Die Urologie
Autoren
Walter Ludwig Strohmaier

Epidemiologie und Pathogenese der Urolithiasis

Die Harnsteinerkrankung ist eine weltweit verbreitete Krankheit, die in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren unterschiedlich häufig vorkommt. Die Erkrankungshäufigkeit ist in den letzten Jahrzehnten deutlich angestiegen. Dieser Trend wird sich auch in Zukunft fortsetzen. Die Urolithiasis ist eine multifaktorielle Erkrankung mit komplexer Pathogenese. Neben der Übersättigung des Urins mit steinbildenden Substanzen spielen bei der Entstehung der häufigsten Steinarten vor allem zelluläre Veränderungen in den Endabschnitten der Nierenkanälchen und der Papillen eine wesentliche Rolle.

Epidemiologie

Das Harnsteinleiden ist eine weit verbreitete Erkrankung. Seine Inzidenz (Anzahl der Neuerkrankungen pro Jahr in einer bestimmten Population) und Prävalenz (Anzahl der im Laufe ihres Lebens Erkrankten einer Population zu einem bestimmten Zeitpunkt) sowie der Verlauf der Erkrankung (Rezidivrate) variieren erheblich in Abhängigkeit von Geographie und Steinzusammensetzung.

Geographie

Die wesentlichen Ursachen für geographische Variationen sind unterschiedliche Ernährungsgewohnheiten und persönliche Verhaltensweisen. Andere Faktoren sind Klima, Umwelt, Ethnizität und Heredität.
In wirtschaftlich hoch entwickelten Ländern finden wir für das Harnsteinleiden Prävalenzraten zwischen 4 und 20 %. In diesen Regionen ist die Urolithiasis hauptsächlich ein Nieren- und Harnleitersteinleiden.
Merke
Eine Ernährung reich an tierischem Eiweiß und Fett, aber arm an Ballaststoffen wird als wesentlicher Risikofaktor angesehen.
Diese Ansicht steht in Einklang mit der Tatsache, dass Adipositas ebenfalls ein Risikofaktor für das Harnsteinleiden ist. Bis vor 150–100 Jahren war auch in den sogenannten Industrieländern die Urolithiasis vor allem ein Harnblasensteinleiden. Die Verschiebung vom Blasen- zum Nieren-/Harnleitersteinleiden ging einher mit einer Verschiebung vom Infekt- (Apatit-Struvit) zum Kalziumoxalat-/Kalziumphosphatstein. Ursache waren die veränderten sozioökonomischen Bedingungen und die damit verbundenen Änderungen in den Lebens- und Ernährungsgewohnheiten. Auch noch während der letzen Jahre haben Prävalenz und Inzidenz des Harnsteinleidens in diesen Ländern weiter zugenommen (Tab. 1).
Tab. 1
Epidemiologie der Harnsteine in Deutschland 1979 und 2000 (Hesse et al. 2003)
 
