Die Urologie
Autoren
Gunnar Wendt-Nordahl

Metabolische Diagnostik und Prävention der Urolithiasis

Die Häufigkeit der Harnsteinerkrankung und die hohe Rezidivrate einiger Steinarten erfordern neben der interventionellen Therapie eine Prophylaxebehandlung. Da nicht alle Steinpatienten zur Rezidivsteinbildung neigen, erfolgt zunächst durch eine Basisdiagnostik die Identifikation von Risikopatienten. Während Patienten mit einem niedrigen Rezidivrisiko allgemeine Ernährungs- und Verhaltensempfehlungen erhalten, wird bei Hochrisikopatienten eine erweiterte metabolische Diagnostik zur Abklärung der zugrunde liegenden Stoffwechselstörung durchgeführt. Auf dieser Grundlage kann anschließend eine medikamentöse Prophylaxebehandlung eingeleitet werden, welche abhängig von der Patientencompliance die Steinbildungsfrequenz signifikant senken kann. Dies ist nicht zuletzt in Zeiten hohen ökonomischen Drucks erstrebenswert, da eine Reduktion der Steinereignisse die Häufigkeit notwendiger urologischer Interventionen senkt.
Gemäß dem Motto „Der Stein ist nur das Symptom einer Grunderkrankung“ kommen Diagnostik und Therapie der dem Steinleiden zugrunde liegenden Pathologie ein großer Stellenwert zu. Da die Patienten ein symptomatisches Steinereignis meist unvorbereitet trifft und dies mit heftigen Kolikschmerzen verbunden ist, stellt es für die große Mehrheit der Patienten ein einschneidendes Erlebnis dar. Aus diesem Grund ist die Motivation zur weiteren Abklärung und Sekundärprävention (Metaphylaxe) weiterer Steinereignisse zumindest unmittelbar nach einem Steinereignis hoch. Allerdings neigen nicht alle Harnsteinpatienten zu einer Rezidivsteinbildung. Ungefähr drei Viertel der Steinpatienten weisen nur 1 oder 2 Steinepisoden im Laufe ihres Lebens auf, während ca. 25 % der Patienten 3 und mehr Steine bilden. Daher lassen sich die Steinpatienten einteilen in eine große Gruppe mit geringem Rezidivrisiko und eine kleinere Gruppe mit hohem Rezidivrisiko. Zur Gruppe der Hochrisikopatienten gehören unter anderem Kinder und Jugendliche, Patienten mit genetisch determinierter Steinbildung, Harnsäure-, Infekt- oder Brushitsteinbildner, Patienten mit Hyperparathyreoidismus, Malabsorption oder Nephrokalzinose. Die weitere metabolische Diagnostik und Sekundärprophylaxe erfolgt adaptiert an das Risikoprofil der Patienten.
Hochrisikogruppe der Harnsteinbildner gemäß DGU-Leitlinie (Deutsche Gesellschaft für Urologie; Arbeitskreis Harnsteine der Akademie der Deutschen Urologen 2009)
  • Hoch rezidivierende Steinbildung (≥3 Steine innerhalb von 3 Jahren)
  • Kinder und Jugendliche
  • Genetisch determinierte Steinbildung, z. B. Zystinurie, primäre Hyperoxalurie, distale renal-tubuläre Azidose, Xanthinurie, 2,8-Dihydroxyadeninurie
  • Hyperparathyreoidismus
  • Gastrointestinale Erkrankungen, z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Malabsorption, Z. n. bariatrischer Chirurgie
  • Infektsteinbildung
  • Harnsäure- und Uratsteinbildung (Gicht)
  • Brushitsteinbildung
  • Einzelnierensituation
  • Residualsteine nach vorausgegangener Therapie, z. B. nach ESWL (extrakorporaler Stoßwellenlithotripsie)
  • Bilaterale große Steinmasse
  • Positive Familienanamnese

Basisdiagnostik

Da ein Großteil der Harnsteinpatienten ein geringes Rezidivrisiko aufweist, ist eine umfassende metabolische Diagnostik für alle Patienten nicht sinnvoll und würde zudem hohe Kosten verursachen. Durch die sog. Basisuntersuchungen wird eine Einteilung in eine Patientengruppe mit niedrigem Rezidivrisiko (ca. 75 % der Patienten) und eine mit hohem Rezidivrisiko (ca. 25 % der Patienten) ermöglicht (Abb. 1). Die Grundlage dieser Basisabklärung ist die Analyse der chemischen Zusammensetzung des Konkrements.
Wichtig
Aus diesem Grund sollten alle Steine, die spontan oder nach ESWL abgehen oder im Rahmen von endourologischen Eingriffen geborgen werden, analysiert werden.
Die Steinanalyse erfolgt heute mittels Röntgendiffraktion (Bestimmung der Kristallstruktur mit Hilfe von Röntgenbeugung) oder Infrarotspektroskopie. Die früher gebräuchlichen nass-chemischen Verfahren sind weniger zuverlässig und gelten heute als obsolet.
Ferner gehört eine exakte Anamnese zu den Basisuntersuchungen. Hier sollten insbesondere frühere Steinereignisse, Familienanamnese und Begleiterkrankungen erfragt werden.
Eine orientierende klinische Untersuchung sowie eine Sonographie der Nieren und ableitenden Harnwege liefern Hinweise auf eine Obstruktion sowie auf anatomische Anomalien.
Durch Bestimmung der Elektrolyte inklusive des ionisierten Serumkalzium (oder des um die Albuminkonzentration korrigierten Gesamtkalzium), Harnsäure sowie die Retentionswerte im Blutlabor lassen sich eine Niereninsuffizienz, eine Hyperurikämie oder Erkrankungen, die mit einer Hyperkalzämie einhergehen, wie ein Hyperparathyreoidismus, eine Sarkoidose oder Malignome, erkennen.
Abschließend wird der Urinstatus mittels Urinteststreifen ermittelt. Im Falle von Infektzeichen (positive Leukozyten, Nitrit) erfolgt zusätzlich die Anlage einer Urinkultur zum definitiven Keimnachweis und Erstellen eines Antibiogramms.
Basisdiagnostik
  • Steinanalyse: Infrarotspektroskopie oder Röntgendiffraktion
  • Anamnese: frühere Steinereignisse, Familienanamnese, Begleiterkrankungen, Medikamente
  • Klinische Untersuchung: körperliche Untersuchung, Sonographie
  • Blutlabor: Kreatinin, Elektrolyte inkl. ionisiertes Kalzium, Harnsäure
  • Urin: Urinstatus (Teststreifen), ggf. Urinkultur
Die Abklärung von Patienten mit unbekannter Steinzusammensetzung ist komplexer. Anamnese und klinische Untersuchung erfolgen analog zur oben beschriebenen Diagnostik bei bekannter Steinart. Zusätzlich zur sonographischen Bildgebung empfiehlt sich die Durchführung einer Nativ-CT. Durch Messung der Hounsfield-Einheiten lassen sich Rückschlüsse auf die Steinzusammensetzung ziehen. So weisen kalziumhaltige Steine deutlich höhere Houndsfield-Einheiten (um 1.000 HU) auf als Harnsäuresteine (um 500 HU).
Im Blutlabor erfolgt die Bestimmung der Elektrolyte inklusive ionisiertem Kalzium (alternativ Gesamtkalzium und Albumin), Kreatinin und Harnsäure.
Bei der Urinuntersuchung wird zusätzlich zum Urinstatus und ggf. Urinkultur bei Infektzeichen eine Mikroskopie des Harnsediments durchgeführt. Hier lassen sich häufig charakteristische Kristalle der zugrunde liegenden Harnsteinart nachweisen, von denen dann auf die Zusammensetzung der Konkremente rückgeschlossen werden kann. Die Durchführung eines Urin-pH-Tagesprofils (mindestens 4 Messungen über den Tag verteilt) kann ebenfalls Hinweise auf die vorliegende Steinart liefern. Konstant azide pH-Werte (<6,0) im Tagesprofil deuten auf eine Säurestarre hin, die die Kristallisation von Harnsäurekristallen fördert. Auf der anderen Seite können pH-Werte von konstant >5,8 nach Ausschluss eines Harnwegsinfektes auf eine renal-tubuläre Azidose hinweisen und bedürfen weiterer Abklärung.
Nach Durchführung der oben beschriebenen Basisdiagnostik lassen sich die Patienten in die Niedrig- oder Hochrisikogruppe einordnen (Abschn. 3).

