Verfasst von: Jakob Strobl, Johannes Mischinger, Silvia Verena Golbeck, Martin Pichler und Richard Zigeuner
Dieses Kapitel beschreibt die Grundlagen der renoparenchymatösen Tumoren, wobei der Schwerpunkt naturgemäß auf dem Nierenzellkarzinom liegt. Auf eine Übersicht über epidemiologische Daten folgt eine Darstellung der Ätiologie und Risikofaktoren, wobei in dieser Hinsicht zwar einige etablierte Parameter definiert werden konnten, aber letztlich noch vieles im Dunkeln liegt. Die Übersicht über die verschiedenen histologischen Subtypen der renalen Neoplasien schließt auch eine eingehende Beschreibung hereditärer Krankheitsbilder ein. Abschließend wird noch auf die klinische Symptomatik und die Diagnostik eingegangen, wobei das Hauptaugenmerk in der Diagnostik renaler Raumforderungen auf der Bildgebung liegt.
Das folgende Kapitel beschreibt die Grundlagen der renoparenchymatösen Tumoren, wobei der Schwerpunkt naturgemäß auf dem Nierenzellkarzinom liegt. Auf eine Übersicht über epidemiologische Daten folgt eine Darstellung der Ätiologie und Risikofaktoren, wobei in dieser Hinsicht zwar einige etablierte Parameter definiert werden konnten, aber letztlich noch vieles im Dunkeln liegt. Die Übersicht über die verschiedenen histologischen Subtypen der renalen Neoplasien schließen auch eine eingehende Beschreibung hereditärer Krankheitsbilder ein. Abschließend wird noch auf die klinische Symptomatik und die Diagnostik eingegangen, wobei das Hauptaugenmerk in der Diagnostik renaler Raumforderungen auf der Bildgebung liegt.
Epidemiologie
Unter allen vom Nierenparenchym ausgehenden Tumoren stellt das Nierenzellkarzinom die mit Abstand häufigste Tumorentität dar. Das Nierenzellkarzinom umfasst ca. 3 % aller Karzinome. Es ist ein Tumor epithelialen Ursprungs, stellt die häufigste solide Raumforderung in der Niere dar und umfasst 90 % aller malignen Neoplasien der Niere (Ljungberg 2020). Der Altersgipfel liegt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr. Männer sind häufiger betroffen als Frauen, das Verhältnis beträgt ca. 1,5:1 (Thorstenson et al. 2014). Das Nierenzellkarzinom stellt nach den Tumoren der Prostata und der Harnblase die dritthäufigste Tumorentität in der Urologie dar. Von allen urologischen Tumoren weist das Nierenzellkarzinom mit 40 % die höchste Mortalität auf, beim Prostata- und Harnblasenkarzinom liegt die Mortalitätsrate bei 20 % (Ferlay et al. 2019).
Die geschätzte altersstandardisierten Inzidenzraten lagen 2018 weltweit bei durchschnittlich 4,5 Neuerkrankungen pro 100.000 und Jahr, die altersstandardisierten Mortalitätsraten bei 1,8 pro 100.000 und Jahr (Ferlay et al. 2019).
Im Jahre 2018 wurde die Anzahl sämtlicher maligner Neuerkrankungen quer über alle Tumorentitäten weltweit auf 18,1 Mio., und 9,6 Mio. Todesfälle weltweit geschätzt (Ferlay et al. 2019).
Nierenzellkarzinome stehen bezüglich der Häufigkeit ihres Auftretens weltweit mit über 338.000 Neuerkrankungen im Jahre 2012. Laut der weltweiten Krebsstatistik (GLOBOCAN), lag die geschätzte Inzidenz für Nierentumore im Jahr 2018 bei 403,3/100.000 (13. häufigste Tumor-Neuerkrankung) (Ferlay et al. 2019). Betroffen waren 2012 weltweit 214.000 Männer sowie 124.000 Frauen. Die geschätzte Zahl der Todesfälle durch Nierenkarzinome beläuft sich weltweit auf 144.000, davon entfielen 91.000 Todesfälle auf das männliche und 53.000 auf das weibliche Geschlecht (Ferlay et al. 2015). Die laut Feraly et al. geschätzte Mortalität liegt bei 199,9/100.000 für das Jahr 2018.
In Europa ist das Nierenzellkarzinom der siebthäufigste maligne Tumor bei Männern und der zehnthäufigste maligne Tumor bei Frauen. Die Anzahl der Neuerkrankungen belief sich 2018 auf 99,200 davon 63.500 Männer und 35.800 Frauen (Ferlay et al. 2018). Die Anzahl der Todesfälle im selben Jahr belief sich europaweit auf insgesamt 39.100. Davon entfielen 25.000 Todesfälle auf Männer und 14.100 auf Frauen (Ferlay et al. 2018). Die altersstandardisierten Inzidenzraten innerhalb der EU betrugen 2018 18,6 bei Männern und 8,6 bei Frauen. Die Mortalitätsraten betrugen für Männer 6,5 und für Frauen 2,7 (Ferlay et al. 2018). In Deutschland allein wird die Anzahl der Neuerkrankungen im Jahre 2018 auf insgesamt 15,100 geschätzt und in Österreich bei 1356 Neuerkrankungen 2017.
In Österreich lag 2017 die altersstandardisierte Inzidenz bei 16,0/100.000 und die Mortalität bei 5/100.000. Männer waren mit einer Inzidenz von 10,4/100.000 und einer Mortalität von 2,5/100.000 häufiger betroffen als Frauen (Statistik Austria (o. J.)).
Die Bewohner Afrikas und Asiens sowie die weltweit lebende asiatische Bevölkerung zeigen die geringsten Inzidenzen (Protzel et al. 2012). Ethnisch bedingte Unterschiede der Inzidenz zeigen sich in den Vereinigten Staaten. Afroamerikaner weisen gegenüber Kaukasiern eine höhere Inzidenz auf (Lipworth et al. 2011).
Die Mortalität des Nierenzellkarzinoms weist auffällige geografische Unterschiede auf. Die weltweit höchste Mortalitätsrate lässt sich in Europa, Nordamerika, Neuseeland und Australien beobachten, wohingegen Indien, Asien, Japan und China die geringste Mortalität aufweisen (Ferlay et al. 2015). Die Mortalitätsrate zeigt jedoch in Europa überwiegend eine fallende Tendenz. Diese wurde zuerst in den skandinavischen Ländern in den 1980er-Jahren beobachtet, danach folgten Deutschland, Frankreich, Österreich, Italien und die Niederlande in den 1990er-Jahren mit einem signifikanten Abfall der Mortalitätsrate. In den östlichen europäischen Ländern findet sich hingegen weiterhin eine steigende Tendenz (Ljungberg 2020).
Seit Jahrzehnten wird kolportiert, dass bei Diagnosestellung bis zu einem Drittel der Nierenzellkarzinome bereits eine Metastasierung aufweisen (Ljungberg et al. 2011). Diese seit den 60er-Jahren des 20. Jahrhunderts von einer Publikation zur nächsten übernommenen Zahlen scheinen nicht mehr ganz haltbar zu sein. In unserem eigenen Patientenkollektiv betrug der Anteil der synchron, also bei Diagnosestellung bereits metastasierten Nierenzellkarzinome unter den chirurgisch Therapierten unter 10 %. Nach chirurgischer Intervention im initial bei Diagnosestellung nichtmetastasierten Stadium können natürlich, wie bei allen malignen Erkrankungen, metachrone Metastasierungen auftreten. Deren Häufigkeit wurde in der Vergangenheit mit 30–40 % angegeben. In zeitgemäßeren Serien lag die Rate metachroner Metastasierungen bei ca. 20 % (Athar und Gentile 2008; Pichler et al. 2011).
Das metastasierte Nierenzellkarzinom ist trotz aller Fortschritte im Bereich der medikamentösen Therapie nach wie vor als eine unheilbare Erkrankung einzustufen ist. Ein Blick auf die rezenteren statistischen Daten zeigt, dass das Risiko am Nierenzellkarzinom zu versterben, in Europa bei etwa ca. 40 % (Ferlay et al. 2018) und weltweit bei etwa 44 % liegt (Ferlay et al. 2019). Dies ist mit hoher Wahrscheinlichkeit auf die verbesserten Möglichkeiten der Früherkennung zurückzuführen, die eine Diagnose von asymptomatischen Tumoren in einem frühen und somit kurablen Stadium ermöglicht (Tsui et al. 2000; Kato et al. 2004). Die Diskrepanz zwischen Ländern mit moderner medizinischer Versorgung und weniger entwickelten Ländern in Bezug auf die Mortalitätsraten (47,9 vs. 42,9/100.000) bzw. Inzidenzraten (125,4 vs. 88,5/100.000) ist durch die unterschiedlichen Gesundheitspolitischen Gegebenheiten zu erklären (Ferlay et al. 2015).
Wichtig
Das Auftreten des Nierenzellkarzinoms ist durch demografische Faktoren bedingt. Die höchste Inzidenz lässt sich zwischen 50 und 70 Jahren vorfinden. Männer besitzen ein 1,5-fach höheres Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken, als Frauen (Capitanio et al. 2019).