1979
2000
Inzidenz
0,54 %
1,47 %
Rezidiv
0,42 %
0,75 %
Prävalenz
4,0 %
4,7 %
Prävalenz <20. Lebensjahr
1,1 %
0,7 %
In einigen Ländern hat das Alter der Erstmanifestation der Steinerkrankung abgenommen. Diese Veränderung konnte aber nicht in allen Industrieländern beobachtet werden. Auch in unserem Krankengut waren in den letzten Jahren nur 3 % aller Erststeinbildner jünger als 20 Jahre. In den vergangenen beiden Dekaden entwickelten viele Schwellenländer ein ähnliches Muster des Harnsteinleidens, hauptsächlich als Folge verbesserter sozioökonomischer Bedingungen mit Übernahme westlicher Ernährungsgewohnheiten. In den Entwicklungsländern finden wir häufig noch die endemische kindliche Harnblasensteinbildung wie im Europa des 18. und 19. Jahrhunderts. Dieses Verteilungsmuster ist auf vorzeitiges Absetzen der Ernährung mit Muttermilch und eine Mangelernährung in den ersten Lebensjahren zurückzuführen.
Laut Asper sind zusammenfassend folgende Charakteristika des Steinleidens typisch für eine hoch entwickelte Population (Asper 1984):
  • häufigstes Vorkommen bei Erwachsenen,
  • weniger als 10 % Harnblasensteine,
  • mehr als 25 % weibliche Patienten,
  • mehr als 60 % Kalziumoxalat- und weniger als 20 % Harnsäure-/Uratsteine.
Für Entwicklungsländer sind die genannten Charakteristika gerade anders herum. Schwellenländer liegen dazwischen.
Persönliche Verhaltensweisen spielen ebenfalls eine wichtige Rolle: Stress erhöht das Risiko, an einem Harnstein zu erkranken.
Auch das Klima beeinflusst die Häufigkeit der Harnsteinerkrankung: In Folge eines starken Flüssigkeitsverlustes über die Haut steigt die Übersättigung des Urins mit steinbildenden Substanzen und konsequenterweise das Risiko der Harnsteinbildung. Dieser Zusammenhang dürfte auch der Grund für saisonale Schwankungen der Harnsteinbildung in Ländern mit gemäßigtem Klima sein. Durch die globale Erderwärmung ist in den nächsten Jahrzehnten mit einer weiteren Zunahme des Harnsteinleidens zu rechnen.
Ein wichtiger Umweltfaktor ist die Zusammensetzung des Trinkwassers. Widersprüchlich sind die Aussagen über den Einfluss des Härtegrades des Trinkwassers. Niedrige Quotienten für Kalzium : Strontium, Magnesium : Strontium und Magnesium : Kalzium werden in Zusammenhang mit einem erhöhten Steinbildungsrisiko gebracht.
Die Ethnizität spielt ebenfalls eine bedeutende Rolle. Verschiedene Studien zeigen, dass Steine bei farbigen Afrikanern selten auftreten. Dafür sind nicht nur Ernährungsgewohnheiten verantwortlich. Farbige Afrikaner haben auch einen anderen Kalzium- und Oxalatstoffwechsel als weiße Afrikaner. Außerdem besitzen verschiedene inhibitorische Urinproteine wie Tamm-Horsfall-Protein und Albumin bei farbigen ein höheres inhibitorisches Potenzial als bei weißen Afrikanern.
Die Heredität ist ein wichtiger Faktor bei einigen seltenen Harnsteinarten (z. B. Zystinurie, primäre Hyperoxalurie). Für die häufigste Steinart, den Kalziumoxalatstein, konnte eine hereditäre Transmission bisher nicht gezeigt werden. Die hier beschriebene familiäre Prädisposition ist eher auf gleichartige Lebens- und Ernährungsgewohnheiten zurückzuführen.

Steinzusammensetzung

Die wichtigsten Harnsteinarten zeigt Tab. 2.
Tab. 2
Wichtigste Harnsteinarten
Harnsteinart
Chemischer Name
Mineralogischer Name
Kalziumoxalate
Kalziumoxalatdihydrat
Weddellit
 
