Nebennierenkarzinom

Das Nebennierenkarzinom tritt mit einer Inzidenz von ca. 1–2 Neuerkrankung pro 1 Mio. Einwohner jährlich auf und stellt mit weniger als 0,2 % aller Karzinomtodesfälle eine Rarität unter den malignen Tumoren dar (Kebebew et al. 2006; Wajchenberg et al. 2000). Die Prognose des Nebennierenkarzinoms ist stadienumfassend sehr ungünstig. Die Altersverteilung ist bimodal mit einer Häufung bei Kindern und einem zweiten höheren Gipfel zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr. Prinzipiell kann das Nebennierenkarzinom in jedem Lebensalter auftreten. Frauen und Männer sind etwa im Verhältnis 1,5:1 betroffen (Dackiw et al. 2001; Koschker et al. 2006; Roman 2006). Bei Manifestationen im Kindesalter ist die Prognose der Erkrankung günstiger als bei Erwachsenen.

Die Pathogenese ist derzeit noch nicht abschließend geklärt. Häufig finden sich bei Patienten mit einem sporadischen Nebennierenkarzinom p53-Mutationen oder Alterationen des 11p15.5 Gen-Lokus mit einer IGF-2 Überexpression. Darüber hinaus treten Nebennierenkarzinome auch im Rahmen hereditärer Syndrome, wie dem Li-Fraumeni-Syndrom oder dem Wiedeman-Beckwith-Syndrom auf.

In den letzten Jahren hat zur Einteilung der Tumorstadien das ENSAT-System die TNM-Klassifikation abgelöst.

Bis zur ersten TNM-Klassifikation aus dem Jahr 2003 wurden unterschiedliche Stadieneinteilungen des Nebennierenkarzinoms parallel verwendet (Macfarlane 1958; Icard et al. 2001; Sullivan et al. 1978). Vielen dieser Klassifikationen liegen Studien mit geringen Fallzahlen zu Grunde, was eine standardisierte Einteilung lange Zeit erschwert hat.

Folgerichtig wurde die TNM-Klassifikation 2003 (Tab. 1) von einer Expertenkommission formuliert und 2010 (7. Auflage) erneut übernommen (Sobin und Compton 2010).

Da die TNM-Klassifikation in der Folgezeit im Vergleich zur Einteilung der UICC relevante Unterschiede bei der Beurteilung der Prognose und Missverhältnisse hinsichtlich der Stadienverteilung gezeigt hat, wird von der ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors) eine Modifikation der TNM-Klassifikation vorgeschlagen (Fassnacht et al. 2009).

Somit wurde die Einschätzung der stadienabhängigen Prognose weiter verbessert, sie wird seitdem im klinischen Alltag häufig genutzt (Tab. 2). Im Stadium I und II unterscheiden sich lokalisierte Tumore lediglich durch die Tumorgröße ≤ 5 cm bzw. > 5 cm voneinander. Für das Stadium III sind Lymphnotenbefall, Umgebungsinfiltration oder ein venöser Tumorthrombus charakteristisch. Das Stadium IV umfasst alle Patienten mit Fernmetastasen. Die genaue Beurteilung des Resektionsstatus ist für die weitere Behandlung von besonderer Bedeutung.

Das klinische Erscheinungsbild des Nebennierenkarzinoms ist abhängig von Tumorstadium, Tumorgröße und dem Ausmaß der endokrinen Aktivität.

In etwa 60 % der Fälle liegt zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine autonome Hormonproduktion vor, die sich durch einen Steroidexzess mit rasch progredientem Cushing-Syndrom mit oder ohne Virilisierung äußert (Abiven et al. 2006; Koschker et al. 2006; Libè et al. 2007). Bei sorgfältiger Diagnostik kann in bis zu 80 % der Fälle eine pathologisch gesteigerte Steroidsekretion gemessen werden, die als Tumormarker zur Verlaufsbeobachtung geeignet ist. Eine autonome Hormonproduktion mit Hilfe der Gaschromatografie und Massenspektrometrie wird bei nahezu allen Betroffenen in der Urinanalytik nachgewiesen werden. (Arlt et al. 2008). Östrogenproduzierende Nebennierenkarzinome finden sich in etwa 5–10 % der männlichen Patienten auf und verursachen Gynäkomastie und Hodenatrophie. Hirsutismus, plötzlich auftretende Oligomenorrhö und männliche Behaarungsmuster deuten auf eine tumorbedingte Androgensekretion hin (Fassnacht und Allolio 2009). Sehr selten sind aldosteronproduzierende Tumoren, die oftmals mit ausgeprägten arteriellen Hypertonien und schweren Hypokaliämien assoziiert sind (Seccia et al. 2005). Hormoninaktiven Tumoren bleiben lange ohne Krankheitssymptome. Erst ab einer bestimmten Größe, Verdrängung oder Infiltration der Umgebung kommt es zu klinischen Symptomen wie Schmerzen, Völlegefühl, Übelkeit und Erbrechen oder Verdauungsstörungen. In fortgeschrittenen Stadien sind häufig B-Symptomatik oder metastasenbedingte Beschwerden charakteristisch und gehen der eigentlichen Diagnosestellung voraus.

