Die Urologie
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Verfasst von:
Hans-Christian Schuppe, Frank-Michael Köhn und Thomas Linn
Publiziert am: 10.11.2022

Endokrine Krankheitsbilder

Der Hypogonadismus des Mannes ist definiert als endokrine Funktionsstörung der Hoden, die zu einem Testosteronmangel und infolgedessen zu einer Funktionseinschränkung verschiedenster Organe sowie der Lebensqualität führt. Klinisch sinnvolle Einteilungen betreffen einerseits die anatomische Lokalisation der Schädigung im hypothalamo-hypophysär-gonadalen Regelkreis sowie in den androgenen Zielorganen, andererseits die Unterscheidung genetisch bedingter oder erworbener Formen des Testosteronmangels. Die Symptome werden durch den Zeitpunkt der Manifestation, aber auch begleitende Allgemeinerkrankungen wesentlich bestimmt. Abgesehen von der Differenzialdiagnostik mit Unterscheidung hypo- versus hypergonadotroper Formen richtet sich die Behandlung des männlichen Hypogonadismus nach subjektiven und objektiven Symptomen und der Frage, ob ein aktueller Kinderwunsch besteht. Als ein Symptom eines Hypogonadismus, aber auch zahlreicher anderer Ursachen einer gestörten Balance zwischen Androgen- und Östrogenangebot bis hin zu Hodentumoren, ist die Gynäkomastie zu beachten.

Hypogonadismus des Mannes

Der Hypogonadismus des Mannes ist definiert als endokrine Funktionsstörung der Hoden, die zu einem Testosteronmangel führt. Mit Blick auf die Einschränkung der Funktion verschiedenster Organe sowie der Lebensqualität infolge eines Androgenmangels ist der Hypogonadismus des Mannes als klinisches Syndrom aufzufassen.

Klassifikation des Hypogonadismus

Ein weites Spektrum andrologischer Krankheitsbilder geht mit Störungen der endokrinen Hodenfunktion einher, die sowohl zu einem Androgenmangel (Hypogonadismus) führen als auch mit einer Infertilität verbunden sind (Dohle et al. 2019; Corona et al. 2020). In Abhängigkeit vom Ort der Schädigung des endokrinen Regelkreises besteht ein primärer oder sekundärer Hypogonadismus, ebenso lassen sich genetisch bedingte und erworbene Formen differenzieren (Tab. 1). Hierbei können Einschränkungen der Hodenfunktion auch infolge primär nicht die Reproduktionsorgane betreffender Erkrankungen auftreten und Kombinationen von primärem und sekundärem Hypogonadismus vorliegen. Letzteres trifft für den Altershypogonadismus (sog. late-onset hypogonadism) zu, dem ein besonderer Stellenwert zukommt (Wang et al. 2009; Zitzmann 2020). Darüber hinaus sind anlagebedingte Störungen in den Androgenzielorganen zu berücksichtigen.
Tab. 1
Klassifikation und Ursachen des Hypogonadismus (aus Schuppe und Köhn 2018)
Lokalisation der Störungen
Anlagebedingt
Erworben
Hypothalamus/Hypophyse
(hypogonadotroper = sekundärer Hypogonadismus)
(Testosteron↓, FSH↓, LH↓)
Isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus (IHH)
Kallmann-Syndrom (mit Anosmie)
Pasqualini-Syndrom (isolierter LH-Mangel)
Prader-Labhart-Willi-Syndrom
Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung (Pubertas tarda)
Tumoren
Traumata
Infektionen
Ischämie/hämorrhagische Läsionen
iatrogen (z. B. Radiatio, Pharmaka)
Kachexie
Testes
(hypergonadotroper = primärer Hypogonadismus)
(Testosteron↓, FSH↑, LH↑)
Kongenitale Anorchie
Maldescensus testis
Klinefelter-Syndrom
XX-Mann-Syndrom
XYY-Syndrom
Gonadendysgenesie
Enzymdefekte der Testosteronbiosynthese (Störungen der sexuellen Entwicklung)
Kastration
Tumoren
Traumata, Torsion
Infektionen (Orchitis)
exogene Noxen (inklusive Radiatio, Chemotherapie)
Allgemeinerkrankungen
Androgenzielorgane
Androgen-Insensitivität
5-α-Reduktase-Mangel
 

Allgemeine klinische Aspekte

Testosteron wird für die sexuelle Differenzierung der Geschlechtsorgane sowie die Ausbildung des männlichen Phänotyps benötigt (Nieschlag und Behre 2012). Im Hoden spielt Testosteron eine wesentliche Rolle bei der Initiierung und Regulation der Spermatogenese. Über die androgene Wirkung werden darüber hinaus Sexualverhalten und -aktivität beim Mann beeinflusst. Die Klinik des Hypogonadismus wird somit durch den Zeitpunkt der Manifestation wesentlich bestimmt (Köhn 2004; Tab. 2). Pubertas tarda, eunuchoider Hochwuchs und geringe Ausprägung der sekundären Geschlechtsmerkmale deuten auf einen schon präpubertär entstandenen, zumeist kongenitalen Testosteronmangel hin. Wesentliche subjektive Symptome beim erwachsenen Mann sind Abnahme der Libido, Erektionsstörungen, depressive Stimmungslage, Abnahme der allgemeinen Aktivität, Lustlosigkeit, Schlafstörungen, Hitzewallungen und Nachlassen der Muskelkraft. Weitere Zeichen können Abnahme der Hodenvolumina, Infertilität und Gynäkomastie (Abschn. 3) sein.
Tab. 2
Klinik des Androgenmangels (aus Schuppe und Köhn 2018)
Organ/Funktion
Präpubertär
Postpubertär
Knochen
Eunuchoide Körperproportionen, Osteoporose
Osteoporose
Kehlkopf
Ausbleiben des Stimmbruchs
Keine Änderung der Stimme
Behaarung
Horizontale Begrenzung der Pubesbehaarung, kein Bartwuchs, ausbleibende androgenetische Alopezie
Nachlassen von Bartwuchs und Körperbehaarung
Haut
Fehlende Sebumproduktion, ausbleibende Akne
Sebostase, Atrophie, Blässe, vermehrte Faltenbildung
Anämie
Muskulatur
Unterentwickelt
Abnahme der Muskelmasse, nachlassende Muskelkraft
Brust
Gynäkomastie
Gynäkomastie
Penis
Infantil
Keine Veränderung
Prostata
Unterentwickelt
Atrophie
Hoden
Primär geringes Volumen, häufig Maldescensus
Volumenabnahme
Spermatogenese
Nicht initiiert, Infertilität
Sistiert, Infertilität
Ejakulat
Geringes Volumen bis Aspermie
Abnahme des Volumens
Libido/Potenz
Nicht entwickelt

Störungen im Bereich des Hypothalamus und der Hypophyse

Störungen im Bereich des Hypothalamus oder der Hypophyse führen zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus. Hierbei sind anlagebedingte Formen, auch als Teil komplexer Syndrome, sowie erworbene Schädigungen und Funktionsstörungen zu berücksichtigen (Tüttelmann und Nieschlag 2010; Dohle et al. 2019; Tab. 1). Zu den seltenen Ursachen zählen inaktivierende Mutationen (GnRH-Rezeptor, Gonadotropin-Releasinghormon-Rezeptor; LH, luteinisierendes Hormon; FSH, follikelstimulierendes Hormon). Im Folgenden sind einige wesentliche Krankheitsbilder dargestellt.

Kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus

Der angeborene hypogonadotrope Hypogonadismus tritt isoliert (sog. idiopathischer oder isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus, IHH) oder in Kombination mit einer Beeinträchtigung des Riechvermögens (Anosmie) auf. Die letztgenannte Form ist als Kallmann-Syndrom bekannt. Es handelt sich um relativ seltene Erkrankungen, die beim männlichen Geschlecht mit einer Prävalenz von etwa 1:4000 bis 1:10.000 vorkommen (Bonomi et al. 2018). Der Hypogonadismus wird durch Störungen der hypothalamischen Sekretion von GnRH oder eine verminderte Wirkung des Hormons verursacht, beides hat eine mangelnde Stimulation der Hypophyse mit entsprechend erniedrigten Serumspiegeln von LH und FSH, Testosterondefizit sowie ausbleibender Induktion der Spermatogenese zur Folge (Boehm et al. 2015). Beim Kallmann-Syndrom ist die komplexe Migration GnRH-sezernierender Neurone vom nasalen Riechepithel zum Hypothalamus während der Embryogenese gestört, ebenso die Entwicklung und spätere Funktion der Bulbi und Tractus olfactorii.
IHH und Kallmann-Syndrom treten sowohl familiär gehäuft als auch sporadisch auf. Genetische Defekte lassen sich bei der Hälfte der familiären Fälle und bei ca. 10 % der sporadischen Fälle nachweisen (Boehm et al. 2015). Neben dem X-chromosomalen KAL1-Gen mit seinem Produkt Anosmin 1 kann eine Mutation zahlreicher weiterer Gene zu einem angeborenen hypogonadotropen Hypogonadismus führen, zu den wichtigsten zählen die kodierenden autosomalen Gene für FGFR1 (fibroblast growth factor 1), PROK2 (prokinectin 1) und seinen Rezeptor, GPR54 (G protein-coupled receptor 54) sowie den GnRH-Rezeptor (Tournaye et al. 2017). Entsprechend können die Krankheitsbilder X-chromosomal-rezessiv, autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbt werden. Je nach Erbgang besteht eine Wahrscheinlichkeit von bis zu 50 % für eine Weitergabe an die nächste Generation.
Die Klinik zeigt eine große Variabilität (Köhn 2004; Bonomi et al. 2018). In der Regel werden die Patienten zunächst wegen einer ausbleibenden oder nur gering ausgeprägten Pubertätsentwicklung vorgestellt. Das Hodenvolumen liegt meist unter 5 ml, der Penis ist unterentwickelt, die sekundäre Behaarung (Bartwuchs, Pubesbehaarung, Axillarbehaarung) fehlt oder ist nur ansatzweise vorhanden, das Fettverteilungsmuster ist weiblich. Darüber hinaus bestehen eunuchoide Körperproportionen, in der Vorgeschichte findet sich nicht selten ein uni- oder bilateraler Maldescensus testis bzw. Zustand nach Orchidopexie. Das Vollbild umfasst alle klinischen Zeichen eines bereits präpubertär bestehenden Androgenmangels, hierzu kann auch eine Gynäkomastie gehören (Tab. 2). Die Erstmanifestation angeborener Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus im Erwachsenenalter gilt als selten. Die Riechstörung wird von den Patienten mit Kallmann-Syndrom meist nicht spontan angesprochen, sondern muss gezielt erfragt werden.
Unbehandelt sind Patienten mit IHH und Kallmann-Syndrom infertil und entwickeln Spätkomplikationen des Hypogonadismus, wie z. B. eine Osteoporose. Andererseits wurden nach Unterbrechung einer Hormonersatz-Therapie in 10 % der Fälle Spontanremissionen beobachtet (Raivio et al. 2007).
Eine anlagebedingte Störung der GnRH-Sekretion findet sich auch beim Prader-Labhart-Willi-Syndrom, das durch Deletion eines Gens auf Chromosom 15 verursacht wird. Die Klinik ist durch Muskelhypotonie, Kleinwuchs, Hypogonadismus mit verzögerter Pubertätsentwicklung, geistige Retardierung, faziale Dysmorphien, Adipositas und möglichen Diabetes mellitus Typ II gekennzeichnet.

Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung

Eine verzögerte Pubertät (Pubertas tarda) liegt bei Jungen vor, wenn die Pubertätsentwicklung bis zum Alter von 14 Jahren noch nicht eingesetzt hat (Behre et al. 2010). Die Kinder werden entweder aufgrund einer geringen Körpergröße und/oder ausbleibender Virilisierung vorgestellt. In der Mehrzahl der Fälle ist die Pubertas tarda Ausdruck einer konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät (Howard 2019). Zu den weiteren Ursachen zählen sowohl anlagebedingte und erworbene Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus als auch primär testikuläre Schäden (hypergonadotroper Hypogonadismus) (Tab. 1). Für die Diagnostik sind Anamnese (auch Pubertätseintritt der Eltern), Wachstumskurve und Bestimmung des Knochenalters grundlegend.

Hypopituitarismus

Zu den häufigsten Ursachen einer Hypophyseninsuffizienz zählen Tumoren (hormonaktive oder -inaktive Adenome, Metastasen), Traumen, infektiöse oder entzündliche Prozesse, vaskuläre Ursachen sowie die Hämochromatose (Behre et al. 2010; Dohle et al. 2019). Zu berücksichtigen sind auch iatrogene Störungen nach Chemotherapie oder Radiatio, angeborene Defekte kommen dagegen nur selten vor (Tab. 1). In Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Manifestation sowie der beteiligten hypophysären Hormone können klinische Symptome des Hypogonadismus (Tab. 2), Unterfunktionen der Schilddrüse und Nebennierenrinde sowie ein Diabetes insipidus auftreten. Bei präpubertären Störungen ist darüber hinaus ein Wachstumshormonmangel zu beachten.

Hyperprolaktinämie

Eine organisch bedingte Hyperprolaktinämie ist am häufigsten auf prolaktinproduzierende Hypophysen-Adenome zurückzuführen, wobei Mikroprolaktinome (Durchmesser <10 mm) von Makroprolaktinomen unterschieden werden (Molitch 2017). Letztere können durch rasch proliferatives Wachstum zu einer Schädigung benachbarter Strukturen, insbesondere der Sehnerven führen. Nicht prolaktinsezernierende Hypophysentumoren sowie raumfordernde Prozesse im Bereich des Hypophysenstiels und des Hypothalamus sind ebenfalls mögliche Ursachen einer Hyperprolaktinämie. Darüber hinaus beeinflussen zahlreiche Pharmaka den Prolaktinspiegel über eine Interaktion mit Dopaminsynthese, -freisetzung bzw. -wirkung oder einen direkten Effekt auf Prolaktinsynthese und – sekretion (Semet et al. 2017). Auch Allgemeinerkrankungen, wie z. B. eine chronische Niereninsuffizienz oder Hypothyreose führen zu einer vermehrten Prolaktinausschüttung, eine geringe Erhöhung kann infolge von physischem oder psychischem Stress auftreten (Sartorius und Handelsman 2009). Der funktionellen Beeinträchtigung der Reproduktionsorgane beim Mann liegt entweder eine Störung der pulsatilen GnRH-Sekretion mit nachfolgendem Gonadotropinmangel oder eine Verdrängung bzw. Zerstörung der gonadotropinproduzierenden Zellen der Hypophyse zugrunde (Behre et al. 2010). Zu den klinischen Symptomen gehören Libidoverlust, erektile Dysfunktion und andere Zeichen eines Androgenmangels sowie Fertilitätsstörungen, bei einigen Patienten auch Gynäkomastie und Galaktorrhö (Schuppe und Köhn 2018).

Testikuläre Störungen

Primär den Hoden betreffende Schäden können auf verschiedenste Ursachen zurückzuführen sein. In der andrologischen Praxis kommen vor allem Beeinträchtigungen der Spermatogenese und damit der Fertilität vor, zu beachten sind aber auch Formen des anlagebedingten/hypergonadotropen Hypogonadismus (Tüttelmann und Nieschlag 2010; Dohle et al. 2019; Tab. 1).

