Die Urologie
Autoren
Felix Kawan und Paolo Fornara

Nebennierenkarzinom

Das Nebennierenkarzinom ist ein hochmaligner Tumor mit einer sehr ungünstigen Prognose, der mit weniger als 0,2 % aller Karzinomtodesfälle zu den seltenen Tumorentitäten zählt. Eine Hormonaktivität liegt bei etwa 50 % aller Erkrankten vor und kann durch spezifische Symptome zur Diagnosestellung beitragen. Klinische Untersuchung, biochemische Diagnostik und bildgebende Verfahren sichern die Diagnose. Für die Behandlung stehen abhängig vom Erkrankungsstadium und der Hormonaktivität Operation, Bestrahlung oder verschiedene medikamentöse Therapieoptionen zur Verfügung.

Epidemiologie und Ätiologie

Das Nebennierenkarzinom besitzt eine Inzidenz von ca. 1–2 Neuerkrankung pro 1 Mio. Einwohner jährlich und stellt mit weniger als 0,2 % aller Karzinomtodesfälle eine Rarität unter den malignen Tumoren dar (Kebebew et al. 2006; Wajchenberg et al. 2000). In Deutschland treten jährlich etwa 60–80 Neuerkrankungen auf. Die Prognose von Nebennierenkarzinomen ist stadienumfassend als ungünstig zu bewerten. Das Nebennierenkarzinom hat eine bimodale Altersverteilung mit einem Gipfel in der Kindheit und einem zweiten höheren Gipfel zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr, kann jedoch in jedem Lebensalter auftreten. Frauen und Männer sind etwa im Verhältnis 1,5:1 betroffen (Dackiw et al. 2001; Koschker et al. 2006; Roman 2006). Bei Manifestationen im Kindesalter ist die Prognose der Erkrankung günstiger als bei Erwachsenen.
Die Pathogenese maligner Tumore der Nebenniere ist derzeit noch nicht abschließend geklärt. Bei den meisten Patienten mit sporadischen Nebennierenkarzinomen finden sich p53-Mutationen oder Alterationen des 11p15.5 Gen-Lokus mit einer IGF-2 Überexpression. Darüber hinaus treten Nebennierenkarzinome auch im Rahmen hereditärer Syndrome, wie dem Li-Fraumeni-Syndrom oder dem Wiedeman-Beckwith-Syndrom auf.

Klassifikation

Bis zur ersten TNM-Klassifikation aus dem Jahr 2003 wurden unterschiedliche Stadieneinteilungen des Nebennierenkarzinoms parallel verwendet (Lee et al. 1995; Macfarelane 1958; Icard et al. 2001; Sullivan et al. 1978). Da vielen dieser Klassifikationen Studien mit geringen Fallzahlen zugrunde lagen, konnte sich keine Einteilung als Standard etablieren. Vor diesem Hintergrund wurde die TNM-Klassifikation 2003 (Tab. 1) von einer Expertenkommission formuliert und wurde 2010 (7.Auflage) erneut übernommen (Edge et al. 2009; Sobin et al. 2010).
Tab. 1
TNM-Klassifikation Nebennierenkarzinom
T1
Tumor <5 cm
T2
Tumor >5 cm
T3
Infiltration in das umliegende Gewebe
T4
Infiltration in benachbarte Organe
N0
Kein Nachweis von Lymphknotenmetastasen
N1
Nachweis von Lymphknotenmetastasen
M0
Kein Nachweis Fernmetastasen
M1
Nachweis von Fernmetastasen
Aktueller Studien offenbaren jedoch Schwächen der TNM-Klassifikation. Einerseits bestehen für Patienten im Stadium II und III (58 % vs. 55 %) hinsichtlich der Prognose keine signifikanten Unterschiede und andererseits resultiert eine Missverhältnis in der Verteilung der Patienten auf die einzelnen Tumorstadien (Fassnacht et al. 2009). Als prognostisch relevante Faktoren zwischen den Stadien II und III wurde neben der Infiltration von Nachbargeweben und dem Nachweis positiver Lymphknoten, (Tumor-)Thromben in der V. renalis bzw. V. Cava identifiziert. Ferner zeigt sich im Stadium IV ein Überlebensvorteil für Patienten mit lokal invasiven, nichtmetastasierten Tumoren im Gegensatz zu solchen mit Fernmetastasen. Kein prognostischer Unterschied hingegen besteht zwischen nichtmetatstasierten Patienten im Stadium III und IV.
Die 2008 von der ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors) formulierte Modifikation der TNM-Klassifikation trägt dazu bei, die Prognose der einzelnen Stadien besser vorherzusagen (Tab. 2). Das Stadium IV umfasst nur Tumoren mit Fernmetastasen und gilt als systemische Erkrankung ohne kurative operative Therapieoptionen. T4-Tumoren werden neben der Infiltration in Nachbargewebe bzw. Nachbarorgane auch durch Tumorthromben in der Nierenvene oder der großen Hohlvene definiert.
Tab. 2
Klassifikation des Nebennierenkarzinoms nach WHO und ENSAT
Stadium
UICC/WHO 2004
ENSAT 2008
I
T1, N0, M0
T1, N0, M0
II
T2, N0, M0
T2, N0, M0
III
T1-2, N1, M0
T3, N0, M0
T1-2, N1, M0
T3-4, N0-1, M0
IV
T1-4, N0-1, M1
T3, N1, M0
T4, N0-1, M0
T1-4, N0-1, M1