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sind Nebennierenkarzinome durchschnittlich etwa 10–12 cm groß (Abb. 1). Dennoch werden heutzutage immer häufiger inzidentelle Nebennierenkarzinome gefunden (Mansmann et al. 2004). Kleine Nebennierentumore (< 5 cm Größe) mit unklarer Dignität bedürfen engmaschigen radiologischen Verlaufskontrollen und einer endokrinologischen Diagnostik.

Die grundlegende Diagnostik von malignitätsverdächtigen Nebennierentumoren sind Hormonanalytik und bildgebende Verfahren (CT/MRT). Bereits ab einer Tumorgröße von 1 cm wird der Ausschluss einer endokrinen Aktivität empfohlen (Fassnacht et al. 2013; Zeiger et al. 2009). Sofern ein Malignom der Nebenniere als gesichert gilt, ist zum Ausschluss von Metastasen eine Staging-Diagnostik (CT oder MRT von Thorax/Abdomen/Becken) obligat. Eine Knochenszintigrafie oder eine Schädel-Bildgebung sind nur bei spezifischen Symptomen notwendig. Bei Anamnese und körperlicher Untersuchung sollte besonders sorgfältig auf Anzeichen einer pathologisch veränderten Hormonproduktion geachtet werden.

Da die Diagnostik von Nebennierentumoren, bedingt durch niedrige Fallzahlen lange Zeit uneinheitlich verlief, empfiehlt das Europäisches Nebennierentumornetzwerks (ENSAT) seit 2006 ein standardisiertes Vorgehen (Fassnacht et al. 2009), das mittlerweile eine breite Akzeptanz in der Anwendung findet (Lacroix 2010) (Tab. 3).

Hormonanalytik. Eine explizite endokrinologische Diagnostik ist für die weitere Therapie richtungsweisend, weil auch bei Patienten ohne klinische Symptome in bis zu 95 % der Fälle eine autonome Hormonproduktion nachweisbar ist (Arlt et al. 2008) (Tab. 3). Im Falle eines subklinischen autonomen Steroidexzesses resultiert nach einer Adrenalektomie häufig eine behandlungsbedürftige sekundäre Nebenniereninsuffizienz, die vor der Operation durch die Bestimmung des Cortikotropin-Releasing-Hormon (CRH) quantifiziert werden kann.

Die Hormonanalytik liefert nicht nur direkte Hinweise für eine Malignität des Tumors, sondern beweist auch den adrenokortikalen Ursprung einer Nebennierenraumforderung. Bei primär endokrin aktiven Tumoren dient die Hormonkonzentration als Tumormarker zur Verlaufskontrolle nach der Operation oder um frühzeitig ein Rezidiv zu erkennen. Ein Kortisolexzess wird häufig bei Patienten mit Nebennierenkarzinomen beobachtet. Der Nachweis wird mit dem Dexamethason-Hemmtest erbracht sowie mit der Bestimmung des freien Kortisols im Urin und der ACTH-Konzentration im Plasma. Erhöhte Serumkonzentration von Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S) deuten auf ein Nebennierenkarzinom hin, wohingegen niedrige Konzentrationen eher für benigne Veränderungen pathognomonisch sind (Terzolo et al. 2000).

Nebennierenbiopsie. Die bioptische Abklärung isolierter Nebennierenraumforderung ist in den meisten Fällen kontraindiziert, da neben dem Risiko einer Tumorzellverschleppung mit Inseminations-Metastasen nicht mit letzter Sicherheit zwischen benignen und malignen Tumoren differenziert werden kann (Mody et al. 1995; Quayle et al. 2007). Dem gegenüber kann eine Nebennierenbiopsie zur Diagnosesicherung im metastasierten Stadium, bei Inoperabilität oder unklarem Primärtumor für die Planung der Therapie hilfreich sein. Vor jeder Biopsie muss ein Phäochromozytom laborchemisch ausgeschlossen werden, um durch die direkte Manipulation am Tumor eine exzessive Kathecholaminfreisetzung zu vermeiden (Arellano et al. 2003).

