Die Urologie
Autoren
P. Fornara und F. Kawan

Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom, Morbus Cushing, adrenales Cushing-Syndrom)

Als Cushing-Syndrom bezeichnet man sämtliche Zustände pathologisch erhöhter und biologisch wirksamer Kortisolspiegel im Blut, einschließlich medikamentös-induzierter Formen. Als Morbus Cushing wird die zentrale hypothalamisch-hypophysäre Form des Hyperkortisolismus bei Hypophysenadenomen bezeichnet. Das adrenale Cushing-Syndrom ist sehr selten und kann Ausdruck eines, Nebennierenrindenadenoms oder sogar Nebennierenkarzinoms sein.

Epidemiologie

Die Inzidenz des Cushing-Syndrom s beträgt etwa 1–2/100.000 Einwohner pro Jahr und tritt bei Frauen 3- bis 4-mal häufiger auf als bei Männern. Die Altersverteilung ist bimodal mit einem. Gipfel im Kindesalter, wobei in diesen Fällen häufig maligne Tumoren die Ursache sein können und einem zweiten Gipfel. Der zweite zwischen dem 5. und 6. Lebensjahrzehnt. Prinzipiell kann das Cudhing-Syndrom in jedem Lebensalter auftreten.
Beim Morbus Cushing beträgt die Inzidenz ca. 2 Neuerkrankungen pro 1 Mio. Einwohner/Jahr. In Deutschland leben derzeit etwa 3.000 diagnostizierte Patienten. Von 10 Betroffenen sind 7 Frauen und 3 Männer, die sich zwischen dem 2. und 5. Lebensjahrzehnt befinden.
Das prä- oder subklinische Cushing-Syndrom ist eine weitere Form des Hyperkortisolismus und wird besonders häufig bei Patienten mit Nebennierenadenomen gefunden. Trotz biochemisch nachweisbarem Glukokortikoidexszess fehlen die typischen klinischen Symptome Plethora, Stammfettsucht, Osteoporose, Hypogonadismus und Amenorrhö, Striae rubrae, arterielle Hypertonie und diabetische Stoffwechsellage. Epidemiologischen Schätzungen zufolge ist die Prävalenz des subklinischen Cushing-Syndroms 5- bis 10-mal höher als beim adrenalen Cushing-Syndrom (Reincke et al. 1992).

Ätiologie

Es werden exogene Cushing-Syndrome, die hðufig auftreten und durch Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden verursacht sind, von der seltenen endogenen Form unterschieden. Beim endogenen Cushing-Syndrom wird zwischen ACTH-abhängige und ACTH-unabhängige Formen unterschieden.
Ca. 85 % der ACTH-abhängigen Formen sind durch Mikroadenome des Hypophysenvorderlappens (sog. Morbus Cushing) verursacht und nur selten durch Tumoren mit ektoper ACTH-Produktion (kleinzellige Bronchialkarzinome und Karzinoide). Am häufigsten sind hiervon Frauen im mittleren Alter betroffen. In den übrigen Fällen wird eine primäre hypothalamische Überfunktion diskutiert. Gelegentlich lassen sich bei einigen Patienten Autoantikörper gegen Zellen des Hypophysenvorderlappens nachweisen. Eine seltene Ursache endogene Cushing-Syndrome kann auch eine extope CRH(Corticotropin-releasing-Hormon)-Sekretion oder die alkoholinduzierte Formen sein. Letztere ist nach Alkoholkarenz wieder reversibel.
Das adrenale Cushing-Syndrom ist ACTH-unabhängig und umfasst ca. 15 % aller endogenen Formen (Boscaro et al. 2001). Hierzu zählen kortisolproduzierende Tumoren der Nebennierenrinde, die bei Erwachsenen überwiegend Adenomen und bei Kindern häufig Karzinomen entsprechen. In etwa 7–10 % der Fðlle liegt ein Nebennierenadenom und in etwa 5 % Nebennierenrindenkarzinom. Seltene Formen des bilateralen adrenalen Cushing-Syndroms unklarer Ätiologie sind die mikronoduläre Hyperplasie und die makronoduläre Hyperplasie der Nebennieren (Malchoff et al. 1996).

