Die Urologie
Autoren
E. Heinrich und A. Strauß

Medikamente zur subkutanen und intramuskulären Applikation im Rahmen der Tumortherapie

Neben den intravenös zu verabreichenden Medikamenten nehmen die intramuskulär und subkutan zu applizierenden Präparate einen festen Stellenwert in der urologischen Tumortherapie insbesondere des Prostatakarzinoms ein. Ihr großer Vorteil liegt in der ihnen meist eigenen Depotwirkung, die längerfristige Intervalle zwischen den einzelnen Applikationen zulässt. Des Weiteren ist aufgrund der einfachen und in der Regel komplikationslosen Injektion vor allem bei der subkutanen Anwendung die Durchführung durch Pflegekräfte, Angehörige oder den Patienten selbst möglich. Das folgende Kapitel erklärt die Technik der jeweiligen Injektion und führt des Weiteren die typischen Medikamente dieser Applikationsformen inkl. deren Wirkungsweise und ihr Nebenwirkungsspektrum auf.
Die subkutane oder intramuskuläre Applikation von Medikamenten zur Tumortherapie erfolgt einerseits aufgrund einer meist schlechteren Bioverfügbarkeit bei oraler Applikation und andererseits aufgrund der Depotwirkung, die durch die langsamere Wirkstoffabgabe im Subkutangewebe oder der Muskulatur erreicht werden kann und somit längere Intervalle zwischen den einzelnen Injektionen erlaubt. Die verzögerte Freisetzung einiger Medikamente wird zusätzlich durch eine für die Langzeittherapie günstigere Applikationsform auf der Basis bioabbaubarer Makromoleküle erzielt. Diese Materialien werden je nach Beschaffenheit im Körper unter physiologischen Bedingungen durch Makrophagen, Enzyme oder Hydrolyse in längeren Zeitintervallen abgebaut.
Bei urologischen Tumorpatienten werden insbesondere Hormonpräparate subkutan oder intramuskulär appliziert. Die für die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassenen Präparate Interferon-α2a und Interleukin sind Proteine, die bei oraler Aufnahme aufgrund ihrer Struktur vollständig im Magen abgebaut werden und somit parenteral verabreicht werden müssen.
Prinzipiell können subkutane Injektionen von Pflegekräften und nach entsprechender Anleitung auch von Patienten selbst durchgeführt werden, da die Technik leicht erlernbar ist, und die Komplikationsrate bei Einhaltung der Richtlinien als gering einzustufen ist. Demgegenüber ist die intramuskuläre Injektion von Arzneistoffen aufgrund der möglichen Komplikationen eine ärztliche Tätigkeit, sie kann jedoch an geschultes Pflegepersonal delegiert werden.

Injektionstechnik

Subkutane Injektion

Injektionsort
Bauchdecke zwischen Darmbeinstachelhöhe und Bauchnabel (2 cm um den Nabel bleiben injektionsfrei), Oberarm- bzw. Oberschenkelaußenseite, ober- oder unterhalb des Schulterblatts.
Durchführung
Einstichstelle mit Alkoholtupfer desinfizieren, Alkohol kurz einwirken lassen, Hautfalte zwischen Daumen und Zeigefinger an der desinfizierten Stelle bilden (bei dünnen Patienten Haut spannen), Kanüle senkrecht (bei dünnen Patienten im 45°-Winkel) in die Haut einführen, Flüssigkeit langsam injizieren (Abb. 1).
Kanülengröße
Durchmesser 0,4–0,5 mm, Länge 12–25 mm.
Komplikationen
Hämatombildung, lokale Entzündung (Abszess, Phlegmone).
Kontraindikationen
Injektion in Bereiche mit lokalen Hauterkrankungen, mit Ödemen oder Störungen der Durchblutung, Injektion in den Bereich von Operationswunden, Injektion distal des Operationsgebiets nach Lymphadenektomie.
Bemerkung
Bei der subkutanen Injektion ist die Aspiration auf Blut vor der eigentlichen Injektion umstritten, da einerseits durch die Aspiration das Gewebe an der Injektionsstelle geschädigt wird und somit möglicherweise eine höhere lokale Komplikationsrate auftreten kann, andererseits im Subkutangewebe auch größere venöse Gefäße verlaufen und somit eine versehentliche intravenöse Injektion möglich ist.

