Die Urologie
Autoren
Christian Ruf und Julia Heinzelbecker

Hodentumor: Molekular- und tumorbiologische Charakteristika

Molekulare Marker und Prognosefaktoren finden in der Diagnostik und Therapieplanung der Hodentumoren in verschiedenen Bereichen Anwendung. Dabei werden sie im Rahmen der Diagnostik hauptsächlich bei der primären Diagnosestellung, der differenzialdiagnostischen Abgrenzung zu anderen Tumorentitäten und der Vorhersage nicht sichtbarer (okkulter) Metastasen angewandt. Eine wichtige Rolle können sie auch in der Prädiktion und dem Monitoring des Therapieansprechens bzw. der Resistenz gegenüber der konventionellen Chemotherapie spielen. Vor allem die immunhistochemischen Marker kommen schon in der histopathologischen Routinediagnostik zum Einsatz. Die meisten molekularen Prognosemarker befinden sich jedoch noch in der Erforschung. Viele Studien haben Marker bisher in vitro untersucht oder an kleinen Patientenkollektiven zunächst deren diagnostischen Nutzen. Eine Validierung der Daten oder die routinemäßige Anwendung in der Klinik steht oft noch aus.
Die testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN) ist die gemeinsame Präkursorläsion der testikulären Keimzelltumoren. Pluripotenz und Differenzierung spielen eine wichtige Rolle in ihrer Tumorbiologie, sowohl in Bezug auf die Entstehung testikulärer Keimzelltumoren als vermutlich auch bei der Entwicklung einer Resistenz gegenüber Chemotherapeutika. Die seltenen nichtgonadalen Hodentumoren, wie Leydig-, Sertoli- und Granulosazelltumoren besitzen ebenfalls ein malignes Entartungspotenzial.

Molekulare Prognosefaktoren

Molekulare Marker und Prognosefaktoren finden in der Diagnostik und Therapieplanung der Hodentumoren in verschiedenen Bereichen Anwendung. Dabei werden sie im Rahmen der Diagnostik hauptsächlich bei der primären Diagnosestellung, der differenzialdiagnostischen Abgrenzung zu anderen Tumorentitäten und der Vorhersage nicht sichtbarer (okkulter) Metastasen angewandt. Eine wichtige Rolle können sie auch in der Prädiktion und dem Monitoring des Therapieansprechens bzw. der Resistenz gegenüber der konventionellen Chemotherapie spielen. Vor allem die immunhistochemischen Marker kommen schon in der histopathologischen Routinediagnostik zum Einsatz. Die meisten molekularen Prognosemarker befinden sich jedoch noch in der Erforschung. Viele Studien haben Marker bisher in vitro untersucht oder an kleinen Patientenkollektiven zunächst den diagnostischen Nutzen untersucht. Eine Validierung der Daten oder die routinemäßige Anwendung in der Klinik steht oft noch aus.