Symptomatik

In Tab. 1 sind die wichtigsten klinischen Symptome dargestellt.
Tab. 1
Klinischen Symptome beim Cushing-Syndrom
Symptom
Häufigkeit in %
Veränderungen des Habitus:
 
- Rotes, gerundetes Gesicht (Plethora)
90
- Stammbetonte Fettsucht, Büffelnacken
85
- Hypogonadismus (Amenorrhö, Libido- und Potenzverlust)
75
- Hirsutismus (bei Frauen)
70
- Muskelatrophie, Muskelschwäche
65
- Striae rubrae, hämorrhagische Diathese
60
Diabetes mellitus
85
80
65
Rücken- und Knochenschmerzen
50
Psychische Veränderungen, depressive Stimmungslage
45
Verminderte Wundheilung
35
Im Vordergrund der subjektiven Beschwerden des Patienten stehen häufig Veränderungen des äußeren Erscheinungsbildes (Abb. 1) und des Habitus aber auch Dysregulationen der Körperfunktionen. Hierzu zählen besonders Amenorrhö, Libido- und Potenzverlust, depressive Verstimmungen und Muskel- oder Knochenschmerzen. Frauen beklagen sehr häufig Hirsutismus und Akne. Typische äußere Veränderungen bei Cushing-Patienten sind Striae rubrae, hämorrhagische Diathese und papierdünne Haut, die auch in Kombination mit anderen klassischen Symptomen für die Diagnosestellung richtungsweisend sein können.
Eine Hyperpigmentierung stellt häufig das klinische Leitsymptom für ektope, meist exzessive ACTH-Produktion dar, die eine MSH(melanozytenstimulierendes Hormon)-ähnliche Wirkung haben.
Merke
Die wichtigste Differenzialdiagnose des Hyperkortisolismus stellt das metabolische Syndrom mit Adipositas, arterieller Hypertonie und Diabetes mellitus Typ 2 dar. Cushing-Patienten haben zwar häufig diese Symptomtrias und berichten über eine Gewichtszunahme, sind jedoch extrem selten übergewichtig.
Die klinischen Symptome des metabolischen Syndroms führen fälschlicherweise oft auch ohne erhöhte Kortisolspiegel zur Verdachtsdiagnose Cushing-Syndrom.

Diagnostik

Laboruntersuchungen

Die klinisch-chemische Basisdiagnostik ist wenig hilfreich. Dennoch können im Einzelfall Hypokaliämie, Polyglobulie, Leukozytose oder eine diabetische Stoffwechsellage Hinweise für ein Cushing-Syndrom liefern. Eine exzessive hypokaliämische Alkalose findet sich häufig bei einer ektopen ACTH-Produktion.
Die spezifische Hormonanalytik unterliegt einem Stufenplan und sichert die Diagnose eines Cushing-Syndroms (Abb. 2).
Um die häufig geäußerte Verdachtsdiagnose Cushing-Syndrom auszuschließen, kommt zunächst, der unter ambulanten Bedingungen mögliche, niedrig dosierte Dexamethasonhemmtest in seiner Kurzform zur Anwendung. Nach der abendlichen Gabe von 2 mg Dexamethason wird am nächsten Morgen das Serumkortisol bestimmt. Während unter physiologischen Bedingungen das negative Feedback des synthetischen Glukokortikoids einen Abfall des Serumkortisols bewirkt, zeigen Patienten mit einem Cushing-Syndrom immer erhöhte Kortisolwerte. Bei pathologischen Testergebnissen ist zu zur endgültigen Diagnosesicherung eine erweiterte Hormonanalytik notwendig. Beweisend sind einerseits die aufgehobene zirkadiane Rhythmik des Serumkortisols und ein erhöhtes freies Kortisol im 24-h-Sammmelurin.
Die Bestimmung des ACTH im Plasma dient dazu, um zwischen ACTH-abhängigen oder ACTH-unabhängigen Formen zu unterscheiden. Beim adrenalen Cushing-Syndrom ist der ACTH-Spiegel im Plasma supprimiert oder niedrignormal, da durch kortisolsezernierende Tumoren der Nebennierenrinde die ACTH-Produktion des Hypophysenvorderlappens durch den negativen Feedbackmechanismus unterdrückt wird. Im Falle eines ACTH-unabhängigen Cushing-Syndroms sollte eine CT- oder MRT-Untersuchung zur Abklärung eines pathologischen Nebennierenprozesses vorgenommen werden. Bei erhöhten ACTH-Plasmakonzentrationen im Serum liegt eine ACTH-abhängige Cushing-Form vor. Mit Hilfe der Hormonanalytik und schnittbildgebenden Verfahren kann das zentrale Cushing-Syndrom (Morbus Cushing) von ektopen oder paraneoplastischen Formen abgegrenzt werden. Beim Morbus Cushing liegen die ACTH-Plasmawerte im oberen Normbereich oder sind nur minimal erhöht und können durch das CRH stimuliert werden. Durch die Gabe synthetischer Kortisole z. B. im Rahmen des Dexamethasonhemmtest, wird das Kortisol im Plasma und 24-h-Sammelurin um mehr als die Hälfte supprimiert. Ektope Formen hingegen, weisen deutlich erhöhte ACTH-Spiegel im Plasma auf und sind nicht durch das CRH stimulierbar.

