Die Urologie
Autoren
H.-Chr. Schuppe, A. Pilatz, Th. Diemer und W. Weidner

Nichtobstruktive Azoospermie

Der Begriff der nichtobstruktiven Azoospermie (NOA) kennzeichnet die Befundkonstellation infertiler Männer, bei denen primär eine Produktionsstörung der Spermien im Hoden besteht. Liegt eine hypothalamisch-hypophysär bedingte Erkrankung im Sinne eines hypogonadotropen Hypogonadismus vor, ist eine kausale medikamentöse Therapie möglich. Für die meisten primär den Hoden betreffende Schäden gilt dies nicht, insbesondere kongenitale Störungen wie Maldescensus testis, Klinefelter-Syndrom und Mikrodeletionen des Y-Chromosoms. Für betroffene Patienten kommen lediglich operative Verfahren zur Spermiengewinnung (testikuläre Spermienextraktion, TESE) in Betracht. In 40-60 % der Fälle lassen sich fokal Samenkanälchen mit erhaltener Spermatogeneseaktivität und damit elongierte Spermatiden für eine assistierte Fertilisation finden.

Definition und Prävalenz

Der fehlende Nachweis von Spermien in Nativpräparaten und im Sediment des Ejakulates nach Zentrifugation wird als Azoospermie bezeichnet (WHO 2010; Kap. Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen). Der Begriff nichtobstruktive Azoospermie (NOA) kennzeichnet die Befundkonstellation infertiler Männer, bei denen primär eine Produktionsstörung der Spermien im Hoden vorliegt und somit keine Spermien in das Ejakulat gelangen. Struktur und Funktion der ableitenden Samenwege und der akzessorischen Drüsen ist bei dieser äußerst heterogenen Patientengruppe regelrecht.
Die Prävalenz der Azoospermie in andrologischen Sprechstunden wird mit 5–15 % angegeben (Jarow et al. 1989; Tüttelmann et al. 2011). In der Mehrzahl der Fälle findet sich eine NOA.

Allgemeine Aspekte der Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnostik der Azoospermie stützt sich zunächst auf die körperliche Untersuchung, skrotale und transrektale Sonographie sowie endokrinologische und spermatologische Laborbefunde (Kap. Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen, Kap. Obstruktive Azoospermie). Normale Hodenvolumina und normale Gonadotropin- und Testosteronspiegel im Serum sprechen für eine erhaltene Spermatogenese. Der klinische Verdacht auf eine obstruktive Azoospermie aufgrund eines Verschlusses der Samenwege distal der Nebenhoden stützt sich zusätzlich auf biochemische Ejakulatparameter, wie z. B. die α-Glukosidase als Nebenhodenmarker, aber auch pH-Wert und Volumen des Ejakulats (WHO 2010; Tüttelmann et al. 2011).
Im Gegensatz zur obstruktiven Azoospermie können Patienten mit einer testikulär bedingten Azoospermie sowohl normale als auch verminderte Hodenvolumina aufweisen, ebenso finden sich normale oder erhöhte FSH-Spiegel (FSH, follikelstimulierendes Hormon) im Serum (normogonadotroper vs. hypergonadotroper Testesschaden). Die FSH-Werte zeigen einerseits eine negative Korrelation mit dem (Gesamt-)Hodenvolumen, andererseits in weiten Grenzen eine positive Korrelation mit dem Schädigungsgrad der Spermatogenese (von Eckardstein et al. 1999; Abb. 1). Umgekehrte Verhältnisse gelten für Inhibin B als Sekretionsprodukt der Sertoli-Zellen, das jedoch weder allein noch in Kombination mit FSH eine sichere Vorhersage über das Vorhandensein elongierter Spermatiden und damit die Erfolgsaussichten einer testikulären Spermienextraktion (TESE) erlaubt. Die präoperativ gemessenen FSH-Spiegel stellen allerdings einen hilfreichen Indikator für die Chancen auf eine klinische Schwangerschaft oder Lebendgeburt nach TESE/ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion) dar (Zitzmann et al. 2006). Schließlich sei auf die Problematik zu hoch angesetzter oberer Referenzgrenzen für das Serum-FSH hingewiesen, die zur klinischen Fehldiagnose einer obstruktiven Azoospermie beitragen können. Unter Berücksichtigung histopathologischer Befunde wurde ein oberer Grenzwert von 7 IU/l angegeben (Bergmann und Kliesch 2009).
Eine definitive Unterscheidung zwischen obstruktiver und NOA ist nur anhand der histologischen Untersuchung von Hodenbiopsien möglich. Darüber hinaus kommt der Hodenhistologie der größte prognostische Stellenwert im Hinblick auf eine erfolgreiche TESE und anschließende ICSI zu (Schulze et al. 1999; Zitzmann et al. 2006; Steger et al. 2011). In diesem Zusammenhang werden Scores zur semiquantitativen Beurteilung der Spermatogenese herangezogen. Der Score-Count nach Bergmann und Kliesch (2009) erfasst den Prozentsatz der Tubuli seminiferi, die elongierte Spermatiden aufweisen (Kap. Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen).