Proteinmarker in der Immunhistochemie

Bei den histopathologischen Markern handelt es sich zumeist um Proteine im Zellkern, dem Zytoplasma oder der Zelloberfläche, die nach entsprechender Färbung bei der histopathologischen Begutachtung der Tumoren sichtbar gemacht werden können. Sie werden zur Differenzierung zwischen den histologischen Subgruppen des Keimzelltumors sowie zur Abgrenzung gegenüber Nichtkeimzelltumoren oder zur Detektion der testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN) genutzt. Zusätzlich scheint die Expression bestimmter Proteine mit einer Metastasierung oder einem schlechteren Ansprechen auf die Chemotherapie assoziiert zu sein .
Eine Auswahl der häufigsten immunhistochemischen Marker sind das humane Choriongonadotropin (HCG), α-Fetoprotein (AFP), die plazentare alkalische Phosphatase (PLAP), die Transkriptionsfaktoren OCT3/4, NANOG, SALL4, SOX2 sowie die Proteine Glypican-3, c-Kit, Aurora-B, HMGA1 und HMGA2.
Dabei sind das OCT3/4 und NANOG relativ neue, aber schon routinemäßig eingesetzte Marker. Diese Transkriptionsfaktoren werden in der Unterscheidung der Tumorhistologie genutzt und sind in TIN-Zellen, Seminomen und Embryonalzellkarzinomen nachweisbar, nicht aber in Dottersacktumoren. SALL4 als Stammzellmarker ist in allen Keimzelltumorentitäten nachweisbar mit Ausnahme des Teratoms. Damit ist der Marker besonders in der Abgrenzung gegenüber anderen Tumoren des Hodens und in der Diagnostik des Dottersacktumors hilfreich. Bei bis zu 5 % der Nichtkeimzelltumoren des Hodens kann SALL4 auch positiv sein, eine Expression von SALL4 ist also nicht beweisend für einen Keimzelltumor. SOX2 ist nur in Embryonalzellkarzinomen nachweisbar, nicht aber in TIN, Seminomen, Dottersacktumoren oder normalem Hodengewebe.
Glypican-3 färbt ebenfalls Dottersacktumoren mit einer geringeren Sensitivität im Vergleich zu SALL4. Dagegen ist c-kit nur in Seminomen, nicht aber in Embryonalzellkarzinomen oder Dottersacktumoren nachweisbar. HCG kommt vor allem bei Chorionkarzinomen und synzytiotrophoblastären Riesenzellen in Seminomen zur Darstellung und geht meist mit einer Erhöhung des Tumormarkers im Blut einher. Die Aurora-B-Expression konnte in den TIN-Zellen, Seminomen und Embryonalzellkarzinomen nachgewiesen werden, nicht aber in Dottersacktumoren und Teratomen. HMGA1 und HMGA2 finden sich vor allem bei wenig differenzierten Keimzelltumoren und sind beim pluripotenten Embryonalzellkarzinom nachweisbar. Seminome exprimieren nur HMGA1, Dottersacktumoren exprimieren nur noch HMGA2 und Teratome keines der beiden Proteine.
OCT4-Spiegel scheinen auch eine Rolle im Rahmen der Cisplatin-Resistenz zu spielen. Bei Cisplatin-resistenten Zellen fanden sich erniedrigte OCT4-Spiegel und Hinweise darauf, dass die Spiegel beeinflussbar sind. Hier zeigt sich ein möglicher Angriffspunkt, die Cisplatin-Resistenz zukünftig zu durchbrechen (Chieffi and Chieffi 2013).
Die Expression von Bcl-2 und MDR1 im Primärtumor ist als prädiktiver Marker in der Vorhersage der Histologie retroperitonealer Resttumoren nach Chemotherapie beschrieben worden. Gerade die Mitbetrachtung des MDR1 sollte eine Vorhersage von Narbengewebe in 85 % ermöglichen. An einer Studie mit 77 Patienten konnte bei 47 Patienten die MDR1-Färbung am Primärtumor und an 73 Gewebeproben aus dem retroperitonealen Resttumor durchgeführt werden. Hier war die MDR-1-Expression in der univariaten, nicht aber in der multivariaten Analyse mit einem Teratom oder vitalem Tumorgewebe im Resttumor nach Chemotherapie vergesellschaftet.
In der Risikobewertung für das Vorliegen einer okkulten Metastasierung bei Nichtseminomen im klinischen Stadium I ist das Vorhandensein von Lymph- oder Gefäßinvasion der entscheidende Risikofaktor. In einer Studie mit 77 Patienten wurden die Lymphgefäße mit LYVE1 gefärbt und die Dichte der Lymphgefäße in verschiedenen Regionen des Hodens gemessen. Eine hohe Lymphgefäßdichte konnte als unabhängiger Risikofaktor für das Vorliegen einer Metastasierung identifiziert worden (Heinzelbecker et al. 2012). Ein zusätzlicher molekularer Prognosemarker ist das CXCL12, ein chemotaktisch wirkendes Chemokin der CXC-Motiv-Gruppe. Bei 182 Nichtseminom-Patienten im klinischen Stadium I fand sich eine starke immunhistochemische Expression des Markers mit einer Rezidivfreiheit von 80 % assoziiert, wohingegen Patienten ohne CXCL12-Expression im Primärtumor in 65 % rezidivfrei blieben. In der multivariaten Analyse waren neben der Gefäßinvasion die Expression des CXCL12 unabhängige Prognosefaktoren für das Auftreten einer Metastasierung (Gilbert et al. 2013). Tabelle 1 gibt einen Überblick über die beschriebenen Proteinmarker und ihre diagnostische Anwendung.
Tab. 1
Proteinmarker und ihre diagnostische Anwendung
 