Intramuskuläre Injektion

Injektionsort
Glutaeus-Muskel (Gesäß), Deltoideus-Muskel (Oberarm), Quadrizeps-Muskel (Oberschenkel).
Durchführung
Abhängig von der Injektionsstelle. Grundsätzlich Desinfektion der Einstichstelle, einwirken lassen, nach Einstechen der Kanüle Aspiration; Drehung der Punktionskanüle um 180° und erneute Aspiration, um eine intravenöse Injektion zu vermeiden.
  • Ventroglutäale Injektion nach Arthur von Hochstetter: Zur Lokalisation der Injektionsstelle dienen 3 anatomische Landmarken: Trochanter major, Spina iliaca anterior superior und Eminentia cristae iliacae. Der Patient liegt in Seitenlage. Vor der Injektion werden mit der gegensinnigen Hand (rechter Glutealmuskel – linke Hand und umgekehrt) die knöchernen Orientierungspunkte ertastet. Der Zeigefinger liegt der Spina iliaca anterior, der abgespreizte Mittelfinger der Eminentia cristae iliacae auf. Die Hand wird nun um ca. 2 cm in ventraler Richtung gedreht, sodass der Handballen auf dem Trochanter major zu liegen kommt, der Zeigefinger bleibt hierbei fixiert liegen. Die Spitze des zwischen dem abgespreizten Zeige- und Mittelfinger liegenden „V“ bildet das Injektionsgebiet. Die Injektion wird in senkrechter Richtung geführt, wobei die Injektionsnadel leicht nach kranial zeigt (Abb. 2).
  • Injektion in den Oberschenkel: Bei der Injektion in den Oberschenkelmuskel liegt der Patient flach auf dem Rücken. Die Hände werden so auf den Oberschenkel aufgelegt, dass die Kleinfingergrundgelenke auf der Patella bzw. auf dem Knochenvorsprung des Trochanter major liegen. Wenn in dieser Haltung die Daumen abgespreizt werden, kann man mit ihnen den Rand des M. vastus lateralis ertasten, der Teil des M. quadriceps femoris ist. Injiziert wird dann oberhalb der beiden Daumenspitzen in die Mitte der Verbindungslinie zwischen Trochanter major und Patella.
  • Injektion in den Oberarm: Die intramuskuläre Injektion am Oberarm erfolgt in den M. deltoideus, wobei der Injektionsort die Hauptmasse des Muskels darstellt. In der Regel wird die Injektion am sitzenden oder stehenden Patienten durchgeführt, sie erfolgt 3 Querfinger unterhalb des Acromions senkrecht zur Hautoberfläche. Aufgrund der geringen Muskelmasse eignet sich die intramuskuläre Injektion in den M. deltoideus nur für kleinere Injektionsvolumina (<2 ml).
Kanülengröße
Durchmesser 0,7–0,9 mm, Länge 25–70 mm abhängig von Injektionsort und Körperstatur des Patienten.
Komplikationen
Hämatombildung, Spritzenabszess, Muskelfibrose, Muskelnekrose, Fettgewebsatrophie, Verkalkungen von Muskel- oder Fettgewebe, Nervenschäden, Lungenembolie, zerebrale Mikroembolien, Embolia cutis medicamentosa.
Kontraindikationen
Fehlende Patienteneinwilligung, Myokardinfarkt, Apoplex, Schock (keine Muskeldurchblutung → keine Resorption), Gerinnungsstörungen, aktuelle Lysetherapie, Injektion an paretischen Körperteilen, im Bereich lokaler Hauterkrankungen, ödematöser Hautveränderungen oder Störungen der Durchblutung, Injektion in den Bereich von Operationswunden, Injektion distal des Operationsgebiets nach Lymphadenektomie.

GnRH-Agonisten

Anwendung

Hormonsensitives Prostatakarzinom im metastasierten Stadium oder als neo-/adjuvante Therapie ggf. in Kombination mit strahlentherapeutischen Maßnahmen.