Bildgebende Verfahren. Zur bildgebenden Diagnostik von Nebennierentumoren werden Computertomografie (CT) und Kernspintomografie (MRT) genutzt. In der CT stellen sich Nebennierenkarzinome als inhomogene, unregelmäßig begrenzte, meist solide kalzifizierte Raumforderungen dar, die nach intravenöser Kontrastmittelgabe ein irreguläres Enhancement aufweisen (Abb. 1). In fortgeschrittenen Stadien sind Lymphknotenmetastasen, Infiltration benachbarter Organe oder der großen Gefäße charakteristisch. Anhand der Hounsfield-Einheiten (HU) unterscheidet man in der Nativ-CT zwischen benignen und malignen Tumoren. Läsionen > 10 HU sind karzinomverdächtig (Bolland et al. 1998). Nach Kontrastmittelgabe haben maligne Raumforderungen im Gegensatz zu Adenomen typischerweise eine verzögerte Auswaschzeit (Heinz-Peer et al. 2007; Ilias et al. 2007). Falls eine Computertomografie kontraindiziert ist, kommt die Kernspintomografie mit dem sog. „chemical shift“ als alternative Methode zur Anwendung.

Die 18-Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) ergänzt die etablierten Verfahren bei speziellen Fragestellungen und liefert in Falle eines gesteigerten Glukosemetabolismus Hinweise auf ein Malignom. Somit kann nicht nur die Dignität ermittelt, sondern auch okkulte Metastasen sichtbar gemacht werden. Dennoch können auch hormonaktive Adenome, Phäochromozytome oder Metastasen anderer Tumore Fluordesoxyglukose speichern und so die Diagnosestellung erschweren (Caoili et al. 2007; Ilias et al. 2007). Daher wird die Kombination von FDG-PET und konventionelle CT zur größtmöglichen Sicherheit bei der Diagnostik empfohlen. Einen neuen diagnostischen Ansatz liefert die Single-Photon-Emissions-Computertomografie (SPECT), bei der die Expression eines speziellen Enzyms der Nebennierenrinde (11-ß-Hydroxylase) zur Darstellung kommt. Dieser Effekt ist hilfreich zur Primärtumorsuche oder der Detektion von Metastasen (Hahner et al. 2008).

Histopathologie. Die histopathologische Sicherung eines Nebennierenkarzinoms ist häufig schwierig und fehlerbehaftet, da standardisierte Bewertungskriterien nicht abschließend definiert sind (Volante et al. 2008). Aus diesem Grund wird bei jeden Primärfall eine referenzpathologische Begutachtung empfohlen.

Das am häufigsten verwendete Bewertungssystem ist der Weiss-Score (Tab. 4). Sofern drei der neun Kriterien erfüllt sind, ist die Diagnose Nebennierenkarzinom gesichert (Weiss et al. 1989). Zusätzlich zur mikroskopischen Untersuchung können spezielle immunhistochemische Marker (MIB-1 und Ki-67) hilfreich sein.

Beim lokalisierten Nebennierenkarzinom ist die vollständige operative Tumorentfernung der einzige kurative Therapieansatz. Im Gegensatz dazu stehen in metastasierten Stadien häufig Chemotherapie und Bestrahlung oder palliativ-symptomatische Maßnahmen im Vordergrund. Die Behandlung von Patienten mit einem Nebennierenkarzinom sollte aufgrund der niedrigen Fallzahlen und der hohen Komplexität mit einem ausgewiesenen endokrinen Tumorzentren abgestimmt werden. Für Patienten mit kurativ resezierbaren Nebennierenkarzinomen empfiehlt das Deutschen Nebennierenrindenkarzinom-Register ein Therapieschema, das je nach dem postoperativem Resektionsstatus oder im Falle eines Rezidivs die weiteren Behandlungsschritte definiert (Fassnacht et al. 2013) (Abb. 2 und 3).

Operative Therapie. Unabhängig von der Auswahl der Operationstechnik (offen oder minimal-invasiv) sollte der Eingriff nach den Empfehlungen der Literatur ausschließlich an spezialisierten Zentren mit mehr als 20 Adrenalektomien im Jahr vorgenommen werden (Fassnacht et al. 2011; Greco et al. 2011). Das Ziel der Operation ist, neben der vollständigen Tumorentfernung (R0-Resektion) auch eine Verletzung der Tumorkapsel und damit die Aussaat von Tumorzellen zu vermeiden. Die komplette Tumorresektion verbessert nicht nur bei lokalbegrenzten Tumoren die Prognose, sondern auch bei organüberschreitendem Wachstum.