Ätiologie und Risikofaktoren
Die Ätiologie des Nierenzellkarzinoms ist nicht eindeutig geklärt (Protzel et al. 2012). Neben dem meist sporadischen Auftreten können exogene Risikofaktoren zur Entstehung führen. Ein geringer Anteil der Nierenzellkarzinome ist bedingt durch eine erbliche Tumordisposition. Bei 2–3 % aller Nierenzellkarzinome spielen hereditäre Aspekte eine Rolle (Ljungberg et al. 2011).
Zu den wichtigsten Risikofaktoren gehören Zigarettenkonsum, Übergewicht und arterieller Hypertonus (Tahbaz et al. 2018). Es wird vermutet, dass der Nikotinabusus zu 30 % die Entstehungsursache der sporadisch entstandenen Nierenzellkarzinome ist. Aufgrund der dadurch induzierten Hypoxie kommt es zur Aktivierung intrazellulärer Signalwege, die in der Tumorgenese auf molekularbiologischer Ebene eine wichtige Rolle spielen (Navai und Wood 2012). Männliche Raucher zeigen ein gegenüber der Durchschnittsbevölkerung erhöhtes Risiko von 54 %, Raucherinnen ein erhöhtes Risiko von 22 %, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken (Hunt et al. 2005). Zusätzlich konnte ein signifikanter direkt proportionaler Zusammenhang zwischen einer Steigerung des Nikotinkonsums und einem dadurch erhöhten Erkrankungsrisiko bei beiden Geschlechtern nachgewiesen werden (Macleod et al. 2013). Ein signifikant erhöhtes Erkrankungsrisiko besteht außerdem auch für Ex-Raucher verglichen mit Personen, die niemals geraucht haben (Protzel et al. 2012). Ein zweiter wichtiger Risikofaktor sind arterieller Hypertonus und antihypertensive Medikation. Es konnte gezeigt werden, dass, vergleichbar zum dosisabhängigen Zigarettenkonsum, ein höherer Blutdruck mit einem ebenso höherem Erkrankungsrisiko einhergeht (Hidayat et al. 2017). Einige Fallstudien haben gezeigt, dass ein geringerer sozioökonomischer Status und das Leben in einem städtischen Umfeld zu einem häufigeren Auftreten von Nierenzellkarzinomen führen, aber ein diesbezüglicher definitiver ätiologischer Faktor noch nicht gefunden werden konnte. Der dritte etablierte Risikofaktor ist Übergewicht und der damit korrelierende erhöhte Body-Mass-Index (BMI). Eine rezente Metaanalyse zeigte, dass ein erhöhter BMI mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko in beiden Geschlechtern korreliert. So haben übergewichtige Personen ein 35 % erhöhtes Erkrankungsrisiko und adipöse eine 76 % erhöhtes Erkrankungsrisiko (Liu et al. 2018).
Ebenso kann eine fett- und proteinreiche sowie frucht- und gemüsearme Ernährung, aber auch ein häufiger Kaffee- oder Teekonsum mit dem Nierenzellkarzinom in Verbindung gebracht werden. Allerdings ist zu beachten, dass die relativen Risiken in diesen Studien gering waren und diesbezüglich in den meisten Fällen widersprüchliche Daten zu finden sind (Tahbaz et al. 2018).
Unter die exogenen Noxen fallen mehrere toxische Substanzen, die nachweislich zur Entstehung von Nierenzellkarzinomen beigetragen haben. Das Lösungsmittel Trichloräthylen gilt, von der „International Agency for Research on Cancer“ (IARC) eingestuft, als mögliches humanes Kanzerogen. Auch bei Perchloräthylen, Asbest oder polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen wurde ein Zusammenhang von Exposition und der Entstehung des Nierenzellkarzinoms vermutet, der sich aber in Studien nicht konsistent bestätigen ließ (Ljungberg et al. 2011).
Als kanzerogen diskutierte Substanzen, die signifikante Assoziationen mit dem Risiko für das Auftreten von Nierenzellkarzinomen zeigten, gelten Blei, Glasfasern, Mineralwollfasern und Ziegelstaub. Arbeiter in der Metall-, Chemikalien-, Gummi- und Druckindustrie sowie Personen, die Asbest oder Kadmium ausgesetzt sind, müssen ebenfalls mit einem leicht erhöhten relativen Risiko für die Entwicklung eines Karzinoms der Niere rechnen.
Abschließend lässt sich über die Schadstoffbelastung am Arbeitsplatz festhalten, dass aufgrund unzähliger Studien und widersprüchlicher Studienergebnisse nur unklare Aussagen bezüglich des Risikos bei Exposition getroffen werden können (Ljungberg et al. 2011).
Weitere Risikofaktoren sind die erworbene zystische Nierenerkrankung („acquired cystic kidney disease“, ACKD) bei Patienten unter langjähriger Hämodialyse mit terminaler Niereninsuffizienz, Strahlenbelastung, Phenacetinabusus und Diuretika. Mineralöle als Risikofaktor ließen sich bisweilen nur im Tiermodell bestätigen (Hiddemann und Bartram 2010).
Eine rezente Meta-Analyse wies auf eine mögliche Assoziation zwischen regelmäßiger Einnahme von oralen Kontrazeptiva und der Entwicklung eines Nierenzellkarzinom hin. Dieser Effekt muss allerdings erst durch prospektive Studien belegt werden (Liu et al. 2014).
Bei den hereditären Nierentumoren birgt die Von-Hippel-Lindau-Erkrankung unter allen anderen mit hereditären Nierenzellkarzinomen assoziierten Erkrankungen das höchste Risiko, ein Nierenzellkarzinom zu entwickeln. Verwandtschaft ersten Grades sowie weitere genetische Dispositionen und hereditäre Erkrankungen sind etablierte Risikofaktoren. Erst- oder zweitgradige Verwandtschaftsverhältnisse zu Patienten mit Nierenzellkarzinom sind mit einem relativen Risiko von 2,9 assoziiert (Ljungberg et al. 2011).
Eine vorangegangene retroperitoneale Strahlentherapie wegen eines Seminoms oder Neuroblastoms zieht eine insgesamt leicht erhöhte Inzidenz für das Nierenzellkarzinom nach sich. Patienten, die in ihrer Kindheit einen Wilms-Tumor überlebten, scheinen, mutmaßlich aufgrund einer damalig verabreichten Radio- oder Chemotherapie, ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Nierenzellkarzinomen aufzuweisen (Gupta et al. 2020).
Wichtig
Zur Krankheitsprävention kann folgerichtig beitragen, die genannten etablierten Risikofaktoren möglichst zu meiden bzw. zu eliminieren. Dies gilt in besonderem Maße für Nikotinkarenz und Vermeidung von Übergewicht (Tahbaz et al. 2018). Ergänzend soll nicht unerwähnt bleiben, dass moderater Alkoholkonsum einen protektiven Effekt bezüglich der Entstehung von Nierenzellkarzinomen besitzt (Bellocco et al. 2012).
Klassifikation
Histologie des Nierenzellkarzinoms
Für viele Therapieansätze und die prognostische Vorhersage ist die Bestimmung des histologischen Subtyps eine wichtige Voraussetzung. Es handelt sich beim Nierenzellkarzinom prinzipiell um eine heterogene Tumorentität mit der Gemeinsamkeit des Ursprungs in den epithelialen Tubuluszellen der Niere. Aufgrund genetischer Unterschiede neigen manche Autoren dazu, die Subtypen des Nierenzellkarzinoms überhaupt als eigene Tumorentitäten zu klassifizieren (Ljungberg 2020).
Mit einem Anteil über 90 % machen das klarzellige Nierenzellkarzinom, das papilläre- und das chromophobe- den größten Teil aller Nierenzellkarzinome aus. Der Rest sind Raritäten sporadischer oder hereditärer Ätiologie, die sich in ihrer Dignität und ihrer Prognose stark voneinander unterscheiden (Moch et al. 2016). In allen histologischen Subtypen kann es zu sarkomatoiden Differenzierungen und damit zu einer deutlichen Verschlechterung der Prognose kommen (Peralta-Venturina et al. 2001). Erstmals wurden 2016 in der World Health Organization (WHO) Klassifikation für das Nierenzellkarzinom, neben den etablierten, weitere Subtypen publiziert (Moch et al. 2016).
Klarzelliges Nierenzellkarzinom
Das klarzellige oder konventionelle Nierenzellkarzinom ist mit etwa 80–90 % der häufigste Subtyp und findet seinen zellulären Ursprung in den epithelialen proximalen Tubuluszellen der Niere (Ljungberg 2020). Bei konventionellen Färbemethoden präsentieren sich die Zellen mikroskopisch klar mit hellem, leerem Zytoplasma, was mit der hohen Anreicherung von Glykogen und Lipiden vereinbar ist. Dadurch erklärt sich auch die typisch gelbliche Ober- oder Schnittfläche, die bei großen Tumoren makroskopisch sichtbar ist. Ein weiteres Charakteristikum ist das stark vaskularisierte Stroma, welches zu ausgeprägten Einblutungen führen kann. Des Weiteren präsentieren sich oftmals Zellen mit eosinophilem Zytoplasma und einer vermehrten Anreicherung von Mitochondrien und endoplasmatischem Retikulum.