Ursachen

Störungen der Spermatogenese und der endokrinen Hodenfunktion können sowohl prätestikulär als auch testikulär bedingt sein (Tab. 1, Kap. Endokrine Krankheitsbilder). Die hypothalamisch-hypophysär bedingten endokrinen Krankheitsbilder im Sinne eines hypogonadotropen (sekundären) Hypogonadismus sind in Kap. Endokrine Krankheitsbilder ausführlich dargestellt. In der Mehrzahl der Fälle sind sie einer kausalen medikamentösen Therapie zugänglich.
Tab. 1
Ursachen der Azoospermie
Lokalisation
Art der Störung
Krankheitsbilder/Beispiele
Prätestikulär
Hypothalamisch-hypophysäre Störungen
Kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus (isoliert; Kallmann-Syndrom)
Hypopituitarismus
Testikulär
Genetisch determiniert
Idiopathisch
Deletionen des Y-Chromosoms
Spermatogenese-Arrest
Kongenital
Infektionen/Entzündung
Orchitis (Epididymo-Orchitis)
Spermatogenese-schädigende Faktoren
Genussgifte, Zytostatika, Pharmaka, Hitze, ionisierende Strahlung
Vaskulär bedingt
Torsion, Varikozele
Neoplasie
Idiopathisch
 
Posttestikulär
Obstruktionen (Nebenhoden, Vas deferens usw.)
 
Genetisch determiniert/kongenital
Kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD)
Erworben
Vasektomie; Trauma; Infektion
Infektionen/Entzündung (Samenwege/akzessorische Drüsen)
Epididymitis, Prostatitis (Prostato-Vesikulitis)
Samentransportstörung
Primär den Hoden betreffende Schäden können auf verschiedenste, sowohl anlagebedingte als auch erworbene Ursachen zurückzuführen sein (Tab. 1). Zu den wichtigsten kongenitalen Störungen zählen Klinefelter-Syndrom, Mikrodeletionen des Y-Chromosoms und Maldescensus testis. Unter den erworbenen Krankheitsbildern können infektiös und nicht infektiös bedingte testikuläre Entzündungsprozesse, maligne Keimzelltumoren und ihre Vorläufer (testikuläre intraepitheliale Neoplasie, TIN), Hodentorsion, Traumata und selten auch eine Varikozelen-assoziierte Orchipathie Ursache einer NOA sein. Zu beachten sind darüber hinaus Spermatogenese-schädigende exogene Noxen wie z. B. Pharmaka, ionisierende Strahlung oder Hitze (Kap. Therapieversuche bei idiopathischer männlicher Subfertilität). Obwohl die Gabe von Testosteron bei Subfertilität des Mannes bzw. bestehendem Kinderwunsch kontraindiziert ist, erfolgen leider nicht selten entsprechende Verordnungen (Ko et al. 2012). Schließlich bleibt in 10–15 % der Fälle die Ursache einer NOA trotz umfassender andrologischer Diagnostik unklar (idiopathisch; Tüttelmann et al. 2011; Kap. Ursachen der männlichen Infertilität).

Histopathologische Befunde

Das dargestellte Spektrum möglicher Ursachen einer NOA spiegelt die äußerst heterogene Zusammensetzung dieser Patientengruppe wider. Die entsprechenden histopathologischen Endpunkte reichen von der Hypospermatogenese mit Zeichen der Desorganisation des Keimepithels und verminderter Anzahl elongierter Spermatiden in den Tubuli seminiferi bis hin zum Sertoli-cell-only-Syndrom (SCO) mit vollständigem Verlust der Keimzellen (Kap. Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen).
Prävalenz histopathologischer Diagnosen bei Patienten mit NOA (n =65)
  • 37 % Sertoli-cell-only-Syndrom (SCO)
  • 30 % bunte Atrophie
  • 19 % Hypospermatogenese
  • 6 % Spermatogenese-Arrest
  • 5 % intakte Spermatogenese (Verschlüsse im testikulo-epididymalen Grenzbereich anzunehmen)
  • 2 % komplette Atrophie
  • 1 % Carcinoma in situ (CIS)
Häufig findet sich eine sog. bunte Atrophie, mit unterschiedlich ausgeprägten Tubulusschäden bzw. Spermatogenesedefekten in unmittelbarer Nachbarschaft zueinander, nicht selten auch mit Veränderungen der Lamina propria der Tubuli, Tubulusschatten sowie diskreten Zeichen einer testikulären Entzündung einhergehend (Abb. 2). Im Gegensatz zu diesem heterogenen Phänotyp sind die zumeist homogenen Formen eines Arrests der Spermatogenese, z. B. auf der Stufe der Spermatogonien oder primären Spermatozyten, im Hinblick auf eine erfolgreiche TESE prognostisch infaust (Kap. Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen). Die deskriptive Histopathologie erlaubt keine ätiologische Einordnung der einer NOA zugrunde liegenden Hodenschädigung.