Klinefelter-Syndrom

Mit einer Prävalenz von 1:500 bis 1:1000 stellt das Klinefelter-Syndrom die häufigste Form des Hypogonadismus beim Mann und damit auch die häufigste genetische Ursache einer Infertilität dar (Zitzmann et al. 2021). In der Kinderwunsch-Sprechstunde, d. h. bei infertilen Männern beträgt die Häufigkeit etwa 3 %, bei Patienten mit einer Azoospermie bis 14 % (Tüttelmann et al. 2011; Kap. „Genetische Aspekte von Fertilitätsstörungen und sexueller Dysfunktion“). Bei der Mehrzahl der Patienten findet sich ein zusätzliches X-Chromosom (Karyotyp 47,XXY), daneben werden Mosaike (z. B. 47,XXY/46,XY), höhergradige X-chromosomale Aneuploidien oder auch zusätzliche Y-Chromosomen beobachtet (Tüttelmann und Gromoll 2010). Die Aberrationen sind auf Störungen (Non-Disjunction) in den meiotischen Teilungen während der Keimzellentwicklung der Eltern zurückzuführen, in 2/3 der Fälle bei der Mutter, bei 1/3 väterlicherseits (Lanfranco et al. 2004).
Präpubertär sind die klinischen Befunde meist diskret, sodass die Diagnose nur selten in diesem Zeitraum gestellt wird. Zu den assoziierten Störungen zählt bei einem Teil der Patienten ein Maldescensus testis, die psychosoziale Entwicklung kann durch Defizite in verbalen und kognitiven Fähigkeiten beeinträchtigt sein (Gravholt et al. 2018). Im Erwachsenenalter sind das geringe Hodenvolumen (1–3 ml; feste Konsistenz), Symptome des Androgenmangels (Tab. 2) und Infertilität wegweisend (Lanfranco et al. 2004; Zitzmann et al. 2021). Hinzu können Hochwuchs bei überproportionaler Beinlänge, gynäkoider Habitus und Gynäkomastie kommen, der Phänotyp des Klinefelter-Syndroms variiert jedoch erheblich. Infolge des Androgendefizits tritt bei unbehandelten Männern häufig eine Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko auf, darüber hinaus besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer chronischen venösen Insuffizienz und Ulcera cruris sowie thrombembolische Komplikationen, auch Lungenembolien. Insbesondere bei Adipositas werden gehäuft metabolisches Syndrom bzw. Diabetes mellitus beobachtet und tragen zu dem insgesamt erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom bei (Gravholt et al. 2018; Kanakis und Nieschlag 2018). In diesem Zusammenhang ist auch die erhöhte Prävalenz des Mammakarzinoms zu beachten (Abschn. 3). Häufig bleibt das Klinefelter-Syndrom allerdings zeitlebens unentdeckt.
Im Ejakulat findet sich eine Azoospermie, weniger als 10 % der Patienten haben eine hochgradige Oligozoospermie (Lanfranco et al. 2004; Rohayem et al. 2016a) (Kap. „Nichtobstruktive Azoospermie“).

XX-Mann-Syndrom

Die Ausbildung des männlichen Phänotyps und regelrechte Entwicklung der männlichen Geschlechtsorgane wird durch das SRY (sex determining region Y)-Gen auf dem kurzen Arm des Y-Chromosoms mitbestimmt. Infolge einer irregulären Rekombination zwischen X- und Y-Chromosom während der Meiose kann eine Translokation des SRY-Gens auf das X-Chromosom auftreten (Wu et al. 2014). Die Befruchtung einer Eizelle durch ein Spermium mit einem derart veränderten X-Chromosom führt zur Entstehung eines Embryos mit weiblichem Karyotyp (46,XX); aufgrund des funktionell wirksamen SRY-Gens entwickeln sich jedoch die Gonadenanlagen zu Hoden und phänotypisch männliche Individuen. Die Prävalenz dieser als XX-Mann-Syndrom (de la Chapelle-Syndrom) bezeichneten genetischen Störung wird mit 1:20.000 angegeben (Tournaye et al. 2017). Bei geringen Hodenvolumina von 1–2 ml und Zeichen eines Hypogonadismus liegt klinisch zunächst der Verdacht auf ein Klinefelter-Syndrom nahe (Tab. 1), im Vergleich findet sich jedoch eine geringere Körpergröße (Vorona et al. 2007). Die betroffenen Patienten sind infertil, die Spermatogenese ist infolge des Verlustes anderer Gene des Y-Chromosoms (AZF-Loci auf dem langen Arm) nicht angelegt. Eine Behandlungsoption mittels TESE/ICSI besteht somit nicht.

Anorchie

Eine angeborene beidseitige Anorchie kommt bei genetisch männlichen Individuen mit einer Prävalenz von ca. 1:20.000 vor; weder morphologisch noch endokrinologisch lässt sich Hodengewebe nachweisen (Brauner et al. 2011). Als mögliche Ursachen werden sowohl genetische Faktoren als auch vaskuläre Störungen während der Embryonalentwicklung diskutiert. Die resultierende Infertilität ist nicht therapierbar, eine Testosterondauersubstitution ab dem Pubertätsalter indiziert. Bei der häufiger beobachteten einseitigen Aplasie (1:5000) werden reproduktive und endokrine Funktionen zumeist durch den verbliebenen Hoden kompensiert. Sowohl bei uni- als auch bilateraler Anorchie muss differenzialdiagnostisch ein Kryptorchismus ausgeschlossen werden. Abzugrenzen ist darüber hinaus ein erworbener Hodenverlust nach Traumen, Tumoren, Torsionen oder operativen Eingriffen.

Maldescensus testis

Der Hodenhochstand ist die häufigste angeborene Anomalie des männlichen Urogenitaltraktes (Virtanen und Toppari 2015) (Kap. „Maldescensus testis und Leistenhernie“). Infolge einer primären Schädigung des Keimepithels muss mit späteren Einschränkungen der Fertilität gerechnet werden, auch bei einseitigem Maldeszensus. In der Kinderwunschsprechstunde weisen ca. 8–17 % der Männer einen Hodenhochstand in der Vorgeschichte auf, insbesondere Patienten mit einer Azoospermie (Tüttelmann et al. 2011; Olesen et al. 2017) (Kap. „Nichtobstruktive Azoospermie“). Gegenüber der allgemeinen männlichen Bevölkerung ist das Risiko für die Entwicklung einer Keimzellneoplasie-in-situ (germ cell neoplasia in situ, GCNIS) oder maligner Hodentumoren 4- bis 6-fach erhöht (Rajpert-De Meyts et al. 2016).

Testesschäden unterschiedlicher Ätiologie

Zu den erworbenen Krankheitsbildern des Hodens, die zu Hypogonadismus und Infertilität führen können, zählen infektiös und nicht infektiös bedingte Entzündungsprozesse, maligne Keimzelltumoren, Hodentorsion und Traumata (Tab. 1) (Kap. „Nichtobstruktive Azoospermie“ und Kap. „Urogenitale Infektionen und Infertilität“). Zu beachten sind in diesem Zusammenhang auch Spermatogenese-schädigende exogene Noxen, wie z. B. Pharmaka, ionisierende Strahlung oder Hitze (Schuppe und Köhn 2021) (Kap. „Therapieversuche bei idiopathischer männlicher Subfertilität“).

Hypogonadismus und Infertilität bei systemischen Erkrankungen

Systemische Erkrankungen selbst und die zu ihrer Behandlung eingesetzten Pharmaka führen häufig zu Störungen auf verschiedenen Ebenen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (Abb. 1), die sowohl mit klinischen Symptomen des Androgenmangels als auch einer Beeinträchtigung der Spermatogenese und folglich einer Sub- bzw. Infertilität einhergehen können (Sartorius und Handelsman 2009; Semet et al. 2017). Ausprägung und Reversibilität der Störungen der Reproduktionsorgane hängen vom Zeitpunkt des Eintritts (z. B. prä- oder postpuberal), der Dauer, dem Schweregrad, und der erforderlichen Therapie der Grunderkrankung ab. Ähnliche Wirkungen haben Genussgifte wie Alkohol oder Drogen, wie z. B. Marihuana, Opiate und Kokain, die die Sekretion von GnRH negativ beeinflussen (Köhn und Schuppe 2021).
In den letzten Jahren hat Übergewicht zunehmende Beachtung als möglicher Einflussfaktor auf das männliche Reproduktionssystem gefunden (Sermondade et al. 2013; Leisegang et al. 2021; Braga et al. 2020). Pathophysiologisch spielt wahrscheinlich das viszerale Fettgewebe eine zentrale Rolle, das proinflammatorische Aktivitäten durch die Produktion entsprechender Zytokine wie Interleukin-6 und Tumor-Nekrosefaktor(TNF)-α besitzt (Jones und Channer 2012; Pilatz et al. 2017; Leisegang et al. 2021). Diese werden von den Fettzellen selbst und ortständigen Fettgewebsmakrophagen gebildet und führen zusammen mit weiteren Adipozytokinen direkt und indirekt zu einer Suppression der Testosteronproduktion, erhöhen also das Risiko eines Hypogonadismus. Derartige Interaktionen finden sich auch beim metabolischen Syndrom (viszerale Adipositas, Dyslipidämie, arterielle Hypertonie, erhöhte Nüchtern-Blutzuckerwerte oder entsprechende Medikation) und Diabetes mellitus Typ II, die häufig mit einem behandlungsbedürftigen Androgenmangel einhergehen (Corona et al. 2020; Zitzmann 2020; Wittert et al. 2021) (Symptomatik, Tab. 2). Ebenso muss bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen mit der Manifestation eines Hypogonadismus gerechnet werden, insbesondere bei Patienten mit Psoriasis vulgaris und bereits bestehendem metabolischen Syndrom (Schuppe et al. 2014).
Ein erhöhter Body-Mass-Index ist auch mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für eine verminderte Spermienkonzentration bzw. eine Azoospermie assoziiert, im Zusammenhang mit Übergewicht wurde desweiteren über eine erhöhte DNA-Fragmentierung in Spermien berichtet (Sermondade et al. 2013; Leisegang et al. 2021) (Kap. „Therapieversuche bei idiopathischer männlicher Subfertilität“).
Die Einnahme von Medikamenten kann über Störungen der endokrinen Regulation der Hodenfunktion, Wechselwirkungen mit Androgenbiosynthese oder – metabolismus sowie Interaktionen mit Hormonrezeptoren zu einem Hypogonadismus führen (Krause 2008; Semet et al. 2017). Zu beachten ist in diesem Zusammenhang die systemische Langzeitanwendung von Kortikosteroiden, ebenso der Einsatz von Präparaten wie Ketokonazol, Digitalis, Cimetidin, Spironolacton, Flutamid oder Opiaten. Die Aufmerksamkeit gilt auch onkologischen Immuntherapien mit Check-point-Inhibitoren (Mittank-Weidner et al. 2019). Beispielsweise wurde unter der Anwendung von Ipilimumab die Entwicklung eines Hypogonadismus infolge einer Autoimmun-Hypophysitis beschrieben.