Wirkmechanismus

Die Prostata und damit auch das Prostatakarzinom stehen bezüglich Wachstum und Funktion unter dem Einfluss von Androgenen durch Bindung an den Androgenrezeptor, einen nukleären Rezeptor aus der Familie der Steroidhormonrezeptoren. Aus diesem Grund stellt die Reduktion der Androgene durch chirurgische oder medikamentöse Kastration bzw. die Blockade des Androgenrezeptors einen wesentlichen Bestandteil in der Therapie des Prostatakarzinoms dar.
Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten haben eine analoge Struktur zum Neuropeptid GnRH, welches im Hypothalamus gebildet wird und am Hypophysenvorderlappen die Ausschüttung der Gonadotropine LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) anregt. Das FSH stimuliert beim Mann die Spermatogenese und fördert die Ausstattung der Leydig-Zellen des Hodens mit LH-Rezeptoren. Durch LH wird die Synthese und Freisetzung der Androgene insbesondere in den Leydig-Zellen stimuliert. Die im Blut zirkulierenden Androgene hemmen rückkoppelnd die Freisetzung von GnRH im Hypothalamus.
Synthetische GnRH-Analoga weisen gegenüber dem natürlichen Peptidhormon eine höhere Rezeptoraffinität, eine gesteigerte intrinsische Aktivität sowie eine verlängerte Halbwertszeit auf. Nach Applikation eines GnRH-Agonisten kommt es durch die permanent hohen GnRH-Spiegel zu einer Abregulation und Desensibilisierung der GnRH-Rezeptoren an der Hypophyse, die Freisetzung der Gonadotropine wird gehemmt, was eine Unterbindung der Testosteronproduktion im Hoden zur Folge hat.
Derzeit sind 5 verschiedene Wirkstoffe als GnRH-Agonisten in der Therapie des Prostatakarzinoms in der Anwendung (Tab. 1).
Tab. 1
GnRH-Analoga
Wirkstoff
Dosierung
Injektionsort
Depotform
Elimination
Buserelinacetat
2-Monats-Depot
Subkutan
Implantat
Vorwiegend renal, biliär
3-Monats-Depot
Goserelinacetat
1-Monats-Depot
Subkutan
Implantat
Renal 90 %, hepatisch
3-Monats-Depot
Histrelinacetat
12-Monats-Depot
Subkutan
Implantat
Keine Angaben
Leuprorelinacetat
1-Monats-Depot
Subkutan
Depotsuspension
Vorwiegend renal
3-Monats-Depot
Retardmikrokapseln
6-Monats-Depot
Triptorelinacetat
1-Monats-Depot
Subkutan
Depotsuspension
Vorwiegend renal
3-Monats-Depot
6-Monats-Depot

Applikationsform

Subkutane Injektion einer Depotsuspension oder eines Implantats.

Dosierung

In Abhängigkeit vom Wirkstoff stehen 1-, 3-, 6- und 12-Monats-Depots mit jeweiligen Dosierungen zur Verfügung (Tab. 1).

Elimination

In Abhängigkeit vom Wirkstoff vorwiegend renal, teilweise hepatisch/biliär (Tab. 1).

Nebenwirkungen

Osteoporose, Hitzewallungen, Libidoverlust, Erektionsstörungen, Störung der Gedächtnisfunktion, körperliche Schwäche, Müdigkeit, Depressionen, Hyperhidrosis, Knochenschmerzen, Gynäkomastie, Verlängerung des QT-Intervalls.

Wechselwirkungen

Nach jeweiligen Fachinformationen sind keine Wechselwirkungen bekannt. Allerdings ist bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, welche die Sekretion von Gonadotropinen aus der Hypophyse beeinflussen, Vorsicht geboten. Es sollte eine regelmäßige Kontrolle des Hormonstatus erfolgen. Weiterhin ist aufgrund der möglichen Verlängerung des QT-Intervalls die Anwendung von GnRH-Agonisten mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder Arzneimitteln, die Torsades de pointes hervorrufen können wie Antiarrhythmika der Klasse IA oder Klasse III, Methadon, Cisaprid, Moxifloxacin, Neuroleptika usw. sorgfältig abzuwägen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen GnRH-Analoga oder gegen einen der sonstigen Bestandteile des jeweiligen Arzneimittels. Keine Applikation bei Kindern oder Schwangeren.

Kontrollen

Zur Überprüfung einer ausreichenden Wirksamkeit des verwendeten Präparats muss der Testosteronwert kontrolliert werden. Dieser sollte unter Therapie 20–50 ng/ml betragen und ist 1–3 Monate nach Beginn der Therapie oder bei klinischer bzw. laborchemischer (Anstieg des prostataspezifischen Antigens, PSA) Progression zu bestimmen.
Cave
Während der Einleitung einer Therapie mit GnRH-Agonisten kommt es initial durch die hohe Konzentration der Gonadotropine zu einer vermehrten Ausschüttung von LH und FSH und somit zu einem Testosteronanstieg. Dieses Phänomen („Flare-up“) kann zu lebensbedrohlichen Exazerbationen der tumorbedingten Symptome (Knochenschmerzen, neurologische Symptome, subvesikale Obstruktion) führen. Daher sollten einleitend Antiandrogene (Kap. Orale Applikation von antineoplastischen Substanzen in der Tumortherapie) über einen Zeitraum von 21–28 Tagen verabreicht werden, um einen Flare-up zu vermeiden.