Klinik und Symptomatik

Das klinische Erscheinungsbild des Nebennierenkarzinoms ist abhängig von Tumorstadium, Tumorgröße und dem Ausmaß der autonomen Hormonproduktion.
In etwa 60 % der Fälle liegt bei Diagnosestellung eine autonome Hormonproduktion vor und äußert sich häufig durch einen Steroidexzesses mit rasch progredientem Cushing-Syndrom mit oder ohne Virilisierung (Abiven et al. 2006; Koschker et al. 2006; Libe et al. 2007). Bei sorgfältiger Diagnostik kann sogar in bis zu 80 % der Fälle eine pathologisch gesteigerte Steroidsekretion gefunden werden, die sich als Tumormarker besonders zur Verlaufsbeobachtung eignet. Mit Hilfe spezieller Verfahren wie der Gaschromatographie und der Massenspektrometrie lassen sich eine autonome Hormonproduktion bei nahezu allen Patienten in der Urinuntersuchung nachweisen (Arlt et al. 2008). Östrogenproduzierende Nebennierenkarzinome treten lediglich in 5–10 % der Fälle bei Männern auf und verursachen Gynäkomastie und Hodenatrophie. Hirsutismus, plötzlich auftretende Oligomenorrhö und männliche Behaarungsmuster können bei Frauen auf eine tumorbedingte Androgensekretion hindeuten. (Fassnacht und Allolio 2009). Sehr seltenen sind aldosteronproduzierende Tumoren, bei denen oft eine ausgeprägte arterielle Hypertonien in Verbindung mit schweren Hypokaliämien beobachtet wird (Seccia et al. 2005).
Hormoninaktiven Tumoren bleiben oftmals lange asymptomatisch und führen erst ab einer bestimmten Größe durch Verdrängung oder Infiltration der Umgebung zu sekundären abdominalen Symptomen wie Schmerzen, Völlegefühl, Übelkeit, Erbrechen oder Verdauungsstörungen. In fortgeschrittenen Stadien können B-Symptome als Ausdruck einer systemischen Manifestation oder einer symptomatischen Metastasierung der eigentlichen Diagnosestellung vorausgehen. Die mittlere Tumorgröße beträgt bei der Diagnosestellung etwa 10–12 cm im Durchmesser (Abb. 1). Dennoch werden heutzutage durch die Anwendung bildgebender Verfahren häufiger inzidentelle Nebennierenkarzinome gefunden (Barzon und Boscaro 2000; Mannsmann et al. 2004). Bei kleinen Nebennierentumoren (<5 cm Größe) mit unklarer Dignität sind engmaschige radiologische Verlaufskontrollen indiziert, um benigne Adenome von Karzinomen abgrenzen zu können.