Kalziumoxalatmonohydrat
Whewellit
Harnsäure/Urat
Harnsäure
Uricit
 
Harnsäuredihydrat
 
 
Ammoniumurat
 
Phosphate
Kalziumphosphat
Brushit
 
Kalziumphosphat
Karbonatapatit
 
Kalziumphosphat
Hydroxylapatit
 
Magnesiumammoniumphosphat
Struvit
Zystin
Zystin
 
Xanthin
Xanthin
 
2,8-Dihydroxyadenin
2,8-Dihydroxyadenin
 
Indinavir
Indinavir
 
Melamin
Melamin
 
Sulfonamide
Sulfonamide
 
In den Industrieländern besteht die Mehrzahl der Harnsteine aus Kalziumoxalat und Kalziumphosphat. Sie machen 70–90 % aller Steine aus. Andere Komponenten wie Harnsäure, Struvit und Zystin sind weniger häufig anzutreffen. Aus verschiedenen Gründen (Ernährung, Genetik) findet man in bestimmten Regionen aber deutlich häufiger Harnsäuresteine (Tab. 3).
Tab. 3
Häufigkeit verschiedener Steinarten in Deutschland und unterschiedliche regionale Verteilung in Oberfranken
Steinart
Häufigkeit in D (%)
Häufigkeit in Ofr (%)
Kalziumoxalat
70–80
50–70
Kalziumphosphat
10–30
10–20
Infekt
5–10
5–10
Harnsäure
5–15
20–25
Kalziumoxalat
70–80
50–70
Zystin
<1
<1
D: Deutschland, Ofr: Oberfranken
Xanthin- und 2,8-Dihydroxyadeninsteine sowie Konkremente aus Medikamenten (Indinavir, Melamin, Sulfonamide) sind Raritäten.
Die endemischen kindlichen Harnblasensteine in den Entwicklungsländern bestehen hauptsächlich aus Struvit.
Merke
Die Steinzusammensetzung ist der wesentliche prognostische Faktor im Hinblick auf den natürlichen Verlauf der Steinerkrankung und die Rezidivrate.

Kalziumsteine

Kalziumhaltige Steine (Weddellit, Whewellit, Apatite und Brushit) sind die häufigsten Steine (70–90 % aller Steine). Das Verhältnis Männer : Frauen beträgt etwa 1,2–2:1. Für Weddellit, Whewellit und Apatit wird die durchschnittliche Rezidivrate mit 30–4 % angegeben. Die Steinfrequenz beträgt ohne Metaphylaxe 0,10–0,15 Steine/Patient/Jahr. Für Brushit ist mit einer Rezidivrate von rund 65 % zu rechnen.
Die Rezidivrate erhöht sich mit der Beobachtungszeit, allerdings nicht linear. Während der ersten 4 Jahre nach der Erstmanifestation ist das Rezidivrisiko am höchsten. Der Anteil der rezidivfreien Patienten nach 1, 2, 3, 4, 5 und 10 Jahren beträgt rund 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 55 % und 40 %. Mehr als 50 % aller rezidivierenden Steinbildner erleiden nur ein Rezidiv in ihrem Leben. Nur 10 % aller rezidivierenden Steinpatienten erleben mehr als 3 Rezidive.
Cave
Die extrakorporale Stoßwellenlithotripsie erhöht das Rezidivrisiko und das Wachstum von Restfragmenten.
Andere Risikofaktoren für das Rezidiv sind männliches Geschlecht, multiple Steine, untere Kelchsteine, frühe Erststeinepisode, familiäre Belastung und Komplikationen bei der Steinentfernung. Die metabolische Abklärung ist kein guter Prädiktor für das Rezidivrisiko nach einer ersten Steinepisode bei Kalziumsteinbildnern. In Anbetracht dieser Zusammenhänge ist es sinnvoll, spezielle Metaphylaxemaßnahmen auf rezidivierende Kalziumsteinbildner zu beschränken (Ausnahme Brushitsteine). Hier senken metaphylaktische Maßnahmen (Diät, Medikamente) die Rezidivrate definitiv auf 5–10 %.

Harnsäuresteine

Rund 5–15 % aller Steine sind Harnsäuresteine, in manchen Regionen wie beispielsweise in Oberfranken aber auch bis zu 25(–75)%. In der geriatrischen ist die Inzidenz höher als in der allgemeinen Population. Bei Männern haben Harnsäuresteine eine wesentlich höhere Prävalenz als bei Frauen (bis 11:1). Es liegen nur wenige Daten zum natürlichen Verlauf der Harnsäuresteinerkrankung vor. In der Literatur werden Rezidivraten zwischen 20 % in der allgemeinen bis zu 100 % in hoch selektionierten Populationen berichtet. Eine spezielle Metaphylaxe kann die Rezidivraten auf praktisch 0 % senken.

Struvitsteine

Die Struvitsteinbildung wird durch Harnwegsinfektionen mit ureasebildenden Bakterien hervorgerufen. Struvitsteine kommen bei Frauen häufiger als bei Männern vor, ebenso bei Kindern und älteren Menschen. Struvit als Hauptbestandteil findet man bei 5–15 % aller Steine. Struvit kann rasch innerhalb einiger Wochen wachsen. Im Falle von Restfragmenten nach Steintherapie und/oder persistierenden Harnwegsinfektionen ist die Rezidivrate mit bis zu 70 % außerordentlich hoch. Struvitsteinpatienten haben ein hohes Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion. Die adäquate Metaphylaxe (d. h. komplette Steinsanierung mit Entfernung sämtlicher Fragmente, konsequente antibiotische Therapie) kann die Rezidivrate auf rund 10 % senken.