GnRH-Antagonisten

Anwendung

Hormonsensitives Prostatakarzinom im metastasierten Stadium oder als neo-/adjuvante Therapie ggf. in Kombination mit strahlentherapeutischen Maßnahmen.

Wirkmechanismus

GnRH-Antagonisten führen zu einer klassischen kompetitiven Hemmung am GnRH-Rezeptor und verringern dadurch die Sekretion von LH und FSH aus der Hypophyse. Die Folge ist ein rascher Abfall der Testosteronwerte mit entsprechenden Auswirkungen auf das Prostatakarzinom (Abschn. 2).
Derzeit stehen zwei verschiedene Wirkstoffe (Abarelix, Degarelix) als GnRH-Antagonisten für die Therapie des Prostatakarzinoms zur Verfügung.

Dosierung

Abarelix: intramuskuläre Injektion einer Suspension mit 100 mg Wirkstoff im 2-Wochen-Abstand in den ersten 4 Wochen, anschließend monatliche Injektion.
Degarelix: initial subkutane Injektion einer Suspension mit 240 mg Wirkstoff in zwei Injektionen, Erhaltungsdosis 80 mg im monatlichen Abstand.

Elimination

Peptidabbau im hepatobiliären System, teilweise Elimination unverändert im Urin.

Nebenwirkungen

Osteoporose, Hitzewallungen, Libidoverlust, Erektionsstörungen, Störung der Gedächtnisfunktion, körperliche Schwäche, Müdigkeit, Depressionen, Hyperhidrosis, Knochenschmerzen, Gynäkomastie, Verlängerung QT-Intervall, allergische Reaktion vom Soforttyp, Hautreaktionen an der Injektionsstelle.

Wechselwirkungen

Siehe Abschn. 2.7

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen GnRH-Antagonisten oder gegen einen der sonstigen Bestandteile des jeweiligen Arzneimittels. Keine Applikation bei Kindern oder Schwangeren.

Kontrollen

Zur Überprüfung einer ausreichenden Wirksamkeit des verwendeten Präparats muss der Testosteronwert kontrolliert werden. Dieser sollte unter Therapie 20–50 ng/ml betragen und ist 1–3 Monate nach Beginn der Therapie oder bei klinischer bzw. laborchemischer (PSA-Anstieg) Progression zu bestimmen.

Bemerkung

GnRH-Antagonisten stellen eine Alternative zur herkömmlichen Therapie mit GnRH-Agonisten dar. Als Vorteil ist insbesondere der schnelle Abfall des Testosteronwerts zu nennen, sodass diese Präparate sich insbesondere für Patienten anbieten, bei denen ein Testosteronanstieg zu einer Symptomverschlechterung führen könnte. Nachteilig sind die limitierten Daten zur Langzeitsicherheit insbesondere bezüglich der allergischen Reaktionen und der kardialen Nebenwirkungen.
Cave
Die Applikation von GnRH-Antagonisten kann zu einer allergischen Reaktion vom Soforttyp führen. Eine Überwachung der Patienten über 30 min nach Injektion ist zu empfehlen.

Zytokine (Interferon-α2a, Interleukin-2)

Anwendung

Metastasiertes Nierenzellkarzinom.

Wirkmechanismus

Zytokine sind Proteine, die das Wachstum und die Differenzierung von Zellen regulieren. Zu diesen zählen die Interferone und Interleukine. Interferone werden im Körper in erster Linie von Leukozyten gebildet und haben eine immunstimulierende und insbesondere eine antivirale und antineoplastische Wirkung. Die Antitumorwirkung des Interferons basiert zum einen auf einer Hemmung der Zellteilung, zum anderen auf der Aktivierung von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), die eine Apoptose induzieren. Interleukine dienen der Kommunikation zwischen den Immunzellen des Körpers. Das wichtigste Interleukin in der Therapie immunaktiver Malignome ist das Interleukin-2. Nach Aktivierung einer T-Helferzelle durch ein entsprechendes Antigen kommt es zur Ausschüttung von Interleukin-2, was eine autokrine Stimulierung mit der klonalen Teilung der T-Helferzellen zur Folge hat. Zusätzlich erfolgt eine Aktivierung zytotoxischer Zellen wie NK-Zellen, lymphokinaktivierten Killerzellen (LAK-Zellen) und tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL-Zellen). Interleukin wird als synthetisch hergestelltes Aldesleukin als Arzneimittel genutzt.