Diagnostik

Die Grundlage der Diagnostik von malignitätsverdächtigen Nebennierenraumforderungen sind Hormonanalytik und bildgebende Verfahren (CT/MRT) (Fassnacht et al. 2013). Bereits ab einer Tumorgröße von 1 cm wird der Ausschluss einer endokrine Aktivität empfohlen (Young 2007; Zeiger et al. 2009). Sofern ein Nebennierentumor als gesichert gilt, sollte zum Ausschluss ubiquitärer Metastasen immer eine Staging-Diagnostik (CT oder MRT von Thorax/Abdomen/Becken) vorgenommen werden. Eine Knochenszintigraphie oder eine zerebrale Bildgebung sind nur bei klinischen Symptomen indiziert. Bei Anamnese und körperlicher Untersuchung sollte besonders sorgfältig auf Anzeichen einer pathologisch veränderten Hormonproduktion geachtet werden.
Merke: Bei allen unklaren Nebennierenraumforderungen ist der Ausschluss eines Phäochromozytoms obligat.
Da die Diagnostik von Nebennierentumoren lange Zeit durch niedrige Fallzahlen und eine nicht zentrumsgebundene Behandlungen uneinheitlich verlief, empfiehlt das Europäisches Nebennierentumornetzwerks (ENSAT) seit 2006 ein standardisiertes diagnostisches Vorgehen (Fassnacht et al. 2009), das mittlerweile eine breite Akzeptanz findet (Lacroix 2010) (Tab. 3).
Tab. 3
Empfehlungen zur Hormondiagnostik des Europäischen Nebennierentumornetzwerks (ENSAT; www.ensat.org/acc) bei Verdacht auf ein Nebennierenkarzinom
Hormondiagnostik
Glukokortikoidexzess (mindestens 3 der 4 Tests)
Dexamethasonhemmtest (1 mg, 23:00 h)
Freies Kortisol im 24-h-Urin
Basales Plasma-ACTH
Basales Serumkortisol
 
Sexualsteroidexzess oder der Steroidvorstufen
DHEA-S
17-OH-Progesteron
Androstendion
Testosteron
17ß-Estradiol (nur Männer und postmenopausalen Frauen)
 
Mineralokortikoidexzess
Kalium
Aldosteron-Renin-Radio (nur bei arterieller Hypertonie und/oder Hypokaliämie)
Bildgebung
 