OCT3/4
NANOG
SALL4
Glypican
SOX2
cKit
HCG
Aurora-B
HMGA1
HMGA2
MDR1
CXCL12
Seminom
+
+
+
 
+
+
+
+
  
Embryonalzellkarzinom
+
+
+
 
+
+
+
+
  
Teratom
 
+/−
  
Dottersacktumor
+
+
+
  
Chorionkarzinom
      
+
     
TIN
+
+
  
  
+
    
Metastasiert
           
×
Cisplatin-Resistenz
×
           
Histologie Resttumor
          
×
 
+ exprimiert, − nicht exprimiert, × (möglicherweise) diagnostisch anwendbar

Molekulare Marker im Blut

Der Nachweis von Kopien kurzer, kodierender und nicht kodierender DNA-Abschnitte, den mRNAs und miRNAs, wird beim Hodentumor immer ausführlicher untersucht. Eine Verbesserung der Diagnostik scheint mit diesen Markern möglich zu sein. Vor allem als Tumormarker im Blut scheinen die miRNAs eine Rolle zu spielen. Mehrere Publikationen verschiedener Arbeitsgruppen zeigen den Nachweis des miRNA-Cluster miR371–73 sowie die miRNA 302 als assoziiert mit dem Vorhandensein eines Seminoms (Dieckmann et al. 2012). Da gerade beim Seminom nur ca. 20–50 % der Patienten ein erhöhtes β-HCG aufweisen, ist ein neuer Tumormarker in der Diagnosestellung, aber auch in der Nachsorge von besonderem Interesse. Weiterhin scheint die Konzentration bestimmter mRNAs und miRNAs mit dem Metastasierungsstatus assoziiert zu sein. Die Höhe der mRNA-Expression von DRD1 und Fam71F2 ist in einer Studie an 52 Seminompatienten mit dem Metastasierungsstatus assoziiert. Der Metastasierungsstatus konnte hier für 88 % der Patienten richtig vorhergesagt werden (Ruf et al. 2012). Die Expression von zwei miRNAs zeigte in einer anderen Studie eine Assoziation mit dem Metastasierungsstatus. Dabei konnten metastasierte Stadien von nicht metastasierten unterschieden werden, auch okkult metastasierte Tumoren konnten korrekt zugeordnet werden.
An einem Kollektiv von 74 Hodentumorpatienten wurden die mitochondrialen DNA-Fragmente im Serum gemessen und die Konzentration mit 35 Gesunden verglichen. Dabei zeigte sich bei Nutzung der mtDNA 79 eine Sensitivität von 60 % und eine Spezifität von 94 % (AUC 0,79) in der Detektion von Keimzelltumoren. Eine Assoziation mit klinischen Parametern, dem Metastasierungsstatus oder der Höhe der Tumormarker fand sich nicht.