Erweiterte metabolische Diagnostik

Die erweitere metabolische Diagnostik wird ausschließlich bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko durchgeführt. Sie stützt sich neben einer Blutuntersuchung im Wesentlichen auf die Analyse von 24-h-Sammelurin, um die Ausscheidung von lithogenen und protektiven Substanzen im Urin zu messen. Zur Vermeidung von ernährungs- oder verhaltensbedingten Schwankungen werden standardmäßig 2 konsekutive 24-h-Sammelurine ausgewertet. Die Urinsammlung sollte unter häuslichen Bedingungen bei gewohnter Ernährung und normalem Verhalten erfolgen. Insbesondere sollte vermieden werden, dass der Patient an den Sammeltagen eine besondere Diät einhält oder die Trinkmenge exzessiv steigert, um „gute“ Werte zu erhalten. Zur Konservierung wird den Sammelbehältern 5 %iges Thymol in Isopropanol (10 ml für den 2-l-Behälter) zugegeben. Alternativ ist eine Kühlung des Sammelurins im Kühlschrank möglich. Um eine Präzipitation von Kalzium und Oxalat oder Phosphat zu Kalziumoxalat oder Kalziumphosphat zu vermeiden, kann dem Sammelbehälter Salzsäure (HCl) zugegeben werden. Da es daraufhin allerdings zu einer Präzipitation von Harnsäure kommt und die Messung des Urin-pHs unmöglich wird, sollte dies nur bei Patienten mit entsprechender Fragestellung und nur in einem der beiden Sammelbehälter erfolgen. Um unverfälschte Ergebnisse zu erhalten, sollte der Patient zum Zeitpunkt der Untersuchung möglichst steinfrei sein und die letzte Intervention 4 Wochen zurückliegen. Eine weitere Fehlerquelle ergibt sich aus einer nicht korrekt, bzw. unvollständig durchgeführten Urinsammlung durch den Patienten, daher kommt der genauen Anleitung durch den Arzt im Vorfeld eine große Bedeutung zu.
Die im Blut und Sammelurin bestimmten Parameter richten sich nach der zugrunde liegenden Steinart und werden im nächsten Kapitel ausführlich beschrieben.

Metaphylaxe

Die Metaphylaxe (Sekundärprophylaxe) der Urolithiasis erfolgt risikoadaptiert. Patienten, die sich nach den oben beschriebenen Basisuntersuchungen in die Niedrigrisikogruppe eingruppieren lassen, erhalten die sog. allgemeine Harnsteinmetaphylaxe. Diese beinhaltet allgemeine Verhaltens- und Ernährungsempfehlungen mit dem Ziel Risikofaktoren zu senken und ist für den Großteil der Urolithiasispatienten ausreichend.
Patienten, die durch die Basisdiagnostik in die Hochrisikogruppe fallen, erhalten dagegen eine steinartspezifische erweiterte metabolische Untersuchung und anschließend eine spezifische Pharmakotherapie. Neben dieser sollten die Hochrisikopatienten aber auch die Empfehlungen der allgemeinen Metaphylaxe beachten, da eine ausschließliche Pharmakotherapie ohne diese nicht sinnvoll ist.

Allgemeine Harnsteinmetaphylaxe

Die Empfehlungen zur allgemeinen Harnsteinmetaphylaxe sollten grundsätzlich allen Urolithiasispatienten gegeben werden (Tab. 1). Ihr Ziel ist es, durch allgemeine Verhaltens- und Ernährungsempfehlungen, die Risikofaktoren der Harnsteinentstehung günstig zu beeinflussen. Sie stützt sich im Wesentlichen auf eine Steigerung der Trinkmenge mit dem Ziel das Urinvolumen zu erhöhen und damit die Konzentration lithogener Substanzen im Urin zu senken. Die Trinkmenge sollte hierbei auf 2,5–3 l pro Tag gesteigert werden, um eine Diurese von 2–2,5 l pro Tag zu erreichen. Die Flüssigkeitszufuhr sollte hierbei gleichmäßig über 24 h verteilt werden, um Konzentrationsspitzen lithogener Substanzen zu vermeiden, die ansonsten vor allem nachts auftreten. Es empfehlen sich harnneutrale Getränke wie Mineralwasser, Früchte- oder Kräutertees.
Tab. 1
Maßnahmen der allgemeinen Harnsteinmetaphylaxe bei Erwachsenen nach DGU-Leitlinie (Deutsche Gesellschaft für Urologie; Arbeitskreis Harnsteine der Akademie der Deutschen Urologen 2009)
Flüssigkeitszufuhr
- Steigerung der Trinkmenge auf 2,5–3 l/Tag
- Diurese 2–2,5 l/Tag
- Trinkmenge über 24 h verteilen
- harnneutrale Getränke (Wasser, Früchtetee)
- Harndichte <1,010 kg/l
Ernährung
- Ausgewogene Ernährung
- ballaststoffreich, vegetabil
- normale Kalziumzufuhr (1–1,2 g/Tag)
- Kochsalzzufuhr <6 g/Tag
- Proteinzufuhr 0,8–1 g/kg KG
Allgemeine Risikofaktoren
- Gewichtsnormalisierung (BMI: 18–25 kg/m2)
- Stressbegrenzung
- adäquate körperliche Bewegung
- Ausgleich hoher Flüssigkeitsverluste (Sport)
BMI Body-Mass-Index
Neben einer gesteigerten Flüssigkeitszufuhr wird Steinbildnern eine ausgewogene Ernährung empfohlen. Sie sollte ballaststoffreich und vorwiegend vegetarisch sein. Die tägliche Zufuhr von Eiweiß und Kochsalz sollte beschränkt werden. Eine hohe Zufuhr von tierischem Protein beeinflusst mehrere Faktoren der Urinzusammensetzung ungünstig: Zum einem steigt die Konzentration lithogener Faktoren wie Harnsäure und Kalzium, zum anderen sinken die protektive Zitratausscheidung und der Urin-pH. Eine rein vegetarische Kost ist aufgrund der hohen Oxalatzufuhr jedoch ebenfalls nicht zu empfehlen.
Da der überwiegende Anteil der Harnsteine Kalzium enthält, spielt der Kalziumstoffwechsel bei den diätetischen Empfehlungen eine wichtige Rolle. Die früher häufig gegebene Empfehlung die Kalziumzufuhr zu reduzieren ist jedoch wieder verlassen worden. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass eine Kalziumrestriktion paradoxerweise sogar zu einer vermehrten Bildung von Kalziumoxalatsteinen führt (Borghi et al. 2002; Curhan et al. 1993). Grund für dieses Phänomen ist die Tatsache, dass mit der Nahrung zugeführtes Kalzium mit dem ebenfalls in der Nahrung vorhandenen Oxalat unresorbierbare Komplexe bildet. Im Falle einer verminderten Kalziumzufuhr liegt im Darm mehr Oxalat in ionisierter Form vor, das dann enteral absorbiert und in höherer Konzentration mit dem Urin ausgeschieden wird. Dort führt es zu einer vermehrten Steinbildung durch Kristallisation mit dem aus dem Knochenstoffwechsel stammenden Kalzium.
Neben den beschriebenen diätetischen Empfehlungen wird die Reduktion allgemeiner Risikofaktoren empfohlen. So sollte ein evtl. Übergewicht normalisiert, Stress begrenzt und auf eine regelmäßige körperliche Aktivität geachtet werden.