Das Wachstumsmuster zeigt in den meisten Fällen eine solide, in selteneren Fällen aber auch eine tubuläre oder zystische Architektur. Ist der Tumor ausschließlich zystischer Natur ohne solide Komponenten, so wird er als multilokuläres zystisches Nierenzellkarzinom bezeichnet, welches durch die niedrige Malignität eine sehr gute Prognose besitzt. Im Gegensatz dazu gilt, dass bei Tumoren mit sarkomatoider Differenzierung, lokal fortgeschrittener Situation (T3 und T4) eine schlechtere Prognose aufweisen (Capitanio et al. 2014).
Die häufigsten genetischen Veränderungen in sporadischen klarzelligen Nierenzellkarzinomen lassen sich auf dem Chromosom 3 vorfinden, auf dem mehrere Gene lokalisiert sind. Es handelt sich dabei um eine Deletion des kurzen Armes, die zum Verlust der Heterozygosität führt. Das Von-Hippel-Lindau-Gen (VHL-Gen), ein Tumorsuppressorgen mit Lokalisation auf 3p26-25, spielt sowohl bei den sporadischen als auch bei den hereditären klarzelligen Nierenzellkarzinomen eine entscheidende Rolle. Weitere, auf 3p lokalisierte Gene, sind PBRM1, RASSF1α und NRC1. Durch eine Hypermethylierung der DNA im Promotorbereich kommt es zu einer funktionellen Inaktivierung. Weitere genetische Alterationen sind Duplikationen im Chromosomenband 5q22 sowie Verluste von 6q, 8p, 9p und 14q (Moch 2013).
Papilläres Nierenzellkarzinom
Mit 6–15 % ist das papilläre Nierenzellkarzinom der zweithäufigste Subtyp (Ljungberg 2020). Seinen zellulären Ursprung findet es ebenfalls in den epithelialen Zellen des proximalen Tubulus (Moch 2013). Mikroskopisch zeigen sich kleine, kuboidal geformte Zellen mit eosinophilem, basophilem oder auch amphophilem Zytoplasma, wobei Letzteres für einen entzündlichen Prozess spricht, der mit der häufigen Präsenz von Makrophagenaggregaten vereinbar ist.
Nach morphologischen und immunhistochemischen Kriterien wird das papilläre Nierenzellkarzinom in 2 weitere Typen klassifiziert. Typ 1 zeigt ein blasses Zytoplasma mit kleinen Zellkernen, Typ 2 hingegen große Zellen mit überwiegend eosinophilem Zytoplasma. Der Typ 2 hat eine tendenziell schlechtere Prognose und besitzt eine höhere Tendenz zu multifokalen Tumoren (Linehan et al. 2016; Ljungberg 2020). Eine besonders schlechte Prognose besitzen papilläre Nierenzellkarzinome mit sarkomatoider Differenzierung (Peralta-Venturina et al. 2001).
Eine weitere histologische Besonderheit sind Psammomkörper, die sich als runde, konzentrisch geschichtete Kalziumablagerungen darstellen.
Das Wachstumsmuster des papillären Nierenzellkarzinoms ist vielseitig. Im Vordergrund steht die papilläre Architektur, die in manchen Arealen von tubulären und soliden Zellformationen begleitet sein kann. Unter allen anderen histologischen Subtypen zeigt das papilläre Nierenzellkarzinom am häufigsten ein bilaterales und multifokales Wachstum. Morphologisch präsentieren sich häufig Nekrosen und Pseudokapseln. Typ 1 zeigt makroskopisch eine ockergelbe Farbe und ist der häufigere Subtyp (Ljungberg 2020).
Genetische Veränderungen lassen sich meist im Rahmen von chromosomalen Tri- oder Polysomien in 3q, 7, 8, 12, 16, 17, 20 und dem Verlust des Y-Chromosoms beobachten. Das auf dem Chromosom 7 gelegene c-MET-Proto-Onkogen spielt eine große Rolle bei der hereditären Form des papillären Nierenzellkarzinoms (Moch 2013).
Chromophobes Nierenzellkarzinom
Mit 2–5 % ist das chromophobe Nierenzellkarzinom der dritthäufigste histologische Subtyp (Ljungberg 2020). Seinen zellulären Ursprung findet es in den Zellen des kortikalen Sammelrohrs. Mikroskopisch typisch sind die großen polygonalen Zellkerne mit blassem und eosinophilem Zytoplasma, welches viel Glykogen und zahlreiche Mikrovesikel beinhaltet. Ein diagnostisches Kennzeichen ist die blaue Färbung des Zytoplasmas durch die Eisen-Hale-Färbung und die typische gräulich-gelbliche homogene Schnittfläche. Die Tumorgewebsarchitektur ist in der Regel solide.
Genetische Veränderungen präsentieren sich im Rahmen von multiplen Verlusten der Chromosomen 1, 2, 6, 10, 13, 17, 21 und des Y-Chromosoms (Moch 2013).
Sammelrohrkarzinom (Ductus-Bellini-Karzinom)
Mit 1 % aller Nierenzellkarzinome gehört das Sammelrohrkarzinom zu den Raritäten und findet seinen Ursprung in den Zellen des medullären Sammelrohrs. Es handelt sich um einen hoch malignen, sehr aggressiven, schnell wachsenden Tumor, der sich bei Erstdiagnose bereits sehr häufig symptomatisch und in einem fortgeschrittenen Stadium präsentiert. Initial weißen Patienten weisen in 44 % Lymphknoten bzw. 33 % Fernmetastasen auf. Es konnte gezeigt werden, dass das krebsspezifische Überleben beim klarzelligen Nierenzellkarzinom um 4,5 mal länger ist als beim Sammelrohrkarzinom (Keegan et al. 2012). Die 3-Jahres-Überlebensrate liegt bei 45 %. Mikroskopisch präsentiert sich das Sammelrohrkarzinom facettenreich. Charakteristisch sind desmoplastische Stromareaktionen um die einzelnen Tumorherde sowie die Gewebsarchitektur, die von infiltrativen tubulären oder tubulopapillären Wachstumsmustern geprägt ist. Makroskopisch zeigt sich meist ein grau-weißer Tumor aus einer soliden Konsistenz, der sich aufgrund des schnellen Wachstums über die Medulla hinaus bis in den Kortex und das Nierenbecken erstrecken kann. Genetische chromosomale Veränderungen im Rahmen von Monosomien und Trisomien, bis hin zum Verlust der Heterozygosität wurden in einzelnen Fällen dokumentiert; diese lassen aber aufgrund der Variabilität keine verwertbare Schlussfolgerung zu (Srigley und Delahunt 2009).
Medulläres Nierenzellkarzinom
Ebenfalls ein sehr aggressiver, aber seltener Tumor (<0,5 % aller Nierenzellkarzinome) ist das medulläre Karzinom, das überwiegend jüngere Männer betrifft. Diese Tumorentität entwickelt sich ebenfalls aus den Zellen des medullären Sammelrohrs. Es wurden Fälle von Patienten im Alter von 5–69 Jahren dokumentiert, wobei das Durchschnittsalter bei 19 Jahren lag. Die Besonderheit dieses Karzinoms ist die Assoziation mit dem Sichelzellallel. Die Betroffenen sind Anlageträger für das pathologische Hämoglobin S. Die resultierende Heterozygosität führt aber nicht zum klinischen Vollbild einer Sichelzellanämie; die Betroffenen sind lediglich Überträger eines pathologischen Sichelzellallels. Makroskopisch zeigt das medulläre Karzinom, welches zu 75 % rechtsseitig anzutreffen ist, häufig Nekrosen und Hämorrhagien. Die Prognose ist äußert schlecht, Individuen mit einem medullären Karzinom unterliegen bei Erstdiagnose in 67 % der Fälle bereits einer Fernmetastasierung (Shah et al. 2017; Iacovelli et al. 2015).
Multilokuläres zystisches Nierenzellkarzinom
Das multilokuläre zystische Nierenzellkarzinom wurde als eigene Tumorentität mit geringem Malignitätspotenzial in der WHO-Klassifikation 2003 beschrieben. Es handelt sich dabei um einen gering malignen, zystischen Tumor, dessen Zysten mikroskopisch durch Zellen mit klarem oder eosinophilem Zytoplasma umrandet werden. Die enge Assoziation mit dem klarzelligen Nierenzellkarzinom kommt durch die ähnlichen genetischen Aberrationen zustande. Es ließen sich Deletionen des Chromosoms 3p und Mutationen des VHL-Gens nachweisen (Moch 2013). Bis dato sind keine metastasierten Fälle, woraus eine gute Prognose resultiert und sich die Nierenteilresektion als Therapie der Wahl empfiehlt (Moch et al. 2016).
