Die Urologie
Autoren
Eva Neumann und Jens Bedke

Hodentumor: Epidemiologie und Ätiologie

Entsprechend der WHO-Klassifikation werden Hodentumore in Keimzelltumoren, gonadale Stromatumoren bzw. Keimstrangtumoren und in eine Gruppe nicht näher bezeichneter Stromatumoren unterteilt. Hierbei wird zusätzlich zwischen benignen und malignen Tumoren unterschieden. Der Begriff des Hodentumors, der die oben genannten Entitäten umfasst, wird in diesem Zusammenhang oftmals fälschlicherweise als Synonym für die malignen Keimzelltumoren (KZT) benutzt, welche sich aus klinischer Sicht in die Gruppe der Seminome und der Nichtseminome unterteilen. Die Verwendung des Wortes Hodenkrebs umfasst formal alle malignen Tumoren des Hodens.

Klassifikation

Entsprechend der WHO-Klassifikation werden Hodentumoren in Keimzelltumoren, gonadale Stromatumoren bzw. Keimstrangtumoren und in eine Gruppe nicht näher bezeichneter Stromatumoren unterteilt (Übersicht). Hierbei wird zusätzlich zwischen benignen und malignen Tumoren unterschieden. Der Begriff des Hodentumors, der die oben genannten Entitäten umfasst, wird in diesem Zusammenhang oftmals fälschlicherweise als Synonym für die malignen Keimzelltumoren (KZT) benutzt, welche sich aus klinischer Sicht in die Gruppe der Seminome und der Nichtseminome unterteilen. Die Verwendung des Wortes Hodenkrebs umfasst formal alle malignen Tumoren des Hodens.
Pathologische Klassifikation der Hodentumoren nach WHO 2004
  • Keimzelltumoren:
    • Testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN) bzw. „intratubular germ cell neoplasia, unclassified type” (IGCNU)
    • Seminom (einschließlich Fälle mit synzytiotrophoblastischen Zellen)
    • Spermatozystisches Seminom
    • Embryonalzellkarzinom
    • Dottersackzumor
    • Chorionkarzinom
    • Teratom (reif, unreif, mit sekundärer maligner Komponente)
    • Gemischte Tumoren
  • Keimstrangtumoren:
    • Leydig-Zell-Tumor
    • Maligner Leydig-Zell-Tumor
    • Sertoli-Zell-Tumor (lipidreiche, großzellige kalzifizierende und sklerosierende Variante)
    • Maligner Sertoli-Zell-Tumor
    • Granulosazelltumor (adulter- und juveniler Typ)
    • Thekoma/Fibrome
  • Andere Keimstrangtumoren:
    • Inkomplett differenziert/gemischte Tumoren
    • Gonadonlastome bestehend aus Keimzell- und Keimstranganteilen
  • Nichtspezifische stromale Tumoren:
    • Epitheliale Ovartumoren
    • Tumoren des Rete testis
    • Nicht näher zu bezeichnende benigne und maligne Tumoren des Stromas

