Die Urologie
Autoren
Joerg Beyer und Mark Schrader

Hodentumor: Medikamentöse Therapie bei refraktären Tumoren und Rezidiven

Die Mehrzahl der Männer mit metastasiertem Hodenkrebs wird durch eine primäre Chemotherapie geheilt. Nur selten spricht die Erkrankung auf die primäre Behandlung ungenügend an oder tritt nach zunächst erfolgreicher Behandlung zu einem späteren Zeitpunkt erneut auf. Die dann erforderliche Salvage-Chemotherapie kann bei vielen Betroffenen immer noch zu einer langfristigen Kontrolle und dauerhaften Heilung der Erkrankung führen. Allerdings ist die Salvage-Chemotherapie komplizierter und nebenwirkungsreicher als die primäre Behandlung und sollte ausschließlich an Einrichtungen durchgeführt werden, die sich auf die Therapie dieser Patienten spezialisiert haben. Bei der konventionell dosierten Salvage-Chemotherapie kommen verschiedene konventionell dosierte Kombinationen von Cisplatin, Ifosfamid und entweder Vinblastin, Etoposid oder Paclitaxel zum Einsatz, ohne dass eine Überlegenheit eines bestimmten Schemas gezeigt worden wäre. Die trotz allem unbefriedigenden Ergebnisse der konventionell dosierten Salvage-Chemotherapie führten schon früh zum breiten Einsatz einer hoch dosierten Salvage-Chemotherapie mit autologer Stammzellreinfusion, die in der Regel nach Stammzellmobilisation mit 2–3 Zyklen hoch dosiertem Carboplatin und Etoposid durchgeführt wird. Eine gänzlich andere Strategie wird dagegen bei den seltenen Spätrezidiven verfolgt, die mindestens 2 Jahre nach der letzten Cisplatin-haltigen Chemotherapie oder sogar noch später auftreten. Diese Spätrezidive sind häufig refraktär gegenüber Chemotherapie und können meist nur durch eine vollständige operative Resektion geheilt werden. Nur in Fällen, in denen die vollständige operative Resektion nicht möglich ist, sollte eine medikamentöse Chemotherapie mit einem Salvage-Regime ggf. dosisintensiviert erfolgen. Eine vollständige operative Resektion benötigen auch diejenigen Patienten, die nach einer Salvage-Chemotherapie noch radiologische Residuen aufweisen. Da die Rate an vitalem undifferenziertem Tumor oder Teratom nach Salvage-Chemotherapie höher ist als nach primärer Behandlung, müssen Patienten mit Tumorresiduen nach Salvage-Chemotherapie obligat eine Residualtumorresektion aller radiologisch nachweisbaren Residuen erhalten. Patienten mit mehrfachen Rezidiven oder Patienten mit Rezidiven nach Hochdosis-Chemotherapie werden nur selten geheilt. Durch den gut abgestimmten Einsatz von palliativer Chemotherapie, palliativen Tumorresektionen und gelegentlich auch palliativer Bestrahlung können jedoch oft trotz fehlender Heilungsaussicht Lebenszeit erheblich verlängert oder Symptome gelindert werden.
Die Mehrzahl der Patienten mit Hodenkrebs wird im Rahmen der Primärtherapie geheilt. Nur insgesamt ca. 5–10 % der Patienten mit Hodenkrebs und etwa 30 % der Patienten mit bereits initial metastasierter Erkrankung erleiden im Verlauf ihrer Erkrankung einen Progress oder ein Rezidiv und bedürfen einer erneuten Therapie, die in Anlehnung an den angloamerikanischen Sprachgebrauch als „Salvage-Therapie“ bezeichnet wird. Die deutlich intensivere und nebenwirkungsreichere Salvage-Chemotherapie kommt bei Patienten zum Einsatz, die auf eine primäre Chemotherapie ungenügend ansprechen und keine komplette Remission („complete remission/no evidence of disease“, CR/NED) oder zumindest partielle Remission mit Normalisierung erhöhter Tumormarker erreichen („marker-negative partial remission“, PRm–), oder die nach Erreichen einer CR/NED oder PRm – rezidivieren. Eine primäre Resektion führt in der Salvage-Therapie von Patienten mit Rezidiven und/oder therapierefraktären Erkrankungen in der Regel nicht zum anhaltenden Erfolg. Residualtumorresektionen nach Abschluss der Salvage-Chemotherapie sind dagegen elementarer Bestandteil jeder erfolgreichen Salvage-Strategie.
Die Salvage-Therapie ist im Vergleich zur Primärbehandlung komplexer und durch Studiendaten schlechter belegt. Ursächlich hierfür ist neben dem seltenen Auftreten von Rezidiven und/oder refraktärer Erkrankung die große Heterogenität des Patientenkollektivs: Histologie, Art und Umfang der Primärtherapie, Umfang und Dauer des Ansprechens auf die Primärtherapie, Tumorlokalisationen im Rezidiv und Tumormasse gemessen an der Höhe der Tumormarker haben allesamt einen nachgewiesenen Einfluss auf den Erfolg einer Salvage-Therapie. Anhaltende Remissionen können je nach Art und Aggressivität der Erkrankung noch bei etwa ca. 10–70 % der Patienten mit Rezidiven und/oder refraktärer Erkrankung erzielt werden.