Zystinsteine

Nur maximal 1–2 % aller Harnsteine bestehen aus Zystin. Zystinsteine bilden sich bei Patienten mit Zystinurie, einem autosomal-rezessiv vererbten Defekt des Aminosäurentransports im Nierentubulus. Zystinsteine trifft man häufiger bei Frauen als bei Männern an. Die Rezidivrate ist außerordentlich hoch (bis zu 90–100 %). Da die Metaphylaxemaßnahmen nur schwer zu befolgen sind (z. B. extrem hohe Trinkmenge >3,5 l/Tag, nächtliches Trinken erforderlich, hohe Dosis Alkalizitrat) und daher nicht ausreichend akzeptiert werden, die Compliance damit gering ist, sind die Ergebnisse der Metaphylaxe beim Zystinsteinleiden deutlich schlechter als bei anderen Steinarten. Selbst bei Patienten, die sich im Wesentlichen an die Vorgaben halten, beträgt die Steinfrequenz rund 0,2/Patient/Jahr. Daher haben Zystinsteinpatienten ein deutlich höheres Risiko für eine Niereninsuffizienz als Kalziumoxalatsteinbildner.

Pathogenese

Die Harnsteinbildung ist ein sehr komplexes Geschehen. Eine allgemein gültige Theorie, die die Harnsteinpathogenese in allen Aspekten erklären kann, gibt es nicht. Bei den einzelnen Harnsteinarten laufen z. T. sehr unterschiedliche Prozesse ab. Grundsätzlich kann man zwischen der Formal- und der Kausalgenese unterscheiden.
Merke
Die Formalgenese beschreibt wie, die Kausalgenese warum ein Stein entsteht.

Formalgenese

Übersättigung und Kristallisation (Nukleation)

Urin ist eine Lösung, die steinbildende Substanzen wie Kalzium, Oxalsäure, Phosphat, Harnsäure und Zystin enthält. Diese Substanzen werden auch als Promotoren bezeichnet. Für die Kristallisation muss die Lösung übersättigt sein und eine Löslichkeitsgrenze überschritten werden. Beim Überschreiten des Löslichkeitsproduktes kommt es aber nicht zwangsläufig zur Kristallisation. Erst wenn auch das Ionenaktivitätsprodukt überschritten wird, fallen Kristalle aus (homogene Nukleation). Im Bereich zwischen Löslichkeits- und Ionenaktivitätsprodukt (metastabiler Bereich) entstehen Kristalle nur bei Anwesenheit „fremder“ Substanzen (z. B. pathologisch veränderte Zellen, Makromoleküle, Proteine, Fremdkörper) (heterogene Nukleation). Letzteres ist bei der humanen Harnsteinbildung am häufigsten anzutreffen. Nur so erklärt sich, warum übersättigter Urin und Harnkristalle auch bei Gesunden nachzuweisen sind, ohne dass es je zur Harnsteinbildung kommt.

Aggregation

Damit aus Kristallen Harnsteine entstehen, bedarf es des Kristallwachstums und der Anlagerung weiterer Kristalle ( Aggregation ). Nach der sogenannten Free-particle-Theorie (Vermeulen und Lyon 1968) soll das im Nephron geschehen. Aus physikalisch-chemischen Gründen ist diese Theorie jedoch problematisch: Die Transitgeschwindigkeit eines Kristalls durch das Nephron liegt unter der Wachstumsrate der meisten Kristalle. Daher geht man heute davon aus, dass in den meisten Fällen Kristalle fixiert sein müssen (z. B. an Gewebestrukturen), damit ein Harnstein entstehen kann (Fixed-particle-Theorie nach Finlayson; Finlayson et al. 1984, Finlayson und Reid 1978).
Nach Coe et al. kennt man heute 3 Wege der Steinbildung, die für die meisten Steinarten gelten (Coe et al. 2010):
1.
Überwachsen interstitieller Plaques: In der Basalmembran der Henle´schen Schleife kommt es zur Bildung apatithaltiger Plaques. Sie wandern suburothelial zur Papille. Solche Plaques wurden erstmals von Randall in den 30er-Jahren des 20. Jahrhunderts beschrieben. Als Ursache dieser Plaquebildung sind in erster Linie degenerative Prozesse anzusehen, z. B. durch oxidativen Stress. Bei Übersättigung des Urins können hier Kalziumoxalatkristalle ausfallen, sich auf die Plaques auflagern und zu Steinen heranwachsen (Abb. 1). Dieser Mechanismus ist am häufigsten bei idiopathischen Kalziumoxalatsteinleiden anzutreffen. Diese Prozesse wurden aber auch bei Patienten mit Brushitsteinen, Hyperparathyreoidismus und Dünndarmresektionen nachgewiesen.
 