Seneszenz

Altersabhängige Funktionsänderungen betreffen auch endokrine Organe und schließen eine verminderte Sekretion hypophysärer, adrenaler und gonadaler Hormone ein (Wang et al. 2009; Sartorius und Nieschlag 2010; Corona et al. 2020). Anders als bei der Menopause der Frau kommt es jedoch nicht zu einer Zäsur in den Hodenfunktionen, mit Einschränkungen kann die Spermatogenese und damit die Fertilität bis ins hohe Alter erhalten bleiben. Mit zunehmendem Lebensalter steigt das SHBG (sexualhormonbindendes Globulin) an, sodass ungebundenes, biologisch aktives Testosteron vermindert ist. Mehr als 20 % der Männer über 60 Jahre weisen subnormale Testosteron-Serumspiegel auf (Gesamttestosteron <11 nmol/l; freies Testosteron <0,18 nmol/l; Wu et al. 2010). Leiden betroffene Männer unter entsprechenden klinischen Symptomen des Androgenmangels (Tab. 2), ist ein Altershypogonadismus (sog. late onset hypogonadism) zu diagnostizieren, eine Kombination von primärem und sekundärem Hypogonadismus (Abb. 2). Für die klinische Manifestation scheint nicht das Alter selbst der wesentliche Faktor für eine Abnahme des Serumtestosteronwertes zu sein, sondern gleichzeitig auftretende Komorbiditäten wie metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus, Leber- und Nierenerkrankungen, maligne Erkrankungen u. a. spielen eine wesentliche Rolle (Dohle et al. 2019; Braga et al. 2020; Zitzmann 2020).

Diagnostik

Anamnese und klinische Untersuchung

Erwachsene Patienten werden meist zur Abklärung einer Infertilität oder wegen sexueller Funktionsstörungen vorstellig (siehe Abschn. 1.2). Insbesondere bei älteren Männern sollte gezielt nach begleitenden chronischen Erkrankungen und der Einnahme von Medikamenten gefragt werden, die mit einem Hypogonadismus assoziiert sein können (siehe Abschn. 1.5 und 1.6) (Corona et al. 2020). Die klinischen Symptome (Tab. 2) korrelieren teilweise mit den Konzentrationen des Testosterons im Serum. Libidoverlust und Antriebsschwäche können dabei schon bei niedrig-normalen Gesamttestosteronwerten zwischen 12 und 15 nmol/l beobachtet werden (Zitzmann et al. 2006). Depressive Störungen, Schlafstörungen und Konzentrationsschwäche treten signifikant häufiger bei niedrigeren Werten zwischen 8 und 10 nmol/l auf, während eine erektile Dysfunktion oder Hitzewallungen erst bei noch niedrigeren Gesamttestosteronwerten im Serum unter 8 nmol/l gehäuft auffallen. Zur Objektivierung der Symptomatik wurden Symptomfragebögen entwickelt, deren Auswertung allein jedoch keine Diagnosestellung erlaubt (Dohle et al. 2019).
Die körperliche Untersuchung sollte bei Verdacht auf Hypogonadismus folgende Aspekte einschließen:
  • Bauchumfang (oder „waist-to-hip ratio“)
  • Untersuchung der Körperbehaarung einschließlich androgenetischer Alopezie
  • Untersuchung der Brustdrüsen
  • Bestimmung der Hodenvolumina (mittels Orchidometer oder Sonographie)
  • Strukturelle Untersuchung des Penis
  • Digito-rektale Untersuchung

Endokrinologische Diagnostik

Bei Verdacht auf einen Hypogonadismus sollten zunächst Testosteron (Grenzbereich: 10–12 nmol/l, Normbereich: 12–35 nmol/l), LH (Normbereich: 1–8 mIU/ml) und FSH (Normbereich: 1–10 mIU/ml) bestimmt werden (Dohle et al. 2019; Corona et al. 2020) (Abb. 2). Diese Werte können in Abhängigkeit vom verwendeten Bestimmungsverfahren variieren. Da die Testosteronkonzentrationen im Serum zirkadiane Schwankungen aufweisen, sollte die Blutentnahme bei nüchternen Männern bevorzugt vormittags vor 11 Uhr erfolgen In Abhängigkeit von den Ergebnissen für die genannten Parameter sowie der klinischen Symptome kann die Messung weiterer Hormonwerte (Prolaktin, SHBG, Östradiol, TSH [Thyreoidea-stimulierendes Hormon]) notwendig werden (Schuppe und Köhn 2018).
Der GnRH-Test dient bei reduzierten oder niedrig-normalen Konzentrationen der Gonadotropine im Serum zur Unterscheidung zwischen hypothalamisch oder hypophysär bedingten Störungen (100 μg GnRH i.v.; Blutentnahmen 0, 30, 45 min; Anstieg des basalen LH im Serum 2- bis 4-fach, FSH 1,5- bis 2-fach). In einigen Fällen muss der GnRH-Test nach pulsatiler GnRH-Gabe über 7 Tage wiederholt werden (sog. GnRH-Pumpentest).
Mit dem hCG-Test (humanes Choriongonadotropin) können die Funktion der Leydig-Zellen und somit die endokrine Reservekapazität des Hodens überprüft werden (5000 IE hCG i.m.; Blutentnahmen 0, 48, 72 h; Anstieg des Serumtestosterons 1,5- bis 2-fach). Seine klinische Aussagekraft bei der weiteren Abklärung eines Hypogonadismus ist aber mit Ausnahme von Sonderindikationen (Anorchie, Pubertas tarda) eingeschränkt. Die mit Sertoli-Zellfunktionen assoziierten Hormone Inhibin B und Anti-Müller-Hormon (AMH) werden ebenfalls zur Differenzialdiagnose zwischen kongenitalem hypogonadotropem Hypogonadismus und konstitutioneller Entwicklungsverzögerung herangezogen (Rohayem et al. 2015).

Weiterführende Diagnostik

Vor Beginn einer Therapie des Hypogonadismus (Testosteronsunbstitution) sollten neben der endokrinologischen Diagnostik Bestimmungen der Leberenzyme, der Lipidwerte (Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin), des Blutbildes (Hämatokrit, Erythrozytenzahl) sowie des PSA im Serum erfolgen, bei Verdacht auf eine Hämochromatose auch eine Bestimmung der Eisensättigung (Dohle et al. 2019). In aktuellen Leitlinien wird eine Knochendichtebestimmung als Ausgangswert empfohlen. Insbesondere bei jüngeren Patienten mit Hypogonadismus können Ejakulatuntersuchungen notwendig werden (Kap. „Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen“). Bildgebende Verfahren (CT/MRT) sind Teil der Diagnostik hypothalamisch-hypophysärer Störungen (Tab. 2; Abb. 2). Molekulargenetische Spezialuntersuchungen mit Bestimmung von Mutationen im Androgen-Rezeptor-Gen, CAG-Repeats sowie von LH, FSH und ihren Rezeptoren sind speziellen Indikationen und Krankheitsbildern vorbehalten (Zitzmann 2009).