Micro(mi)RNAs im Gewebe

Die Expression von miRNAs in Tumorzellen scheint Informationen über biologische Prozesse im Tumor geben zu können. So konnten miRNAs identifiziert werden, deren Level bei einer Resistenz der Tumorzelle gegenüber Chemotherapeutika, wie dem Cisplatin, erhöht oder erniedrigt ist. Dabei wurden die Spezies miR-10b und miR512-3p in allen Zelllinien differenziell exprimiert und 11 weitere miRNA-Spezies zeigten einen Expressionsunterschied um das bis zu 10-Fache (Port et al. 2011). Diese Ergebnisse konnten bisher in verschiedenen Zelllinien dargestellt werden, eine Validierung am humanen Tumor steht noch aus. Sollten sich die Daten auch an humanen Tumoren bestätigen, könnten diese molekularen Marker die Therapieplanung für die Patienten verändern. An 15 testikulären Seminomen konnte anhand der Expression von miRNAs im Primärtumor eine Vorhersage über den Metastasierungsstatus getroffen werden (Ruf et al. 2014) Die beschriebenen Ergebnisse bieten Einblick in die Tumorbiologie und die Veränderungen der Genexpression könnten auch Angriffspunkte für eine Targeted-Therapie werden. Ebenfalls an Tumorzelllinien konnte die Relevanz der Caspase-9 gezeigt werden. Für die Cisplatin-Resistenz der Tumorzellen scheint eine fehlende Aktivierung des Caspase-9-Weges mit Induktion der Apoptose verantwortlich zu sein. Bei fehlender Aktivierung dieses Weges zeigt die Zelle eine deutlich erhöhte Cisplatin-Resistenz.

Zirkulierende Tumorzellen im Blut

Der direkte und indirekte Nachweis von zirkulierenden Tumorzellen (CTC) bei Hodentumorzellen ist von einigen Arbeitsgruppen publiziert worden. Die CTC wurden dabei auf unterschiedliche Arten nachgewiesen. Zunächst gelang der indirekte Nachweis von spezifischer RNA bei weit fortgeschrittenen Tumoren im Rahmen der Stammzellseparation vor Hochdosis-Chemotherapie. Kürzlich konnten die Zellen automatisiert über das Cellsearch System ausgezählt oder über Dichtezentrifugation und anschließende manuelle Färbung in der Lichtmikroskopie nachgewiesen werden. In diese Studie eingeschlossen wurden über 100 Patienten mit allen Tumorstadien und unterschiedlicher Histologie, die sich bei Primärdiagnose oder in der Rezidivsituation in einer der teilnehmenden Kliniken vorstellten. Bei etwa 20 % aller Hodentumorpatienten konnten CTC in der peripheren Vene und bei rund 60 % in der Hodenvene nachgewiesen werden. Das Vorhandensein und die Anzahl der Zellen der CTC war abhängig von der Histologie und korrelierte statistisch signifikant mit dem klinischen Stadium, der Höhe der Tumormarker und einem Rezidiv. Auch bei Teratomen konnten CTC nachgewiesen werden, so dass sich CTC bei der Bestätigung der Ergebnisse möglicherweise als Tumormarker für Teratome eignen könnten (Ruf et al. 2013).

Tumorbiologie

Testikuläre Keimzelltumoren

Insgesamt werden 5 Hauptgruppen humaner Keimzelltumoren unterschieden (I–V). Zum Typ I gehören Teratome und Dottersacktumoren der Gonaden und mittleren Körperlinie von Säuglingen und Kleinkindern. Die testikulären Keimzelltumoren, die sich typischerweise in der Adoleszenz und im jungen Erwachsenenalter manifestieren, werden der Gruppe II zugeordnet. Die Gruppe III umfasst das spermatozytische Seminom, das sich typischerweise bei älteren Männern findet. Der Gruppe IV werden die Dermoidzysten des Ovars zugeordnet und schließlich der Gruppe V die Blasenmole des Uterus, die zum sehr aggressiven Chorionkarzinom führen kann (Oosterhuis und Looijenga 2005) .
Urologisch bedeutsam ist mit den testikulären Keimzelltumoren vor allem die Gruppe II. Sie gliedert sich in die beiden Unterentitäten der Seminome und der Nichtseminome. Während es sich tumorbiologisch bei den Seminomen um gonozytenähnliche Zellen handelt, die Keimzelleigenschaften aufweisen und wenig invasiv sind, lassen sich Nichtseminome in die teils differenzierten Dottersacktumoren, Teratome und Chorionkarzinome sowie in die pluripotenten Embryonalzellkarzinome unterteilen. Embryonalzellkarzinome weisen viele Stammzelleigenschaften auf und können sich aufgrund ihrer pluripotenten Eigenschaften in zahlreiche extraembryonale und embryonale Gewebe differenzieren. Mit dem Embryonalzellkarzinom sind die Hodentumoren die einzige solide Tumorform, die pluripotente Charaktereigenschaften aufweist. Die gemeinsame Präkursorläsion der testikulären Keimzelltumoren ist die testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN , im englischen Sprachgebrauch zumeist als Carcinoma in situ (Cis) bezeichnet), aus der sich sowohl Seminome als auch Nichtseminome entwickeln (Díez-Torre et al. 2010; Looijenga et al. 2011).