Inzidenz

Der Hodenkrebs hat mit einer geschätzten Inzidenz von >52.000 Neuerkrankungen weltweit pro Jahr einen Anteil von ca. 1 % an allen neu diagnostizierten männlichen Krebsarten und einen Anteil von ca. 5 % an den uroonkologischen Malignomen (Albers et al. 2011). Trotz dieser im Vergleich zu anderen Krebsarten eher geringen Inzidenz ist es der häufigste bösartige Tumor bei Männern zwischen dem 15. und 44. Lebensjahr (Cook et al. 2009).
Die Inzidenz von Hodentumoren zeigt eine geographische, ethnische und zeitliche Variabilität. In den letzten Jahrzehnten kam es weltweit zu einem deutlichen Anstieg der Inzidenz des Hodentumors, im Besonderen in Industrieländern wie Nordamerika, Europa und Ozeanien (Cook et al. 2009; Cook et al. 2010). In einer aktuellen Untersuchung der International Agency for Research on Cancer (IARC) aus dem Jahr 2014 wird die altersstandardisierte Inzidenz des Hodentumors weltweit auf 1,5 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner geschätzt. Hierbei zeigen sich jedoch große regionale Unterschiede sowohl zwischen den Kontinenten (Europa 4,8; Nordamerika 5,1; Australien/Neuseeland 6,7; Asien 0,7; Afrika 0,4), als auch innerhalb der einzelnen Regionen. So besteht in Europa ein Nord-Süd- sowie ein West-Ost-Gefälle (Nordeuropa 6,7, Südeuropa 4,2; Westeuropa 7,8, Osteuropa 2,6:100.000) (Tab. 1). Je höher der kaukasische Bevölkerungsanteil einer Nation ist, als desto höher wird auch die Inzidenzrate beschrieben (Dieckmann et al. 2013).
Tab. 1
Geographische Verteilung der Inzidenz- und Mortalitätsraten des Hodenkrebses entsprechend den Daten der International Agency for Research on Cancer. Die jeweiligen Inzidenz- und Mortalitätswerte sind interpoliert aus den Erhebungen des GLOBOSCAN-Reports (Cook et al. 2009)
Region
Inzidenz
Sterbefälle
Fälle (n)
altersstandardisiert
Fälle (n)
altersstandardisiert
Weltweit
52.322
1,5
9874
0,3
Amerika
16.845
3,5
1836
0,4
 
Nordamerika
9.017
5,1
413
0,2
Zentralamerika
2.910
3,7
523
0,7
Südamerika
4.764
2,4
848
0,4
Europa
18.326
4,8
1.627
0,4
 
Nordeuropa
3.365
6,7
130
0,2
Südeuropa
3.363
4,2
260
0,3
Westeuropa
7.399
7,8
295
0,2
Zentral- und Osteuropa
4.199
2,6
942
0,6
Australien/Neuseeland
868
6,7
27
0,2
Afrika
1.481
0,4
849
0,3
Asien
14.775
0,7
5.525
0,3
 
Ostasien
4.182
0,5
817
0,1
Westasien
1.766
1,5
731
0,6
Für Deutschland gibt das Robert Koch-Institut ein mittleres Erkrankungsalter von 38 Jahren an. Die altersstandardisierte Erkrankungsrate blieb mit zuletzt 9,4:100.000 konstant im Jahr 2010, wobei jedoch ein leichter stetiger Anstieg in den letzten Jahren zu beobachten war. Die Gesamtzahl der Neuerkrankungen in Deutschland wird für das Jahr 2010 auf 3820 Männer (2009: 3900 Männer) geschätzt, dabei werden 90 % der Fälle im Stadium T1 oder T2 diagnostiziert (Huyghe et al. 2003). Die höchste altersspezifische Neuerkrankungsrate haben Männer im Alter von 30–34 Jahren (24:100.000). Die berechnete Wahrscheinlichkeit, in Deutschland in den nächsten 10 Jahren an einem Hodenkrebs zu erkranken, beträgt für Männer im Alter von 25 Jahren 0,7 % (1:170) (Tab. 2) (Huyghe et al. 2003).
Tab. 2
Epidemiologische Daten des Hodenkrebses in Deutschland, erhoben vom Robert Koch-Institut unter Einbeziehung der regionalen Krebsregisterdaten der Bundesländer (Huyghe et al. 2003), standardisiert nach alter Europaverteilung bezogen auf je 100.000 Einwohner
 