Therapie des Hypogonadismus

Abgesehen von der Differenzialdiagnostik mit Unterscheidung hypo- versus hypergonadotroper Formen richtet sich die Behandlung des männlichen Hypogonadismus nach der Frage, ob ein Kinderwunsch besteht (Schuppe und Köhn 2018; Zitzmann 2020).
Wichtig
Zu häufig wird in der Praxis eine Testosteron-Therapie eingeleitet, ohne die betroffenen (auch älteren) Männer nach einem aktuellen Kinderwunsch zu fragen; hierbei müssen nicht unbedingt Fertilitätsprobleme vorliegen oder eine Kinderwunschbehandlung angestrebt werden.

Therapie des Hypogonadismus bei Kinderwunsch

Bei hypogonadotropem Hypogonadismus und bestehendem Kinderwunsch ist eine (Re-)Induktion der Spermatogenese und damit Wiederherstellung der Fertilität durch eine adäquate hormonelle Stimulation möglich (Dohle et al. 2019; Zitzmann 2020) (Tab. 3). Diese erfolgt durch Ersatz der fehlenden oder nicht wirksamen Hormone aus Hypothalamus beziehungsweise Hypophyse (Abb. 1; Tab. 3). Die Gabe von humanem Choriongonadotropin (hCG) ersetzt die Wirkung von LH; FSH steht in hochgereinigten Präparationen oder rekombinant zur Verfügung. Das anstelle von FSH ebenso wirksame humane Menopausengonadotropin (hMG) ist zur Behandlung des Mannes nicht mehr zugelassen, ebensowenig verfügbare rekombinante LH-Präparate. Nach dem in Tab. 3 dargestellten Regime wird die Therapie zunächst mit hCG eingeleitet; hierunter normalisiert sich die endogene Testosteronproduktion. Zur Initiierung der Spermatogenese beziehungsweise Stimulation der Spermatogenese ist nach Normalisierung des Testosteronwerts im Serum (nach circa 6 bis 8 Wochen) die gleichzeitige Gabe von FSH erforderlich. Bei der Mehrzahl der Patienten setzt die Spermatogenese innerhalb von 3–9 Monaten (wieder) ein, in einigen Fällen ist hierfür jedoch eine Behandlung über mehr als 2 Jahre erforderlich (Büchter et al. 1998; Warne et al. 2009; Rohayem et al. 2016b). Klinisch kommt es zu einer Zunahme des Hodenvolumens. Bei hypothalamischen Störungen kann neben der oben genannten Therapie zur Stimulation der Hypophyse auch GnRH (Gonadorelin, Lutrelef) mit einer auf der Haut fixierbaren Mini-Pumpe pulsatorisch subkutan injiziert werden.
 
Hypogonadotroper (sekundärer) Hypogonadismus
Hypergonadotroper (primärer) Hypogonadismus
 
hypothalamisch
hypophysär
Bestehender Kinderwunsch: Induktion der Spermatogenese
GnRH pulsatil (5–20 μg s.c. alle 2 h, mittels Pumpe)
 
Nicht möglich!
hCG (1000–2500 IE i.m. oder s.c. 2-mal/Woche) in Kombination mit rFSH (150 IE s.c. 3-mal/Woche)
Kein aktueller Kinderwunsch: Möglichkeiten der Testosteron-Substitution
Intramuskuläre Depot-Injektionen: Testosteronundecanoat (1000 mg, alle 10–12 Wochen), [Testosteronenantat (250 mg, alle 2–4 Wochen)]; transdermale Systeme: Testosteron-Gele (50–100 mg, 1-mal täglich) [orale Applikation: Testosteronundecanoat (40–80 mg, 2-mal täglich)]
GnRH Gonadotropin-Releasinghormon, hCG humanes Choriongonadotropin, rFSH rekombinantes follikelstimulierendes Hormon
Eine besondere Therapiesituation stellt der hypogonadotrope Hypogonadismus im Zusammenhang mit einer Hyperprolaktinämie, z. B. infolge prolaktinproduzierender Hypophysenadenome, dar (Gillam et al. 2006). Die Behandlung erfolgt hier primär mit Dopaminagonisten. Neben Bromocriptin, das einschleichend in einer Dosierung von 2,5–10 mg täglich gegeben wird, stehen Cabergolin, Quinagolid, Lisurid und Metergolin zur Verfügung. Sowohl im Hinblick auf die Prolaktinsenkung als auch die Symptome des Hypogonadismus hat sich die wöchentliche Gabe von Cabergolin (0,25–3 mg) bewährt.
Für Patienten mit hypergonadotropem Hypogonadismus, nichtobstruktiver Azoospermie und bestehendem Kinderwunsch ergeben sich keine kausalen Therapieoptionen; es verbleibt in der Regel nur die Option einer operativen Spermiengewinnung. Vor einer geplanten Hodenbiopsie/TESE kann eine Stimulation der endogenen Testosteronproduktion und damit einer evtl. noch vorhandenen residualen Spermatogenese durch Gabe von hCG, Antiöstrogenen oder Aromatase-Hemmern als Heilversuch (off-label-Therapie) erfolgen (Schuppe et al. 2019) (Kap. „Nichtobstruktive Azoospermie“).
Bei den kongenitalen Formen des Hypogonadismus sollte vor Maßnahmen der assistierten Reproduktion eine humangenetische Beratung und Diagnostik erfolgen (Toth et al. 2019) (Kap. „Genetische Aspekte von Fertilitätsstörungen und sexueller Dysfunktion“).