Translokation des Chromosoms Xp11.2
Durch mehrere Translokationen am Chromosom X auf dem kurzen Arm p11.2 kommt es unter Einbindung des dort lokalisierten Gens für den Transkriptionsfaktor TFE-3 zu einer Fusion mit weiteren Genen, welche die Entstehung eines Nierenzellkarzinoms begünstigen (Ross und Argani 2010). Häufige Genfusionen sind ASPL-TFE-3 und PRCC-TFE-3. Meist sind junge Individuen betroffen. Bisher sind Fälle im jungen Kindes- bis hin ins junge Erwachsenenalter dokumentiert (Srigley und Delahunt 2009). Bei Kindern wurde ein Zusammenhang zwischen einer vorangegangenen chemotherapeutischen Behandlung und dem Auftreten des Translokationskarzinoms festgestellt (Ross und Argani 2010). Mikroskopisch präsentiert sich diese Tumorentität meist mit einem papillären Wachstumsmuster aus großen Zellen mit klarem oder eosinophilem Zytoplasma, in dem Psammomkörper und Hyalintröpfchen enthalten sein können (Srigley und Delahunt 2009).
Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose befindet sich bei Erwachsenen das Translokationskarzinom bereits oft in fortgeschrittenem Stadium mit weitgestreuter Metastasierung und aggressivem, infiltrativem Tumorwachstum. Die Prognose ist sehr viel schlechter als bei Kindern (Ross und Argani 2010).
Nierenzellkarzinom nach Neuroblastom
Dieser Subtyp tritt bei Langzeitüberlebenden nach Neuroblastom im frühen Kindesalter auf. Man stellte das vermehrte Auftreten von Nierenzellkarzinomen nach einem längeren überlebten Zeitraum fest. Die dokumentierten Fälle wurden bei Kindern mit Neuroblastom in den ersten Lebensjahren beschrieben, die sich Radio- und/oder Chemotherapien unterzogen oder keine Therapiemodalitäten erfahren haben. Diese Gegebenheiten lassen eine Assoziation zwischen Therapie und Pathogenese vermuten (Moch 2013).
Der heterogene Tumor, bestehend aus Onkozyten mit eosinophilem Zytoplasma, zeigt meist ein papilläres Wachstum mit soliden Komponenten. Ein weiterer Fallbericht eines Kindes zeigt das Auftreten dieses Tumors nach einer vorangegangen chemotherapeutischen Behandlung eines Leiomyosarkoms des Herzens (Srigley und Delahunt 2009).
Nierenzellkarzinome bei terminaler Niereninsuffizienz
Die lebensnotwendige Dialyse ist aufgrund toxischer Nebenwirkungen vermutlich Ursache für die Entwicklung der „acquired cystic kidney disease“ (ACKD), welche als Konsequenz renale Neoplasien, von Adenomen bis hin zu metastasierten Karzinomen reichend, nach sich ziehen kann. Die mit der ACKD assoziierten Nierenzellkarzinome präsentieren sich multizentrisch, bilateral und zu 86 % asymptomatisch. Die Entstehung der ACKD-assoziierten Nierenzellkarzinome beginnt vermutlich mit Schädigungen im Tubulussystem und entwickelt sich weiter über die Neubildung von Zysten, die wiederum über ihre Entartung zu Adenomen und letztendlich zu Karzinomen führen kann (Truong et al. 1995).
Die Subtypen des Nierenzellkarzinoms, die mit der terminalen Niereninsuffizienz einhergehen, sind vielfältig. Am häufigsten findet sich in 41–71 % der Fälle das papilläre Nierenzellkarzinom, gefolgt vom klarzelligen Nierenzellkarzinom (Ljungberg et al. 2015). Kürzlich wurden zwei neue spezifische Subtypen beschrieben. Ein Subtyp charakterisiert sich durch die Präsenz von Oxalatkristallen; der andere lässt sich als klarzelliges papilläres Nierenzellkarzinom erfassen (Moch 2013). Ihnen sagt man ein weniger aggressives Verhalten und eine gute Prognose nach (Moch et al. 2016).
Neue histologische Subtypen
Diese Gruppe umfasst neue Tumorentitäten, über die es bisweilen wenige Informationen und klinische Daten gibt. Der Vollständigkeit halber sind hier die hereditäre Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom zu nennen, welche 2016 neu in die WHO Klassifikation aufgenommen wurde und durch eine Keimbahnmutation der Fumarathydratase-Gen verursacht wird (Moch et al. 2016). Dieser Subtyp weißt eine hohes malignes Potenzial auf (Ljungberg 2020).
Weitere Formen sind das „thyroid-like follicular carcinoma of the kidney“, der angiomyoadenomatöse Nierentumor, das tubulozystische Karzinom, das follikuläre Nierenkarzinom zu erwähnen. Weitere Subtypen sind nichtklassifizierte Nierenzellkarzinome, „mucinous tubular and spindle cell carcinoma“, „renal epithelial and stromal tumors“ und „succinate dehydrogenasedeficient Nierenzellkarzinom“ (Ljungberg 2020).
Benigne Tumoren der Niere
Onkozytom
Mit 3–7 % aller Nierentumoren ist das Onkozytom der häufigste benigne Nierentumor. Nur sehr wenige Fälle von Metastasierungen wurden bis dato beschrieben. Der für einen gutartigen Tumor etwas irreführende Name deutet bereits darauf hin, dass die Abgrenzung zum Karzinom auch histologisch nicht immer einfach ist (Ljungberg 2020)
Ein makroskopisches Charakteristikum ist die braun-rötliche Schnittfläche mit einer zentralen Narbe. Typischerweise ist das Wachstumsmuster tubulozystisch, trabekulär oder solide. Mikroskopisch imponieren Onkozyten mit granuliertem Zytoplasma in ödematösem, Schleim bildendem oder hyalinisiertem Stroma. Häufigste genetische Veränderungen sind kombinierte partielle Verluste der Chromosomen Y und 1 sowie Aberrationen in den Chromosomenbanden 11q12-13 und 12q12-13 und Verluste des Chromosomenarms 14q (Moch 2013).
Die wichtigste Differenzialdiagnose des benignen Onkozytoms ist das chromophobe Nierenzellkarzinom. Aufgrund der histologischen Gemeinsamkeiten ist eine immunhistochemische Untersuchung oder sogar eine Chromosomenanalyse zur Verifizierung der Subtypen notwendig (Kuroda et al. 2003).
Weitere benigne Nierentumoren
Weitere benigne epitheliale Nierentumoren sind metanephrische Tumoren und papilläre Adenome sowie die multilokuläre, zystische Neoplasie mit geringem Malignitätspotenzial. Zu den metanephrischen Tumoren gehören das metanephrische Adenom, das Adenofibrom und der metanephrische Stromatumor (Ljungberg 2020).
Der häufigste renale Tumor mesenchymalen Ursprungs ist das Angiomyolipom. Es handelt sich hierbei um einen gutartigen Tumor, der jedoch aufgrund seiner Vulnerabilität und der damit verbundenen Anfälligkeit für spontane Rupturen dennoch gefährlich, vereinzelt sogar lebensbedrohlich, werden kann. Die Prävalenz liegt bei 0,44 % mit 0,6 % in der weiblichen und 0,28 % in der männlichen Bevölkerung (Fittschen et al. 2014). Das Risiko einer Spontanruptur des Angiomyolipoms steigt mit der Größe des Tumors, wobei eine spontane Blutung in 2 % der Fälle auftritt (Fernández-Pello et al. 2020). Die EAU diskutiert eine Operationsindikation ab einer Größe größer 4 cm, bis dahin kann eine aktive Überwachung durchgeführt. Im Falle einer aktiven Therapie sollte eine selektive arterielle Embolisation oder eine Nierenteilresektion angestrebt werden. Dies ist indiziert bei Patienten mit einem hohen Risiko für abdominelle Traumata, Frauen in gebärfähigem Alter oder fehlendem Zugang zu Notfallversorgung (Ljungberg 2020).
Ein gehäuftes Auftreten von Angiomyolipomen findet sich beim Krankheitsbild der tuberösen Sklerose, welche unter den hereditären Krankheitsbildern (Abschn. 3.3) im Detail abgehandelt wird.
Hereditäre Nierentumorerkrankungen
Die meisten Nierenzellkarzinome entstehen auf sporadische Weise und nur etwa 5–8 % sind hereditärer Genese. Mittlerweile sind bereits über 10 verschiedene Syndrome bekannt, welche genetische Prädispositionen für Nierenzellkarzinome aufweisen (Ljungberg 2020). Ihr Auftreten variiert dabei unter den einzelnen hereditären Erkrankungen, als Hauptmanifestation oder Nebenmanifestation (Verine et al. 2010).
Die vererbten Nierenzellkarzinome zeigen in der Regel ein bilaterales, multifokales und frühzeitiges Auftreten. Das Von-Hippel-Lindau-Syndrom ist die am meisten erforschte und bekannteste hereditäre Erkrankung im Zusammenhang mit dem Nierenzellkarzinom (Latif et al. 1993). Die guten Kenntnisse über die molekularbiologischen Prozesse und Signalwege in der Pathogenese führten zu der Entwicklung der zielgerichteten Therapien, den Targeted Agents (Unverzagt et al. 2017).