2.
Kristallablagerungen in den Tubuli: Bei starker Übersättigung des Urins mit Kalziumphosphat und pH-Verschiebungen können Apatitkristalle den Tubulus blockieren und dilatieren. Durch Schädigung der Epithelzellen und interstitieller Fibrose kommt es zu weiterer Kristallablagerung, Wachstum und Steinbildung. Dieser Weg wurde vor allem bei Patienten mit Brushitsteinen, distaler renaler tubulärer Azidose und Hyperparathyreoidismus gefunden.
 
3.
Freie Kristallisation: Bei starker Übersättigung des Urins, wie sie bei der Zystinurie vorkommt, kann die massive Kristallbildung zur Verstopfung der Endabschnitte der Tubuli und zur direkten Steinbildung führen.
 
Für die Harnsäuresteinbildung liegen bislang keine klaren Erkenntnisse vor.
Die oben genannten Prozesse der Kristallisation bis hin zum Harnsteinwachstum können durch verschiedene Substanzen im Urin moduliert bzw. inhibiert werden (Modulatoren, Inhibitoren). Dazu gehören niedermolekulare Substanzen wie Zitrat. Magnesium und Pyrophosphat, aber auch Makromoleküle wie Glykosaminoglykane oder Glykoproteine und Proteine (z. B. Tamm-Horsfall-Protein, Nephrokalzin, Osteopontin). Teilweise können sie therapeutisch genutzt werden (z. B. Zitrat).

Kausalgenese

Die Kausalgenese beschreibt, warum Harnsteine entstehen. Kausalfaktoren können sein
  • Veränderungen der Harnzusammensetzung,
  • anatomische Veränderungen der Nieren und des Harntraktes
  • sowie Störungen der Harnabflussverhältnisse.

Veränderungen der Harnzusammensetzung

Sowohl eine vermehrte Ausscheidung der Promotoren als auch eine verminderte Exkretion der Inhibitoren können die Harnsteinbildung begünstigen. Auch eine geringe Diurese und pH-Verschiebungen spielen eine Rolle:
  • Je nach Steinart gehören zu den Promotoren insbesondere Kalzium, Oxalsäure, Phosphat, Harnsäure und Zystin.
  • Inhibitoren sind vor allem Zitrat, Pyrophosphat, Magnesium und Glykosaminoglykane/Glykoproteine.
Häufig ist die veränderte Ausscheidung der Promotoren und Inhibitoren primär, d. h. sie lässt sich nicht auf eine umschriebene Erkrankung zurückführen. Seltener kann sie jedoch sekundär durch eine Grunderkrankung verursacht sein. Meist handelt es sich dabei um Hochrisikopatienten für eine häufig rezidivierende Steinerkrankung.
Merke
Erkrankungen, die über Veränderungen der Harnzusammensetzung zur Harnsteindisposition führen:
  • distale renale tubuläre Azidose (dRTA),
  • gastroenterale Erkrankungen/Malabsorption/Darmresektion,
  • Zystinurie
  • primäre Hyperoxalurie,
  • Xanthinurie,
  • 2,8-Dihydroxyadenin (Mangel an Adeninphosphoribosyltransferase),
  • Lesh-Nyhan-Syndrom.
Eine niedrige Diurese kommt in erster Linie durch zu niedrige Trinkmengen und hohen Verlust über die Haut (heißes Klima, Arbeitsbedingungen, Schwitzen) oder den Darm (chronische Diarrhö, Kurzdarmsyndrom) zustande.
Urin-pH-Veränderungen im Sinne einer harnsauren Diathese sind der Hauptrisikofaktor für Harnsäuresteine. Hierbei spielt neben der Ernährung und genetischen Störungen des tubulären Säuretransportes insbesondere die Insulinresistenz bei metabolischem Syndrom eine Rolle. Permanente pH-Verschiebungen in den alkalischen Bereich sind vor allem Risikofaktoren für die Bildung von Infektsteinen. Ursächlich ist hier die Ureaseproduktion mancher Harnwegsinfekterreger wie Proteus vulgaris.