2009
2010
Neuerkrankungen
3900
3820
Standardisierte Erkrankungsrate
9,5
9,4
Mittleres Erkrankungsalter (Jahre)
38
38
Sterbefälle
170
166
Standardisierte Sterberate
0,4
0,4
Absolute 5-Jahres-Überlebensrate (2009–2010) (%)
95–97
Interessanterweise besteht bezüglich der Inzidenz keine Immigrationstendenz. So nahm die Inzidenz bei einer Immigrationspopulation in ein Land mit einer höheren Inzidenz nicht zu, anders als dieses für den Brust-, Magen- und Darmkrebs beschrieben ist. Das heißt, dass z. B. ein Amerikaner mit afrikanischem Migrationshintergrund ein gleichartiges Risiko hat, an einem Hodenkrebs zu erkranken, wie ein nicht immigrierter einheimischer Afrikaner (Kratz et al. 2011). Diese Tatsache verdeutlicht, dass eine mögliche genetische Prädisposition als Risikofaktor für die Entstehung eines Hodenkrebses vermutet werden kann.
Für die testikulären Stromatumoren (u. a. Leydig-Zell-, Sertoli-Zell-Tumoren) sind keine Inzidenzraten separat beschrieben; ihr prozentualer Anteil an den Hodentumoren beträgt 2–4 % (Albers et al. 2011). Hiervon beträgt der Anteil der Leydig-Zell-Tumoren ca. 1–3 % der adulten Tumoren, eine Häufung wird für die 3.–6. Lebensdekade beschrieben. Eine Assoziation zum Klinefelter-Syndrom wurde beobachtet (Albers et al. 2011). Die Bedeutung der Leydig-Zell-Tumoren liegt vor allem darin begründet, dass ca. 10 % der diagnostizierten Tumoren ein malignes Verhalten aufweisen, insbesondere bei einer Tumorgröße >5 cm. Der Anteil der Sertoli-Zell-Tumoren an allen Hodentumoren liegt unter 1 %, jedoch liegt auch bei dieser Entität eine Malignitätsrate von 10–22 % vor, wobei weniger als 50 Fälle eines malignen Sertoli-Zell-Tumors beschrieben sind. Assoziationen der Sertoli-Zell-Tumoren zu den genetischen Syndromen des Carney-Komplexes und des Peutz-Jegher-Syndroms sind beobachtet worden (Albers et al. 2011). Die weiteren in der WHO-Klassifikation aufgeführten Tumoren stellen Raritäten dar, mit nur wenigen in der Literatur beschriebenen Fällen (Übersicht oben).

Mortalität

Obwohl die Rate der Neuerkrankungen zunimmt, bleibt die Mortalität gering. Insbesondere die Einführung des Chemotherapeutikums Cisplatin in den 1970er-Jahren hat die Mortalität entscheidend gesenkt. So beträgt die allgemeine 5-Jahres-Überlebensrate in Deutschland über alle Tumorstadien verteilt 97 %. Für das Jahr 2010 werden vom Robert Koch-Institut für Deutschland 166 Sterbefälle (2009: 170) angegeben. Dieses entspricht einer rohen Sterberate von 0,4:100.000 (Tab. 2) (Huyghe et al. 2003).
Die altersstandardisierte Mortalitätsverteilung wird von Zentralamerika mit 0,7:100.000 angeführt, gefolgt von Westasien und Zentral- und Osteuropa mit jeweils 0,6:100.000. Dem gegenüber stehen die niedrigsten altersstandardisierten Mortalitätsraten von 0,1–0,2:100.000 in Nordamerika, Nordeuropa und Australien (3). Folglich zeigt sich in Ländern mit hoher Inzidenz eine eher geringe Mortalität, während hingegen Länder mit einer eher geringen Inzidenz wie z. B. Afrika (altersstandardisierte Inzident 0,4:100.000) eine vergleichsweise hohe Mortalität aufweisen (0,3) (Tab. 1). Ob hier eine hohe Dunkelziffer an nicht diagnostizierten Fällen vorliegt, ein im Vergleich eventuell schlechteres Gesundheitswesen oder andere Faktoren wie eine genetische Prädisposition oder Umweltfaktoren ist nicht abschließend geklärt.
In der aktuellen Literatur zeichnet sich ein weiterer interessanter epidemiologischer Aspekt ab. Von 1976 bis 2010 wurde beobachtet, dass das mittlere durchschnittliche Diagnosealter eines Hodentumors von 28 auf 36 Jahre anstieg. Zudem konnte gezeigt werden, dass sich das Verhältnis von diagnostizierten Seminomen und Nichtseminomen änderte. Vor 1990 wurde bei 30,9 % aller Hodentumorpatienten ein Seminom diagnostiziert. Umgekehrt kam es zu einer kontinuierlichen Abnahme der diagnostizierten Nichtseminome von 69,1 % (vor 1990) auf 44 % (2005–2010) (Lutke Holzik et al. 2004). Über die Interpretation der Entwicklung herrscht bisher noch Uneinigkeit.