Von-Hippel-Lindau-Syndrom
Das Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL-Syndrom) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die prädisponierend für mehrere benigne und maligne Tumoren ist und mit einer Häufigkeit von 1 pro 36.000 Lebendgeburten auftritt. Die Manifestationswahrscheinlichkeit beträgt dabei über 90 % für Betroffene in einem Alter von 65 Jahren. Es handelt sich um einen genetischen Defekt des Chromosomenarms 3p25-26 und führt zu Veränderungen des dort lokalisierten VHL-Gens (Verine et al. 2010).
Neben renalen Manifestationen, wie dem Auftreten von Nierenzellkarzinomen und renalen Zysten, kommt es bei dem VHL-Syndrom zu einer Vielzahl extrarenaler Manifestationen. Zu nennen sind dabei Hämangioblastome der Retina und des zentralen Nervensystems, Phäochromozytome, Pankreaszysten und -tumoren, neuroendokrine Tumoren, epididymale und parametriale Zysten, Tumoren des Innenohres sowie Zystadenome der Hoden. Die auftretenden Nierenzellkarzinome sind dabei ausschließlich klarzellig und manifestieren sich häufig bilateral und multifokal (Moch 2013).
Die Erkrankung wird nach klinischen Gesichtspunkten in 2 Kategorien unterteilt. Die Differenzierung in Typ 1 und Typ 2 basiert auf der nachgewiesenen Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp. Der VHL-Typ 1 zeigt ein erhöhtes Risiko für ein Nierenzellkarzinom, jedoch kein erhöhtes Risiko für ein Phäochromozytome. Die genetischen Veränderungen stellen sich in Form von Chromosomendeletionen und Chromosomenabbrüchen dar. Im Gegensatz dazu ist der Typ 2 durch ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Phäochromozytoms und eine Punktmutation im Sinne einer Missense-Mutation gekennzeichnet. Der Typ 2 lässt sich dabei noch weiter unterteilen in den Typ 2a, der zusätzlich ein Risiko zur Entwicklung von Hämangioblastomen der Retina und des zentralen Nervensystems sowie zu Pankreastumoren, Pankreaszysten und endokrinen Zysten aufweist, aber nur ein sehr geringes Risiko für Nierenzellkarzinome besitzt. Der Typ 2b unterscheidet sich in dem hohen Risiko, am klarzelligen Nierenzellkarzinom oder an renalen Zysten zu erkranken. Der Typ 2c manifestiert sich klinisch ausschließlich als Phäochromozytom (Haas und Nathanson 2014).
Klinik
Das Manifestationsalter des VHL-Syndroms hängt von den betroffenen Organen ab. Erste Anzeichen können sich bereits in den ersten Lebensjahren durch Hämangioblastome der Retina zeigen und manifestieren sich im Krankheitsverlauf bei 60 % der Betroffenen. Das durchschnittliche Erkrankungsalter beträgt dabei 25 Jahre. Genauso wie die Hämangioblastome des zentralen Nervensystems sind sie benignen Ursprungs; beide aber führen aufgrund der Tumorexpansion zu lokalen Beschwerden und Einschränkung des Sehvermögens bis zur Erblindung. Der Fokus liegt auf dem multipel und bilateral vorkommenden klarzelligen Nierenzellkarzinom, welches in den beiden VHL-Typen 1 und 2b mit einer Wahrscheinlichkeit von über 70 % auftreten kann. Individuen erkranken im Alter von 20–50 Jahren mit einem Durchschnittsalter von 39 Jahren (Verine et al. 2010).
Weitere häufig renale Manifestationen sind Nierenzysten, die das Entstehungsrisiko des klarzelligen Nierenzellkarzinoms durch ihr Entartungspotenzial steigern. Das hereditäre klarzellige Nierenzellkarzinom besitzt eine bessere Prognose als das sporadisch entstandene klarzellige Nierenzellkarzinom, jedoch ist es aufgrund der Tendenz zur Multifokalität und Bilateralität schwer zu therapieren. Die chirurgische Intervention basiert auf dem Prinzip „so viel wie nötig, so wenig wie möglich“. Trotz der notwendigen Teilresektionen zur Entfernung von Tumorgewebe sollte die Aufrechterhaltung der Nierenfunktion angestrebt werden. Patienten mit VHL Erkrankung erhalten für gewöhnlich ein jährliches Screening, wodurch eine frühe Interventionsmöglichkeit typischerweise ab einer Größe von 3 cm ermöglicht wird. Als Alternative zur Nierenteilresektion kann eine Radiofrequenz Ablation angedacht werden (Maher 2018). Die häufigste Todesursache der VHL-Patienten sind mit 15–55 % die Fernmetastasen des fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinoms. Das Phäochromozytom tritt bei etwa 20 % der VHL Patienten, bei einem mittleren Erkrankungsalter von 30 Jahren, häufig bilateral auf. Dieses kann sich sowohl adrenal als auch extraadrenal präsentieren und ist mit einem Entartungspotenzial von kleiner 5 % assoziiert (Maher et al. 2011).
VHL-Gen
Identifiziert im Jahre 1993 spielt das VHL-Gen als Tumorsuppressorgen eine zentrale Rolle in der Entstehung der multisystemischen Tumoren im Rahmen des VHL-Syndroms.
Lokalisiert auf dem kurzen Chromosomenarm 3p25-26 kodiert es mit einer Sequenz von 852 Nukleotiden für 2 verschiedene VHL-Proteine, die vor allem in größeren Mengen in den Zellen des zentralen Nervensystems und des Nierenepithels anzufinden sind (Latif et al. 1993).
Keimbahnmutationen des VHL-Gens (Deletionsmutationen, Punktmutationen im Sinne von Missense-oder Nonsense-Mutationen, Methylierungen des Promotors) führen zur Inaktivierung (Maher et al. 2011).
Die hereditäre Form des klarzelligen Nierenzellkarzinoms zeigt dabei eine Kombination aus Keimbahnmutation des ersten Allels – es sind bereits über 150 verschiedene Formen bekannt – und erworbener Mutation des zweiten Allels. Im Gegensatz dazu werden bei der sporadischen Form beide Allele inaktiviert, wobei 90 % der Fälle durch Verlust der Heterozygosität oder auch durch Deletionen und Methylierung zu erklären sind. 50–75 % aller sporadischen klarzelligen Nierenzellkarzinome weisen einen Funktionsverlust des VHL-Tumorsuppressor Gens auf, wodurch es zu einer fehlenden Expression der VHL-Proteine und damit fehlender Tumorsuppressor Wirkung kommt (Verine et al. 2010).
VHL/HIF-Signalweg
Der hypoxie-induzierte Faktor (HIF) ist ein Transkriptionsfaktor, der für die Sauerstoffversorgung der Zelle zuständig ist und aus einer α- und einer β-Untereinheit besteht. Unter physiologischen Bedingungen ist der HIF inaktiv, da ausreichend Sauerstoff zur Versorgung der Zelle besteht. Das Tumorsuppressor-VHL-Gen kodiert für die 2 VHL-Proteine, die als Komponenten eines Multiproteinkomplexes für die Ubiquitinierung der zwei Untereinheiten HIF1α und HIF2α zuständig sind. Unter normoxämischen Konditionen erfolgt die Prolylhydroxilierung der α-Untereinheiten, die unter diesen Umständen an das VHL-Tumorsuppressor-Protein gebunden sind und anschließend abgebaut werden können. Besteht aber Sauerstoffmangel, kommt es zur Hemmung der dafür verantwortlichen Enzyme und zur fehlenden Prolylhydroxilierung der α-Untereinheiten. Als Konsequenz kommt es zur fehlenden Bindung an das VHL-Protein und zur konsekutiven Akkumulierung und Aktivierung des HIF. Dieser wiederum sorgt als Transkriptionsfaktor für die Translation und somit Aktivierung von Genen, die wiederum dem Sauerstoffmangel entgegenwirken. Involviert sind Gene, die zur Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), des transformierenden Wachstumsfaktors (TGF) α, des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF) β, des Glukosetransporters 1, der Carboanhydrase 9 und des Erythropoetins führen. Diese Faktoren sorgen für Proliferation, Progression und Angiogenese und somit für Zellwachstum. Die Pathogenese beim VHL-Syndrom folgt demselben Mechanismus. Aufgrund der Mutationen bleibt die Neubildung der VHL-Proteine aus, wodurch der gleiche Zustand, aber ohne Sauerstoffmangel, entsteht. Es kommt ebenfalls zu einer Überexpression der oben genannten Faktoren, die einen direkten Einfluss auf die Angiogenese, Proliferation, Apoptose und den Metabolismus haben und somit eine hervorragende Umgebung zugunsten des Tumorwachstums schaffen. Diese Faktoren wurden im Tumorgewebe des Nierenzellkarzinoms gefunden und gelten als Hypoxiemarker (Maher et al. 2011; Verine et al. 2010). Die molekularbiologischen Kenntnisse über die Signalwege führten zur Entwicklung von Multi-Target-Kinaseinhibitoren und monoklonalen Antikörpern, die gezielt in diesen Pathomechanismus als antineoplastische und antiproliferative Therapeutika eingreifen (Unverzagt et al. 2017). Das VHL-Syndrom ist eine multisystemische Erkrankung, die aufgrund der genetischen Komponente keinen kurativen Therapieansatz besitzt. Nach Verifizierung des VHL-Syndroms erfolgen jährliche Screening-Verfahren ab dem 16 Lebensjahr mit dem Hauptfokus Niere (Maher 2018).