CT (oder MRT) des Abdomens und Thorax-CT
optional FDG-PET
Skelettszintigraphie (bei Verdacht auf Knochenmetastasen)
ACTH adrenokortikotropes Hormon, DHEA-S Dehydroepiandosteronsulfat
Hormonanalytik. Eine sorgfältige endokrine Diagnostik ist für die weitere Therapie obligat, zumal auch bei Patienten ohne klinische Symptome in bis zu 95 % der Fälle eine autonome Hormonproduktion in der Urinuntersuchung nachweisbar ist (Arlt et al. 2008) (Tab. 3). Im Falle eines subklinisch autonomen Steroidexzess resultiert nach einer Adrenalektomie obligatorisch eine behandlungsbedürftige sekundäre Nebenniereninsuffizienz, die präoperativ durch die Bestimmung des Cortikotropin-Releasing-Hormon (CRH) quantifiziert werden kann.
Die Hormonanalytik liefert nicht nur direkte Hinweise für eine Malignität des Tumors, sondern beweist häufig auch den adrenokortikalen Ursprung einer Nebennierenraumforderung. Bei primär endokrin aktiven Tumoren dient die Hormonkonzentration als Tumormarker zur Verlaufskontrolle nach der Operation oder um frühzeitig ein Rezidiv zu erkennen. Der Kortisolexzess wird am häufigsten bei Patienten mit Nebennierenkarzinomen beobachtet. Der Nachweis gelingt mit dem Dexamethason-Hemmtest sowie der Bestimmung des freien Kortisols im Urin und der ACTH-Konzentration im Plasma. Eine erhöhte Serumkonzentration von Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S) deutet auf ein Nebennierenkarzinom hin, während niedrige Konzentrationen eher für benigne Veränderungen charakteristisch sind (Terzolo et al. 2000).
Nebennierenbiopsie. Die bioptische Abklärung isolierter Nebennierenraumforderung ist in den meisten Fällen kontraindiziert, da neben dem Risiko einer Tumorzellverschleppung mit Stichkanalmetastasen oftmals nicht mit letzter Sicherheit zwischen benignen und malignen Tumoren unterschieden werden kann (Mody et al. 1995; Quayle et al. 2007). Dem gegenüber kann in metastasierten inoperablen Fällen oder bei unklarem Primärtumor eine Nebennierenbiopsie zur Diagnosesicherung und Therapieplanung in Einzelfällen hilfreich sein. Vor jeder invasiven Maßnahme muss ein Phäochromozytom laborchemisch ausgeschlossen werden, um Komplikationen einer exzessive Kathecholaminfreisetzung durch die direkte Manipulation am Tumor zu vermeiden (Arellano et al. 2003).
Bildgebende Verfahren. Zur bildgebenden Diagnostik von Nebennierentumoren werden Computertomographie (CT) und Kernspintomographie (MRT) genutzt. In der CT stellen sich Nebennierenkarzinome als inhomogene, unregelmäßig begrenzte, meist solide Raumforderungen mit Kalzifizierungen dar, die nach intravenöser Kontrastmittelgabe ein irreguläres Enhancement aufweisen (Abb. 1). In fortgeschrittenen Stadien sind Lymphknotenmetastasen, Infiltration benachbarter Organe oder der großen Gefäße charakteristisch. Anhand der Hounsfield-Einheiten (HU) kann in der Nativ-CT zwischen benignen und malignen Tumoren unterschieden werden. Läsionen >10 HU sind als karzinomverdächtig anzusehen (Bolland et al. 1998). Nach Kontrastmittelgabe haben maligne malignen Raumforderungen im Gegensatz zu Adenomen typischerweise eine verzögerte Auswaschzeit (Heinz-Peer et al. 2007; Ilias et al. 2007). Falls eine Computertomographie kontraindiziert ist, steht die Kernspintomographie mit dem sog. „chemical shift“ als alternative Methode zur Verfügung.
Die 18-Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) ergänzt die etablierten bildgebenden Verfahren bei speziellen Fragestellungen. Der Nachweis eines gesteigerten Glukosemetabolismus ist charakteristisch für maligne Prozesse. Somit können nicht nur die Dignität eines Tumors ermittelt werden, sondern auch okkulte Metastasen Sichtbar gemacht werden. Da auch hormonaktive Adenome, Phäochromozytome oder Metastasen anderer Tumore Fluordesoxyglukose anreichern können, ist die Abgrenzung von Nebennierenkarzinomen nicht immer sicher möglich (Caoili et al. 2007; Ilias et al. 2007). Aus diesem Grund sollten PET und CT zur besseren Aussagekraft kombiniert werden. Einen vielversprechenden diagnostischen Ansatz für das Nebennierenkarzinom bietet die Single-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT), bei der die Expression eines speziellen Enzyms der Nebennierenrinde (11-ß-Hydroxylase) zur Darstellung kommt und so zur Bildgebung von Primärtumor oder Metastasen genutzt werden kann (Hahner et al. 2008).
Histopathologische Aspekte. Die histopathologische Diagnose von Nebennierenkarzinomen ist oftmals erschwert und fehlerhaft, da einheitliche Bewertungskriterien, vor allem zur Abgrenzung von Adenomen, nicht abschließend definiert sind (Johansson et al. 2010; Volante et al. 2008). Demzufolge wird grundsätzlich eine referenzpathologische Begutachtung empfohlen.
Das am häufigsten verwendete Bewertungssystem ist der Weiss-Score (Tab. 4) Sofern drei der neun erfassten Kriterien erfüllt sind, gilt die Diagnose eines Nebennierenkarzinoms als gesichert (Weiss et al. 1989). Neben der mikroskopischen Untersuchung können spezielle immunhistochemischen Marker (MIB-1 und Ki-67) für die Diagnosesicherung hilfreich sein.
Tab. 4
Weiss-Score
Weiss-Score
Kernatypie
1
Atypische Mitosen
1
>5 Mitosen/50 High-Power-Field
1
<25 % klarzellige Tumorzellen
1
>33 % diffuse Zellarchitektur
1
Nekrosen
1
Veneninvasion
1
Sinusinvasion
1
Kapselinvasion
1
>3 Kriterien Malignität