Ätiologie

Als Ursache für die Entstehung eines Hodenkrebses wird heute das Vorliegen einer testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN) oder auch „intratubular germ cell neoplasia unspecified (IGNU)“ genannt, angesehen. Nach heutiger Auffassung entwickelt sich aus der TIN-Läsion, welche bereits während der Embryonalzeit entsteht, der spätere Hodenkrebs. Diese TIN-Vorläuferzellen stammen wahrscheinlich von primordialen Keimzellen, die sich unter Östrogeneinfluss in der Schwangerschaft zusammen mit weiteren vorgeburtlichen Faktoren entwickeln, ab. Dieser Zusammenhang wird durch epidemiologische Studien, die Ursachen und Risikofaktoren in der Hodenkrebsentstehung aufzeigen, unterstützt.

Genetische Prädisposition

Hodentumoren treten familiär gehäuft auf, etwa 1–3 % aller Betroffenen berichten von einem Verwandten 1. Grades mit einem diagnostiziertem Hodentumor (Kratz et al. 2011). Besonders häufig ist die Erkrankung zweier Brüder zu beobachten, etwas geringer ist das Risiko in der Vater-Sohn-Konstellation. Brüder von Betroffenen haben ein 8- bis 10-fach erhöhtes relatives Risiko, an einem Hodentumor zu erkranken. Bei Vater und Sohn ist das relative Risiko um das 4- bis 6-Fache erhöht (Kratz et al. 2011).
Zwillingsstudien mit homo- und heterozygoten Zwillingen geben Aufschluss darüber, ob diese besondere genetische Konstellation auch im Allgemeinen mit einem erhöhten Karzinomrisiko einhergeht. Aufgrund von meist geringen Studienpopulationen konnten bisher leider keine abschließenden Ergebnisse aufgezeigt werden. In der Arbeit von Lutke et al. wurden 6 konkordante Zwillingsbrüder von Patienten mit Hodentumoren identifiziert (Kratz et al. 2011). In dieser kleinen Gruppe lag das relative Risiko für monozygote Zwillinge, wenn bereits ein Bruder erkrankt war, bei 76,5 % und damit fast doppelt so hoch wie für dizygote Zwillingspärchen. Daher scheint eine genetische Komponente in der Entstehung von Hodentumoren von Bedeutung zu sein.
Zudem postuliert diese Zwillingsstudie die Auswirkung von exogenen Faktoren auf die Tumorentstehung. Beim Hodenkrebs haben dizygote Zwillinge ein signifikant höheres Risiko, an einem Hodentumor zu erkranken, als monozygote Zwillinge. Dies lässt vermuten, dass auf die Gebärmutter einwirkende Umwelteinflüsse die Hodentumorentstehung begünstigen (Kratz et al. 2011). Diese Ergebnisse sowie die oben genannten Inzidenzdaten zur Populationsmigration deuten auf den Einfluss von exogenen Umweltfaktoren insbesondere von Östrogen hin. Die erhöhte Einwirkung von Östrogen auf die Gebärmutter während der Embryonalzeit kann zu einer gestörten Spermiogenese führen und somit die Entstehung von Hodentumoren begünstigen.
Das Vorliegen eines Hodentumors auf der einen Seite ist ebenfalls ein Risikofaktor für einen kontralateralen Hodentumor. 3–5 % aller Patienten mit einem Keimzelltumor entwickeln im Verlauf einen kontralateralen Tumor. Dieses entspricht einem ca. 20- bis 30-fach erhöhten Risiko. Innerhalb von 5 Jahren treten 50 % dieser kontralateralen Tumoren auf, 90 % innerhalb von 10 Jahren (Rapley et al. 2009).
Unabhängig von der familiären Prädisposition führen auch veränderte Karyotypen gehäuft zu testikulären Neoplasien. Patienten mit Morbus Klinefelter (47,XXY) haben ein erhöhtes Risiko, an einem (extragonadalen) Hodentumor zu erkranken. Die extragonadale Ausbreitung ist vermutlich auf die sehr geringe bis fehlende Keimzelldichte der Hoden schon kurz nach der Geburt zurückzuführen. Ebenso haben Patienten mit einer testikulären XY-Dysgenesie sowie einer Trisomie 21 ein erhöhtes Hodenkrebsrisiko (5).