Steinartspezifische erweiterte Diagnostik und Metaphylaxe

Die spezifische (Pharmako)-Metaphylaxe ist den in den oben beschriebenen Untersuchungen der Hochrisikogruppe zuzuordnenden Patienten vorbehalten. Neben der spezifischen pharmakologischen Prophylaxebehandlung gelten die Empfehlungen der allgemeinen Harnsteinmetaphylaxe ebenfalls für diese Patientengruppe. Vor der Einleitung einer medikamentösen Therapie steht in jedem Fall die erweiterte metabolische Untersuchung, um die Behandlung spezifisch auf die zugrunde liegende Pathologie zu zuschneidern. Im Folgenden werden die spezifischen Diagnostik- und Metaphylaxekonzepte steinartspezifisch dargestellt.

Kalziumoxalatsteine

Die Kalziumoxalatsteine machen mit einem Anteil von 70–80 % die mit Abstand größte Gruppe der Harnsteine aus. Kalziumoxalat kann in 2 Mineralformen auftreten: Whewellit (Kalziumoxalatmonohydrat) und Weddellit (Kalziumoxalatdihydrat). Häufig finden sich beide Mineralformen kombiniert in Mischsteinen. Männer sind etwa 3-mal häufiger von der Kalziumoxalatsteinbildung betroffen als Frauen. Risikofaktoren sind ein primärer Hyperparathyreoidismus, eine primäre Hyperoxalurie, eine distale renal-tubuläre Azidose oder Malabsorptionssyndrome, wie sie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen oder nach Darmchirurgie auftreten können. Allerdings finden sich bei ca. 70 % der betroffenen Patienten keine dieser Risikofaktoren, weswegen sie zu den sog. idiopathischen Kalziumoxalatsteinbildnern gerechnet werden.

Metabolische Diagnostik

Bei Kalziumoxalatsteinen erfolgt im Falle eines in der Basisdiagnostik erhöhten ionisierten Kalziums die Bestimmung des intakten Parathormons im Serum zur Bestätigung oder Ausschluss eines Hyperparathyreoidismus. Weiterhin erfolgt die Durchführung eines Urin-pH-Tagesprofils mit mindestens 4 über den Tag verteilten Messungen des Urin-pHs. Konstant saure pH-Werte <6 weisen auf eine Säurestarre hin, die eine Kokristallisation von Harnsäure und Kalziumoxalatkristallen fördert. Im Gegensatz dazu können konstant erhöhte pH-Werte von >5,8 nach Ausschluss eines Harnwegsinfektes auf eine renal-tubuläre Azidose (RTA) hinweisen. Da sich die Prophylaxebehandlung im Wesentlichen auf die Beeinflussung der Urinzusammensetzung stützt, kommt der Messung der lithogenen und protektiven Faktoren im Harn bei der Kalziumoxalatsteinbildung große Bedeutung zu. In der 24-h-Sammelurinanalyse werden neben dem Sammelvolumen, dem pH-Wert und der Harndichte die Ausscheidung von Kalzium, Oxalat, Harnsäure, Zitrat und Magnesium bestimmt.
Erweiterte metabolische Abklärung bei Kalziumoxalatsteinen
  • Basisdiagnostik
  • Blut: Parathormon (falls Kalzium erhöht), Natrium, Kalium, Chlorid
  • Urin: Urin-pH-Tagesprofil, 2-mal 24-h-Sammelurinuntersuchungen mit Bestimmung von Volumen, Urin-pH, Harndichte, Kalzium, Oxalat, Harnsäure, Zitrat, Magnesium