Bei fortgeschrittenen Tumoren oder Umgebungsinfiltration besitzt die chirurgische Radikalität oberste Priorität, auch wenn dadurch En-bloc-Resektionen benachbarter Organe oder großer Gefäße (Tumorthromben in der V. cava inferior oder der Nierenvene) erforderlich sind, in Einzelfällen auch unter Zuhilfenahme einer Herz-Lungen-Maschine (Dackiw et al. 2001; Hedican und Marshall 1997; Schteingart et al. 2005). Sofern die ipsilaterale Niere nicht infiltriert ist, verbessert eine simultane Nephrektomie nicht die Prognose (Porpiglia et al. 2010a). Die offenchirurgische Adrenalektomie ist derzeit das allgemein anerkannte Standardvorgehen zur Entfernung kurativ resezierbarer Nebennierenkarzinome. Alternativ existiert die minimalinvasive Technik, wobei der Stellenwert der Laparoskopie/Robotik kontrovers diskutiert wird und Einzelfallentscheidungen vorbehalten bleibt. Einige Autoren sehen technische Aspekte des minimalinvasiven Vorgehens als Grund für ein gehäuftes Auftreten von Lokalrezidiven oder Peritonealkarzinosen an und erachten die Laparoskopie daher als kontraindiziert (Cobb et al. 2005; Leboulleux et al. 2010). Andere Studien zur laparoskopischen Adrenalektomie zeigen vergleichbare onkologische Ergebnisse bei Tumoren bis 10 cm Größe (Brix et al. 2010; McCauley und Nguyen 2008; Porpiglia et al. 2010b). Die Wahl minimalinvasiver Techniken (laparoskopisch oder roboterassistiert) sollte im Einzelfall dem erfahrenen Chirurgen bei lokalbegrenzten Tumoren ≥ 10 cm überlassen werden.

Die regionäre Lymphadenektomie ist bei Patienten mit einem Nebennierenkarzinom im Rahmen des Primäreingriffs derzeit nicht als Therapiestandard etabliert. Aktuelle Daten belegen jedoch bei lymphadenektomierten Patienten mit vollständiger Tumorresektion (R0-Resektion) einen signifikanten Vorteil hinsichtlich Gesamtüberleben und karzinomspezifischem Überleben (Gaujoux und Brennan 2012; Reibetanz et al. 2012). Auch bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumoren sollte immer, sofern technisch möglich eine vollständige Resektion aller Befunde als Therapie der ersten Wahl angestrebt werden. Für Patienten mit therapierefraktären, symptomatischen Hormonexzessen ist die Debulking-Operationen eine palliative Therapiemöglichkeit zur Linderung der Beschwerden (Zini et al. 2011). Die Indikation, Lokalrezidive oder einzelne Metastasen operativ zu entfernen, sollte individuell überprüft werden. Als Voraussetzung gilt neben der vollständigen Resektabilität ein Zeitintervall von mindestens sechs bis zwölf Monaten nach dem Ersteingriff (Erdogan et al. 2013; Veytsman et al. 2009). Alternativ zur Operation können Metastasen < 5 cm Größe mittels Radiofrequenzablation lokal therapiert werden. Nach jeder Behandlung von Metastasen ist eine adjuvante Therapie erforderlich.

Adjuvante Therapie. Trotz vollständiger Tumorentfernung beträgt das Rezidivrisiko alle Stadien umfassend etwa 60–80 % (Pommier und Brennan 1992; Stojadinovic et al. 2002). Deshalb erhalten seit Langem die meisten Patienten standardmäßig eine adjuvante Therapie mit Mitotane (Lysodren), da sowohl ein Nutzen für das Gesamtüberleben und das krankheitsspezifisches Überleben gezeigt werden konnte (Terzolo et al. 2007).

Aktuelle Daten belegen, dass die Prognose im Stadium I-II, R0-Resektion und niedriger Proliferationsrate (Ki-67 ≤ 10 %) günstiger ist, als bisher vermutet (Fassnacht et al. 2010). Daher ist die Mitotane-Therapie bei dieser Patientenkohorte mit Blick auf das relevante Nebenwirkungsspektrum zunehmend umstritten und wird in prospektiv randomisierten Studien (ADIUVO-Studie; http://www.adiuvo-trial.org) reevaluiert. Im Falle inkompletter Tumorentfernung oder bei unklarem Resektionsstatus (Rx-, R1- oder R2-Resektion) wird zusätzlich zur Mitotane-Therapie eine Bestrahlung des Tumorbettes empfohlen, um das Risiko eines Lokalrezidivs zu verringern (Sabolch et al. 2011).