Konventionell dosierte Salvage-Chemotherapie

Wie bereits bei der primären Chemotherapie stellt Cisplatin die Grundlage jeder konventionell dosierten Salvage-Chemotherapie (S-CDCT) dar und kann auch nicht durch Carboplatin ersetzt werden. Vier Zyklen S-CDCT müssen möglichst streng alle 21 Tage appliziert werden, was bei den bereits vorbehandelten Patienten mit mehr hämatologischer und nichthämatologischer Toxizität verbunden ist als bei der primären Chemotherapie. Kombinationspartner von Cisplatin ist stets Ifosfamid entweder zusammen mit Vinblastin, Etoposid oder in jüngerer Zeit auch Paclitaxel. Somit ergeben sich die 3 derzeit gängigen Therapiekombinationen VeIP (Paclitaxel, Ifosfamid und Cisplatin), PEI/VIP (Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid) und TIP (Paclitaxel, Ifosfamid und Cisplatin) (Tab. 1). Eine S-CDCT mit mehr als 3 Substanzen oder alternierende Schemata, wie dies früher noch häufig praktiziert wurde, erhöhen die Toxizität, ohne zu besseren Ergebnissen zu führen.
Tab. 1
Konventionell dosierte Salvage-Chemotherapieschemata
VeIP
(Wiederholung Tag 22)
4 Zyklen
Cisplatin
20 mg/m2 KOF
Tag 1–5
Ifosfamid
1,2 g/m2 KOF
Tag 1–5
Vinblastin
0,11 mg/kg KG
Tag 1+2
VIP
(Wiederholung Tag 22)
4 Zyklen
Cisplatin
20 mg/m2 KOF
Tag 1–5
Ifosfamid
1,2 g/m2 KOF
Tag 1–5
Etoposid
75 mg/m2 KOF
Tag 1–5
TIP
(Wiederholung Tag 22)
4 Zyklen
Cisplatin
25 mg/m2 KOF
Tag 2–5
Ifosfamid
1,5 g/m2 KOF
Tag 2–5
Paclitaxel
250 mg/m2 KOF
Tag 1

Hoch dosierte Salvage-Chemotherapie

Viele Phase-II- und Phase-III- Studien haben den Einsatz einer Hochdosis-Chemotherapie (S-HDCT) seit ihrer Erstpublikation im Jahr 1989 bei Patienten mit rezidivierter und/oder therapierefraktärer Erkrankung untersucht. Seither hat sich das Verfahren erheblich weiterentwickelt und ist heute fester Bestandteil einer Salvage-Strategie (Abb. 1). Die Kombination von Carboplatin und Etoposid bildet bis heute das Grundgerüst jeder S-HDCT (Tab. 2). Die Erweiterung der Kombination um die Medikamente Ifosfamid, Cyclophosphamid oder Thiotepa brachte keinen zusätzlichen Nutzen und ist der Kombination aus Carboplatin und Etoposid nicht überlegen. Derzeit setzen die erfolgreichsten Schemata nach einer initialen konventionell dosierten Therapiephase zur Stammzellmobilisation 2–3 eng geschaltete Zyklen einer S-HDCT der Medikamente Carboplatin und Etoposid ein (Tab. 2). Die Arbeitsgruppe um Motzer berichtete mit dieser Strategie über außergewöhnlich gute Ergebnisse bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren im Rezidiv (Kondagunta et al. 2007). Komplette Remissionen oder tumormarker-negative partielle Remissionen wurden bei 62 % der Patienten erreicht, nach 30 Monaten lebten noch 41 % der Patienten in anhaltender Remission. Nahezu identische Ergebnisse mit sequenzieller S-HDCT ergaben sich in der bundesweiten deutschen multizentrischen Rezidivstudie.
Tab. 2
Hoch dosierte Salvage-Therapieschemata
 