Genetische Ursachen

Die familiäre Häufung von Hodenkrebs legt den Verdacht nahe, dass nicht nur exogene Faktoren, sondern auch eine genetische Prädisposition ursächlich sein könnte. Gestützt wird diese Vermutung durch Segregationsuntersuchungen von Chromosomen bei familiär gehäuft auftretenden Fällen.
In sog. „genome-wide association studies“ (GWAS) wurden durch Hochdurchsatzverfahren mögliche genetische Veränderungen bzw. Mutationen im Erbgut untersucht. Diese Studien zeigten bislang innerhalb des Erbgutes bei Keimzelltumoren Prädispositionsstellen mit Allelveränderungen auf, die sich in der Nähe der folgenden 6 Gene KITLG, SPRY4, BAK1, TERT-CLPTM1L, ATF7IP und DMRT1 befinden. Eine eindeutige Genveränderung im Sinne eines mutierten Driver-Gens und der Zuordnung einer definierten Mutationsstelle zu einem sog. „testicular cancer gene 1“ (TCG1) konnte bislang nicht detektiert werden. Interessanterweise zeigte der Vergleich familiär gehäufter Fälle mit sporadisch aufgetretenen Keimzelltumoren keinen Unterschied hinsichtlich dieser genetischen Prädispositionsstellen, sodass aktuell eher eine heterogene, polygenetische Ursache vermutet wird (Robert-Koch-Institut. Krebs in Deutschland 2009; Rosen et al. 2011).

Testikuläres Dysgenesie-Syndrom

Unter dem testikulären Dysgenesie-Syndrom werden die Erkrankungsbilder des Hodenkrebses, des Hodenhochstands, der Hypospadie sowie auch Infertilitätsprobleme, welche gemeinsam gehäuft auftreten, zusammengefasst. Gerade die Infertilität führt im Rahmen der andrologischen Abklärung häufiger zur Detektion eines Hodentumors.
Ein sehr bedeutender epidemiologischer Risikofaktor ist der Kryptorchismus. Patienten mit einem Kryptorchismus haben ein deutlich erhöhtes Risiko, an Hodenkrebs zu erkranken (Albers et al. 2011; Kratz et al. 2011; Ruf et al. 2014). Wird der Maldescensus testis einer oder beider Hoden vor dem 13. Lebensjahr, also vor der Pubertät, behandelt, beträgt das relative Risiko 2,76. Erfolgen Diagnose und Therapie z. B. mittels Orchidopexie erst nach dem 13. Lebensjahr, steigt das relative Risiko auf 4,96 (Ruf et al. 2014). Dementsprechend ist eine frühzeitige Diagnose und Therapie von großer Bedeutung für die Heranwachsenden.
Für die Hypospadie, die inguinalen Hernien und andere genitale Malformationen sind ebenfalls erhöhte relative Risiken für die Entstehung eines Hodentumors zu verzeichnen. Diese liegen jedoch unter dem relativen Risiko des Kryptorchismus (Hypospadie: 2,41,; inguinale Hernie: 1,37; andere genitale Malformationen 2,19) (Ruf et al. 2014).
Weitere perinatale Risikofaktoren sind mütterliche Blutungen, Geburtsreihenfolge sowie Geburtsgewicht, wie in einer kürzlich publizierten Metaanalyse diskutiert wurde (Trabert et al. 2013, Znaor et al. 2013).