Von der primordialen Keimzelle zur TIN

Während der Embryogenese entwickeln sich die Keimzellen aus dem Epiblasten. Die frühesten Keimzellen bezeichnet man dabei als primordiale Keimzellen und ab der 6./7. Gestationswoche als Gonozyten. Sie wandern vom Epiblasten zur Genitalleiste. Die primordialen Keimzellen reifen zu Vorläufer-Spermatogonien heran und verlieren dabei die Expression embryonaler Marker, wie OCT3/4 oder NANOG. Während des 1. Lebensjahres wird der Prozess des embryonalen Markerverlusts vollständig abgeschlossen. Keimzellen, die nach der Geburt noch embryonale Marker aufweisen, zeigen eine verzögerte Reifung. Eine derart verzögerte Reifung könnte im weiteren Verlauf zu einer Verminderung der Fertilität führen oder aber die Pathogenese in einen invasiven testikulären Keimzelltumor über die Transformation in eine TIN in Gang setzen (Abb. 1). Hinweise hierfür liefert u. a. die Beobachtung, dass Erkrankungen in Zusammenhang mit dem testikulären Dysgenesie-Syndrom, charakterisiert durch Kryptorchismus, Hypospadie oder Sub- bzw. Infertilität, mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines testikulären Keimzelltumors vergesellschaftet sind. Zudem weist die TIN das komplette Spektrum der embryonalen Markerexpression auf, ohne dass also der embryonale Markerverlust abgeschlossen wurde.
Gegenwärtig geht man davon aus, dass eine Störung in der Hodenentwicklung, bedingt durch eine Misskommunikation zwischen Keim- und Sertoli-Zellen, auf der Basis einer fehlerhaften Mikroumgebung im Hoden zu einer verzögerten Reifung der Keimzellen führt. Die determinierenden Faktoren sind bisher noch weitgehend unbekannt. Am wahrscheinlichsten ist jedoch, dass eine Kombination aus genetischen und Umweltfaktoren an der verzögerten Reifung der primordialen Keimzellen und damit der Entwicklung einer TIN beteiligt ist (Looijenga et al. 2011).