Metaphylaxe

Die pharmakologische Metaphylaxe zielt auf eine Normalisierung der in den Basis- und erweiterten metabolischen Untersuchungen gefundenen Risikofaktoren ab. Im Falle einer erhöhten Kalziumausscheidung (>5 mmol/Tag) werden Alkalizitrat e (9–12 g/Tag) oder Natriumbikarbonat eingesetzt. Die Alkalizitrate führen zu einer Erhöhung des pH-Wertes im Nierentubulus, was zu einer reduzierten Rückresorption und damit vermehrten Ausscheidung von Zitrat führt. Ferner wird die tubuläre Kalziumreabsorption gesteigert, was zu einer verminderten Ausscheidung des lithogenen Ions führt. Das im Urin vermehrt ausgeschiedene Zitrat bewirkt durch die Bildung löslicher Komplexe mit Kalzium eine weitere Abnahme der Kalziumkonzentration im Urin. Darüber hinaus wird durch eine direkte Besetzung der Kristalloberfläche das Wachstum und die Aggregation bereits gebildeter Kalziumoxalatkristalle vermindert. Die klinische Wirksamkeit der Alkalizitrate ist in mehreren klinischen Studien durch eine signifikante Senkung der Steinrezidivraten dokumentiert (Ettinger et al. 1997, Barcelo et al. 1993). Trotz der gut belegten Wirksamkeit in der Prophylaxebehandlung sind die Alkalizitrate mit einem ernsten Complianceproblem behaftet. So führen vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen wie Meteorismus, Diarrhö oder gastraler Reflux bei bis zu 50 % der Patienten zum Therapieabbruch (Mattle und Hess 2005). Weiterhin zu beachten bei der Therapie mit Alkalizitraten ist, dass der Einsatz von kaliumhaltigen Präparaten im Falle einer Niereninsuffizienz zu einer Hyperkaliämie führen kann. In diesem Falle sollte die Therapie auf Natriumbikarbonat umgestellt werden.
Im Falle einer erheblich erhöhten Kalziumausscheidung von > 8 mmol/Tag wird zusätzlich ein Thiaziddiuretikum eingesetzt, um die Kalziumausscheidung zu reduzieren. Thiazide führen durch eine Hemmung des Natrium-Chlorid-Kotransporters im Nierentubulus zu einer verminderten Natriumrückresorption und somit zu einer vermehrten Natriurese. Die erhöhte Natriumausscheidung bewirkt neben einer osmotischen Diuresesteigerung eine erhöhte Kalium- und verminderte Kalziumausscheidung. Durch den Einsatz von 25–50 mg Hydrochlorothiazid lässt sich somit die Kalziumkonzentration im Urin wirksam senken. Leider besitzen auch die Thiaziddiuretika ein nicht unerhebliches Nebenwirkungsspektrum, was sich negativ auf die Patientencompliance auswirkt. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören eine Hypotonie, Hypokaliämie, Hyperurikämie, erektile Dysfunktion und eine verminderte Glukosetoleranz.
Bei Nachweis einer Hypozitraturie im 24-h-Sammelurin von <2,5 mmol/Tag werden ebenfalls Alkalizitrate in einer Dosierung von 9–12 g/Tag eingesetzt, mit dem Ziel die renale Zitratausscheidung zu steigern.
Findet sich eine Hyperoxalurie von >0,5 mmol/Tag wird Kalzium substituiert mit dem Ziel das mit der Nahrung zugeführte Oxalat im Darm zu binden und somit die enterale Absorption zu reduzieren. Auf die Vermeidung einer exzessiven Kalziumzufuhr durch Nahrungsergänzungsmittel sollte jedoch geachtet werden. Ferner sollten oxalatreiche Lebensmittel wie Spinat, Rüben, Rhabarber, Nüsse, Kaffee, Schokolade und Kakao gemieden werden. Im Falle einer extrem hohen Oxalatausscheidung von >1 mmol/Tag muss an eine primäre Hyperoxalurie gedacht werden.
Da eine Hyperurikosurie >4 mmol/Tag nicht nur zur Ausbildung von Harnsäuresteinen führen kann, sondern durch Kokristallisation auch die Kalziumoxalatsteinbildung begünstigt, stellt die Senkung einer erhöhten Harnsäureausscheidung einen weiteren Ansatz der Kalziumoxalatsteinprävention dar. Da die Löslichkeit der Harnsäure mit steigendem pH-Wert zunimmt, bewirkt der Einsatz von Alkalizitraten über eine Steigerung des Urin-pH eine bessere Löslichkeit der ausgeschiedenen Harnsäure. Zudem konnte belegt werden, dass Allopurinol in einer Dosierung von 100 mg bei hyperurikosurischen Kalziumoxalatsteinbildnern die Steinrezidivrate senkt (Ettinger et al. 1986). Bei gleichzeitigem Vorliegen einer Hyperurikämie wird die Dosis auf 300 mg gesteigert.
Da Magnesium ebenfalls einen protektiven Faktor der Kalziumoxalatsteinbildung darstellt, empfiehlt sich bei Nachweis einer verminderten Magnesiumkonzentration im Urin die Substitution von 200–400 mg Magnesium. Eine Magnesiumgabe ist allerdings bei einer Niereninsuffizienz kontraindiziert.
Die Metaphylaxeprinzipien bei Kalziumoxalatsteinbildnern in Abhängigkeit von den in der erweiterten metabolischen Untersuchung gefundenen Risikofaktoren sind in Abb. 2 dargestellt.
Neben dieser Pharmakotherapie der in der erweiterten metabolischen Untersuchung ermittelten Stoffwechselanomalien, gibt es eine Reihe von Grunderkrankungen, die ebenfalls zu einer erhöhten Kalziumoxalatsteinbildung führen und einer spezifischen Therapie bedürfen.
Ein primärer Hyperparathyreoidismus ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Sekretion von Parathormon und wird durch eine Funktionsstörung der Nebenschilddrüse verursacht. Meist handelt es sich um ein hormonproduzierendes Nebenschilddrüsenadenom. Der erhöhte Parathormonspiegel führt durch einen gesteigerten Knochenabbau zu einem Anstieg der Serumkalziumkonzentration und somit zu einer Hyperkalzurie. Das klinische Bild ist geprägt von Knochenschmerzen, Urolithiasis und Magenulkus („Stein, Bein, Magenpein“). Aus einem Hyperparathyreoidismus kann sowohl eine Kalziumoxalat- als auch eine Kalziumphosphatsteinbildung resultieren. Ein erhöhter Serumkalziumspiegel in der Basisdiagnostik kann auf einen primären Hyperparathyreoidismus hinweisen und zieht die Bestimmung des Parathormons im Serum nach sich. Bei Nachweis eines erhöhten Parathormons erfolgt eine Schnittbilddiagnostik der Halsregion zur Bestätigung eines Nebenschilddrüsenadenoms. Die Therapie besteht in der chirurgischen Resektion des Adenoms.
Eine primäre Hyperoxalurie beruht auf einer genetischen Störung, bei der es aufgrund eines Enzymdefekts in der Leber zu einer exzessiven endogenen Produktion von Oxalat kommt. Das Oxalat bildet mit Kalzium Kristalle, die vornehmlich in der Niere, aber auch in anderen Organen wie Augen, Herzmuskel oder Gefäßen abgelagert werden. Urologische Folge ist eine Nephrokalzinose sowie eine Kalziumoxalaturolithiasis. Im Endstadium findet sich eine chronische Niereninsuffizenz bis zum Nierenversagen. Vor allem bei Kindern mit einer Nephrokalzinose oder einer Kalziumoxalatsteinbildung muss an eine primäre Hyperoxalurie gedacht werden. Diagnostisch wegweisend ist eine deutlich erhöhte Oxalatausscheidung im 24-h-Sammelurin von >1 mmol/Tag. Die weitere Diagnostik und Therapie sollte in erfahrenen Zentren erfolgen. Sie beinhaltet neben einer Steigerung der Trinkmenge die Gabe von Alkalizitraten, um die Kristallbildung zu hemmen. Ferner wird versucht durch die Gabe von Pyridoxin die endogene Oxalatproduktion zu bremsen, was jedoch nur bei einem Teil der Patienten erfolgreich ist. Da die vorhandenen medikamenösen Therapien den Krankheitsverlauf nur verlangsamen, jedoch nicht kurativ sind, bleibt als kausale Therapie nur die Simultantransplantation von Niere und Leber.
Von der genetisch bedingten primären Hyperoxalurie abzugrenzen ist die sekundäre Hyperoxalurie (Oxalatausscheidung 0,5–1 mmol/Tag), zu der es infolge einer enteralen Hyperabsorption oder durch eine zu hohe Oxalatzufuhr mit der Nahrung kommt. Ursachen einer enteralen Hyperabsorption können Kurzdarmsyndrome nach ablativer Darmchirurgie, bei Morbus Crohn oder nach bariatrischer Chirurgie mit Anlage ileojejunaler Bypässe sein.
Eine milde Hyperoxalurie (0,45-0,85 mmol/Tag) liegt häufig idiopathisch bei Kalziumoxalatsteinbildnern vor.
Eine renal-tubuläre Azidose (RTA) wird durch eine verminderte H+-Ionenausscheidung im distalen Nierentubulus (distale RTA, Typ I) oder durch eine vermehrte Bikarbonatausscheidung im proximalen Tubulus (proximale RTA, Typ II) verursacht. Beide werden durch eine genetisch bedingte Störung von Transportproteinen bedingt und resultieren in einer metabolischen Azidose, da die Niere trotz bereits bestehender Azidose den Urin nicht adäquat ansäuern kann. Bei der distalen RTA kommt es zusätzlich zu einer Hyperkalzurie und zur Entwicklung einer Nephrokalzinose und/oder einer Kalziumoxalat- oder Kalziumphosphaturolithiasis.
Diagnostisch richtungsweisend sind konstant hohe Urin-pH-Werte >5,8 im Tagesprofil, nachdem ein Harnwegsinfekt ausgeschlossen wurde. Die Diagnosesicherung erfolgt mit dem Ammoniumchloridbelastungstest (Abb. 3). Bei diesem erhält der Patient oral Ammoniumchlorid in einer Dosierung von 0,1 g/kg KG. Anschließend wird der Urin-pH stündlich mit einem pH-Meter gemessen. Beim Gesunden sinkt der Urin-pH in der Folge auf Werte <5,4 ab. Auf Grund der insuffizienten Fähigkeit zur Urinansäuerung kommt es bei Patienten mit einer RTA zu keinem Absinken des pH-Wertes unter 5,4. Zusätzlich erfolgt eine Blutgasanalyse mit Bestimmung des pH-Wertes und des Plasmabikarbonats, um eine komplette von einer inkompletten RTA zu unterscheiden. Bei einer kompletten RTA sinken Bikarbonat und pH-Wert im Blut ab, während sie bei einer inkompletten RTA normwertig sind. Die Therapie besteht trotz des bereits alkalischen Urins in der Gabe von Alkalizitraten oder Natriumbikarbonat zum Ausgleich der metabolischen Azidose.
Eine Nephrokalzinose beschreibt eine Ablagerung von Kristallen im Nierenparenchym. Diese kann isoliert oder in Kombination mit Steinen in den Harnwegen vorliegen. Die möglichen Ursachen einer Nephrokalzinose umfassen einen primären Hyperparathyreoidismus, eine primäre Hyperoxalurie, distale renal-tubuläre Azidose, Vitamin-D-Stoffwechselstörungen und genetische Störungen wie Dent-Krankheit (genetisch bedingte Funktionsstörung im proximalen Nierentubulus mit Proteinurie, Hyperkalzurie, Nephrokalzinose und Niereninsuffizienz), Bartter-Syndrom (genetisch bedingte Nierenfunktionsstörung mit Salzverlust, Hypotonie, Hypokaliämie, metabolische Alkalose, Hyperurikämie, Hyperkalzurie) oder Markschwammnieren. Unbehandelt führt sie zu einer Niereninsuffizienz bis zum Nierenversagen. Die Therapie richtet sich nach der zugrunde liegenden metabolischen oder genetischen Störung und zielt auf einen Erhalt der Nierenfunktion ab.

