Die Urologie
Autoren
Norbert Graf, Rhoikos Furtwängler und Raimund Stein

Neuroblastome in der pädiatrischen Urologie

Neuroblastome gehören zusammen mit den benignen Ganglioneuromen und den Ganglioneuroblastomen zu der Gruppe der neuroblastischen Tumoren und entstehen aus unreifen Zellen des sympathischen Nervensystems. Dementsprechend können Neuroblastome ubiquitär im Bereich des Sympathikus auftreten, die häufigsten Lokalisationen sind jedoch das Nebennierenmark (ca. 1/3), die retroperitonealen sympathischen Ganglien (ca. 20 %) und das Zuckerkandl-Organ (sympathisches Paraganglion am Abgang der A. mesenterica inferior). Die Risikogruppeneinteilung erfolgt heute entsprechend der International Neuroblastoma Risk Group (INRG) und beinhaltet Stadium, Alter, Histologie mit Grad der Tumordifferenzierung, den Status der MYCN-Amplifikation, den Status von Chromosom 11q und die DNA-Aneuploidie.
Neuroblastome gehören zusammen mit den benignen Ganglioneuromen und den Ganglioneuroblastomen zu der Gruppe der neuroblastischen Tumoren und entstehen aus unreifen Zellen des sympathischen Nervensystems. Dementsprechend können Neuroblastome ubiquitär im Bereich des Sympathikus auftreten, die häufigsten Lokalisationen sind jedoch das Nebennierenmark (ca. 1/3), die retroperitonealen sympathischen Ganglien (ca. 20 %) und das Zuckerkandl-Organ (sympathisches Paraganglion am Abgang der A. mesenterica inferior). Die Risikogruppeneinteilung erfolgt heute entsprechend der International Neuroblastoma Risk Group (INRG) und beinhaltet Stadium, Alter, Histologie mit Grad der Tumordifferenzierung, den Status der MYCN-Amplifikation, den Status von Chromosom 11q und die DNA-Aneuploidie (Tab. 1) (Cohn et al. 2009; Monclair et al. 2009).
Tab. 1
Risikogruppenklassifikation nach INRG
INRG Stadium
Alter (Monate)
Histologie
Differenzierungsgrad
MYCN
11q-Aberration
DNA-Ploidie
Risikogruppe
L1/L2
 
GN
GNB
    
Sehr niedrig
L1
 
Alle außer GN, GNB
 
NA
  
AMP
  
Hoch
L2
<18
Alle außer GN, GNB
 
NA
Nein
 
Niedrig
Ja
 
Intermediär
>18
Nodulär GNB; NBL
Differenziert
NA
Nein
 
Niedrig
Ja
 
Intermediär
Wenig differenziert, undifferenziert
NA
  
 
AMP
  
Hoch
M
<18
  
NA
 
HD
Niedrig
<12
  
NA
 
D
Intermediär
12–18
  
NA
 
D
<18
  
AMP
  
Hoch
>18
     
MS
<18
  
NA
Nein
 
Sehr niedrig
Ja
 
Hoch
AMP
  
L1 auf ein Kompartiment lokalisierter Tumor, L2 lokoregionaler Tumor, GN Ganglioneurom, GNB Ganglioneuroblastom, NA nicht amplifiziert, AMP amplifiziert, NBL Neuroblastom, HD hperdiploid, D diploid; MS Metastasen nur in Haut, Leber oder Knochenmark bei Kindern unter 18 Monaten.

Epidemiologie

Die Inzidenz beträgt ca. 0,9–1:100.000 pro Jahr, wobei 90 % in den ersten 5 Lebensjahren diagnostiziert werden. In den ersten 12 Lebensmonaten ist die Inzidenz mit 0,6:100.000 deutlich höher als in den übrigen Altersgruppen, wobei die Prognose im Säuglingsalter wesentlich besser ist als bei älteren Kindern.