Von der TIN zum invasiven testikulären Keimzelltumor

Behalten die proliferierenden TIN-Zellen ihren gonozytenartigen Phänotyp, so entsteht ein intratubuläres Seminom. Verlieren sie ihre Keimzelleigenschaften und gewinnen stammzellähnliche Pluripotenz durch einen als Reprogrammierung bezeichneten Prozess, entsteht ein intratubuläres Nichtseminom. Diese Hypothese wird dadurch gestützt, dass Embryonalzellkarzinome eine hohe Expression stammzellspezifischer Gene wie etwa SOX2, OCT3/4 oder NANOG aufweisen. Durch die Ausbildung eines invasiven Phänotyps entsteht schließlich ein manifestes Seminom oder Embryonalzellkarzinom. Invasives Wachstum ist dabei charakterisiert durch die Fähigkeit der Hodentumorzellen, unabhängig von den umgebenden Zellstrukturen wie etwa den Sertoli-Zellen zu überleben. Durch somatische Ausdifferenzierung können aus einem Embryonalzellkarzinom Teratome entstehen. Findet eine Differenzierung in extraembryonale Gewebe statt, so entstehen Dottersacktumoren oder Chorionkarzinome (Abb. 1). Auch fließende Übergänge zwischen Seminomen und Nichtseminomen in Form von Zwischenvarianten sind beschrieben, genauso wie die Aktivierung der Pluripotenz (Reprogrammierung) in Seminomen (Looijenga et al. 2007). Ebenso wie in der Genese der TIN ist nur wenig darüber bekannt, welche auslösenden Faktoren schließlich zu einem invasiven Keimzelltumor führen.
Das charakteristischste Merkmal des invasiven testikulären Keimzelltumors ist ein Zugewinn im Bereich des kurzen Arms auf Chromosom 12, der sich sowohl beim Seminom als auch beim Nichtseminom findet. Man geht allgemein davon aus, dass dieser Zugewinn mit dem Übergang einer TIN in einen invasiven Keimzelltumor in Zusammenhang steht. Die verantwortlichen Gene konnten bisher nicht identifiziert werden, am wahrscheinlichsten ist jedoch, dass mehrere Gene auf 12p biologisch relevant sind. Vielversprechende Kandidatengene sind etwa CCND2, das den testikulären Keimzelltumoren einen Proliferationsvorteil verschaffen könnte, oder Gene, die mit dem Glukosehaushalt der Zelle in Zusammenhang stehen (GLUT3, GAPDH, TPI1) und so zu einem energetischen Vorteil führen könnten. Beim pluripotenten Embryonalzellkarzinom stehen insbesondere stammzellassoziierte Gene wie STELLAR, NANOG und GDF3 im Fokus des Interesses (Korkola et al. 2009; Looijenga et al. 2011).