Bildgebende Verfahren

Eine bildgebende Diagnostik wird erst empfohlen, sofern die Hormonanalyse entsprechende Hinweise für einen endokrin aktiven Nebennierentumor liefert. In der klinischen Routine zählen die Sonographie, Computertomographie bzw. Kernspintomographie zu den bewährten Verfahren, um ein adrenales Cusching-Syndrom nachzuweisen. Derzeit stellt die Spiral-CT die Methode der Wahl dar. Durch die hohe Auflösung kann anhand Größe, Morphologie und Hounsfield-Einheiten zwischen benignen und malignen Befunden unterschieden werden (Fassnacht et al. 2004). Die Kernspintomographie wird normalerweise nicht benötigt und bleibt Ausnahmefällen vorbehalten. Bei größeren unilateralen Tumoren lässt die Signalintensität in den T2-gewichteten Bildern, das Verhalten nach Kontrastmittelgabe und die „chemical-shift“-Analyse in Verbindung mit der Morphologie eine verlässliche Dignitätsbeurteilung zu. Nebennierenszintigraphien spielen in der Diagnostik des adrenalen Cushings keine Rolle.
Beim Morbus Cushing sind Mikroadenome des Hypophysenvorderlappens nicht immer radiologisch nachweisbar. In der MRT können bis zu 2 mm große Tumoren in der Hypophyse dargestellt werden. Da solche Tumoren auch kleiner sein können, ist die Unterscheidung zwischen einem zentralen Cushing-Syndrom und ektopen oder paraneoplastischen Formen bei unklarer Hormonanalytik gelegentlich erschwert, sodass mit Hilfe einer selektive Katheterisierung des Sinus petrosus die Hormonproduktion der Hypophyse ermittelt werden kann. Im Falle einer unauffälligen Hypophyse ist eine Fokussuche mittels CT oder MRT indiziert.

Therapie

Cave
Grundsätzlich ist jede Form des Hyperkortisolismus dringend therapiebedürftig, da er unbehandelt innerhalb von 5 Jahren in etwa der Hälfte der Fälle zum Tode führt (Plotz et al. 1952).
Das seltene adrenale Cushing-Syndrom kann drei Ursachen besitzen:
  • kortisolproduzierende Nebennierenrindenadenome,
  • kortisolproduzierende Nebennierenrindenkarzinome,
  • primäre noduläre Nebennierenrindenhyperplasie.
Bei hormonaktiven Adenomen ist sowohl bei uni- als auch bei bilateralen Tumoren eine minimalinvasive Adrenalektomie anzustreben. Nach einer beidseitigen Nebennierenentfernung ist eine lebenslange Substitutionstherapie von Kortisol und Mineralkortikoiden obligat. Im Falle einseitiger Tumoren kann durch eine Atrophie der kontralateralen Nebenniere in Einzelfällen eine Substitutionstherapie bis zur Rekompensation erforderlich sein.
Hormonaktive Nebennierenkarzinome sind durch ein rasch progredientes, infiltratives Wachstumsverhalten charakterisiert und weisen bei Diagnosestellung bereits ein hohes Gewicht und eine Größe von über 10 cm im Durchmesser auf. Deshalb gilt die offene transabdominale Operation als Standardverfahren.
Da bei Cushing-Patienten ein erhöhtes Risiko für peri- und postoperative Komplikationen besteht, sollten bei der Operationsvorbereitung einige wichtige Punkte beachtet werden:
  • Normalisierung des Elektrolythaushaltes sowie metabolischer und kardialer Störungen,
  • Normalisierung des Elektrolythaushaltes,
  • Vorbehandlung mit Ketokonazol (600–900 mg/d in 3 Einzeldosen) bei schweren Formen,
  • Einstellung der Diabetesmedikation und des Blutdrucks,
  • Antibiotikaprophylaxe und ausreichende Thrombembolieprophylaxe,
Merke
Nach beidseitiger Adrenalektomie ist von jedem Patienten ein Kortikoidausweis zu führen, in dem die Intervalle der Kontrolluntersuchungen und eine genaue Anleitung zur Substitutionstherapie festgelegt sind.
Hypophysentumor en sollten selektiv transsphenoidal an speziellen neurochirurgischen Zentren minimalinvasiv entfernt werden. Durch die Operation kommt es in bis zu 70–80 % der Fälle zu einer vollständigen Remission mit normwertigen Hormonparametern. Bei Rezidiven, die in bis zu 10 % innerhalb der ersten Jahre auftreten, ist die Nachbestrahlung die Therapie der Wahl, da eine zweite Operation in den meisten Fällen nicht erfolgreich verläuft. Sowohl nach Bestrahlung als auch nach einer Operationen kann durch eine vorübergehend Hypophyseninsuffizienz eine intermittierende oder dauerhafte Substitutionstherapie erforderlich sein.