Klinik und Diagnostik

Im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen (U2–U6) werden etwa 1/3 der Neuroblastome entdeckt. Hauptsymptome sind der tastbare oder sichtbare Tumor sowie neurologische Symptome bis hin zur Querschnittlähmung durch Kompression des Rückenmarks. Allgemeinsymptome wie Schmerzen (bis zu 33 %), Fieber unklarer Genese, Inappetenz und Gewichtsverlust (bis zu 12 %) sollten zur weiteren Diagnostik Anlass geben. Eine Katecholaminerhöhung kann zur Hypertonie führen und die Ausschüttung von vasoaktivem intestinalen Peptid (VIP) zu wässrigen Diarrhöen.
Die Katecholamine bzw. deren Metaboliten (Vanillinmandelsäure) werden im Urin und/oder Blut bestimmt. Daneben kommt der neuronenspezifischen Enolase (NSE), der Laktatdehydrogenase (LDH) und dem Ferritin eine prognostische Relevanz zu. Die Knochenmarkpunktion ist obligat. Neben der untersucherabhängigen Sonographie eignet sich insbesondere die MRT als bildgebendes Verfahren zur Bestimmung des Stadiums und sie gibt, wenn adäquat durchgeführt, einen guten Überblick über die mögliche Infiltration der benachbarten Organe (Abb. 1). Der Metaiodbenzylguanidin(MIBG)-Scan ist bei katecholaminproduzierenden Tumoren eine sensitive und spezifische Methode zur Lokalisation von Tumor und Metastasen. 131I-MIBG kann bei ungünstiger Prognose auch systemisch zur Radionuklidtherapie eingesetzt werden. Als weiterer prognostischer Faktor hat sich der MYCN-Status (MYCN-Amplifikation) aus Frischmaterial oder der gewonnenen Histologie etabliert. Die Amplifikation des MYCN-Onkogens ist prognostisch ungünstig.

Therapie

Die Behandlung orientiert sich an Lokalisation und Risikogruppeneinteilung nach INRG und muss interdisziplinär und multimodal (Chemotherapie/Radiotherapie/Operation) erfolgen. Die operative Biopsie dient der Sicherung der Diagnose. Bei lokalisierten Tumoren ohne Infiltration der Umgebung kann die Tumorresektion kurativ sein. Ansonsten wird nach Diagnosesicherung und dem MYCN-Status entschieden, ob eine Chemotherapie notwendig ist. Im Fall einer fehlenden MYCN-Amplifikation kann eine „Watch-and-wait-Strategie“ eingeschlagen werden. Dies betrifft ungefähr 50 % der Kinder. Bei ihnen bildet sich das Neuroblastom in aller Regel ohne weitere Therapie über Monate bis manchmal Jahre zurück. Alle anderen Patienten werden chemotherapeutisch behandelt. Zeigt sich nach Abschluss der Chemotherapie noch ein vitaler Tumor, sollte dieser, wenn technisch möglich, operativ entfernt werden. Insgesamt ist man in den letzten Jahren trotz operativer Risiken zunehmend aggressiver mit der operativen Tumorresektion geworden, da die Prognose verbessert wird. Tumoren im Bereich des Ganglion coeliacum sind aufgrund der Nähe zu den großen Gefäßen und der Ummauerung des Truncus coeliacus eine chirurgische Herausforderung und sollten nur von sehr erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden.
Zeigen die Tumoren ein intraspinales Wachstum, ist oft eine sofortige Therapie indiziert, um bei neurologischer Symptomatik eine Dekompression des Rückenmarks zu erreichen (Chemotherapie/Radiotherapie). In den Stadien II–IV wird eine risikoadaptierte Chemotherapie durchgeführt. Kombinationen verschiedener Substanzen (Adriamycin, Carboplatin, Cisplatin, Cyclophospaphmid, Dacarbacin, Doxorubicin, Etoposid, Ifosfamid, Irinotecan, Teniposid, Topotecan und Vincristin) mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen haben sich etabliert. Die Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation hat die Prognose im Stadium IV mit MYCN-Amplifikation deutlich verbessert und ist integrierter Bestandteil der Therapie. Als Differenzierungstherapie werden Retinoide in der Dauertherapie eingesetzt. Die Radiotherapie tritt heute gegenüber der effektiveren Chemotherapie aufgrund ihrer Nebenwirkungen deutlich in den Hintergrund. Sie sollte nur bei strenger Indikation (z. B. notfallmäßig bei akuter Kompression des Rückenmarks, bei Hepatomegalie mit respiratorischer Insuffizienz, vor Knochenmarktransplantation) zum Einsatz kommen. Die Radionuklidtherapie mit 131I-MIBG stellt eine Option für Hochrisikopatienten dar.
Das im Alter unter 18 Monaten auftretende Stadium MS (ehemals IVs) bedarf bei fehlender MYCN-Amplifikation und 11q-Aberration einer weniger aggressiven Therapie, da trotz Metastasen häufig Spontanregressionen auftreten.