Testosteronersatztherapie bei Hypogonadismus ohne aktuellen Kinderwunsch

Besteht kein (aktueller) Kinderwunsch, kann die Behandlung eines Hypogonadismus mittels Testosteronsubstitution erfolgen; Therapieziel ist die Verbesserung von Symptomen des Androgenmangels und damit der Lebensqualität (Bhasin et al. 2018; Dohle et al. 2019; Corona et al. 2020). Grundsätzlich ist eine adäquate Behandlung assoziierter Grunderkrankungen sowie die Korrektur relevanter Lebensstilfaktoren anzustreben (Tab. 1). So führt eine Gewichtsreduktion zu einem signifikanten Anstieg des Gesamt-Testosterons. Ausreichende körperliche Aktivität ist auch unter einer Testosteronsubstitution Voraussetzung für den Erhalt bzw. Wiederaufbau von Muskelmasse und – kraft. Die medikamentöse Behandlung der Hyperprolaktinämie ist in Abschn. 1.8.1 beschrieben.
Indikationen für eine Therapie mit Testosteron
Prinzipiell gehören zur Indikationsstellung für eine Testosteronsubstitution folgende Kriterien (Corona et al. 2020) (Abb. 2):
  • persistierende klinische Symptome eines Testosteron-Mangels
  • durch mindestens zwei Blutabnahmen bestätigter, pathologischer Gesamt-Testosteronspiegel im Serum und/oder subnormale Werte für das berechnete freie Testosteron bei grenzwertigen oder niedrig normalem Gesamt-Testosteron (Abb. 2)
  • Wille des Patienten zur Durchführung einer Testosterontherapie und Akzeptanz der Modalitäten der Therapieüberwachung
  • Ausschluss von Kontraindikationen, u. a. bestehender Kinderwunsch
Bei Testosteronspiegeln >12 nmol/l ist eine Substitution nicht indiziert (Abb. 2). Bei grenzwertigem bzw. niedrig normalem Gesamt-Testosteron oder Vorliegen eines „kompensierten“ „Hypogonadismus“ kommt eine probatorische Therapie über 6–12 Monate mit anschließender Re-Evaluierung in Betracht. Unter Berücksichtigung möglicher Kontraindikationen bestehen keine Einwände gegen die Testosteronsubstitution bei hypogonadalen älteren Männern mit entsprechenden Symptomen eines Testosteronmangels (Tab. 2; Abb. 3) (Zitzmann 2020). Bei betroffenen Patienten kann auch das Fortschreiten einer prävalenten Osteoporose vermindert werden. Eine unkritische Einnahme oder Verschreibung von Testosteron ohne vorhergehende endokrinologische Abklärung ist dagegen abzulehnen.
Testosteronpräparate und Applikationsformen
Für die Testosteronsubstitution stehen verschiedene Applikationswege zur Verfügung; angestrebt werden Gesamt-Testosteronspiegel im unteren bis mittleren Referenzbereich (Bhasin et al. 2018; Corona et al. 2020; Salonia et al. 2022). Die am häufigsten verwendeten sind die intramuskuläre und transdermale Applikationsform, während die orale Gabe, bukkale (mukoadhäsive) Systeme oder subkutane Depotapplikationen von Testosteron in der Praxis keine Rolle spielen und z. T. auch nicht mehr verfügbar sind. Bei Therapiebeginn können zunächst kurzwirkende, transdermale Präparate der langwirkenden Depot-Verabreichung vorgezogen werden, um Verträglichkeit und evtl. unerwünschte Nebenwirkungen abschätzen zu können. Dies gilt insbesondere für die Therapieeinstellung beim Altershypogonadismus. Insgesamt darf der therapeutische Effekt einer Substitutionstherapie mit Testosteron für viele der oben genannten assoziierten Symptome als gesichert gelten.
Intramuskuläre Applikation. Testosteronenanthat ist eine veresterte Form des körpereigenen Testosterons. Die Veresterung erfolgt, um die Absorption nach intramuskulärer Injektion zu verlangsamen und so die Verfügbarkeit des Hormons nach einmaliger Injektion über einen längeren Zeitraum sicherzustellen (Nieschlag 2015). Zu den möglichen Nebenwirkungen gehören Akne, Gynäkomastie und Hemmung der Spermatogenese. Wird Testosteronenanthat zur Substitutionstherapie bei Hypogonadismus eingesetzt, erfolgen die Injektionen in zwei- bis vierwöchigen Abständen (Einzeldosis 250 mg). Der Nachteil dieser Therapieform besteht in supraphysiologischen Testosteronkonzentrationen über mehrere Tage nach der Injektion; klinische Symptome aufgrund stark schwankender Hormonspiegel sind beschrieben worden. Daher wird heute vorzugsweise Testosteronundecanoat (Einzeldosis 1000 mg) in öliger Lösung verwendet. Hierbei erfolgen die ersten beiden Injektionen im Abstand von 6 Wochen, im weiteren Verlauf werden die Injektionen nach individueller Einstellung alle 10–14 Wochen vorgenommen. Hiermit lassen sich stabile Testosteron-Serumspiegel im physiologischen Bereich erzielen.
Orale Applikation. Nach oraler Gabe wird das lipophile Testosteronundekanoat aus dem Gastrointestinaltrakt in die Lymphbahn aufgenommen und gelangt über den Ductus thoracicus in den Blutkreislauf. Auf diese Weise wird eine vorzeitige Metabolisierung des Testosterons in der Leber durch den First-pass-Effekt vermieden. Die höchsten Plasmakonzentrationen werden im Durchschnitt nach 4 h gemessen, wobei fettreiche Mahlzeiten die Absorption erhöhen. Durchschnittlich liegt die Bioverfügbarkeit nach oraler Aufnahme bei 7 %. Zur Substitutionstherapie werden 120–160 mg Testosteronundekanoat täglich verordnet. Oral wirksame 17α-alkylierte Präparate wie z. B. 17α-Methyltestosteron sind wegen der hohen Lebertoxizität obsolet und sollten nicht verordnet werden (Nieschlag 2015).
Transdermale Applikation. Die in Deutschland zugelassenen testosteronhaltigen Gele bzw. eine entsprechende axillär applizierbare Lösung enthalten Alkohol, um die Aufnahme von Testosteron durch die Haut zu ermöglichen (Resorptionsrate ca. 10 %) (Salonia et al. 2022). Die für eine adäquate Substitution erforderliche tägliche Dosis sollte der natürlichen zirkadianen Rhythmik des Testosterons folgend morgens früh aufgetragen werden (je nach Präparat 25–125 mg; auf unversehrte Haut an Armen, Schultern oder Flanken). Bevor sich der Patient ankleidet, sollte ca. 5 Minuten gewartet werden. Die Hände müssen nach Applikation mit Wasser und Seife gereinigt werden, um dort Gel-Reste zu entfernen. Direkter Körperkontakt mit anderen Personen, vor allem Frauen und Kindern, sollte innerhalb der ersten 6 Stunden nach dem Auftragen vermieden werden; andernfalls sollte der Patient zuvor gründlich duschen. Mit Hilfe der Geltherapie werden physiologische Testosteron-Serumspiegel bereits nach wenigen Tagen erreicht. Hauptnebenwirkung der transdermalen Applikation sind Irritationen der Haut.
Kontraindikationen für eine Therapie mit Testosteron
Eine Substitution mit Testosteron kann bei verschiedenen Erkrankungen kontraindiziert sein (Bhasin et al. 2018; Dohle et al. 2019; Corona et al. 2020). Hierzu gehört ein bekanntes und unbehandeltes oder fortgeschrittenes Prostatakarzinom. Nach bisherigem Wissensstand erhöht eine Therapie mit Testosteron die Häufigkeit von Prostatakarzinomen dagegen nicht. Nach radikal und erfolgreich behandeltem Prostatakarzinom besteht entsprechend der aktuellen Leitlinien bei Beachtung der Sicherheitsparameter keine dauerhafte Kontraindikation mehr für die Behandlung von (älteren) Männern mit manifestem Hypogonadismus (Salonia et al. 2022). Es wird jedoch eine Beschränkung auf Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko und Nachbeobachtung ohne Wiederanstieg des PSA von mindestens einem Jahr empfohlen. Als Prostata-assoziierte, relative Kontraindikationen werden darüber hinaus ein PSA-Wert >4 ng/ml sowie ausgeprägte Symptome eines benignen Prostatasyndroms genannt (Corona et al. 2020). Hinweise auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der Entwicklung eines Mammakarzinoms und Testosteron-Gaben begründen, warum auch ein manifestes Mammakarzinom eine Kontraindikation darstellt.
Die Testosteron-Substitution kann zu einem Anstieg der Hämoglobin- und Hämatokritwerte führen und damit das Risiko thrombo-embolischer Komplikationen erhöhen.
Aufgrund der Testosteron-abhängigen Veränderungen des roten Blutbildes besteht bei Erkrankungen wie die Polyzythämie oder Komorbiditäten, die mit einem Hämatokrit >50 % einhergehen, eine absolute Kontraindikation für die Substitution. Ebenso ist bei schweren Leber-, Nieren-, Herzerkrankungen oder chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung Vorsicht geboten. Eine Assoziation zwischen Schlafapnoe und Gabe von Testosteron ist nicht sicher belegt, dennoch gilt die unbehandelte Schlafapnoe als Kontraindikation. Bei Jugendlichen mit noch nicht abgeschlossenem Längenwachstum führt eine gesteigerte Testosteronzufuhr zu einem verfrühten Verschluss der Epiphysenfugen und kann somit einen Minderwuchs verursachen. Wie oben ausgeführt, ist eine Testosteron-Substitution bei bestehendem Kinderwunsch streng kontraindiziert, da durch Suppression der Gonadotropine LH und FSH die Spermatogenese sistiert.
Überwachung der Therapie mit Testosteron
Eine Therapie mit Testosteron bedarf einer regelmäßigen Überwachung (Corona et al. 2020; Zitzmann 2020). Nach Therapiebeginn sollten Folgeuntersuchungen nach 3, 6 und 12 Monaten, im Verlauf je nach Grunderkrankung und Risikoprofil halbjährlich bis jährlich durchgeführt werden. Um die Effektivität der Therapie einschätzen bzw. fortbestehende Androgenmangel-Symptome erfassen zu können, müssen Fragen zur körperlichen Leistungsfähigkeit, Stimmungslage, zu Sexualfunktionen und Prostata-assoziierten Komplikationen (z. B. International Prostate Symptom Score, IPSS) geklärt werden. Bei hypogonadalen Männern wächst das Prostatavolumen unter der Testosteronsubstitution auf ein altersentsprechendes Normalmaß an, auch der PSA-Wert wird angehoben.
Zu dem Untersuchungsprogramm gehören neben Hormonprofil und Blutbild Bestimmungen der Leberenzyme, der Lipide, sowie des PSA im Serum. Zusätzlich ist eine digitorektale Untersuchung der Prostata erforderlich, ggf. ergänzt durch eine transrektale Prostatasonographie. Eine Überprüfung der Knochendichte bei pathologischem Ausgangsbefund ist frühestens nach 1 Jahr sinnvoll. Ein pathologischer Hämatokrit-Wert >54 % erfordert eine Unterbrechung der Testosteron-Substitution und ggf. eine Aderlass-Therapie. Ebenso können Prostata-assoziierte Komplikationen zu einem Therapieabbruch zwingen. Weisen die Patienten kardiovaskuläre Komorbiditäten auf, sollten sie unter der Gabe von Testosteron kardiologisch kontrolliert werden.