Mechanismen der Resistenzentwicklung

Testikuläre Keimzelltumoren weisen eine außergewöhnlich hohe Sensibilität für DNA-schädigende Substanzen, wie Cisplatin auf. Lediglich das Teratom ist nicht Cisplatin-sensibel, was für eine Rolle der Differenzierung als naheliegender Mechanismus der Cisplatin-Resistenz spricht. Die Seminome und die TIN sind, im Gegensatz zu den Nichtseminomen, neben der Cisplatin-Sensibilität auch strahlensensibel. Trotz dieser grundlegenden biologischen Eigenschaften und der dadurch bedingten exzellenten Prognose auch in fortgeschrittenen Tumorstadien, kommt es bei einem kleinen Anteil der Patienten nur zu einem partiellen Ansprechen der Therapie oder im weiteren Verlauf der Erkrankung zu einem Rezidiv (Mayer et al. 2003).
Die Mechanismen der Resistenzentwicklung sind noch weitgehend ungeklärt. Als ein möglicher Mechanismus wird eine Mutation im Tumorsuppressorgen p-53, welches eine Schlüsselfunktion bei der Apoptose einnimmt, diskutiert. In diesem Zusammenhang konnte eine Assoziation zwischen Mutationen im p-53-Gen und der Resistenz gegenüber Cisplatin nachgewiesen werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Induktion von p-53 im Gegensatz zum Stopp des Zellzyklus bei anderen Tumoren beim Hodentumor zur Apoptose führt. Als alternativer Mechanismus der Einflussnahme auf p-53 konnten gegen p-53 gerichtete microRNAs identifiziert werden (Korkola et al. 2009; Schrader et al. 2009).
Da testikuläre Keimzelltumoren eine deutlich erniedrigte Expression von DNA-Reparaturgenen aufweisen, ist eine Hypothese für deren Cisplatin-Sensibilität eine eingeschränkte Funktionalität von DNA-Reparaturmechanismen. Im Rahmen dieser Hypothese wird ein Mutationspanel vermutet, das zur Beeinträchtigung der DNA-Reparatur führt (Korkola et al. 2009; Schrader et al. 2009). Bei testikulären Keimzelltumoren findet sich zudem ein erhöhtes Auftreten von Mikrosatelliteninstabilitäten (s. unten). Etwa 30 % der Tumoren, die eine Cisplatin-Resistenz aufweisen, zeigen derartige Veränderungen. Diese Veränderungen sind überdurchschnittlich häufig mit einer Hypermethylierung in der Promotorregion hMLH1 verknüpft, die in Zusammenhang mit dem BRAF-Onkogen steht. Bei der Entwicklung einer Cisplatin-Resistenz könnte demnach auch eine Aktivierung von DNA-Reparaturmechanismen eine Rolle spielen (Schrader et al. 2009; Looijenga et al. 2011).
Definition: Mikrosatelliteninstabilität
Als Mikrosatelliteninstabilität bezeichnet man die Längenveränderung kurzer repetitiver DNA-Fragmente als Folge gestörter DNA-Reparaturmechanismen.
Ein relativ neuer Ansatz beschäftigt sich im Rahmen der Epigenetik (s. unten) mit Mechanismen der DNA-Methylierung als einflussnehmender Faktor auf die Cisplatin-Resistenz. Primordiale Keimzellen und Gonozyten haben eine komplett demethylierte DNA. Während der physiologischen Keimzellreifung kommt es zu einem kontinuierlichen Anstieg der DNA-Methylierung. Unter den testikulären Keimzelltumoren weisen die Seminome und die TIN den geringsten Grad der Methylierung auf gefolgt von den Embryonalzellkarzinomen und den stark methylierten ausdifferenzierten Nichtseminomen, wie etwa dem Teratom. Im Gegensatz zu den wenig methylierten Seminomen weist jedoch die Cisplatin-resistente Seminomzelllinie TCAM-2 eine stark hypermethylierte DNA auf. Wird diese mit demethylierenden Agenzien behandelt, so konnte gezeigt werden, dass sie nach dieser Behandlung deutlich sensibler gegenüber Cisplatin war. In diesem Zusammenhang konnte die Cisplatin-Resistenz mit der Induktion des Gens c-FLAR (c-FLIP) assoziiert werden. Das kodierte Protein steht in Zusammenhang mit der Inhibierung einer aktivierenden Caspase, die für die Apoptose wichtig ist (Looijenga et al. 2011; Okamoto 2012).
Definition: Epigenetik
Die Epigenetik beschäftigt sich mit Faktoren der Einflussnahme auf die Aktivität eines Gens, die unabhängig von Veränderungen der DNA-Sequenz sind. Dies geschieht entweder durch DNA-Methylierung oder durch die Modifikation von Histonen.
Zusammenfassend wird angenommen, dass Pluripotenz und Differenzierung wichtige Charakteristika nicht nur in der Entwicklung der testikulären Keimzelltumoren sind, sondern dass sie auch in direktem Zusammenhang mit der Cisplatin-Resistenz bzw. -Sensibilität der testikulären Keimzelltumoren stehen.

Nichtkeimzelltumoren des Hodens

Die nichtgonadalen Tumoren des Hodens sind selten und gehen vor allem von den stromalen Strukturen des Hodens wie Leydig-, Sertoli- und Granulosazellen aus.

Leydig-Zell-Tumor

Leydig-Zell-Tumoren machen etwa 1–3 % der adulten und 3 % der kindlichen Hodentumoren aus. Beim Erwachsenen sind sie der häufigste Nichtkeimzelltumor mit einem Gipfel in der 3.–6. Lebensdekade. Hormonelle Störungen treten in bis zu 80 % der Fälle auf. Gelegentlich kommt der Leydig-Zell-Tumor bei Patienten mit einem Klinefelter-Syndrom vor. Etwa 10 % dieser Tumoren haben einen malignen Charakter. Malignitätsparameter sind dabei ein großer Tumor (>5 cm), zytologische Atypien, eine erhöhte mitotische Aktivität, eine erhöhte MIB1-Expression, Nekrosen, die Gefäßinvasion, positive Resektionsränder, T3-Tumoren und die DNA-Aneuploidie (Albers et al. 2011).