Dosierung

Interferon-α2a (in Kombination mit Bevacizumab oder Vinblastin)
Subkutane Injektion 3-mal wöchentlich 3–18 Mio IE in Abhängigkeit von Kombinationswirkstoff und Verträglichkeit (siehe Fachinformation).
Interleukin-2
Subkutane Injektion über einen Zeitraum von 5 Tagen mit 18 Mio IE/Tag mit nachfolgender 2-tägiger Therapiepause. Woche 2–4: subkutane Injektion von 18 Mio IE an den Tagen 1 und 2 jeder Woche, gefolgt von 9 Mio IE an den Tagen 3–5. Nach 1-wöchiger Therapiepause Wiederholung des Zyklus.

Elimination

Interferon
Vorwiegend renal, teilweise hepatobiliär.
Interleukin
Vorwiegend renal.

Nebenwirkungen

Interferon
Grippeartige Symptome, Muskelschmerzen, Appetitlosigkeit, Veränderungen des Blutbilds (Leukozytopenie und Thrombozytopenie), gastrointestinale Beschwerden, Bewusstseinsstörungen, Hautreaktionen, Depressionen, Arrhythmien, Parästhesien, Schwindel.
Interleukin
Veränderungen des Blutbilds (Leukopenie und Thrombopenie), Infektionen des Respirationstrakts, Hypothyreose, Anorexie, Verwirrtheit, Depression, Kopfschmerzen, Parästhesien, Tachykardie, Arrhythmie, Hypotonie, Dyspnoe, Übelkeit und Erbrechen, Hautreaktionen.

Wechselwirkungen

Interferon
Hinweise auf Clearance-Verringerung von Theophyllin. Mögliche Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von zentral wirkenden Arzneimitteln. Die neurotoxischen, hämatotoxischen oder kardiotoxischen Effekte von Arzneimitteln können durch Interferone verstärkt werden.
Interleukin
Tumorlyse-Syndrom bei der Kombination von Aldesleukin mit Cisplatin, Vinblastin und Dacarbazin. Gleichzeitiger Einsatz von Aldesleukin und Interferon-αkann zu Exazerbation oder Auftreten einer Reihe von Autoimmunkrankheiten und entzündlichen Erkrankungen führen. Empfehlung: Ausschluss von Patienten mit bestehender Autoimmunkrankheit.
Die Wirkung hepato-, nephro-, myelo- oder kardiotoxischer Arzneimittel kann durch Aldesleukin verstärkt werden. Mögliche Verstärkung einer Hypotension bei gleichzeitiger Anwendung antihypertensiver Mittel. Mögliche Wechselwirkung mit auf das zentrale Nervensystem wirkenden Substanzen.
Keine Anwendung von Kontrastmittel 2 Wochen nach Interleukin-Therapie aufgrund möglicher toxischer Reaktionen.

Kontraindikationen

Interferon
Überempfindlichkeit gegen rekombinantes Interferon-α2a oder einen der sonstigen Bestandteile. Bestehende, schwerwiegende Herzerkrankungen oder Herzerkrankungen in der Vorgeschichte, schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz oder schwere Funktionsstörungen des Knochenmarks, unbehandelte Anfallsleiden und/oder sonstige zentralnervösen Funktionsstörungen, chronische Hepatitis mit fortgeschrittener dekompensierter Lebererkrankung oder Leberzirrhose.
Interleukin
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Eastern Cooperative Oncology Group Index (ECOG) ≥2. ECOG ≥1 und Metastasen in mehr als einem Organ oder Intervall zwischen Primärdiagnose und Therapiebeginn ≥24 Monate. Bestehende oder anamnestisch bekannte schwere Herzkrankheit. Akute schwere Infektion, Sauerstoffpartialdruck paO2 <60 mmHg in Ruhe. Zerebrale Metastasierung oder Anfallsleiden, Leukozyten<4000/mm3, Thrombozyten <100.000/mm3 oder einem Hämatokrit <30 %. Serumbilirubin- oder Kreatininwerte außerhalb der Norm. Allogene Organtransplantate. Bestehende Autoimmunkrankheit.

Bemerkung

Seit Zulassung der Tyrosinkinaseinhibitoren und der mTOR-Inhibitoren ist der Stellenwert der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms mit Interleukin in Deutschland deutlich zurückgegangen. Interferon-α2 wird in Kombination mit Bevacizumab weiter eingesetzt.

Zusammenfassung

  • Subkutane oder intramuskuläre Injektion von Medikamenten: einfache und komplikationsarme Anwendung. In der Uroonkologie Anwendung beim Prostata- und Nierenzellkarzinom.
  • Bei der Indikationsstellung und der Applikation Komorbiditäten des Patienten, spezifische Eigenschaften und Nebenwirkungen der jeweiligen Präparate streng beachten, um Anwendungsrisiken (z. B. Flare-up-Phänomen) zu vermeiden.