Adrenogenitales Syndrom

Das adrenogenitale Syndrom (AGS) umfasst eine Gruppe autosomal-rezessiv vererbter Erkrankungen, die auf einem enzymatischen Defekt der adrenalen Steroidbiosynthese beruhen (Mönig und Jacobeit 2012; El-Maouche et al. 2017). In ca. 95 % der Fälle liegt eine Mutation im CYP21A2-Gen mit entsprechendem 21-Hydroxylasemangel vor, der zu einer unzureichenden Produktion von Kortisol und zumeist auch Aldosteron führt. Das als klassisches AGS bezeichnete Krankheitsbild tritt mit einer Häufigkeit von 1:10.000 bis 1:15.000 auf. Die durch den Kortisolmangel ausgelöste chronische Stimulation der Steroidbiosynthese durch ACTH (adrenokortikotropes Hormon) führt zur Hyperplasie der Nebennierenrinde und gesteigerten Produktion adrenaler Androgene. Männliche Neugeborene fallen eventuell durch eine vermehrte Pigmentierung des Skrotums und/oder eine Vergrößerung des Penis auf, bei unzureichender Aldosteronproduktion steht klinisch eine Salzverlustkrise im Zentrum. Abhängig vom Genotyp kann sich die Erkrankung auch erst im späteren Lebensalter manifestieren (sog. late-onset- bzw. nicht-klassisches AGS) (Mönig und Jacobeit 2012).
Die Fertilität von Männern mit AGS ist häufig trotz adäquater Substitution mit Glukokortikoiden und ggf. Fludrokortison in ca. 50 % der Fälle reduziert, bei einem Teil der Patienten bis zu einer Azoospermie (Claahsen-van der Grinten et al. 2009; Bouvattier et al. 2015). Im Hormonstatus sind sowohl hypo- als auch hypergonadotrope sowie normogonadotrope Konstellationen zu beobachten. Die Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse kann durch eine Suppression der Gonadotropine infolge des Androgen-Überschusses eintreten und zur klinischen Manifestation eines hypogonadotropen Hypogonadismus führen (Tab. 1; Abb. 1). Darüber hinaus stellt die Entwicklung sog. testikulärer adrenaler Rest-Tumoren (TART) eine differenzialdiagnostische Herausforderung dar (Claahsen-van der Grinten et al. 2009). Diese können zu einer erheblichen Hodenschädigung mit erhöhten FSH- und erniedrigten Inihibin B-Spiegeln im Serum sowie zu Azoospermie und dauerhafter Infertilität führen (Bouvattier et al. 2015). Mit Blick auf die testikulären Folgeschäden wird ein regelmäßiges Monitoring der Patienten einschließlich Hodensonographie und ggf. frühzeitige Intensivierung der Therapie empfohlen (Engels et al. 2018; Mazzilli et al. 2019).
Wichtig
Die bei Patienten mit AGS oft beidseitig anzutreffenden Hodentumoren (TARTs) sind in der Regel gutartig und dürfen nicht mit Leydig-Zell-Tumoren oder malignen Keimzelltumoren verwechselt werden.
TARTs sprechen auf eine ACTH-suppressive Therapie mit Glukokortikoiden an, ggf. ist eine das gesunde Hodengewebe schonende Tumorreduktion in Betracht zu ziehen. Bei Kinderwunsch sollte eine humangenetische Beratung und Diagnostik unter Einbeziehung der Partnerin erfolgen.

Gynäkomastie

Bei der Gynäkomastie handelt es sich um eine tastbare, uni- oder bilaterale, in einigen Fällen schmerzhafte Vergrößerung des männlichen Brustdrüsenkörpers (Schanz et al. 2017; Kanakis et al. 2019). Von der sog. echten Gynäkomastie wird die Vergrößerung der männlichen Brust durch eine Vermehrung des Fettgewebes (Lipomastie) oder einen benignen Tumor als Pseudogynäkomastie abgegrenzt (Braunstein 2007). Aufgrund der klinisch oft schwierigen Differenzierung, insbesondere zwischen echter Gynäkomastie und Lipomastie, wird von einigen Autoren die Vergrößerung der männlichen Brust insgesamt als Gynäkomastie bezeichnet und ein „lump type“ (umschriebener retroareolärer Knoten) von einem „fatty type“ (diffuse Vermehrung des Fettgewebes) unterschieden (Schuppe und Jacobeit 2012).
Wichtig
Die Gynäkomastie ist ein Symptom mit vielfältigen Ursachen.

Ätiopathogenese

Wachstum und Differenzierung des Brustdrüsengewebes beim Mann wird durch Östradiol über Östrogenrezeptoren stimuliert, während Testosteron über den Androgenrezeptor eine inhibierende Wirkung entfaltet. Der Gynäkomastie als klinischem Symptom liegt somit eine gestörte Balance zwischen Androgen- und Östrogenangebot bzw. -wirkung zugrunde, die vielfältige Ursachen haben kann (Schanz et al. 2017) (siehe Übersicht).
Pathologische Formen der Gynäkomastie
  • „Idiopathische“ Gynäkomastie
  • Persistierende Pubertäts-Gynäkomastie
  • Familiäre Gynäkomastie unklarer Genese
  • Allgemeinerkrankungen
  • Erkrankungen mit primär endokriner Komponente
  • Endokrin aktive Tumoren
  • Hormonentzug beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom
  • Medikamente
    • Sexualhormone und ihre Modulatoren (z. B. Androgene, androgen-anabole Steroide, Östrogene, HCG, Clomiphen, 5α-Reduktaseinhibitoren, Ketokonazol, Spironolacton)
    • Kardiaka (z. B. ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten, Digoxin, Reserpin)
    • H2-Blocker (Cimetidin, Ranitidin)
    • Chemotherapeutika (z. B. Alkylanzien, Methotrexat, Vinca-Alkaloide)
    • Psychoaktive Substanzen (z. B. Phenytoin, Amphetamin, Haloperidol, Benzodiazepine, Antidepressiva)
    • Antibiotika, antivirale Substanzen (z. B. Isoniazid, Metronidazol, Zidovudin, Komponenten einer hochaktiven antiretroviralen Therapie [HAART])
  • Kosmetika mit östrogenartig wirksamen Inhaltsstoffen (z. B. Lavendel, Teebaumöl)
  • Rauschmittel
    • Cannabis (Marihuana, Haschisch), Heroin u.  a.
Hierzu zählen hormonproduzierende Tumoren (v. a. Keimzelltumoren, Leydig-Zell-Tumoren des Hodens), das Klinefelter-Syndrom und andere Formen des Hypogonadismus (Tab. 1), Leber- und Nierenerkrankungen, Adipositas, sowie zahlreiche Medikamente und Drogen. Darüber hinaus werden lokale Faktoren wie z. B. Hormon-hypersensitives Brustgewebe angenommen. Das zunächst proliferative Brustdrüsenwachstum (reversibel) kann im Verlauf in ein Stadium der Fibrosierung (irreversibel) übergehen, in der Regel nach einer Bestandsdauer von mehr als einem Jahr. In bestimmten Lebensabschnitten – im Neugeborenenalter, in der Pubertät und im Senium – ist die Gynäkomastie als physiologisch anzusehen.

Prävalenz

Bis zu 90 % der männlichen Neugeborenen entwickeln eine harmlose und rasch reversible Gynäkomastie. Die Prävalenz in der Pubertät wird mit 40–70 % angegeben. In der erwachsenen männlichen Bevölkerung wird eine Häufigkeit von 30–60 % berichtet, wobei im Senium mit der höchsten Prävalenz zu rechnen ist (Braunstein 2007). Bei ca. der Hälfte der Patienten mit einer pathologischen Gynäkomastie bleibt die Ursache unklar (idiopathische Gynäkomastie; Abschn. 3.1) (Schanz et al. 2017).

