Molekulares Tumorboard – Nierenzellkarzinom

Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist eine zusammenfassende Bezeichnung für eine Gruppe von molekularbiologisch und histopathologisch unterschiedlichen und unterscheidbaren Tumoren der Niere. Eine relativ krude Einteilung unterscheidet hierbei mit ca. 75 % die klarzelligen Tumore, gefolgt von papillären Subtypen (10 %) und chromophoben Varianten (5 %) (Lopez-Beltran et al. 2009). Eine sarkomatoide Differenzierung markiert eine morphologische Veränderung, die in allen Subtypen vorkommen kann und typischerweise mit einer schlechten Prognose einhergeht.

Die Inzidenz des metastasierten Nierenzellkarzinoms steigt mit zunehmendem Alter und betrifft v. a. Männer (Siegel et al. 2018). Da bei etwa 65 % der Patienten der Tumor im lokalisierten Stadium diagnostiziert wird, ist die Prognose mit einer 93 %-igen 5-Jahres-Überlebensrate günstig. Dennoch findet man bei 16 % bereits bei Erstdiagnose Metastasen, wodurch die 5-Jahres-Überlebensrate auf dramatische 12 % sinkt (Siegel et al. 2018).

Der entscheidende Grundstein zur Entwicklung modernerer zielgerichteter Therapieoptionen wurde gelegt, als man erkannte, dass im klarzelligen Nierenzellkarzinom die häufige Inaktivierung des Von-Hippel-Lindau-Gens vorliegt und somit ein Zusammenhang von vaskulären Wachstumsfaktoren (z. B. VEGF, PDGF und HGF), dem Zielkomplex des Rapamycins (mTOR) und der Neo-Angiogenese hergestellt werden konnte. Damit ist auch gleichzeitig verbunden, dass molekularbiologische Veränderungen Grundlage für die systemische Therapie beim Nierenzelkarzinom bilden.

Während in der Vergangenheit die medikamentöse Therapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, nichtoperablen RCC vor allem durch den Einsatz von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) dominiert war, rücken nun Checkpoint-Inhibitoren (CPIs) in den Vordergrund (Atezolizumab, Avelumab, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab). Diese werden entweder als CPI-CPI-Kombinationen (Ipilimumab/Nivolumab) oder in Kombination mit „modernen“ Multikinase-Inhibitoren (Axitinib, Cabozantinib, Lenvatinib, Tivozanib) eingesetzt. Mit den neuen Therapieoptionen können derzeit nach den Daten aus aktuellen klinischen Studien Krankheitskontrollraten von bis zu 90 % (Motzer et al. 2021) erreicht werden. Die Daten mit der bisher längsten Nachbeobachtung zeigen, dass nach 5 Jahren 43 % der Patienten mit mittlerem und hohem Risiko überleben (Motzer et al. 2021). Im Umkehrschluss bedeutet diese erhebliche Verbesserung der Prognose dieser Patienten dennoch, dass weitere Anstrengungen unternommen werden müssen, um denjenigen Patienten zu helfen, die nicht von diesen Therapieoptionen profitieren.