Hereditäres papilläres Nierenzellkarzinom
Erstmalig 1994 beschrieben, handelt es sich hierbei um eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, die durch Mutationen im c-MET-Protoonkogen, lokalisiert auf dem Chromosom 7, zu multiplen bilateralen papillären Typ-1-Nierenzellkarzinomen führt. Neben dem papillären Nierenzellkarzinom sind keine weiteren extrarenalen Manifestationen bekannt. Mit einer Manifestationswahrscheinlichkeit von nahezu 90 % in einem Alter von 80 Jahren zeigt das hereditäre papilläre Nierenzellkarzinom eine hohe Penetranz (Verine et al. 2010).
c-MET-Protoonkogen und Signalweg
Anders als beim VHL-Tumorsuppressorgen handelt es sich beim c-MET-Gen um ein Protoonkogen, welches die inaktive Vorstufe eines Onkogens darstellt. Es kommt aufgrund einer Keimbahnmutation – unter denen nur Missense-Mutationen bekannt sind – zu einer Onkogenaktivierung. Lokalisiert auf dem langen Arm des Chromosoms 7 im Abschnitt 7q31.1-34 kodiert es für einen membranständigen Tyrosinkinaserezeptor, dessen Ligand der Hepatozytenwachstumsfaktor ist. Lokus der Mutationen ist die Tyrosinkinasedomäne, die durch die Veränderungen zu einer konstitutiven Aktivierung des Rezeptors mit Aktivierung von bestimmten Signalwegen führt (Hiddemann und Bartram 2010). Die Signaltransduktionen führen zu Proliferationen, Mitogenese, Morphogenese und weiteren Prozessen mit dem Resultat des Tumorwachstums. Bei sporadischen papillären Nierenzellkarzinomen findet man im Gegensatz zur hereditären Form nur in ungefähr 5 % der Fälle eine c-MET-Protoonkogen-Mutation. Zytogenetisch zeigt sich bei 75 % der sporadischen Form eine Trisomie des Chromosoms 7 (Banumathy und Cairns 2010; Linehan et al. 2010; Banumathy und Cairns 2010).
Birt-Hogg-Dubé-Syndrom
Im Jahre 1977 beschrieben Birt, Hogg und Dubé in ihrem Exposé erstmalig das nach ihnen benannte Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (BHD-Syndrom) mit dem inhaltlichen Fokus auf den dermalen Manifestationen von faszialen multiplen Fibrofollikulomen, Trichodiskomen und Akrochordonen (Birt et al. 1977). Die Assoziation zu renalen Manifestationen wurde erst 1993 festgestellt (Roth et al. 1993).
Bei dem BHD-Syndrom handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, die neben den kutanen Veränderungen in 15–25 % der Fälle mit dem Auftreten von multifokalen bilateralen Nierentumoren ein weiteres Charakteristikum aufweist (Linehan et al. 2010).
Weitere Manifestationen können zystische Veränderungen in der Lunge, Spontanpneumothoraces und Kolonpolypen sein. Verantwortlich für die Erkrankung sind zu 80 % Keimbahnmutationen des BHD-Gens, auch Follikulin-Gen genannt, welches auf dem kurzen Arm des Chromosoms 17 auf dem Abschnitt 17p11.2 lokalisiert ist und für das BHD-Protein, das Follikulin, kodiert. Dieses Genprodukt wird vor allem im Gewebe der Haut, in den Nieren und in der Lunge exprimiert und liegt aufgrund der Mutationen in verkürztem Zustand vor (Verine et al. 2010).
Die Eigenschaft und Funktion des BHD-Proteins sind bis heute ungeklärt. Festzuhalten ist aber, dass das Follikulin – oder BHD-Gen – zu den Tumorsuppressorgenen gezählt wird und sein Verlust zur mTORC1-Aktivierung führt. Aufgrund dieser Erkenntnis wurden mTOR-Inhibitoren wie Temsirolimus oder Everolimus entwickelt und greifen als zielgerichtete Therapeutika in den Signalweg ein (Protzel et al. 2012).
Der häufigste histologische Subtyp ist beim BHD-Syndrom zu 67 % der gemischte Tumor aus chromophobem Nierenzellkarzinom und Onkozytom, gefolgt vom chromophoben Nierenzellkarzinom mit 23 %. Seltene solitäre Erscheinungsbilder sind mit 7 % das klarzellige Nierenzellkarzinom und mit 3 % das Onkozytom (Verine et al. 2010).
Die klinische Diagnose kann durch die Abwesenheit der typischen Hautmanifestationen erschwert sein. Aufgrund dessen modifizierte man den diagnostischen Vorgang mit der Festlegung von Haupt- und Nebenkriterien, wobei zur Verifizierung ein Hauptkriterium oder zwei Nebenkriterien erfüllt sein müssen (Menko et al. 2009).
Hereditäre Leiomyomatose und das Nierenzellkarzinom
Bei der hereditären Leiomyomatose handelt es sich um eine seltene, autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, deren Ursache eine Mutation im Fumarathydratase-Gen, welches für die Fumarathydratase kodiert, zugrunde liegt (Moch et al. 2016).
Das Fumarathydratase-Gen liegt auf dem Chromosom 1 und ist lokalisiert auf dem Abschnitt 1q42.3-q43. Es kodiert für die Fumarathydratase, die als Enzym des Zitratzyklus die Umwandlung von Fumarat zu Malat katalysiert. Als Konsequenz häuft sich Fumarat an, wodurch die Prolylhydroxylase, die für die Prolylhydroxilierung und die Inaktivierung des HIF verantwortlich ist, gehemmt wird. Folglich kommt es über den bereits bekannten Signalweg, aufgrund der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, zur Expression von Faktoren, die sich wiederum positiv auf die Zellproliferation und die Angiogenese auswirken. Das Resultat ist die Entstehung von Nierenzellkarzinomen. Aufgrund dieses Pathomechanismus wird das Fumarathydratase-Gen auch als Tumorsuppressorgen bezeichnet (Isaacs et al. 2005).
Das klinische Bild des Syndroms der hereditären Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom dominiert durch dolente, multiple, kutane Leiomyome, uterine Leiomyome sowie Leiomyosarkome und durch Nierentumoren. Betroffene Frauen präsentieren sich häufig mit multiplen uterinen Manifestationen. Hierbei beträgt das Lebenszeit Risiko an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken ca. 15 % wobei es sich typischerweise um einen früh auftretenden (Durchschnittsalter 41 Jahre) und aggressiven, potenziell metastasierenden Tumor handelt (Maher 2018).
Anders als bei den bereits erwähnten hereditären Formen ist das assoziierte Nierenzellkarzinom unilateral und unifokal. Es tritt bei 20 % der Betroffenen auf und zeigt als häufigsten Subtyp das papilläre Nierenzellkarzinom Typ 2 sowie in manchen Fällen auch das Sammelrohrkarzinom. Im Vergleich zu anderen hereditären Syndromen besitzt das mit der hereditären Leiomyomatose assoziierte Nierenzellkarzinom das größte maligne Potenzial. Viele Betroffene sterben frühzeitig an den Folgen der Metastasierungen innerhalb der ersten 5 Jahre nach Diagnose (Verine et al. 2010).
Tuberöse Sklerose
Die tuberöse Sklerose (TSC) ist eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, die mit einer Häufigkeit von 1: 6000–10.000 unter den Lebendgeburten auftritt. Charakteristisch ist das Auftreten von multiplen Hamartomen und weiteren multiplen, meist gutartigen Tumoren, die sich in jedem Organsystem manifestieren können. Bei ungefähr 70 % der Betroffenen finden sich spontane Neumutationen und nur in 30 % der Fälle ist die Vererbung verifizierbar. Die Klinik der TSC ist vielseitig und die Penetranz variabel. Bei 50–80 % der Betroffenen lassen sich renale Manifestationen beobachten. Dazu gehören Nierenzellkarzinome, Angiomyolipome, bilaterale multiple Nierenzysten und Onkozytome. Mit einer Häufigkeit von 1 % präsentieren sich meist klarzellige Nierenzellkarzinome mit gehäuft bilateralem und multi- oder unifokalem Auftreten. Weitere observierte histologische Subtypen sind chromophobe Nierenzellkarzinome und papilläre Nierenzellkarzinome sowie Onkozytome (Verine et al. 2010).
Weitere extrarenale Manifestationen sind kardiale Rhabdomyome, pulmonale Zysten, intestinale Polypen oder Gehirntumoren wie kortikale glioneuronale Hamartome (kortikale Tubera) und subependymale Riesenzellastrozytome. Die Veränderungen im zentralen Nervensystem steigern vor allem das Risiko, an Epilepsien zu erkranken, die bereits in den ersten Lebensmonaten auftreten können. Kinder mit TSC entwickeln mit einer Wahrscheinlichkeit von 70 % Epilepsien. Des Weiteren lassen sich kutane Veränderungen im Rahmen von Angiofibromen und subungualen Fibromen sowie pulmonale Manifestationen im Rahmen von Lymphangioleiomyomen beobachten. Entwicklungsstörungen und neurologische Symptome sind keine Seltenheit (Moch 2013).
