätsassoziiertes Geschehen einzuordnender Befund oder eine als Zufallsbefund entdeckte, bereits länger bestehende und schmerzfreie Gynäkomastie keine intensive Diagnostik.

Differenzialdiagnosen

Von der Gynäkomastie sind Zysten, Lipome, eine Lymphadenosis benigna cutis und andere Entzündungsreaktionen, Traumata mit Hämatombildung sowie venöse oder lymphatische Abflussstörungen infolge von Karzinomen, Lymphomen oder einer Struma abzugrenzen (Schuppe und Köhn 2012). Insbesondere bei einseitigem Befund muss ein Brustdrüsentumor ausgeschlossen werden. Die wichtigste Differenzialdiagnose einer Gynäkomastie ist hier das Mammakarzinom.

Mammakarzinom

Männlicher Brustkrebs tritt in Europa mit einer Inzidenz von ca. 1/100.000 pro Jahr auf (Fentiman et al. 2006). Der Altersgipfel der Erkrankung liegt bei ca. 70 Jahren, wobei der Tumor oft erst im fortgeschrittenen Stadium festgestellt wird und damit eine schlechte Prognose hat (5-Jahres-Überlebensrate: 40–65 %). Die gezielte Anamnese kann Hinweise auf eine genetische Disposition wie z. B. BRCA1/2-Genmutationen mit familiärer Häufung von Brustkrebs geben. In diesem Falle muss bereits bei jungen Männern mit einer Erkrankung gerechnet werden. Ebenso sind Androgenresistenzsyndrome, erbliche kolorektale Karzinome oder das Cowden-Syndrom zu beachten, nach einigen Studien ist auch das Klinefelter-Syndrom mit einem erhöhten Risiko für ein Mammakarzinom assoziiert (Brinton 2011). Klinisch können neben dem suspekten Palpationsbefund die Einbeziehung der Haut mit Retraktionen und sog. Apfelsinenschalenphänomen sowie eine sero-sanguinöse Sekretion aus der Mamille auf ein Mammakarzinom hinweisen. Oft ist bei Diagnosestellung bereits eine axilläre Lymphknotenschwellung nachweisbar, in späteren Stadien treten ulzerierende Knoten auf. Der häufigste Tumortyp ist das invasiv-duktale Mammakarzinom.

Therapie

Nicht jede Gynäkomastie muss behandelt werden. Insbesondere bei der Pubertätsgynäkomastie sollte zunächst der Verlauf beobachtet werden, da in weniger als 5 % der Fälle mit einer Persistenz zu rechnen ist. Die Behandlung der pathologischen Formen einer Gynäkomastie zielt – sofern möglich – auf die Ausschaltung kausaler Faktoren ab: Behandlung von Grunderkrankungen, Absetzen relevanter Medikamente inklusive Lifestyle-Präparaten und Rauschmitteln. Die Therapie der idiopathischen Gynäkomastie erfolgt in Abhängigkeit vom Ausprägungsgrad, der Schmerzsymptomatik und des Leidensdrucks des Patienten. Ein medikamentöser Therapieversuch ist vor allem in der proliferativen Phase zu erwägen. Erfolgversprechende Studiendaten liegen für das Antiöstrogen Tamoxifen vor (20 mg/die über 3 Monate; „off-label“ als Heilversuch, Schuppe und Jacobeit 2012). Bei länger als einem Jahr bestehender Gynäkomastie mit Zeichen der Fibrosierung sowie entsprechendem Leidensdruck des Patienten infolge des gestörten männlichen Körperschemas (beinträchtiges Selbstwertgefühl, soziale Isolation) besteht die Indikation für eine subkutane Mastektomie und ggf. Liposuktion durch einen erfahrenen plastischen Chirurgen oder Senologen.

Zusammenfassung

  • Hypogonadismus des Mannes als endokrine Funktionsstörung der Hoden mit entsprechendem Testosteronmangel definiert
  • Einschränkung der Funktion verschiedenster Organe sowie der Lebensqualität im Sinne eines klinischen Syndroms
  • Klinische Einteilung entsprechend der Lokalisation einer Schädigung im hypothalamo-hypophysären-gonadalen Regelkreis sowie in den androgenen Zielorganen
  • Unterscheidung hypo- versus hypergonadotroper sowie genetisch bedingter oder erworbener Formen des Hypogonadismus
  • Prävalenz des Altershypogonadismus mit Begleiterkrankungen, schlechtem Allgemeinzustand und Adipositas assoziiert
  • Behandlung des männlichen Hypogonadismus von Differenzialdiagnostik (hypo- versus hypergonadotrope Formen) und der Frage eines bestehenden Kinderwunsches abhängig (Cave: Testosteronsubstitution!)
  • Kausale Therapie mit Wiederherstellung der Fertilität nur bei hypogonadotropem Hypogonadismus möglich
  • Gynäkomastie als Symptom eines Hypogonadismus sowie zahlreicher anderer Ursachen einer gestörten Balance zwischen Androgen- und Östrogenangebot zu beachten
  • Klinisch-sonographischer Ausschluss eines Hodentumors bei der Abklärung einer Gynäkomastie obligat
  • Testikuläre adrenale Rest-Tumoren (TARTs) bei Patienten mit AGS besondere differenzialdiagnostische Herausforderung
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