Mikrodeletionen des Y-Chromosoms

Deletionen im Bereich Yq11 mit Verlust der AZFa- und/oder AZFb-Region führen durchweg zu einem SCO-Syndrom bzw. Arrest der Spermatogenese (auf allen Stufen bis zu runden Spermatiden) mit korrespondierender Azoospermie. Der Phänotyp bei AZFc-Deletionen ist dagegen sehr heterogen, sowohl in der Hodenhistologie als auch in der Ejakulatanalyse, nicht selten findet sich eine bunte Atrophie. Die Rate einer erfolgreichen TESE bei azoospermen Patienten mit AZFc-Deletion beträgt ca. 50–65 % (Simoni et al. 2008).

Klinefelter-Syndrom

Das Klinefelter-Syndrom geht mit einer Keimzelldegeneration einher, bereits in der Pubertät fällt eine erhebliche Reduktion der Spermatogonienzahl auf. Im Erwachsenenalter weisen die Tubuli seminiferi neben dem Verlust von Keimzellen und Sertoli-Zellen eine Hyalinisierung der Lamina propria auf. Gleichzeitig entwickelt sich im Interstitium eine Hyperplasie der Leydig-Zellen. Aktuelle Studien belegen, dass auch bei Patienten mit einem Klinefelter-Syndrom Foci mit einer residualen Spermatogenese im Hodengewebe vorhanden sein können und in 30–50 % der Fälle eine erfolgreiche TESE erlauben (Kliesch et al. 2011). Allerdings nehmen die Chancen hierfür wahrscheinlich mit zunehmendem Alter des Patienten ab (van Saen et al. 2012).

Orchitis

Das histologische Bild chronischer testikulärer Entzündungsreaktionen, wie z. B. nach durchgemachter Mumpsorchitis, entspricht zumeist einer bunten Atrophie mit Tubulusschatten, interstitieller Fibrose sowie spärlichen, überwiegend lymphozytären entzündlichen Infiltraten (Abb. 2, Schuppe und Bergmann 2013). Darüber hinaus finden sich primär asymptomatische, diskrete Entzündungsreaktionen mit überwiegend peritubulär lokalisierten lymphozytären Infiltraten und assoziierten charakteristischen Tubulusveränderungen (Auflösung des Keimepithelverbandes; Verbreiterung und Fibrosierung der Lamina propria) auch bei bis zu 1/3 der Patienten mit NOA. Obwohl die entzündlichen Infiltrate im Hodengewebe zumeist nur fokal nachweisbar sind, zeigt sich eine signifikante Korrelation mit dem Schädigungsgrad der Spermatogenese (Schuppe et al. 2008).

Testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN)

Von erheblicher klinischer Bedeutung ist die histopathologische Erfassung atypischer Keimzellen, die zur Diagnose einer TIN führen (Kap. Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen). Eine TIN ist häufig sowohl mit interstitiellen und intratubulären lymphozytären Infiltraten als auch intratubulären sphärischen Konkrementen sowie Tubulusschatten, den histologischen Korrelaten einer testikulären Mikrolithiasis assoziiert. Multifokale Entnahme und adäquate Untersuchung von Hodenbiopsien verringern signifikant das Risiko falsch-negativer Befunde (Kliesch et al. 2003; van Casteren et al. 2009). Andererseits können auch bei ausgedehnter TIN Areale mit fokal erhaltener Spermatogenese für eine TESE vorhanden sein.