Medikamentöse Therapie. Mitotane (o,p‘-DDD) ist derzeit die wichtigste Substanz für die Systemtherapie des Nebenierenkarzinoms sowohl adjuvant als auch palliativ intendiert. Es handelt sich um ein Derivat des Pflanzenschutzmittels DDT mit einem spezifischen adrenolytischen Effekt, der in etwa 85 % der Fälle die Hormonproduktion reduziert und so die entsprechenden Krankheitssymptome lindert. Während der Behandlung mit Mitotane tritt bei nahezu allen Patienten eine behandlungsbedürftige Nebenniereninsuffizienz auf. Mitotane wird oral verabreicht und besitzt eine eingeschränkte Bioverfügbarkeit mit erheblichen individuellen Schwankungen unterliegt. Die Dosierung wird in den ersten drei Wochen kontinuierlich bis zum Zielspiegel von 14–20 mg/l erhöht. Ab einem Spiegel > 20 mg/l treten gehäuft schwere Nebenwirkungen auf (Tab. 5). Trotz engmaschiger Kontrollen zu Beginn der Behandlung, dauert die Einstellung des Zielspiegels oftmals Wochen oder Monate. Im Falle relevanter Nebenwirkungen sollte die Therapie unterbrochen und nach Abklingen der Symptome mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden.

Die konventionelle zytotoxische Chemotherapie (Tab. 6) ist bei metastasierten Patienten, einem raschen Progress oder nach Versagen einer adjuvanten Mitotane-Therapie indiziert (Abb. 2 und 3). Ein Therapie-Ansprechen wird bei weniger als der Hälfte aller Patienten beobachtet und ist zeitlich begrenzt. Für die Erstlinientherapie ist eine Polychemotherapie mit Doxorubicin, Etoposid, Cisplatin mit Mitotane (EDP-M Schema, Tab. 6) etabliert (Fassnacht et al. 2012). Die Empfehlungen zur Zweitlinientherapie besitzen derzeit keine sichere Evidenz. Vielversprechend sind die Ergebnisse aus einem Kombinationsschema von Gemcitabine, Capecitabin und Mitotane mit einem progressionsfreien Überleben von 5,3 Monaten (Sperone et al. 2010). Als gut verträgliche Alternative steht auch die alleinige Streptozotozin-Gabe zur Verfügung.

Das Nebennierenkarzinom zählt zu den prognostisch ungünstigsten endokrinen Tumoren mit einem limitierten Gesamtüberleben. In bis zu 80 % der Fälle treten im weiteren Erkrankungsverlauf Lokalrezidive oder Metastasen auf. Bei inkompletter Tumorentfernung beträgt das mittlere Überleben weniger als ein Jahr. Stadienumfassend reicht die 5-Jahresüberlebensrate in der aktuellen Literatur zwischen 15–50 %. (Abiven et al. 2006; Assie et al. 2007; Bilimoria et al. 2008; Fassnacht et al. 2009; Icard et al. 2001; Kebebew et al. 2006; McCauley und Nguyen 2008).

Das Tumorstadium ist nach wie vor der am besten geeignetste Prognosefaktor. Seit Einführung der ENSAT-Klassifikation unterscheiden sich die einzelnen Stadien hinsichtlich der Prognose deutlicher voneinander. Demnach beträgt das 5-Jahresüberleben für das Stadium I 84 %, für das Stadium II 63 %, für das Stadium III 51 % und für das Stadium IV 15 %.

Die Identifikation weiterer verlässlicher Prognosefaktoren, möglichst im Rahmen prospektiver Untersuchungen, wird durch die niedrige Inzidenz des Nebennierenkarzinoms erschwert. Dennoch belegen retrospektive Daten, dass ein Tumordurchmesser > 12 cm prognostisch ungünstig ist (Stojadinovic et al. 2002), während Hormonproduktion, Alter und Geschlecht nur eine untergeordnete prognostische Relevanz besitzen. Als histopathologische Marker für eine ungünstige Prognose identifizieren einige Untersuchungen Tumornekrosen, hohe Mitoseraten und atypische Mitosen, erhöhte Ki-67 Expression oder TP-53 Mutationen (Assie et al. 2007; Morimoto et al. 2008; Stojadinovic et al. 2002; Volante et al. 2009).