Kalziumphosphatsteine

Kalziumphosphatsteine machen ungefähr 5–10 % der Harnsteine aus und können in 2 verschiedenen Mineralisationsformen vorliegen: Karbonatapatit (Dahllit) und Brushit. Obwohl beide Formen chemisch aus Kalziumphosphat bestehen, unterscheiden sie sich grundlegend.
Karbonatapatit kristallisiert bei hohen Urin-pH-Werten >6,8 und liegt daher häufig infektassoziiert vor. Eine distale renal-tubuläre Azidose mit konstant alkalischem Urin-pH kann ebenfalls zur Steinbildung führen. Karbonatapatit liegen häufig mit Kalziumoxalat oder Struvit als Mischsteine vor.
Dagegen liegt das Bildungsoptimum für Brushit kristalle in einem engen pH-Bereich von 6,5–6,8. Die Bildung benötigt zudem eine hohe Konzentration an Kalzium und Phosphat im Urin. Im Gegensatz zu Karbonatapatit spielen bei der Brushitsteinbildung Harnwegsinfekte keine Rolle. Brushit kann, ähnlich wie Zystin, ein schnelles Steinwachstum aufweisen und liegt in der Regel monomineralisch vor. Brushitsteine sind daher hart, weshalb sie auf ESWL-Behandlungen oft schlecht ansprechen.

Metabolische Diagnostik

Da sich Kalziumphosphatsteine häufig entweder infektassoziiert oder im Gefolge von Stoffwechselstörungen wie einem primären Hyperparathyreoidismus oder einer renal-tubulären Azidose bilden, müssen diese in der Basisdiagnostik und der erweiterten metabolischen Untersuchung ausgeschlossen oder bestätigt werden (Abb. 4). Aus diesem Grund erfolgt analog zur Kalziumoxalatsteinbildung die Bestimmung des Parathormons im Serum im Falle einer Hyperkalzämie. Die Messung des Urin-pH-Tagesprofils kann im Falle von konstant alkalischen pH-Werten Hinweise auf eine renal-tubuläre Azidose liefern, die dann mittels Ammoniumchloridbelastungstest weiter abgeklärt wird. Da Karbonatapatit häufig infektassoziiert vorliegen, kommt der Anlage einer Urinkultur zum Nachweis eines Harnwegsinfektes ebenfalls große Bedeutung zu. In der 24-h-Sammelurinuntersuchung wird neben dem Volumen, dem pH-Wert und der Harndichte die Ausscheidung von Kalzium, Phosphat und Zitrat gemessen.
Erweiterte metabolische Abklärung bei Kalziumphosphatsteinen
  • Basisdiagnostik
  • Blut: Parathormon (falls Kalzium erhöht), Natrium, Kalium, Chlorid
  • Urin: Urin-pH-Tagesprofil, 2-mal 24-h-Sammelurinuntersuchungen mit Bestimmung von Volumen, Urin-pH, Harndichte, Kalzium, Phosphat, Zitrat

Metaphylaxe

Im Falle von vorliegenden Harnwegsinfekten bei Karbonatapatit stützt sich die Therapie auf eine Sanierung des Infektes durch Antibiotikatherapie. Im Falle von rezidivierenden Infekten kann eine antibiotische Dauerprophylaxe erforderlich werden.
Die Diagnostik und Therapie der renal-tubulären Azidose und des primären Hyperparathyreoidismus wurden oben ausführlich beschrieben.
Falls weder Infekt noch Stoffwechselstörung vorliegen, erfolgt die Prophylaxebehandlung gemäß den Befunden aus der Sammelurinuntersuchung. Bei Vorliegen einer Hyperkalzurie wird die Kalziumausscheidung durch Gabe von Hydrochlorothiazid (25–50 mg/Tag) gesenkt. Bei erhöhtem Urin-pH ohne Nachweis eines Harnwegsinfektes wird der pH-Wert durch die Gabe von L-Methionin auf Werte zwischen 5,8 und 6,2 eingestellt.

Harnsäuresteine

Harnsäuresteine machen ungefähr 10 % aller Harnsteine aus. Da die Löslichkeit der Harnsäure in saurem Milieu abnimmt, bilden sich die Konkremente bevorzugt bei Urin-pH-Werten <6 und erhöhter Harnsäureausscheidung (Abb. 5). Eine begleitende Hyperurikämie kann vorliegen, ist aber keine Voraussetzung zur Bildung von Harnsäuresteinen. Die Harnsäuresteinbildung ist eng mit dem metabolischen Syndrom (Hypertonie, Diabetes mellitus Typ II, Hypercholesterinämie, Hyperurikämie) assoziiert. Eine Hyperurikosurie kann durch übermäßige Purinzufuhr, myeloproliferative Syndrome, Tumorzellzerfall (z. B. im Rahmen einer Chemotherapie), Gicht, katabolen Stoffwechselzuständen oder Enzymdefekten hervorgerufen werden.
Neben den häufigen Harnsäuresteinen findet sich Urat auch in den sehr seltenen (<1 %) Ammoniumuratsteinen (Abb. 6). Da das Bildungsoptimum dieser Steine im alkalischen Bereich liegt (pH >6,5), liegen sie im Gegensatz zu den Harnsäuresteinen häufig infektassoziiert vor.

Metabolische Diagnostik

Die metabolische Diagnostik der Harnsäuresteinbildung stützt sich auf ein Urin-pH-Tagesprofil in dem sich typischerweise eine Säurestarre (Urin-pH-Werte konstant <5,8) findet. Des Weiteren wird im 24-h-Sammelurin neben dem Volumen, dem pH-Wert und der Harndichte die Harnsäureausscheidung quantifiziert. Die Bestimmung der Harnsäure im Serum erfolgt bereits mit den Basisuntersuchungen.
Da Ammoniumuratstein e in der Regel infektassoziiert vorkommen, ist hier ähnlich wie bei Struvit- oder Karbonapatitsteinen, die Anlage einer Urinkultur zum Infektnachweis entscheidend.
Erweiterte metabolische Abklärung bei Harnsäuresteinbildnern
  • Basisdiagnostik
  • Urin: Urin-pH-Tagesprofil, 2-mal 24-h-Sammelurinuntersuchungen mit Bestimmung von Volumen, Urin-pH, Harndichte, Harnsäure