Optionen einer medikamentösen Therapie

Die verschiedenen Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus sind in den meisten Fällen einer ausschließlich medikamentösen Behandlung zugänglich (Kap. Endokrine Krankheitsbilder). Dagegen bestehen bei der primär testikulär bedingten NOA zumeist keine Optionen einer kausalen medikamentösen Therapie. Der Nachweis von Infektionen und/oder Entzündungszeichen in urogenitalen Sekreten bzw. der Verdacht auf asymptomatische Entzündungsprozesse im Bereich der Hoden/Nebenhoden rechtfertigt eine antibiotische und/oder antiinflammatorische Behandlung vor einer operativen Spermiengewinnung (Kap. Urogenitale Infektionen und Infertilität, Kap. Therapieversuche bei idiopathischer männlicher Subfertilität).
In den letzten Jahren wurde die präoperative Anwendung von Antiöstrogenen oder anderen Pharmaka wie Aromatasehemmern, humanem Choriongonadotropin (HCG) und FSH bei Männern mit einer NOA vorgeschlagen, um die Chancen für eine erfolgreiche TESE zu erhöhen. Positive Ergebnisse beschränken sich jedoch offenbar auf Patienten mit einem Klinefelter-Syndrom und Hypogonadismus, die auf die genannten Therapiemodalitäten mit einem Anstieg des Testosterons im Serum reagieren (Reifsnyder et al. 2012).
Cave
Die präoperative Substitution von Testosteron ist aufgrund der hierunter eintretenden Suppression der Spermatogenese absolut kontraindiziert.
Im Zusammenhang mit einer präoperativen Pharmakotherapie bei Patienten mit NOA sollten unbedingt auch Ko-Faktoren berücksichtigt werden, die potenziell zu einer Beeinträchtigung der Spermatogenese beitragen können. Dies betrifft insbesondere die Elimination relevanter exogener Noxen, z. B. die Korrektur von sog. Lifestyle-Faktoren wie Genussgiften oder genitaler Hitzeexposition, aber auch eine adäquate Behandlung relevanter Allgemeinerkrankungen (Kap. Therapieversuche bei idiopathischer männlicher Subfertilität). Zunehmende Aufmerksamkeit gilt den pathophysiologischen Auswirkungen bei Übergewicht des Mannes (Sermondade et al. 2013).

Operative Verfahren zur testikulären Spermienextraktion

Das Prinzip der testikulären Spermienextraktion (TESE) beruht auf der Beobachtung, dass auch in Hoden mit schwersten Spermatogenesestörungen fokal Areale mit zumindest qualitativ erhaltener Spermatogenese mit Ausreifung einzelner elongierter Spermatiden („testikulärer Spermien“) vorkommen (Abb. 2; Kap. Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen).

Operationstechniken

Als Operationstechnik der Wahl gilt die offene Entnahme von Hodengewebsproben, die sowohl im Hinblick auf die histopathologische Evaluation als auch auf die Ergebnisse der Spermienisolierung der perkutanen Aspiration durch blinde Punktion des Hodens überlegen ist (Diemer et al. 2011; Jungwirth et al. 2012). Gegenüber der früher für rein diagnostische Biopsien geübten Praxis einer begrenzten Inzision von Skrotalhaut und äußeren Hodenhüllen („Knopflochbiopsie“) sind bei Patienten mit NOA multifokale Biopsien unter vollständiger Freilegung von Hoden und Nebenhoden indiziert, um so die Chancen für eine erfolgreiche Spermiengewinnung (TESE) signifikant zu erhöhen (Marconi et al. 2012). Nach dem Giessener Konzept werden im gefäßfreien Raum je Hoden 3 Biopsien in der Sandwich-Technik durchgeführt, entsprechende Anteile jeweils morphologisch analysiert und kryokonserviert (Abb. 3). Alternativ können TESE-Proben direkt aufgearbeitet und ggf. isolierte Spermien anschließend kryokonserviert werden (Kap. Kryospermakonservierung und Fertilitätsprotektion).
Insbesondere bei schweren Testesschäden hat sich darüber hinaus eine mikroskopisch gestützte Dissektion bewährt (sog. Mikro-TESE, M-TESE; Abb. 3 und 4; Marconi et al. 2012; Weidner et al. 2014). Hierbei macht man sich die morphologischen Eigenschaften von Tubuli seminiferi mit intakter Spermatogenese zunutze, die im mikroskopischen Bild einen größeren Durchmesser im Vergleich zum umliegenden Gewebe zeigen (Abb. 4). Operationstechnisch erfordert dieses Vorgehen allerdings einen Sektionsschnitt des Hodens, um diverse Lobuli untersuchen zu können. Die selektive Komponente soll die M-TESE im Vergleich zur randomisierten TESE effektiver und gewebeschonender machen, durch Kombination beider Prozeduren lässt sich der Probenanteil mit Nachweis elongierter Spermatiden erhöhen (Marconi et al. 2012). In jedem Fall ist eine längere Operationszeit für die Durchführung der M-TESE zu kalkulieren.
Seltene, aber schwerste Komplikation des Eingriffs ist eine partielle oder vollständige Hodenatrophie, z. B. infolge einer Verletzung der unter der Tunica albuginea verlaufenden Endarterien oder einer Entzündungsreaktion. Häufig zu beobachtende sonographische Veränderungen im Hodenparenchym, die auf Hämatome und postoperative Entzündungsreaktionen schließen lassen, bilden sich dagegen innerhalb von 6 Monaten zurück. Dies gilt ebenso für eine Beeinträchtigung der gegebenenfalls vorhandenen Spermatogenese, sodass eine erneute TESE/M-TESE nicht vor Ablauf eines halben Jahres erfolgen sollte (Schlegel und Su 1997). Postoperativ kann es zu einem vorübergehenden oder bleibenden Testosteronmangel kommen bzw. ein präoperativ latenter Hypogonadismus dekompensieren. Entsprechend sind endokrinologische Verlaufskontrollen und gegebenenfalls die Einleitung einer Testosteronsubstitution angezeigt.