Exogene Faktoren

Der deutliche weltweite Inzidenzanstieg von Hodenkarzinomen innerhalb von 40 Jahren deutet auf den Einfluss von Umweltfaktoren hin. Dieser Effekt ist nicht allein durch einen primär genetischen Wandel innerhalb von ein bis zwei Generationen begründbar. Es werden verschiedene Theorieansätze zu der Thematik der äußeren Einflüsse auf die Hodenkrebsentstehung verfolgt. Ein endogener Östrogenanstieg der Mutter wird z. B. für eine gestörte Spermatogenese verantwortlich gemacht. Dies verdeutlichten auch die oben erwähnten Zwillingsstudien. Bei dizygoten Schwangerschaften werden erhöhte Östrogenspiegel gemessen, und dizygote Zwillinge haben ein erhöhtes Hodenkrebsrisiko. Dementsprechend vermutet man eine Beziehung zwischen einem endogenen Östrogenanstieg und der steigenden Hodentumorinzidenz (5). Eine andere Studie weist auf den Zusammenhang hin, dass Kinder von Landwirten ein erhöhtes Hodentumorrisiko aufweisen, wenn vermehrt Dünger eingesetzt werden.

Virale Faktoren

In den letzten Jahren wurden zunehmend Viren als auslösende Faktoren für Tumoren nachgewiesen. Der am besten gesicherte Zusammenhang besteht für die virale Krebsentstehung durch humane Papillomaviren (HPV) und die Entstehung des Gebärmutterhalskrebses. Daher wurde eine mögliche virale Ätiologie des Hodentumors durch HPV, Epstein-Barr-Virus (EBV), Zytomegalievirus (CMV) und humanes Immundefizienzvirus (HIV) in Studien in Betracht gezogen. Für HIV ist der Hodenkrebs der dritthäufigste mit Aids assoziierte Tumor. Die Prävalenz eines Hodenkrebses ist bei HIV-positiven Patienten ca. 50-mal höher im Vergleich zur allgemeinen Population mit einer signifikant erhöhten Odds Ratio (OR) von 1,79 [14]. Ein erhöhtes, jedoch nicht signifikantes Risiko zeigte sich auch für die Parvovirus-B19-Infektion (OR 2,86; p=0,32), die CMV-Infektion (OR 1,85; p=0,08) und für EBV (OR 4,80; p=0,05), wobei sich diese Metaanalysen im Vergleich zu HIV durch eine deutlich höhere Heterogenität der Einzelstudienergebnisse auszeichneten. Für die HPV-Infektion ist aufgrund der zu geringen Studienlage kein sicherer Zusammenhang aufzuzeigen [14].

Zusammenfassung

  • Die Inzidenz zeigt eine geographische, ethnische und zeitliche Variabilität. Für Deutschland liegt die Neuerkrankungsrate bei 3820 Männern mit einer sehr geringen Mortalität von 166 Sterbefällen für das Jahr 2010.
  • Ursächlich für das Entstehen eines Hodenkrebses ist das Vorliegen einer testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN).
  • Bislang keine genetische Ursache des Hodenkrebses nachgewiesen, jedoch familiär erhöhtes Risiko für Hodenkrebs bei Erkrankung des Vater oder Bruders.
  • Der unbehandelte oder zu spät behandelte Kryptorchismus ist ein bedeutender Risikofaktor für die Entstehung des Hodenkrebses.
  • Weitere Risikofaktoren: Hypospadie, inguinale Hernien oder genitale Malformationen.
  • Als exogene Ursache wird erhöhter Östrogenspiegel der Mutter während der Schwangerschaft vermutet.
Literatur
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