(Wiederholung Tag 28)
  
Carboplatin
750 mg/m2 KOF
Tag 1–3
2 Zyklen
Etoposid
750 mg/m2 KOF
Tag 1–3
Carboplatin
500 mg/m2 KOF
Tag 1–3
3 Zyklen
Etoposid
500 mg/m2 KOF
Tag 1–3
Carboplatin
AUC 8
Tag 1–3
3 Zyklen
Etoposid
400 mg/m2 KOF
Tag 1–3

Vergleich von S-CDCT mit S-HDCT als erste Salvage-Chemotherapie

Der Stellenwert der S-HDCT im ersten Salvage-Versuch nach Cisplatin-haltiger Primärtherapie ist aktuell noch immer umstritten. In einer großen retrospektiven Analyse zeigte sich die S-HDCT in allen Prognosegruppen der konventionell dosierten Salvage-Therapie überlegen. Dagegen hatte die europaweite, multizentrische, prospektive, randomisierte „IT-94-Studie“ keinen Nutzen einer hoch dosierten Salvage-Therapie bei Patienten im ersten Rezidiv nach Cisplatin-haltiger Chemotherapie gezeigt. Der Nutzen einer S-HDCT im Rahmen der ersten Salvage-Therapie wird daher aktuell nochmals im Vergleich zu einer S-CDCT in einer prospektiven randomisierten Studie überprüft (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02375204).

Rolle der Prognosefaktoren im Rezidiv

Prognosefaktoren sind zurzeit der Schlüssel zu einer rationalen Entscheidung bezüglich der Wahl der Salvage-Therapie (Tab. 3). Prognosefaktoren erlauben es, Art und Intensität der Salvage-Chemotherapie individuell an die klinischen Erfordernisse eines Patienten anzupassen (Abb. 1). So wurden in einer retrospektiven Analyse von weltweit knapp 1600 Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer Erkrankung, die als erste Salvage-Behandlung entweder eine S-CDCT oder eine S-HDCT erhalten hatten, ein günstiges progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben bei über 70 % der Patienten ohne Risikofaktoren im Rezidiv beobachtet, während dies für nicht einmal 10 % der Patienten mit mehreren Risikofaktoren zutraf (Abb. 2). Daher wird von der interdisziplinären Arbeitsgruppe Hodentumoren in Deutschland, der Schweiz und Österreich ein risikoadaptiertes Vorgehen im Rahmen der ersten Salvage-Therapie empfohlen (Abb. 1).
Tab. 3
Berechnung des Prognose-Scores im ersten Rezidiv. (Nach The International Prognostic Factors Study Group 2010)
 
Score-Punkte
0
1
2
3
Score
Primärtumor
Gonadal
Extragonadal
Mediastinales Nichtseminom
 
Primäres Ansprechen
CR/PRm–
PRm+/SD
PD
 
Progressionsfreies Intervall
>3 Monate
≤3 Monate
 
AFP vor Salvage-Therapie (ng/ml)
Normal
≤1000
>1000
 
HCG vor Salvage-Therapie (U/l)
≤1000
>1000
 
Leber, Knochen, ZNS
Nein
Ja
 
Schritt 1
Berechnung der „rohen“ Score-Summe (Werte von 0 bis10)
 
Schritt 2
Reklassifizierung nach der „rohen“ Score-Summe
(0)=0; (1 oder 2)=1; (3 oder 4)=2; (5 oder mehr)=3
 