Therapie

Beim lokalbegrenzten Nebennierenkarzinom ist die vollständige operative Tumorentfernung der einzige kurative Therapieansatz, wohingegen bei Patienten in metastasierten Stadien häufig Chemotherapie und Bestrahlung oder palliativ-symptomatische Maßnahmen zur Anwendung kommen. Aufgrund der Komplexität dieser Erkrankung und geringen Fallzahlen sollte die Therapie in jedem Falle sorgfältig mit spezialisierten endokrinen Tumorzentren abgestimmt werden. Für Patienten mit kurativ resezierbaren Nebennierenkarzinomen empfiehlt das Deutschen Nebennierenrindenkarzinom-Register ein Therapieschema, das je nach dem postoperativem Resektionsstatus oder im Falle eines Rezidivs das weitere therapeutische Vorgehen definiert (Fassnacht et al. 2013)(Abb. 2 und 3).
Operative Therapie. Unabhängig von der Wahl der Operationstechnik (offen oder minimalinvasiv) sollte der Eingriff nach den Empfehlungen der Literatur ausschließlich an spezialisierten Zentren mit mehr als 20 Adrenalektomien im Jahr vorgenommen werden (Fassnacht et al. 2011; Greco et al. 2011). Das Ziel der Operation ist immer, neben der vollständigen Tumorentfernung (R0-Resektion) auch eine Verletzungen der Tumorkapsel mit nachfolgender Tumorzellaussaat zu vermeiden. Die komplette Tumorresektion sollte nicht nur bei lokalbegrenzten Tumoren im Stadium I-II, sondern auch bei organüberschreitendem Wachstum im Stadium III angestrebt werden. Um bei fortgeschrittenen Tumoren oder Umgebungsinfiltration die chirurgische Radikalität zu gewährleisten, sind häufig En-bloc-Resektionen benachbarter Organe oder großer Gefäße (Tumorthromben in der V. cava inferior oder der Nierenvene), im Einzelfall auch unter Zuhilfenahme einer Herz-Lungen-Maschine notwendig (Dakiw et al. 2001; Hedican und Marshall 1997; Scheingart et al. 2005). Sofern die ipsilaterale Niere nicht infiltriert ist, führt eine simultane Nephrektomie nicht zur Verbesserung der Prognose (Porpiglia et al. 2010a). Die offenchirurgische Adrenalektomie stellt derzeit das allgemein anerkannte Standardvorgehen zur Entfernung kurativ resezierbarer Nebennierenkarzinome dar. Alternativ existiert die minimalinvasive Technik, wobei der Stellenwert der Laparoskopie kontrovers diskutiert. Einige Autoren sehen technische Aspekte des minimalinvasiven Vorgehens als Grund für ein gehäuftes Auftreten von Lokalrezidiven oder Peritonealkarzinosen an und erachten die Laparoskopie daher als kontraindiziert (Cobb et al. 2005; Gonzalez et al. 2005; Leboulleux et al. 2010; Miller et al. 2010). Andererseits berichten aktuelle Studien zur laparoskopischen Adrenalektomie vergleichbare onkologische Ergebnisse bei Tumoren bis 10 cm Größe (Brix et al. 2010; McCauley und Nguyen 2008; Porpiglia et al. 2010b). Die Wahl minimalinvasiver Techniken (laparoskopisch oder roboterassistiert) sollte im Einzelfall dem erfahrenen Chirurgen bei lokalbegrenzten Tumoren ≥ 10 cm überlassen werden.
Die regionäre Lymphadenektomie ist bei Patienten mit einem Nebennierenkarzinom im Rahmen des Primäreingriffs derzeit nicht als Therapiestandard etabliert. Aktuelle Daten belegen bei lymphadenektomierten Patienten mit vollständiger Tumorresektion (R0-Resektion) einen signifikanten Vorteil hinsichtlich Gesamtüberleben und karzinomspezifischem Überleben (Gaujoux und Brennan 2012; Reibetanz et al. 2012).
Sofern bei lokalfortgeschrittenen oder sogar metastasierten Tumoren eine vollständige Resektion aller Befunde möglich erscheint, ist die Operation immer die Therapie der ersten Wahl. Bei Patienten mit therapierefraktären, symptomatischen Hormonexzessen stellt die Debulking-Operationen eine palliative Therapiemöglichkeit zur Linderung der Beschwerden dar (Zini et al. 2011). Die Indikation, Lokalrezidive oder einzelne Metastasen operativ zu entfernen, sollte individuell überprüft werden. Als Voraussetzung gilt neben der vollständigen Resektabilität ein Zeitintervall von mindestens sechs bis zwölf Monaten nach dem Ersteingriff (Erdogan et al. 2013; Veytsman et al. 2009). Alternativ zur Operation können Metastasen < 5 cm Größe mittels Radiofrequenzablation therapiert werden (Wood et al. 2003). Nach jeder Behandlung von Metastasen ist eine adjuvante Therapie erforderlich.