Metaphylaxe

Die Therapie und Prophylaxe der Harnsäuresteinbildung beruht auf der starken Abhängigkeit der Harnsäurelöslichkeit vom Urin-pH. Während Harnsäure bei sauren pH-Werten auskristallisiert und Konkremente bildet, geht sie bei alkalischem pH wieder in Lösung. Aus diesem Grund können durch eine Anhebung des Urin-pH-Wertes bereits gebildete Steine wieder aufgelöst werden. Therapeutisch werden zur Chemolitholyse Alkalizitrate oder alternativ Natriumbikarbonat verabreicht mit dem Ziel den Urin-pH-Wert auf Werte zwischen 7,0 und 7,2 einzustellen. Die benötigte Dosis muss durch mehrmals tägliche Messungen des Urin-pHs für jeden Patienten individuell ermittelt werden. Zur Prophylaxebehandlung werden Urin-pH-Werte zwischen 6,2 und 6,8 angestrebt (Shekarriz und Stoller 2002; Cicerello et al. 2010).
Wichtig
Da die Ermittlung der benötigten Alkalizitratdosis zur Einstellung des Urin-pH-Werts einen hohen Anspruch an die Patientencompliance stellt, ist eine ausführliche Aufklärung über den Nutzen und die korrekte Durchführung essentiell.
Im Falle einer Hyperurikosurie wird den Harnsäurespiegel durch Allopurinol 100 mg täglich gesenkt. Allopurinol ist ein Inhibitor der Xanthinoxidase, die die Bildung von Harnsäure aus Xanthin und Hypoxanthin in der Leber katalysiert. Durch diese Hemmung wird die endogene Harnsäureproduktion vermindert. Im Falle einer begleitenden Hyperurikämie wird die Dosis auf 300 mg täglich gesteigert.
Da die Steinbildung bei Ammoniumuratsteinen vornehmlich im alkalischen Bereich abläuft, stützt sich hier im Gegensatz zur Harnsäuresteinbildung die Metaphylaxe auf eine Ansäuerung des Urins mit L-Methionin auf pH-Werte zwischen 5,8 und 6,2. Begleitend vorliegende Harnwegsinfekte werden antibiotisch therapiert.

Struvitsteine (Magnesium-Ammoniumphosphatsteine)

Struvitsteine bestehen chemisch aus Magnesium-Ammonium-Phosphat und bilden die klassischen Infektstein e. Ihre Häufigkeit wird mit 5–10 % angegeben, allerdings mit erheblicher geographischer Variabilität. In Entwicklungsländern mit schlechterer medizinischer Versorgung kommen sie häufiger vor als in Westeuropa oder den USA. Auf Grund des häufigeren Auftretens von Harnwegsinfekten bei Frauen, sind diese 3- bis 5-mal häufiger betroffen als Männer. Struvitsteine liegen häufig als Mischsteine mit anderen infektassoziierten Steinen wie Karbonatapatit oder (selten) Ammoniumurat vor und können ein sehr rasches Wachstum aufweisen. Grundvoraussetzung zur Bildung von Struvitsteinen ist ein Harnwegsinfekt mit ureaseproduzierenden Bakterien. Das Enzym Urease spaltet Harnstoff in 2 Moleküle Ammoniak und Kohlendioxid. In weiteren Schritten wird Ammoniak zu Ammonium hydrolysiert und Kohlendioxid zu Bikarbonat umgewandelt. Dabei steigt zum einen der Urin-pH-Wert in den alkalischen Bereich, zum anderen bildet das entstehende Ammonium mit Phosphat und Magnesium Struvitkristalle. Das alkalische Milieu begünstigt zudem die Bildung von Karbonatapatit- und Ammoniumuratsteinen.
Zu den obligat ureasebildenden Bakterien gehören Proteus spp, Morganella morganii, Corynebacterium urealyticum, Ureaplasma urealyticum und Providencia rettgeri, während Klebsiella spp, Staphylococcus spp, Serratia marcescens, Enterobacter gergoviae und Providencia stuartii zu den fakultativen Ureasebildnern gehören. Allerdings kann auch ein kleiner Teil der E. coli und Pseudomonas aeruginosa Urease produzieren.
Die Risikofaktoren entsprechen denen von Harnwegsinfekten. Dazu zählen neurogene Blasenentleerungsstörungen, Querschnittslähmungen, Subpelvinstenosen, Fremdkörper wie Blasenkatheter, Harnableitungen, Harnröhrenstrikturen, benignes Prostatasyndrom, Blasendivertikel und Zystozelen.

Metabolische Diagnostik

Da Harnwegsinfekte ätiologisch ursächlich für die Infektsteinbildung sind, beschränkt sich in diesen Fällen die erweiterte metabolische Diagnostik auf die Durchführung eines Urin-pH-Tagesprofils und einer Urinkultur (Abb. 7). Die Anfertigung eines Antibiogramms ist essentiell um eine gezielte antibiotische Therapie einzuleiten.
Erweiterte metabolische Abklärung bei Struvitsteinpatienten
  • Basisdiagnostik
  • Urin: Urin-pH-Tagesprofil, Urinkultur

Metaphylaxe

Wesentlicher Bestandteil der Rezidivprophylaxe ist eine komplette Steinsanierung, da an vorliegenden Restfragmenten, z. B. nach ESWL weiter Bakterien anhaften können, was dann zu einer Reinfektion und erneutem Steinwachstum führen kann.
Wichtig
Da Struvitsteine schnell wachsen können, ist eine vollständige Entfernung aller Fragmente Grundvoraussetzung einer erfolgreichen Metaphylaxe.
Daneben stützt sich die Prophylaxebehandlung auf die antibiotische Therapie des Harnwegsinfektes. Die Wahl des Antibiotikums sollte sich in jedem Fall auf das Antibiogramm einer Urinkultur stützen. Nach erfolgreicher Therapie des Infekts müssen die Patienten engmaschig kontrolliert werden, um im Falle einer erneuten Infektion rasch antibiotisch behandelt zu werden. Im Falle von rezidivierenden Infektionen kann eine Antibiotikadauerprophylaxe erforderlich sein. Aufgrund eines möglichen Wechsels im Keimspektrum sollte in regelmäßigen Abständen eine Urinkultur angelegt werden und ggf. die Wahl des Antibiotikums angepasst werden. Im Falle von prädisponierenden anatomischen oder funktionellen Faktoren, wie einem benignen Prostatasyndrom, einer Zystozele, einer Harnröhren- oder Subpelvinstenose, sollten diese operativ korrigiert werden.
Da sich Infektsteine im alkalischen Milieu bilden, stellt auch die Einstellung des Urin-pH-Werts mit L-Methionin auf Werte zwischen 5,8 und 6,2 eine weitere sinnvolle Maßnahme zur Prophylaxe dar (Hesse und Heimbach 1999). Der Nutzen von Ureaseinhibitoren wie Acetohydroxaminsäure ist umstritten und wird aktuell in den deutschen Leitlinien nicht empfohlen.

Zystinsteine

Die Zystinsteinbildung beruht auf der erblich bedingten Zystinurie. Sie macht 1–2 % der Harnsteine bei Erwachsenen und bis zu 10 % der Steine bei Kindern aus. Die Zystinurie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselstörung, bei der es auf Grund einer Genmutation zu einem Defekt in einem Aminosäuretransportsystem im proximalen Nierentubulus kommt. Der betroffene b0,+-Transporter besteht aus den 2 Untereinheiten rBAT und b0,+-AT, der für die Rückresorption der dibasischen Aminosäuren Zystin, Ornithin, Leucin und Arginin verantwortlich ist. Bislang wurden mehrere Genmutationen beschrieben, die zu unterschiedlichen Defekten in den beiden Untereinheiten führen. Die Folge ist eine vermehrte Ausscheidung der dibasischen Aminosäuren. Während die erhöhte Exkretion von Ornithin, Leucin und Arginin keinen Krankheitswert besitzt, führt die hohe Zystinausscheidung im Urin auf Grund der schlechten Löslichkeit zur Bildung von Zystinkristallen und konsekutiv zur Steinbildung. Ähnlich der Harnsäure ist auch die Kristallisation von Zystin stark vom Urin-pH abhängig. Im sauren Milieu ist Zystin sehr schlecht löslich, während die Löslichkeit mit zunehmend alkalischen Verhältnissen ansteigt. Da das lithogene Potenzial von Zystin sehr hoch ist, bilden die Patienten hochfrequent Steine und benötigen im Laufe ihres Lebens multiple interventionelle Eingriffe. Dies schränkt die Lebensqualität der betroffenen Patienten erheblich ein und bedeutet zudem ein hohes Risiko für die Nierenfunktion. Aus diesem Grund kommt der Metaphylaxe bei der Zystinurie ein besonders hoher Stellenwert zu (Knoll et al. 2005).