Die Entscheidung zwischen einer Mono- oder einer Kombinationstherapie ist besonders in der Gruppe von Patienten mit intermediärem Risiko (etwa 60 %) relevant, da hier eine sehr heterogene Patientenkohorte zusammengefasst ist. Erste Untersuchungen können klar zeigen, dass das Vorliegen nur eines Risikofaktors im Gegensatz zu zwei Risikofaktoren auch prognostisch einen Unterschied ausmacht (Procopio et al. 2018). Dieser Unterschied war im Übrigen unabhängig vom eingesetzten Risiko-Score (IMDC oder MSKCC). Somit muss angenommen werden, dass eine Unterteilung in low-intermediate (1 Faktor) und high-intermediate (2 Faktoren) möglicherweise auch klinisch wirklich relevant ist. Die weitere Differenzierung der Tumore/Metastasen beispielsweise anhand molekularer Signaturen ist somit zur besseren Stratifizierung dringend notwendig. Es gibt erste Hinweise darauf, dass „Angiogenese-Signaturen“ von „Immunsignaturen“ (D’Costa et al. 2020; Liao et al. 2021) unterschieden werden können und somit bei der Wahl der Erstlinien-Therapie als Entscheidungshilfe herangezogen werden können. Es ist anzunehmen, dass gerade die „intermediate“-Gruppe sowohl TKI-sensible Patienten als auch Patienten beinhaltet, die eher von einer CPI-Therapie profitieren würden. Eine weitere Gruppe von Patienten, die im Fokus der klinischen Betreuung liegen, sind die Patienten, die nach einer „kurativen“ lokalen Therapie ein deutlich erhöhtes Risiko tragen, ein Rezidiv/ eine Metastasierung zu erleiden. Die bisherigen adjuvanten Studien haben dem zwar insofern Rechnung getragen, dass sie diese Patienten inkludiert haben – die ernüchternden Ergebnisse legen aber nah, dass die bisherigen klinischen Parameter zur Einschätzung der Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf eine spezifische Therapie bei weitem nicht ausreichen. Auch für diese Gruppe von Patienten werden dringend zusätzliche molekularbiologische Informationen benötigt, um diejenigen zu identifizieren, die wirklich profitieren und diejenigen zu schützen, die keinen Nutzen von der Therapie haben. Letztere benötigen eben dann Alternativen, die vielleicht anhand molekularer Untersuchungen und im Rahmen molekularer Tumorboards gefunden werden können.

Aus der zunehmend anhand molekularer Signaturen/Marker geprägten Subklassifizierung der unterschiedlichen Entitäten des Nierenzellkarzinoms (Tab. 1) und der zielgerichteten systemischen Therapie, die ebenfalls molekulare Veränderungen in den Fokus nimmt, lässt sich klar ableiten, dass das Nierenzellkarzinom derzeit vor allem über seine Molekularbiologie verstanden wird. Sowohl für die Einteilung, die Prognose und die Therapie ist dieser Aspekt von zentraler Bedeutung.

Prinzipiell kann die Einteilung von Nierenzellkarzinomen unabhängig von der Morphologie betrachtet werden. Hier zeigen sich unterschiedliche Aktivierungsmuster der molekularen und immunogenen Veränderungen, die neue Ansätze zur medikamentösen Intervention bieten können [Chen et al. (2016)]. Unterstützt werden diese Untersuchungen durch eine Studie beim metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom (ccRCC) unter Sunitinib. Hier konnten Beuselinck et al. zeigen, dass die molekulare Typisierung in Cluster prädiktiv für das Behandlungsergebnis ist, und unterstützt die weitere Differenzierung der ccRCC (Beuselinck et al. 2015).

Bei den selteneren sarkomatoiden Varianten, die bei allen histologischen Subtypen auftreten können, scheinen vor allem Mutationen von TP53 und NF2 eine entscheidende Rolle bei deren Entstehung zu spielen (Malouf et al. 2016). Beim chromophoben Nierenzellkarzinom gilt das Vorhandensein einer Tumorzellnekrose oder der Nachweis einer sarkomatoiden Differenzierung als Parameter für eine schlechte Prognose und einem höherem Metastasierungspotenzial (Delahunt et al. 2013; Ohashi et al. 2020; Volpe et al. 2012). Häufig findet sich in diesen Tumoren jedoch eine Expression von PDL1 und höhere Level von tumorinfiltrierenden Lymphozyten. Das würde das Ansprechen von Checkpointinhibitoren bei diesen Tumoren erklären und bedeutet eine mögliche Therapieoption für metastasierte Patienten mit sarkomatoider Differenzierung, die schlecht auf systemische Therapie ansprechen (Moch und Ohashi 2021).

Mit dem besseren Verständnis der Biologie des Nierenzellkarzinoms auf molekularer Ebene entwickeln sich neue Therapieoptionen und Behandlungsmöglichkeiten. Beispielhaft soll dies für einige der klar identifizierbaren Subtypen im Folgenden dargestellt werden.