Prognose

Die Prognose ergibt in den Stadien I und II 95–98 % Heilung, im Stadium III 75 % und im Stadium IVs 76–100 %. Patienten mit Stadium IV können heute zu einem Drittel durch die Intensivierung der Therapie (Hochdosis-Chemotherapie und Stammzelltransplantation) geheilt werden. Rezidive sind prognostisch ungünstig. Die Behandlung mittels Antikörpern gegen das auf Neuroblastomzellen nachweisbare Gangliosid GD2 (Anti-GD2) und haploidente Stammzelltransplantationen gehen mit einer Prognoseverbesserung bei diesen Kindern einher.

Zusammenfassung

  • Ursprung: unreife Zellen des sympathischen Nervensystems.
  • Auftreten: Ubiquitär im Bereich des Sympathikus – 1/3 Nebennierenmark, 20 % Retroperitoneal, Inzidenzspitze im 1. Lebensjahr (0,6:100.000).
  • Risikostratifizierung:
    • Hochrisiko: n-myc-Amplifikation, Fernmetastasen (außer <1 Monate) oder Knochenmarkinfiltration.
    • Intermediäres Risiko: genetische Aberrationen, undifferenzierter Tumor.
  • Klinik:
    • Schmerzlose Schwellung (Zufallsbefund bei Vorsorge U2–U6); Begleitsymptome: Diarrhö (VIP-Sekretion), Schmerzen, Hypertonus.
    • Cave: Querschnittsymptomatik bei Sanduhrtumor.
  • Labor und Bildgebung:
    • Tumormarker: NSE, Ferritin, Katecholamine, LDH.
    • Ultraschall und MRT (CT ist zu vermeiden).
    • 131I-MIBG-Szintigraphie – spezifisch und therapeutisch ggf. von Bedeutung.
  • Histologie/Molekulargenetik: Biopsie mit kryoasserviertem Nativmaterial: n-myc-Status zwingend (ggf. aus Knochenmark möglich)-
  • Behandlung:
    • Lokalisierte Niedrigrisiko-Neuroblastome zeigen Spontanregression: Watch and wait (50 %) ggf. Second-look-OP; lokalisierte, sicher komplett resezierbare Tumoren können primär reseziert werden (selten).
    • Intermediär- und Hochrisiko-Tumoren benötigen eine polymodale onkologische Therapie (Chemo- und ggf. Radiotherapie); Hochdosis-Chemotherapie mit autologem Stammzellrescue ist ein Teil der Hochrisikotherapie.
    • Differenzierungstherapie mit Retinoiden als Erhaltungstherapie über 2 Jahre.
  • Prognose:
    • Niedriges und intermediäres Risiko >75 %.
    • Säuglinge mit metastasierten Neuroblastom haben ebenfalls eine gute Prognose.
    • Hochrisiko-Neuroblastome können nur in ca. 30 % der Fälle geheilt werden.
  • Rezidive/Ausblick: Experimentelle Ansätze umfassen haploidente Transplantation, Anti-GD2-Therapie, multimodale metronomische Therapiekonzepte.
Literatur
Cohn SL, Pearson ADJ, London WB, Monclair T, Ambros PF, Brodeur GM, Faldum A, Hero B, Iehara T, Machin D et al (2009) The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 27:289–297CrossRef
Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF, Brisse HJ, Cecchetto G, Holmes K, Kaneko M, London WB, Matthay KK, Nuchtern JG et al (2009) The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 27:298–303CrossRef