Metabolische Diagnostik

In der Diagnostik ist die Steinanalyse richtungsweisend, da Zystinsteine ausschließlich bei einer Zystinurie vorkommen. Hinweise auf eine Zystinsteinbildung kann zudem das oftmals junge Patientenalter geben, da die Steinbildung bei Zystinuriepatienten häufig schon im Kindes- oder Jugendalter einsetzt. In der erweiterten metabolischen Diagnostik wird das Urin-pH-Tagesprofil und die Zystinausscheidung im 24-h-Sammelurin ermittelt. Nicht vergessen werden sollte eine Untersuchung von engen Verwandten, um eine mögliche Steinbildung bei diesen frühzeitig zu diagnostizieren.
Erweiterte metabolische Abklärung bei Zystinsteinbildnern
  • Basisdiagnostik
  • Urin: Urin-pH-Tagesprofil, 2-mal 24-h-Sammelurinuntersuchungen mit Bestimmung von Volumen, Urin-pH, Harndichte und Zystin

Metaphylaxe

Die Rezidivsteinprophylaxe der Zystinurie stützt sich vor allem auf die beiden Säulen Harndilution und Alkalisierung. Reichen diese Maßnahme nicht aus, werden zudem zystinspaltende Medikamente eingesetzt (Abb. 8).
Die Trinkprophylaxe ist wesentlicher Bestandteil der Metaphylaxeempfehlungen für die Zystinurie mit dem Ziel die Zystinkonzentration im Urin durch Dilution zu senken. Die empfohlene Trinkmenge pro Tag beträgt hierbei für Erwachsene >3,5 l, bei Kindern 1,5 l/m2 Körperoberfläche. Ziel ist für Erwachsene eine Ausscheidung von mindestens 3 l Urin/Tag, daher muss im Falle von vermehrtem Flüssigkeitsverlust, z. B. durch Schwitzen die Trinkmenge angepasst werden. Wichtig ist zudem die gleichmäßige Verteilung der Flüssigkeitsaufnahme über 24-h um Konzentrationsspitzen zu vermeiden, was für die Patienten auch ein nächtliches Trinken bedeutet. Empfohlen werden harnneutrale oder leicht alkalisierende Getränke wie bikarbonatreiches Mineralwasser oder Früchtetees. Da eine Kochsalzrestriktion zu einer Reduktion der Zystinausscheidung führt, sollte die tägliche Kochsalzaufnahme 2 g/Tag nicht übersteigen.
Ähnlich der Harnsäure ist auch die Löslichkeit des Zystins stark vom pH-Wert abhängig. Während die Kristallbildung vorwiegend im sauren Milieu stattfindet, steigt die Löslichkeit von Zystin im alkalischen Bereich stark an. Aus diesem Grund stellt eine Alkalisierungstherapie mit Alkalizitraten oder alternativ Natriumbikarbonat die 2. wichtige Säule der Metaphylaxe dar. Die eingenommene Dosis richtet sich nach dem Urin-pH, der anfangs mehrmals täglich gemessen werden muss. Angestrebt werden Werte >7,5 (Knoll et al. 2005).
Sind diese Maßnahmen nicht ausreichend oder liegt eine extrem hohe Zystinausscheidung von >3 mmol/Tag vor, werden zusätzlich Substanzen eingesetzt, die die Zystinkonzentration im Urin senken. Der Chelatbildner Tiopronin (α-Mercaptoproprionylglycin) spaltet durch Reduktion die Disulfidbrücke im Zystinmolekül und überführt es somit in 2 wesentlich besser lösliche Moleküle Zystein (Barbey et al. 2000). Die Initialdosis für Tiopronin liegt bei 2 × 250 mg, die je nach therapeutischem Erfolg auf bis zu 2 g/Tag gesteigert werden kann. Tiopronin weist häufig eine Tachyphylaxie auf, weswegen die Dosis gesteigert werden muss, um eine gleichbleibende Wirkung zu erzielen. Zudem weist die Substanz ein ausgeprägtes Nebenwirkungsspektrum auf. Dieses schließt gastrointestinale Symptome, Geschmacksstörungen, Arthralgien oder Exantheme ein. Selten kann es zum Auftreten eines nephrotischen Syndroms kommen. Aus diesen Gründen ist die Compliance seitens der Patienten besonders in der Langzeittherapie häufig unzureichend.
Weitere Substanzen, die zu einer Senkung der Zystinkonzentration im Urin durch Spaltung der Disulfidbrücke führen sollen, sind der ACE-Hemmer Captopril und Vitamin C (Ascorbinsäure). Die Studienlage bezüglich beider Medikamente ist jedoch uneinheitlich, weswegen Tiopronin als Mittel der 1. Wahl zur Disulfidbrückenspaltung anzusehen ist. Im Falle einer Tioproninunverträglichkeit gilt jedoch die Gabe von Captopril in einer Dosierung von 75–150 mg täglich als Zweitlinienbehandlung. Die früher empfohlene Gabe von hochdosiertem Vitamin C (5 g/Tag) findet sich in den aktuellen Leitlinien nicht mehr.

Seltene Harnsteine

Zu den sehr selten vorkommenden Harnsteinen gehören die 2,8-Dihydroxyadeninsteine und die Xanthinsteine sowie die extrem selten auftretenden medikamentös induzierten Steine, wie Indinavirsteine.

2,8-Dihydroxyadenin(2,8-DHA)-Steine

Ursächlich für die Bildung von 2,8-Dihydroxyadenin(2,8-DHA)-Steine ist ein autosomal-rezessiv vererbter Defekt des Enzyms Adeninphosphoribosyltransferase. Dieser führt zu einer vermehrten Umwandlung von Adenin zu 2,8-DHA, das extrem schlecht löslich ist, im Urin auskristallisiert und konsekutiv Konkremente bildet.
Diagnostik und Therapie dieser seltenen Steine sollte Zentren vorbehalten bleiben. Der Nachweis von charakteristischen 2,8-DHA-Kristallen im Harnsediment ist richtungsweisend für die Diagnose. Der Nachweis von 2,8-DHA im Urin mittels High-Performance Liquid Chromatographie (HPLC) oder Kapillarelektrophorese ist technisch aufwändig und sichert die Diagnose.
Zur Senkung der 2,8-DHA-Konzentration im Urin wird neben einer Steigerung der Flüssigkeitszufuhr auf 3,5–4 l pro Tag eine purinarme Ernährung empfohlen. Durch Hemmung des Enzyms Xanthinoxidase mit Allopurinol (300–600 mg täglich) kann die 2,8-DHA-Ausscheidung weiter gesenkt werden.

Xanthinsteine

Xanthinsteine werden auf Grund eines genetisch bedingten Defekts des Enzyms Xanthinoxidase gebildet. Als Folge steigt die Exkretion des schlecht löslichen Xanthins im Urin an und führt zur Steinbildung. Neben der erhöhten Xanthinausscheidung finden sich typischerweise erniedrigte Harnsäurespiegel im Blut. Neben der genetisch determinierten Form existiert auch die extrem seltene medikamentös induzierte Form durch Therapie mit dem Xanthinoxdasehemmer Allopurinol.
Eine medikamentöse Therapie der Xantinsteinbildung ist aktuell nicht verfügbar. Zur Senkung der erhöhten Xanthinkonzentration im Urin wird neben einer Steigerung der Trinkmenge auf über 3 l eine purinarme Kost empfohlen.