Prognose

Nach vollständiger Entfernung eines Nebennierentumors oder Tumoren mit ektoper ACTH- oder CRH-Produktion ist die Prognose günstig. Die Anwendung minimalinvasiver Operationstechniken hat bei der Therapie des adrenalen Cushing-Syndroms zu einem Rückgang der Morbidität und Mortalität geführt (Daitch et al. 1997; Walz et al. 2001; Assalia und Gagner 2004). Trotz erfolgreicher operativer Therapie (einseitige oder bilaterale Adrenalektomie) können beim Morbus Cushing in bis zu 20 % erneut ACTH-produzierende Makroadenome der Hypophyse entstehen (sog. Nelson-Syndrom). In solchen Fällen ist eine Hypophysenoperation indiziert, die in den meisten Fällen mit einer Nachbestrahlung kombiniert wird. Bis auf die Osteoporose bilden sich die meistens Symptome des Cushing-Syndroms vollständig zurück. Bei kortisolproduzierenden Nebennierenkarzinomen konnte durch den Einsatz von o,p`-DDD (Mitotane), vor allem nach der Entfernung organbegrenzter Tumore die Prognose verbessert werden, wohingegen im metastasierten Stadium vollständige Remissionen nach Rezidiven nur in Einzelfällen beobachtet werden (Terzolo et al. 2007). Das kleinzellige Bronchialkarzinom ist eine der häufigsten Ursachen für eine ektope ACTH-Produktion. Die Prognose hat sich durch die Einführung einiger Zytostatika in den letzten Jahren zwar deutlich verbessert, ist aber weiterhin als ungünstig einzuschätzen.
Unbehandelt verläuft die Cushing-Erkrankung letal, wobei kardiovaskuläre Komplikationen die häufigste Todesursache darstellen. Bei einer paraneoplastischen ACTH-Produktion ist der Therapieerfolg von den Behandlungsmöglichkeiten des zugrundeliegenden Primärtumors abhängig.

Zusammenfassung

  • Exogenes Cushing-Syndrom als häufigste Form (z. B. Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden).
  • Endogene Formen sind selten, ca. 85 % ACTH-abhängig (Mikroadenome Hypophysenvorderlappen) und ca. 15 % ACTH-unabhängig (adrenales Cushing-Syndrom).
  • Dexamethasonhemmtest und Stufendiagnostik.
  • Plethora, Stammfettsucht, Büffelnacken, Striae rubrae als charakteristische äußere Erkennungsmerkmale Arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus als klinische Zeichen.
  • Perioperatives Management und laparoskopische Adrenalektomie bei Adenomen.
  • Cave: adrenales Cushing-Syndrom bei Nebennierenkarzinom oder ektoper ACTH-Produktion.
Literatur
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Walz MK, Peitgen K, Walz MV, Hoermann R, Saller B, Giebler RM, Jockenhovel F, Phillip T, Broelsch CE, Eigler FW, Mann K (2001) Posterior retroperitoneoscopic adrenalectomy: lesson learned within five years. World J Surg 25:728–734CrossRefPubMed