Schritt 3
Korrekturfaktor Histologie
Reines Seminom = –1; Nichtseminom = 0
 
Score-Summe
  
Schritt 4
Endgültiger Prognose-Score
–1 = sehr niedriges Risiko; 0 = niedriges Risiko; 1 = mittleres Risiko; 2 = hohes Risiko; 3 = sehr hohes Risiko
 
AFP α-Fetoprotein; CR komplette Remission; HCG humanes Choriongonadotropin; PRm– partielle Remission, marker-negativ; PRm+ partielle Remission, marker-positiv; PD „progressive disease“; SD „stable disease“

Therapie von Mehrfachrezidiven und palliative Therapie

Patienten mit multiplen Rezidiven und, in gewissem Umfang, selbst Patienten mit Cisplatin-refraktären Erkrankungen können in Einzelfällen im Rahmen einer zweiten oder sogar nachfolgenden Salvage-Therapie immer noch geheilt werden. Allerdings erschwert, wie bereits bei den Studien zur Salvage-Therapie im ersten Rezidiv oder Progress, die geringe Größe und die Heterogenität der untersuchten Patientenkollektive die Interpretation der Studienergebnisse. Insgesamt scheinen trotz des Einsatzes einer S-HDCT nur noch etwa 17 % der Patienten im zweiten Rezidiv oder Progress erneut eine langfristige Remission zu erreichen. Deshalb sollte eine S-HDCT besser bereits im Rahmen der ersten Salvage-Therapie eingesetzt werden. Trotzdem kann in Einzelfällen und bei fehlenden Kontraindikationen eine S-HDCT selbst im zweiten oder nachfolgenden Salvage-Versuch noch sinnvoll und langfristig erfolgreich sein.
In den letzten Jahren haben sich neben Paclitaxel auch die Substanzen Oxaliplatin und Gemcitabin vor allem in der palliativen Therapie von Hodentumoren als wirksam gezeigt, und werden entweder als Einzelsubstanzen oder in verschiedenen Kombinationen eingesetzt (Tab. 4). Vor allem das GOP-Schema, das Oxaliplatin mit Gemcitabin und Paclitaxel kombiniert, ist dabei besonders erfolgreich und vermag bei einzelnen Patienten selbst im Rezidiv nach vorausgegangener HDCT nochmals langfristige Remissionen zu bewirken. Eine palliative Wirksamkeit konnte auch für den Einsatz von oralem Etoposid gezeigt werden (Tab. 4).
Tab. 4
Palliative Therapieschemata
GOP
(Wiederholung Tag 22)
 
Oxaliplatin
130 mg/m2 KOF
Tag 1
Gemcitabin
800 mg/m2 KOF
Tag 1 + 8
Paclitaxel
80 mg/m2
Tag 1 + 8
CGP
(Wiederholung Tag 22)
 
Cisplatin
50 mg/m2 KOF
Tag 1 + 8
Gemcitabin
800 mg/m2 KOF
Tag 1 + 8
Paclitaxel
80 mg/m2 KOF
Tag 1 + 8
GP
(Wiederholung Tag 28)
 
Gemcitabin
1000 mg/m2 KOF
Tag 1, 8 + 15
Paclitaxel
100 mg
Tag 1, 8 + 15
Etoposid oral
(Wiederholung Tag 21)
 
Etoposid p.o.
50 mg/m2 KOF
Tag 1–14
Palliative Tumorresektionen kommen vor allem bei individuellen Patienten in Betracht, die mit reifen Teratomen mehrfach rezidivieren. Ebenso kann in besonderen Situationen eine palliative Bestrahlung von Metastasen im Gehirn oder im Knochen sowohl zu einer Lebensverlängerung führen als auch zur Kontrolle von neurologischen Symptomen oder Schmerzen hilfreich sein. Diese Maßnahmen müssen in einer interdisziplinären Tumorkonferenz mit allen beteiligten Fachdisziplinen diskutiert und individuell entschieden werden.