Tumorsuppressorgene TSC1 und TSC2
Durch Keimbahnmutationen in den Tumorsuppressorgenen TSC1 und TSC2 kommt es zu Veränderungen in den 2 Genprodukten Hamartin und Tuberin. Hamartin ist das Genprodukt des TSC1-Gens, lokalisiert auf dem Chromosomenabschnitt 9q34, und Tuberin des TSC2-Gens, welches auf dem Abschnitt 16p13 lokalisiert ist. Zusammen bilden sie einen funktionellen, intrazellulären Komplex, der unter physiologischen Bedingungen auf die Inaktivierung des Proteins „mammalian target of rapamycin“ (mTOR) zielt. mTOR ist ein wichtiges Enzym des intrazellulären Phosphatidylinositol-3-Kinase-AKT-Signalwegs (PI3K-AKT-Signalweg), der für viele Prozesse, die das Überleben der Zelle, ihr Wachstum, ihre Proliferation, die Motilität und den Zellzyklus betreffen, verantwortlich ist (Protzel et al. 2012; Isaacs et al. 2005).
Durch Mutationen kommt es zur Dysfunktion des TSC1/TSC2-Komplexes und somit zu mangelhafter Inhibition der Signalwege. Die fehlende Hemmung von mTOR über den PI3K-AKT-Signalweg verursacht die Bildung der Komplexe mTORC1 und mTORC2 – unter Einbindung von mTOR und Raptor bzw. Rictor – und führt über Aktivierung mehrerer Signalwege zu Veränderungen in den regulierenden Prozessen und zur Förderung onkogenetischer Prozesse (Protzel et al. 2012). Aufgrund dessen werden TSC1 und TSC2 zu den Tumorsuppressorgenen gezählt (Inoki et al. 2002).
Bei mit Tuberöser Sklerose verbundenen Angiomyolipomen wird eine Hemmung der mTOR Signalkaskade als therapeutisches Ziel angestrebt, hierbei handelt es sich um eine zur Tumorvolumenreduktion effektiven und sicheren Therapiemöglichkeit, wodurch die Anzahl operativer Eingriffe und das Risiko eines Organverlustes reduziert werden kann (Ljungberg 2020; Bissler et al. 2013, 2017).
Symptome und Diagnose
Klinische Symptomatik
Die klinische Symptomatik des Nierenzellkarzinoms rückte mit dem vermehrten Einsatz von bildgebenden Verfahren, wie den sonografischen und radiologischen Untersuchungsmethoden, in den Hintergrund (Tsui et al. 2000; Kato et al. 2004). Die klassische Trias des Nierenzellkarzinoms mit seinen Komponenten Schmerz, Makrohämaturie und palpabler Tumor ist heutzutage nur noch in höchstens 6–10 % der Fälle zu beobachten, korreliert allerdings meist mit einer aggressiven Tumorhistologie und fortgeschrittenem Stadium (Patard et al. 2003; Lee et al. 2002). In wenigen Fällen sind tastbare zervikale Lymphknoten, eine Varikozele oder Ödeme der unteren Extremität erste Hinweise auf ein malignes Geschehen (Ljungberg 2020).
Initial sind oft unspezifische Symptome erste Anzeichen eines malignen Geschehens. Allerdings kommt es auch noch heutzutage immer wieder vor, dass Nierenzellkarzinome erst über ihre Metastasen klinisch auffällig werden. Die Symptome hängen dabei konsequenterweise von der Metastasenlokalisation ab und umfassen beispielsweise neu aufgetretene Knochenschmerzen und pathologische Frakturen bei ossärer, Dyspnoe oder Hämoptoe bei ausgedehnt pulmonaler, oder zentral neurologische Symptome bei zerebraler Metastasierung (Kim et al. 2003).
Wenn heutzutage tumorassoziierte Symptome überhaupt vorhanden sind, so handelt es sich häufiger um systemische als um lokale Symptome. Die sogenannte B-Symptomatik, welche Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß beschreibt, ist oftmals ein erster Hinweis ein malignes Geschehen oder auch eines Rezidivs. Diese Klinik kann aber auch bei anderen Tumorentitäten vorkommen und sind keinesfalls typisch für das Nierenzellkarzinom. Hiermit assoziierte pathologische Laborparameter (Hämoglobin, Kreatinin, glomeruläre Filtrationsrate, Blutsenkungsgeschwindigkeit, alkalische Phosphatase, Laktatdehydrogenase und korrigiertes Serumkalzium) können erste Hinweise auf das maligne Geschehen sein. Paraneoplastische Syndrome kommen bei ca. 30 % der symptomatischen Nierenzellkarzinom Patienten vor und können zu einer ausgeprägten Vielfalt an Symptomen führen (Sacco et al. 2009).
Die Hypertonie gehört mit einem Auftreten von 24 % zu den häufigen Symptomen im Zusammenhang mit den paraneoplastischen Syndromen. Infolge von pathologischen Hormonproduktionen, insbesondere der des Renins, sowie infolge von Obstruktionen durch den Tumor können sich unter den daraus resultierenden Veränderungen im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System erhöhte Blutdruckwerte entwickeln. Weiterhin wurden diverse hämatologische Veränderungen beobachtet, wie z. B. Tumoranämie oder Polyzythämie (Bedke et al. 2007).
Ein weiteres Phänomen unbekannter Ätiologie ist eine vorübergehende Leberfunktionsstörung, die nicht durch Lebermetastasen verursacht und als Stauffer-Syndrom bezeichnet wird (Hiddemann und Bartram 2010). Bei Patienten mit Stauffer-Syndrom finden sich Leberzellschädigungen mit Leberenzymerhöhungen, die sich nach Entfernung des Primärtumors in einem Drittel der Fälle spontan zurückbilden. Die beschriebenen Fälle des Stauffer-Syndroms ereigneten sich nur bei Befall der rechten Niere.
Des Weiteren gelten Polyneuropathien, Polymyositiden und Myopathien sowie kutane Manifestationen als seltene Symptomkomplexe von paraneoplastischen Syndromen. Beschrieben wurden das bullöse Pemphigoid, die herpetiforme Dermatitis, die kutane leukozytoklastische Vaskulitis und die Hypertrichosis lanunginosa acquisata. Fälle von hartnäckigem Husten und schwer einstellbaren Hyperglykämien, die sich postoperativ zurückbildeten, wurden ebenfalls beschrieben (Bedke et al. 2007).
Häufigere Syndrome sind mit einem Vorkommen von bis zu 5 % die sekundäre Amyloidose und mit etwa 15 % die Hyperkalzämie (Ljungberg et al. 2015). Unterschieden werden müssen hierbei die metastatische Hyperkalzämie, die aufgrund von ossären Metastasen zu vermehrter Osteoklastenaktivität führt, von der paraneoplastischen Hyperkalzämie, ohne das Vorhandensein von Knochenmetastasen aufgrund einer hohen Produktion eines mit dem Parathormon vergleichbaren Proteins entsteht (Bedke et al. 2007).
Performance Status: Karnofsky und ECOG
Die Beurteilung der körperlichen Konstitution – der Performance-Status – von Krebspatienten hat prognostische Relevanz. Ihre Aktivität und Leistungsfähigkeit wird in der Skala nach Karnofsky sowie des Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score (ECOG) -Skala erfasst.
Der Karnofsky-Index wird auf einer Skala von 0 % bis 100 % angegeben, wobei z. B. 0 % den Tod, 10 % ein präfinales Zustandsbild und rasches Fortschreiten der lebensbedrohlichen Erkrankung und letztendlich 100 % Beschwerdefreiheit und keine Krankheitszeichen darstellen (Karnofsky und Burchenal 1949).
Auf einer Skala von 0 bis 5 wird der ECOG-Performance-Status angegeben. Dabei stellt 0 einen Krebspatienten mit normal entfalteter Aktivität ohne Einschränkungen, 4 einen Schwerkranken mit vollständiger Bettlägerigkeit und 5 den Tod des Patienten dar (Oken et al. 1982). Im Detail werden die 5 Stufen des ECOG Performance Status wie folgt definiert:
0: uneingeschränkt leistungsfähig;
1: leicht eingeschränkt, aber gehfähig, leichte Arbeit möglich;
2: gehfähig, Selbstversorgung möglich, aber arbeitsunfähig;
3: Selbstversorgung begrenzt möglich, 50 % der Zeit ans Bett/Stuhl gefesselt;
4: absolut pflegebedürftig, immer ans Bett oder Stuhl gebunden;
5: tot.
Weitere klinische Prognosefaktoren, die eine Vorhersage bezüglich des Überlebens, vor allem beim metastasierten Nierenzellkarzinom, zulassen, sind lokale Symptome durch Tumorexpansion, Kachexie, Anämie und die Thrombozytenzahl.
Um die Vorhersagegenauigkeit weiter präzisieren zu können, wurden verschiedene prognostische Faktoren zu Nomogrammen oder Scores zusammengefasst, die später im Detail erläutert werden.