Anatomische Veränderungen der Nieren und des Harntraktes, Störungen der Harnabflussverhältnisse

Anatomische Veränderungen der Nieren und des Harntraktes gehen häufig mit einer Beeinträchtigung der Harnabflussverhältnisse einher. Sie können angeboren oder erworben sein. Für die Steinbildung prädisponierende Veränderungen sind vor allem die Markschwammniere, Kelchdivertikel, Harnleiterabgangsstenosen, Harnleiterstenosen (erworben und angeboren), Hufeisennieren, Ureterozelen und der vesikoureterale Reflux. Aber neurogene Blasenfunktionsstörungen und subvesikale Obstruktionen (z. B. Prostataobstruktion) können zur Steinbildung, vor allem im unteren Harntrakt, führen.

Zusammenfassung

  • Harnsteinerkrankung weltweit verbreitet. Häufigste Harnsteinarten: Kalziumoxalat, Kalziumphosphat, Harnsäure, Infektsteine, Zystin. Inzidenz, Prävalenz und Rezidivrate abhängig von Steinart und Geographie (Klima, Ethnizität, sozioökonomische Bedingungen, Ernährung, Lebensgewohnheiten).
  • Erkrankungshäufigkeit in den letzten Jahrzehnten deutlich angestiegen, aufgrund anderer sozioökonomischer Bedingungen, bestimmter Steinbehandlungsmethoden wie der ESWL. Trend: auch durch Klimawandel und globale Erderwärmung weiterhin steigend.
  • Urolithiasis: multifaktorielle Erkrankung mit komplexer Pathogenese, keine allgemein gültige Theorie, die die Harnsteinbildung in allen Aspekten erklären kann.
  • Formalgenese: Wie entstehen Steine? Voraussetzung: Übersättigung des Urins mit steinbildenden Substanzen. Weitere Bedingungen bei den häufigsten Steinarten: zelluläre Veränderungen in den Endabschnitten der Nierenkanälchen und Papillen. Wesentliche Ursache dieser zellulären Schäden: oxidativer Stress.
  • Kausalgenese: Warum bilden sich Harnsteine? Veränderungen in der Harnzusammensetzung (Promotoren, Inhibitoren, pH, Diurese), anatomische Veränderungen bzw. Störungen der Harnabflussverhältnisse. Wichtigste Promotoren: Kalzium, Oxalsäure, Phosphat, Harnsäure und Zystin. Wichtigster Inhibitor: Zitrat. Veränderungen der Harnzusammensetzung primär oder sekundär als Folge bestimmter Grunderkrankungen. Letzteres meist bei häufig rezidivierenden Steinleiden. Anatomische Veränderungen der Nieren und des Harntraktes angeboren oder erworben, häufig einhergehend mit Störung des Harntransportes.
Literatur
Asper R (1984) Epidemiology and socioeconomics aspects of urolithiasis. Urol Res 12(1):1–5CrossRefPubMed
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Finlayson B, Reid F (1978) The expectation of free and fixed particles in urinary stone disease. Invest Urol 15(6):442–448PubMed
Finlayson B, Khan SR, Hackett RL (1984) Mechanisms of stone formation - an overview. Scan Electron Microsc (PT3):1419–1425
Hesse A, Brandle E, Wilbert D, Kohrmann KU, Alken P (2003) Study on the prevalence and incidence of urolithiasis in Germany comparing the years 1979 vs. 2000. Eur Urol 44(6):709–713CrossRefPubMed
Vermeulen CW, Lyon ES (1968) Mechanisms of genesis and growth of calculi. Am J Med 45(5):684–692CrossRefPubMed