Residualtumorresektionen nach Salvage-Chemotherapie

Bei Patienten mit radiologisch nachweisbaren Residuen nach Salvage-Chemotherapie besteht die Indikation zur Residualtumorresektion. Alle radiologisch nachweisbaren Residuen (R) müssen entfernt und eine sichere R0-Situation erzielt werden. Nur dann können Patienten langfristig von einer Residualtumorresektion profitieren. Die Eingriffe nach Salvage-Chemotherapie sind schwierig, erfordern große Erfahrung seitens des Operateurs, und müssen häufig unter Einschluss mehrerer chirurgischer Fachdisziplinen durchgeführt werden, z. B. wenn zum Erreichen einer R0-Situation Resektionen von Vena cava oder Aorta oder zusätzliche Leberteilresektionen durchgeführt werden müssen. Dies betrifft vor allem Zweiteingriffe nach vorangegangener retroperitonealer Lymphadenektomie. Die Entscheidung zur Residualtumorresektion bei Patienten mit Markerplateau oder nur langsam fallenden Tumormarkern nach Salvage-Chemotherapie muss individualisiert entschieden werden.
Histologisch liegt der Anteil von vitalen undifferenzierten Tumoren und/oder reifem Teratom noch höher als nach primärer Chemotherapie, sodass konsequent durchgeführten Residualtumorresektionen ein erheblicher Anteil an der langfristigen Rezidivfreiheit und damit auch Heilung von Patienten im Rahmen der Salvage-Therapie zu kommt.

Resektion von Spätrezidiven

Die sehr seltenen Spätrezidive, die mehr als 2 Jahre nach abgeschlossener Chemotherapie auftreten, sind mehrheitlich resistent gegenüber konventionell dosierten Chemotherapeutika und sollten in der Regel ohne eine vorangehende Salvage-Chemotherapie unmittelbar reseziert werden (Abb. 1). Die Entscheidung zur Resektion richtet sich danach, ob eine komplette operative Resektion (R0) erzielt werden kann. Patienten mit nicht komplett resektablen Spätrezidiven müssen individualisiert behandelt werden und erhalten in der Regel zunächst eine S-CDCT oder S-HDCT. Histologisch beinhalten Spätrezidive häufig sekundär maligne entdifferenzierte histologische Befunde, die prognostisch ungünstig sind.

„Desperation Surgery“

Der angloamerikanische Begriff „Desperation Surgery“ bezieht sich auf Patienten mit einer oder mehreren, prinzipiell aber komplett resezierbaren Tumorlokalisationen, die trotz adäquater Salvage-Therapie progredient sind. Die Entscheidung zur Desperation Surgery ist komplex und muss in jedem Fall die realistische Chance auf eine komplette Resektion mit einem einzeitigen Eingriff beinhalten. Sofern eine Resektion aller Tumormanifestationen gelingt, können bei bis zu 25 % der Patienten nochmals langfristige Remissionen erzielt werden.

Nachsorge und Survivorship

Die Mehrzahl der Rezidive nach Salvage-Therapie treten innerhalb der ersten 2 Jahre nach Abschluss der Behandlung auf. Die Nachsorge muss sehr individualisiert je nach Histologie, Rezidivmuster, Art und Umfang der Salvage-Therapie, Erfolg der Salvage-Therapie, Risiko eines erneuten Rezidivs und den Chancen einer erfolgreichen weiteren Salvage-Therapie strukturiert werden. Empfehlungen für Art und Umfang der Nachsorge basierend auf Expertenempfehlungen sind publiziert (Cathomas et al. 2010).

Zusammenfassung

  • Für Patienten mit Rezidiven und/oder refraktärer Erkrankung besteht gute Erfolgsaussicht auf Heilung durch Salvage-Therapie.
  • Behandlung an spezialisierten Zentren: http://www.hodenkrebs.de.
  • Abhängig von den Risikofaktoren zunächst entweder konventionell dosierte oder hoch dosierte Salvage-Chemotherapie.
  • Residualtumorresektionen nach Salvage-Chemotherapie sind elementarer Bestandteil jeder erfolgreichen Salvage-Strategie.
  • Spätrezidive wenn möglich primär resezieren.
  • In der palliativen Situation ist durch abgestimmten Einsatz von Chemotherapie, Resektion und selten auch Bestrahlung eine Verlängerung der Lebenszeit und/oder Besserung der Symptome möglich.
Literatur
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