Zusammenfassung

Rezidivprophylaxebehandlung bei Urolithiasis erfolgt risikoadaptiert: Unterschieden werden niedriges und hohes Rezidivrisiko, Einordnung erfolgt durch Basisuntersuchungen.
Basisdiagnostik:
  • Steinanalyse mittels Infrarotspektroskopie oder Röntgendiffraktion,
  • Anamnese und klinische Untersuchung, inklusive Sonographie der Harnwege,
  • Blutlabor: Elektrolyte inklusive ionisiertes Serumkalzium (oder um die Albuminkonzentration korrigiertes Gesamtkalzium), Harnsäure, Kreatinin,
  • Urin: Urinstatus, ggf. Urinkultur.
  • Ca. 3/4 der Urolithiasispatienten gehören zur Niedrigrisikogruppe, 1/4 zur Hochrisikogruppe. Hochrisikopatienten kennzeichnet:
    • hoch rezidivierende Steinbildung: ≥3 Steine in 3 Jahren,
    • Kinder und Jugendliche,
    • genetisch determinierte Steinbildung, z. B. Zystinurie
    • Hyperparathyreoidismus,
    • gastrointestinale Erkrankungen,
    • Infektsteinbildung,
    • Harnsäure- und Uratsteinbildung,
    • Brushitsteinbildung,
    • Einzelnierensituation,
    • Residualsteine nach vorausgegangener Therapie,
    • bilaterale große Steinmasse,
    • positive Familienanamnese.
  • Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko erhalten allgemeine Harnsteinmetaphylaxe:
    • Steigerung der Flüssigkeitszufuhr auf 2,5–3 l/Tag,
    • ausgewogene, ballaststoffreiche, eiweißarme Kost mit normalem Kalziumgehalt,
    • Normalisierung allgemeiner Risikofaktoren (Stressbegrenzung, körperliche Bewegung, ggf. Gewichtsreduktion).
  • Patienten mit hohem Rezidivrisiko erhalten erweiterte Stoffwechseluntersuchung (24-h-Sammelurinuntersuchung) und spezifische pharmakologische Metaphylaxe.
1.
Kalziumoxalatsteine
  • 70–80 % aller Harnsteine; Mineralformen: Whewellit (Kalziumoxalatmonohydrat) und Weddellit (Kalziumoxalatdihydrat); meist idiopathische Steinbildung. Risikofaktoren: Hyperparathyreoidismus, primäre Hyperoxalurie, distale renal-tubuläre Azidose, Malabsorptionssyndrome.
  • Erweiterte Diagnostik: Parathormon, falls Serumkalzium erhöht; Urin-pH-Tagesprofil; Volumen, pH, Harndichte, Kalzium, Oxalat, Harnsäure, Zitrat, Magnesium im 24-h-Sammelurin.
  • Metaphylaxe in Abhängigkeit von der 24-h-Sammelurinuntersuchung:
    • milde Hyperkalzurie: Alkalizitrate,
    • höhergradige Hyperkalzurie: zusätzlich Hydrochlorothiazid,
    • Hypozitraturie: Alkalizitrate,
    • Hyperoxalurie: Kalzium, ggf. Pyridoxin bei primärer Hyperoxalurie,
    • Hyperurikosurie: Alkalizitrat und Allopurinol 100 mg/Tag,
    • Hyperurikosurie und Hyperurikämie: Alkalizitrat und Allopurinol 300 mg/Tag,
    • Hypomagnesiurie: Magnesium.
  • Stoffwechselstörungen
    • Primärer Hyperparathyreoidismus:
      • Überfunktion der Nebenschilddrüse,
      • Symptome: Knochenabbau, Urolithiasis, Magenulkus,
      • Therapie: Resektion der betroffenen Nebenschilddrüse.
    • Primäre Hyperoxalurie:
      • Leberenzymdefekt mit vermehrter Oxalatbildung und Ablagerung in Niere, Auge, Herzmuskel, Gefäßen,
      • symptomatische Therapie: Trinkmengensteigerung, Alkalizitrate, Pyridoxin,
      • kausale Therapie: Simultantransplantation von Leber und Niere.
    • Renal-tubuläre Azidose:
      • genetischer Defekt mit gestörter Bikarbonat- oder H+-Ionenausscheidung in der Niere,
      • Folge: metabolische Azidose bei alkalischem Urin,
      • Diagnose: Ammoniumchloridbelastungstest,
      • Therapie: Alkalizitrate.
 
2.
Kalziumphosphatsteine
  • 5–10 % der Harnsteine; Mineralformen: Brushit, Karbonatapatit; Karbonatapatit häufig infektassoziiert bei alkalischem Urin-pH, Brushitsteinbildung bei pH 6,5–6,8 bei hoher Kalziumausscheidung. Risikofaktoren: Harnwegsinfekte, distale renal-tubuläre Azidose, Hyperparathyreoidismus.
  • Erweitere Diagnostik: Parathormon, falls Serumkalzium erhöht; Urin-pH-Tagesprofil; Volumen, pH, Harndichte, Kalzium, Phosphat, Zitrat im 24-h-Sammelurin.
  • Metaphylaxe in Abhängigkeit von der 24-h-Sammelurinuntersuchung:
    • Hyperkalzurie: Hydrochlorothiazid,
    • alkalischer Urin: Ansäuerung mit L-Methionin.
 
3.
Harnsäuresteine
  • Ca. 10 % aller Harnsteine, meist Harnsäuresteine, Bildung in saurem Urin-pH. Risikofaktoren: metabolisches Syndrom, übermäßige Purinzufuhr, Tumorzellzerfall, myeloproliferative Syndrome, Gicht, katabole Stoffwechselzustände. Selten Ammoniumuratsteine, Bildung infektassoziiert bei alkalischem Urin.
  • Erweiterte Diagnostik: Urin-pH-Tagesprofil; Volumen, pH, Harndichte, Harnsäure im 24-h-Sammelurin.
  • Metaphylaxe Harnsäuresteine: Alkalizitrate nach Urin-pH (Ziel-pH 6,2–6,8 zur Metaphylaxe; 7,0–7,2 zur Chemolitholyse); Allopurinol 100–300 mg/d.
  • Metaphylaxe Ammoniumuratsteine: Ausschluss Harnwegsinfekt, L-Methionin nach Urin-pH (Ziel-pH 5,8–6,2).
 
4.
Struvitsteine (Magnesium-Ammoniumphosphatsteine)
  • 5–10 % aller Harnsteine. Voraussetzung: Harnwegsinfekt mit ureasebildenden Bakterien. Risikofaktoren: neurogene Blasenentleerungsstörungen, Querschnittlähmungen, Subpelvinstenosen, Katheter, Harnableitungen, benignes Prostatasyndrom, Blasendivertikel, Zystozelen.
  • Erweiterte Diagnostik: Urin-pH-Tagesprofil, Urinkultur.
  • Metaphylaxe: vollständige Entfernung aller Konkremente, antibiotische Therapie, L-Methionin nach Urin-pH (Ziel-pH 5,8–6,2).
 
5.
Zystinsteine
  • 1 % der Harnsteine bei Erwachsenen und bis zu 10 % bei Kindern, genetischer Defekt eines Aminosäuretransporters im proximalen Nierentubulus.
  • Erweiterte Diagnostik: Urin-pH-Tagesprofil; Volumen, Harndichte, pH, Zystin im 24-h-Sammelurin.
  • Metaphylaxe: Trinkmengensteigerung >3,5 l/Tag; Alkalizitrate nach Urin-pH (Ziel-pH >7,5); bei hoher Zystinexkretion oder rezidivierenden Steinbildung zusätzlich Tiopronin.
 
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