Adjuvante Therapie. Trotz kompletter Tumorentfernung beträgt das Rezidivrisiko alle Stadien umfassend etwa 60–80 % (Pommier und Brennan 1992; Stojadinovic et al. 2002). Deshalb erhielten lange Zeit alle Patienten standardmäßig eine adjuvante Therapie mit Mitotane (Lysodren), da sowohl ein verbessertes Gesamtüberleben als auch krankheitsspezifisches Überleben als gesichert galten (Terzolo et al. 2007).
Aktuelle Daten belegen, dass die Prognose von Patienten mit Tumoren im Stadium I-II, R0-Resektion und niedriger Proliferationsrate (Ki-67 ≤ 10 %) vorausgesetzt, günstiger ist als bisher vermutet (Fassnacht et al. 2010). Daher ist der Nutzen einer Mitotane-Therapie mit Blick auf das relevante Nebenwirkungsspektrum bei diesen Patienten umstritten und wird derzeit in einer prospektiven randomisierten Studie (ADIUVO-Studie; www.adiuvo-trial.org) evaluiert. Im Falle unvollständiger Tumorentfernung oder unklarem Resektionsstatus (Rx-, R1- oder R2-Resektion) wird zusätzlich zur Mitotanegabe eine Bestrahlung des Tumorbettes empfohlen, um das Risiko eines Lokalrezidivs zu verringern (Sabolch et al. 2011).
Medikamentöse Therapie. Mitotane (o,p´-DDD) ist derzeit die wichtigste Substanz für die Behandlung des Nebenierenkarzinoms sowohl zur adjuvanten Therapie als auch bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Stadium. Es handelt sich um ein Derivat des Pflanzenschutzmittels DDT mit einem spezifischen adrenolytischen Effekt, der in etwa 85 % der Fälle die Hormonproduktion reduziert und so die entsprechenden Krankheitssymptome lindert. Während der Behandlung mit Mitotane tritt bei nahezu allen Patienten eine behandlungsbedürftige Nebenniereninsuffizienz auf. Mitotane wird oral eingenommen und besitzt eine eingeschränkte Bioverfügbarkeit, die großen individuellen Schwankungen unterliegt. Die Dosierung wird in den ersten drei Wochen kontinuierlich bis zum Zielspiegel von 14–20 mg/l erhöht. Ab einem Spiegel > 20 mg/l treten gehäuft schwere Nebenwirkungen auf (Tab. 5). Obwohl während der Behandlungen engmaschige Kontrollen vorgesehen sind, dauert die Einstellung des Zielspiegels nicht selten Wochen oder Monate. Im Falle relevanter Nebenwirkungen sollte die Therapie unterbrochen und nach Abklingen der Symptome mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden.
Tab. 5
Nebenwirkungen der Mitotane-Therapie
Nebenwirkung
Häufigkeit
Nebenniereninsuffizienz
Immer
Gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit/Erbrechen, Diarrhö, Appetitlosigkeit)
Sehr häufig
ZNS: Vigilanzminderung bis zur Somnolenz, Schwindel, Ataxie Gedächtnisstörungen, Depression
Sehr häufig
Häufig
Erhöhte Leberwerte
Sehr häufig
Hyperlipidämie
Sehr häufig
Primärer Hypogonadismus oder Gynäkomastie (bei Männern)
Häufig
Hautexanthem
Häufig
Leberversagen
Selten
Die konventionelle zytotoxische Chemotherapie (Tab. 6) ist bei metastasierten Patienten, einem raschen Progress oder nach Versagen einer adjuvanten Mitotane-Therapie indiziert (Abb. 2 und 3). Ein Ansprechen der Therapie wird bei weniger als der Hälfte aller Patienten beobachtet und ist häufig zeitlich begrenzt. Für die Erstlinientherapie wird eine Polychemotherapie mit Doxorubicin, Etoposid, Cisplatin mit Mitotane (EDP-M Schema, Tab. 6) kombiniert (Fassnacht et al. 2012). Die Empfehlungen zur Zweitlinientherapie besitzen derzeit keine sichere Evidenz. Vielversprechen sind die Ergebnisse aus einem Kombinationsschema von Gemcitabine, Capecitabin und Mitotane mit einem progressionsfreien Überleben von 5,3 Monaten (Sperone et al. 2010). Als gut verträgliche Alternative steht auch die alleinige Streptozotozin-Gabe zur Verfügung.
Tab. 6
Empfehlungen zur Chemotherapie beim Nebennierenkarzinom
Erstlinientherapie
EDP/M-Schema – Zyklusdauer 28 Tage
Tag
Medikament
Dosierung
 