Symptomatik und Diagnostik

Klinisch imponiert die Gynäkomastie als zumeist beidseitige Vergrößerung der Brustwarze und des Warzenhofes einschließlich eines in Strängen tastbaren, z. T. dolenten Drüsenkörpers, sehr selten wird eine Galaktorrhö beobachtet (Schanz et al. 2017). Zur Objektivierung einer Gynäkomastie wurden verschiedene Maße vorgeschlagen. Sie betreffen die im Palpationsbefund zu erhebende Dicke einer horizontalen Hautfalte unter Einschluss der Brustwarze (>2 cm, bei Adipositas >3 cm) oder alternativ den Durchmesser des Brustwarzenhofes (>3 cm). Eine altersabhängige Differenzierung und Validierung dieser Werte fehlt allerdings. In der Praxis wird deshalb zur Klassifizierung der Brustvergrößerung zumeist die qualitative Stadieneinteilung nach Tanner verwendet (Abb. 3 und 4) (Tanner 1962).
Zur Untersuchung der männlichen Brust gehört auch die Erfassung überzähliger Mamillen (Polythelie) bzw. Drüsenkörper (Polymastie) sowie die Beurteilung der regionalen Lymphknoten. Sonographisch lassen sich Drüsenkörper und Fettgewebe voneinander abgrenzen sowie evtl. Zysten oder Verkalkungen identifizieren (Schanz et al. 2017). Bei Verdacht auf einen malignen Tumor oder sonographisch unklaren Befunden ist eine Mammographie angezeigt, zur histologischen Klärung kann eine Feinnadelbiopsie durchgeführt werden. Mit Blick auf die vielfältigen Ursachen einer Gynäkomastie sind im Einzelfall Röntgen-Thorax, MRT (Magnetresonanztomographie) der Hypothalamus-Hypophysen-Region sowie eine bildgebende Diagnostik des Abdomens, insbesondere der Nebennieren, erforderlich (Schuppe und Jacobeit 2012; Kanakis et al. 2019).
Cave
Palpation und Sonographie des Skrotalinhalts zum Ausschluss eines Hodentumors sind bei der Abklärung einer Gynäkomastie obligat.
Der Umfang der Labordiagnostik richtet sich nach der klinischen Einordnung der Gynäkomastie. In den meisten Fällen ist eine Bestimmung von Gesamttestosteron, Östradiol, LH, FSH, Prolaktin und SHBG ausreichend (Braunstein 2007; Kanakis et al. 2019). Die erweiterte Diagnostik umfasst die Tumormarker hCG und AFP (Alpha-Fetoprotein), DHEAS (Dehydroepiandrosteronsulfat), Androstendion, Östron, Kortisol, TSH, fT3 (freies Trijodthyronin), fT4 (freies Thyroxin), Leber- und Nierenfunktionsparameter, eine genetische Diagnostik sowie eine HIV-Serologie.
Das diagnostische Vorgehen sollte individuell abgestimmt werden; z. B. erfordert ein sicher als persistierendes pubertätsassoziiertes Geschehen einzuordnender Befund oder eine als Zufallsbefund entdeckte, bereits länger bestehende und schmerzfreie Gynäkomastie keine intensive Diagnostik.

Differenzialdiagnosen

Von der Gynäkomastie sind Zysten, Lipome, eine Lymphadenosis benigna cutis und andere Entzündungsreaktionen, Traumata mit Hämatombildung sowie venöse oder lymphatische Abflussstörungen infolge von Karzinomen, Lymphomen oder einer Struma abzugrenzen (Schanz et al. 2017). Insbesondere bei einseitigem Befund muss ein Brustdrüsentumor ausgeschlossen werden. Die wichtigste Differenzialdiagnose einer Gynäkomastie ist hier das Mammakarzinom.

Mammakarzinom

Männlicher Brustkrebs tritt in Europa mit einer Inzidenz von ca. 1/100.000 pro Jahr auf (Fentiman et al. 2006). Der Altersgipfel der Erkrankung liegt bei ca. 70 Jahren, wobei der Tumor oft erst im fortgeschrittenen Stadium festgestellt wird und damit eine schlechte Prognose hat (5-Jahres-Überlebensrate: 40–65 %). Die gezielte Anamnese kann Hinweise auf eine genetische Disposition wie z. B. BRCA1/2-Genmutationen mit familiärer Häufung von Brustkrebs geben. In diesem Falle muss bereits bei jungen Männern mit einer Erkrankung gerechnet werden. Ebenso sind Androgenresistenzsyndrome, erbliche kolorektale Karzinome oder das Cowden-Syndrom zu beachten. Nach einigen Studien ist auch das Klinefelter-Syndrom mit einem mindestens 20fach erhöhten Risiko für ein Mammakarzinom assoziiert (Brinton 2011; Gravholt et al. 2018). Klinisch können neben dem suspekten Palpationsbefund die Einbeziehung der Haut mit Retraktionen und sog. Apfelsinenschalenphänomen sowie eine sero-sanguinöse Sekretion aus der Mamille auf ein Mammakarzinom hinweisen. Oft ist bei Diagnosestellung bereits eine axilläre Lymphknotenschwellung nachweisbar, in späteren Stadien treten ulzerierende Knoten auf. Der häufigste Tumortyp ist das invasiv-duktale Mammakarzinom.

Therapie

Nicht jede Gynäkomastie muss behandelt werden (Kanakis et al. 2019). Insbesondere bei der Pubertätsgynäkomastie sollte zunächst der Verlauf beobachtet werden, da in weniger als 5 % der Fälle mit einer Persistenz zu rechnen ist. Die Behandlung der pathologischen Formen einer Gynäkomastie zielt – sofern möglich – auf die Ausschaltung kausaler Faktoren ab: Behandlung von Grunderkrankungen, Absetzen relevanter Medikamente inklusive Lifestyle-Präparaten und Rauschmitteln. Die Therapie der idiopathischen Gynäkomastie erfolgt in Abhängigkeit vom Ausprägungsgrad, der Schmerzsymptomatik und des Leidensdrucks des Patienten. Ein medikamentöser Therapieversuch ist vor allem bei Schmerzen in der proliferativen Phase zu erwägen. Erfolgversprechende Studiendaten liegen für das Antiöstrogen Tamoxifen vor (20 mg/die über 3 Monate; „off-label“ als Heilversuch, Schanz et al. 2017). Bei länger als einem Jahr bestehender Gynäkomastie mit Zeichen der Fibrosierung sowie entsprechendem Leidensdruck des Patienten infolge des gestörten männlichen Körperschemas (beinträchtiges Selbstwertgefühl, soziale Isolation) besteht die Indikation für eine subkutane Mastektomie und ggf. Liposuktion durch einen erfahrenen plastischen Chirurgen oder Senologen.

Zusammenfassung

  • Hypogonadismus des Mannes als endokrine Funktionsstörung der Hoden mit entsprechendem Testosteronmangel definiert
  • Einschränkung der Funktion verschiedenster Organe sowie der Lebensqualität im Sinne eines klinischen Syndroms
  • Klinische Einteilung entsprechend der Lokalisation einer Schädigung im hypothalamo-hypophysär-gonadalen Regelkreis sowie in den androgenen Zielorganen
  • Unterscheidung hypo- versus hypergonadotroper sowie genetisch bedingter oder erworbener Formen des Hypogonadismus
  • Prävalenz des Altershypogonadismus mit Begleiterkrankungen, schlechtem Allgemeinzustand und Adipositas assoziiert
  • Behandlung des männlichen Hypogonadismus von Differenzialdiagnostik (hypo- versus hypergonadotrope Formen) und der Frage eines bestehenden Kinderwunsches abhängig (Cave: Testosteronsubstitution bei Kinderwunsch kontraindiziert!)
  • Kausale Therapie mit Wiederherstellung der Fertilität nur bei hypogonadotropem Hypogonadismus möglich
  • Gynäkomastie als Symptom eines Hypogonadismus sowie zahlreicher anderer Ursachen einer gestörten Balance zwischen Androgen- und Östrogenangebot zu beachten
  • Klinisch-sonographischer Ausschluss eines Hodentumors bei der Abklärung einer Gynäkomastie obligat
  • Testikuläre adrenale Rest-Tumoren (TART) bei Patienten mit AGS besondere differenzialdiagnostische Herausforderung
Literatur
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