Aufbereitung von Hodenbiopsien für die TESE

Neben den Hodenbiopsaten, die für die histologische Beurteilung fixiert werden, erfolgt auch die Entnahme von Gewebsstückchen, die zunächst in ein geeignetes Transportmedium überführt und anschließend kryokonserviert werden (Salzbrunn et al. 1996; Kap. Kryospermakonservierung und Fertilitätsprotektion). Alternativ lassen sich gegebenenfalls isolierte Spermien auch nach Aufbereitung des Hodengewebes kryokonservieren oder direkt für eine ICSI einsetzen. Für die TESE werden die Tubuli seminiferi entweder nur vorsichtig mechanisch (Kanüle, Skalpell) oder zusätzlich enzymatisch (Kollagenase) desintegriert, um das Aufsuchen testikulärer Spermien zu erleichtern (Abb. 5). Neben einer Test-TESE kann der molekularbiologische Nachweis von Protamin als prognostischer Marker für das Vorhandensein von Spermatiden im Hodengeweben eingesetzt werden (Steger et al. 2011).

Ergebnisse der assistierten Fertilisation mit testikulären Spermien

Aus dem Hodengewebe isolierte Spermien können ebenso wie ejakulierte oder epididymale Spermien für eine ICSI verwendet werden. Die klinischen Schwangerschaftsraten pro Embryotransfer betragen nach ICSI mit testikulären Spermien ca. 25 % (Deutsches IVF-Register 2013). Die oben dargestellte Kryokonservierung von Hodengewebsproben bzw. testikulären Spermien hat gegenüber der Verwendung frisch isolierter Samenzellen keinen negativen Einfluss auf Fertilisierungs- und Schwangerschaftsraten nach ICSI. Prognostisch günstig ist jedoch der Nachweis motiler Spermien (Stalf et al. 2005). Stehen diese nicht zur Verfügung kann z. B. eine Laser-assistierte Selektion vitaler Spermien eingesetzt werden (Nordhoff et al. 2013).

Zusammenfassung

  • Prävalenz der Azoospermie in der andrologischen Sprechstunden 5–15 %, in der Mehrzahl der Fälle sog. nichtobstruktive Azoospermie (NOA)
  • Vielfältige Ursachen zugrunde liegender Testesschäden: genetische Defekte (z. B. Klinefelter-Syndrom, Mikrodeletionen des Y-Chromosoms), kongenitale Störungen (z. B. Maldescensus testis), vaskuläre Störungen (Varikozele, Torsion), Entzündungsreaktionen (Orchitis), toxische Einflüsse
  • Ätiologie eines Testesschadens häufig trotz histopathologischer Aufarbeitung unklar
  • Sowohl normale (<7 IU/l; „normogonadotrop“) als auch erhöhte (>7 IU/l) („hypergonadotrop“) FSH-Werte bei NOA möglich
  • Bei 40–60 % der Patienten mit NOA fokal Samenkanälchen mit erhaltener Spermatogeneseaktivität (Nachweis elongierter Spermatiden, für assistierte Fertilisation geeignet)
  • Keine definitive Prognose anhand nicht invasiver klinische Parameter (z. B. Hodenvolumen, FSH, Inhibin B) möglich
  • Patienten mit Klinefelter-Syndrom: ebenfalls Foci mit einer residualen Spermatogenese im Hodengewebe nachweisbar; Erfolgsaussichten wahrscheinlich mit steigendem Alter abnehmend
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