1
Doxorubicin
40 mg/m2
2
Etoposid
100 mg/m2
3 + 4
Etoposid
Cisplatin
100 mg/m2
40 mg/m2
Zusätzlich Mitonate (oral) mit einem Zielspiegel von 14–20 mg/l
Zweitlinientherapien
Gemcitabine und Capecitabin – Zyklusdauer 21 Tage
Tag
Medikament
Dosierung
 
1 + 8
Gemcitabine
800 mg/m2
täglich
Capecitabin
1500 mg (per os)
ggf. Mitotane-Therapie fortsetzten
Streptozotozin – Zyklusdauer 21 Tage
Tag
Medikament
Dosierung
 
1–5 (Induktion)
Streptozotozin
1000 mg
alle 21
Streptozotozin
2000 mg
ggf. Mitotane-Therapie fortsetzten

Prognose

Das Nebennierenkarzinom zählt zu den prognostisch ungünstigsten endokrinen Tumoren mit einem limitierten Gesamtüberleben. In bis zu 80 % der Fälle treten im weiteren Erkrankungsverlauf Lokalrezidive oder Metastasen auf. Bei inkompletter Tumorentfernung beträgt das mittlere Überleben weniger als ein Jahr. Stadienumfassend reicht die 5-Jahresüberlebensrate in der aktuellen Literatur zwischen 15–50 %. (Abiven et al. 2006; Assie et al. 2007; Bilimoria et al. 2008; Fassnacht et al. 2009; Icard et al. 2001; Kebebew et al. 2006; McCauley und Nguyen 2008).
Das Tumorstadium ist nach wie vor der am besten geeignetste Prognosefaktor. Besonders seit Einführung der ENSAT-Klassifikation unterscheiden sich die einzelnen Stadien hinsichtlich der Prognose deutlich voneinander. Demnach beträgt das 5-Jahresüberleben für das Stadium I 84 %, für das Stadium II 63 %, für das Stadium III 51 % und für das Stadium IV 15 %.
Die Identifikation weiterer verlässlicher Prognosefaktoren, möglichst im Rahmen prospektive Untersuchungen, wird durch die niedrige Inzidenz des Nebennierenkarzinoms erschwert. Dennoch konnte an Hand retrospektiver Daten ein Tumordurchmesser > 12 cm als prognostisch ungünstig erwiesen werden (Stojadinovic et al. 2002), während Hormonproduktion, Alter und Geschlecht unter Umständen nur eine untergeordnete prognostische Relevanz besitzen. Als histopathologische Marker einer ungünstigen Prognose wurden in einigen Untersuchungen Tumornekrosen, hohe Mitoseraten und atypische Mitosen, erhöhte Ki-67 Expression oder TP-53 Mutationen identifiziert (Assie et al. 2007; Morimoto et al. 2008; Stojadinovic et al. 2002; Volante et al. 2009).