Sertoli-Zell-Tumor

Die Sertoli-Zell-Tumoren machen weniger als 1 % der Hodentumoren aus. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt bei etwa 45 Jahren. Gelegentlich sind sie mit einem Androgen-Insensitivitäts-Syndrom oder dem Peutz-Jeghers-Syndrom vergesellschaftet. 10–22 % dieser Tumoren haben eine maligne Entartungstendenz. Zeichen hierfür sind große Tumoren (>5 cm), pleomorphe Kerne und Nukleoli, eine erhöhte mitotische Aktivität, Nekrosen und die Gefäßinvasion. Jedoch entwickeln nur etwa 7 % der Patienten, deren Tumor maligne Eigenschaften aufweist, auch Metastasen. Es werden drei Subtypen unterschieden: der klassische Sertoli-Zell-Tumor, großzellige, verkalkende Formen mit charakteristischen Kalzifikationen und seltene sklerosierende Formen (Albers et al. 2011).

Granulosazelltumor

Granulosazelltumoren sind sehr seltene Tumoren, die in einen juvenilen, primär benignen und einen adulten Typ mit einem Altersgipfel im 44. Lebensjahr, unterschieden werden. Etwa 20 % der Tumoren weisen maligne Eigenschaften auf. Malignitätsverdächtig sind große Tumoren sowie das Vorhandensein einer Gefäßinvasion und von Tumornekrosen (Albers et al. 2011).
Darüber hinaus gibt es noch weitere sehr seltene Hodentumoren wie etwa die benignen Thekome und Fibrome oder Gondadoblastome im Rahmen gonadaler Dysgenesie-Syndrome.

Zusammenfassung

  • Anwendung molekularer Marker und Prognosefaktoren: primäre Diagnosestellung, differenzialdiagnostische Abgrenzung zu anderen Tumorentitäten, Vorhersage okkulter Metastasen, Prädiktion und Monitoring des Therapieansprechens bzw. der Resistenz gegenüber konventioneller Chemotherapie.
  • Häufigste Proteinmarker in der Immunhistochemie: HCG, AFP, PLAP, OCT3/4, NANOG, SALL4, SOX2, Glypican-3, c-Kit, Aurora-B, HMGA1, HMGA2.
  • Molekulare Marker in Blut und Gewebe: mRNA, miRNA.
  • Zirkulierende Tumorzellen im Blut möglicherweise nutzbar als Tumormarker für Teratome.
  • Testikuläre Keimzelltumoren gehören zur Hauptgruppe II (I–V) der humanen Keimzelltumoren.
  • Tumorbiologische Gliederung: Seminome und Nichtseminome (Embryonalzellkarzinom, Dottersacktumor, Teratom, Chorionkarzinom).
  • Testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN): gemeinsame Präkursorläsion der testikulären Keimzelltumoren, entsteht durch ausbleibende Reifung der primordialen Keimzellen bzw. Gonozyten. Im englischen Sprachraum häufig als Carcinoma In Situ (CIS) bezeichnet.
  • Kombination aus genetischen und Umweltfaktoren wird als Auslöser für verzögerte Reifung angenommen.
  • Aus der TIN entsteht entweder ein Seminom oder Embryonalzellkarzinom. Durch Differenzierung des Embryonalzellkarzinoms entstehen Dottersacktumor, Chorionkarzinom und Teratom.
  • Charakteristischstes Merkmal der invasiven testikulären Keimzelltumoren: Zugewinn auf kurzem Arm von Chromosom 12.
  • Testikuläre Keimzelltumoren sind Cisplatin-sensibel, Seminome und TIN sind strahlensensibel. Benigne Teratome sind weder chemotherapie- noch strahlensensibel, Differenzierung in einen malignen Keimzelltumor ist möglich.
  • Genaue Mechanismen der Chemotherapieresistenz unklar. Erklärungsansätze: u. a. Beeinflussung von Apoptosemechanismen, DNA-Reparaturmechanismen und Epigenetik.
  • Nichtkeimzelltumoren gehen zumeist von stromalen Strukturen des Hodens aus. Am häufigsten sind Leydig-, Sertoli- und Granulosazelltumoren.
  • Malignes Entartungspotenzial: Leydig-Zell-Tumoren ~10 %, Sertoli-Zell-Tumoren 10–22 %, Granulosazelltumoren ~20 %.
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