Bildgebende Verfahren
Die meisten Nierenzellkarzinome werden heute jedoch inzidentell im Rahmen von bildgebenden Routineuntersuchungen entdeckt. Die radiomorphologische Diagnostik führt in immer stärkerem Maße zur inzidentellen frühzeitigen Entdeckung von noch asymptomatischen und kleinen Nierentumoren (Capitanio et al. 2019). In unserer eigenen Serie betrug dieser Anteil knapp 80 % (Schips et al. 2003). Die entscheidende Rolle in der Diagnose des Nierenzellkarzinoms nehmen daher die bildgebenden Verfahren ein.
Mit der Sonografie, der Computertomografie (CT) und der Magnetresonanztomografie (MRT) stehen bildgebende Verfahren zur Verfügung, die aufgrund höherer Sensitivität, Spezifität und der Möglichkeit der Kontrastmittelapplikation, kleinere Tumoren detektieren und diese in solide oder zystische Läsionen unterteilen können. Heutzutage stellen sie die Untersuchungsmethoden der Wahl dar und ermöglichen ein präoperatives Staging des Primärtumors (Israel und Bosniak 2005; Wood et al. 2015).
Die Sonografie ist eine schnell verfügbare, verlässliche, nichtinvasive Untersuchung, mit der eine renale Expansion oder zystische Läsion im Verhältnis zu ihren umliegenden Strukturen und dem Gewebe dargestellt werden kann. Die Tumorgröße, -ausbreitung sowie eine mögliche Vena-cava- Infiltration oder ausgedehnte Lymphknotenbeteiligung können bereits auf diesem Wege erfasst werden. Insbesondere „contrast-enhanced ultrasonography“ zeigte sich als gutes Diagnostisches Tool zur Beurteilung Zystischer Läsion aber auch solider Nierenläsionen. Hierbei zeigte die Kontrastmittelsonografie eine höhere Sensitivität und Spezifität bei Bosniak 2F und 3 Zytsen (Defortescu et al. 2017). Die Kontrastmittelsonografie ist eine erweiterte sonografische Darstellung von Geweben mittels Ultraschallkontrastmittel, auf der Basis von stark Schallwellen reflektierenden Mikrobläschen (>1 μm), welche den intravaskulären Raum nicht verlassen können. Hiermit können intravasale Nierenzellkarzinom typische pathologische Prozesse (Entzündung, Angiogenese und Thrombusbildung) darstellen werden (Kaufmann et al. 2007).
Mit der 3 Phasen CT des Thorax und des Abdomens und der Möglichkeit der Kontrastmittelapplikation lassen sich Aussagen über die Morphologie der Nieren, Metastasierung, Expansion des Primärtumors, Veneninfiltration, Lymphknotenbeteiligung und angrenzende Organsysteme wie Leber und Nebennieren treffen. Bei der Unterscheidung von benignen oder malignen Läsionen ist die Beurteilung der Kontrastmittelanreicherung von differenzialdiagnostischer Bedeutung. Sie ist neben der Menge des injizierten Kontrastmittels, der Qualität der Aufnahme, vom Tumorgewebe und seiner Vaskularisation abhängig und wird von der EAU-Leitlinien in der Primärdiagnostik stark empfohlen (Ljungberg 2020). Zu erwähnen ist in diesem Zusammenhang, dass es nur einen einzigen soliden renalen Tumor gibt, der hinsichtlich seiner Dignität eindeutig in der Bildgebung definierbar ist. Es handelt sich dabei um das Angiomyolipom mit seinem charakteristischen Fettgehalt. Ausnahmen hierfür sind perirenale Lipome oder Liposarkome, welche jedoch meist vom Nierenparenchym abzugrenzen sind. Es gibt jedoch keinen vom Nierenparenchym ausgehenden malignen Tumor, der fettäquivalente Gewebeanteile enthält. In allen anderen Fällen ist die Dignität des Tumors nur histologisch zuverlässig beurteilbar. Der Nachweis einer zentralen Narbenzone, lange Zeit als Hinweis auf das Vorliegen eines Onkozytoms gewertet, ist nicht spezifisch und schließt ein Nierenzellkarzinom, unabhängig von der Größe, nicht aus (Choudhary et al. 2009). In rezenten Studien konnte mittels multiphasischem MR sowie Computer-gestützter diagnostischer Algorithmen beim vier Phasen Multidetektor- CT gezeigt werden, dass eine Differenzierung zwischen Onkozytom, klarzelligem, papillärem und chromophobem Nierenzellkarzinom möglich ist aber in prospektiven Studien überprüft werden muss (Young et al. 2017; Coy et al. 2017).
Die bildgebende Diagnostik ist nicht nur in der Detektion des Nierentumors und der Charakterisierung der renalen Läsion sondern auch im präoperativen Staging von klinischer Bedeutung (Bechtold und Zagoria 1997).
Bei Verdacht auf ein Nierenzellkarzinom, i. e. bei sonografisch positivem/unklarem Befund oder bei Hämaturie mit sonografisch negativem Befund ist eine Untersuchung in Spiral-CT-Technik (Computertomografie) bzw. die Multislice-CT indiziert. Bei Patienten mit Kontrastmittelallergie auf jodhaltige Kontrastmittel sollte stattdessen eine Magnetresonanztomografie (MRT) durchgeführt werden (Ljungberg 2020). Weiterhin ist die Kontrastmittelapplikation durch die Nierenfunktion limitiert. Bereits bei einer GFR <45 mL/min/m21.73 sollte die Indikation zur Kontrastmittelgabe bei einer CT streng gestellt werden, da hierdurch das Kontrastmittel induzierte Nephropathie Risiko relevant steigt (Rudnick et al. 2020). Intravenöse Flüssigkeitssubstitution kann zur Prävention einer Kontrastmittelnephropathie bei einer GFR zwischen 30–45 mL/min/m21.73 hilfreich sein (Tao et al. 2016). Führt dies nicht zum Ziel, so bleibt die MRT als Alternative. Allerdings stellt auch hier die Nierenfunktion einen limitierenden Faktor dar. In mehreren Studien zeigte sich das Risiko einer nephrogenen systemischen Fibrose durch die Gabe gadoliniumhaltiger Kontrastmittel. Insbesondere ist bei Patienten mit einer GFR <30 ml/min die Gabe von gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln kontraindiziert, bei Patienten mit bekannter Nierenerkrankung (z. B. diabetische Nephropathie) ist die Gabe von gadoliniumhaltigem Kontrastmittel eher zu vermeiden. Die kontrastmittelverstärkte Sonografie kann in diesen Fällen als eine Alternative zur Unterscheidung solider renaler Tumorläsionen eingesetzt werden (Correas et al. 2009).
Ein wichtiger Vorteil der Spiral-CT ist die Möglichkeit, Läsionen durch ihr Kontrastmittelverhalten zu differenzieren und damit ihre Dignität einzuschätzen.
Die Nativ-CT-Untersuchung ist eine essenzielle Untersuchung, um einerseits die Kontrastmittelanflutung beurteilen zu können, andererseits ermöglicht sie den Nachweis von Fett im Tumor, wobei größere Fettanteile pathognomonisch für ein benignes Angiomyolipom sind. Weiterhin ist die Nativ-CT für die Zystendiagnostik unbedingt erforderlich.
Je nach Zeitpunkt der Untersuchung nach intravenöser Kontrastmittelgabe unterscheidet man 3 Perfusionsphasen (Schaefer-Prokop 1998):
1.
Arterielle oder kortikomedulläre Phase:
Während der früharteriellen Kontrastmittelanflutung (etwa 20–30 s nach Beginn einer intravenösen Injektion) kommt es zunächst nur zu einer starken Kontrastierung von Nierenrinde und Bertini-Säulen, die Markpyramiden nehmen nur gering Kontrastmittel auf. Hypervaskularisierte Läsionen zeigen in dieser Phase einen starken, oft inhomogenen Kontrastanstieg. Hypovaskularisierte Läsionen stellen sich nur indirekt dar, z. B. als Unterbrechung der Nierenrinde, können in dieser Phase je nach Größe und Lokalisation jedoch sehr leicht übersehen werden. Diese Phase erlaubt eine Beurteilung des Tumors in Bezug auf die Nierenarterie. Mit der nativen Phase wird das Enhancement einer Läsion beurteilt, wobei eine Differenz von mehr als 10 HU als suspekt für eine maligne Raumforderung angesehen wird.
2.
Parenchymphase oder nephrographische Phase:
70–100 s nach Injektionsbeginn kommt es zu einer homogenen Kontrastierung von Rinde und Mark. In dieser Phase demarkieren sich beinahe alle Tumoren unabhängig von ihrem Vaskularisationsgrad hypodens gegenüber dem gesunden Nierenparenchym. Diese Phase ist zur Festlegung der Tumorausdehnung und auch zum Läsionsnachweis am besten geeignet, gibt aber weniger Aufschluss über den Tumortyp. In dieser Phase wird die Beurteilung bezüglich Veneninfiltration (Vena renalis und Vena cava inferior) durch einen Tumorthrombus untersucht.
3.
Ausscheidungsphase:
Sie beginnt nach 3–5 min bei normaler Nierenfunktion mit Kontrastierung des Nierenbeckenkelchsystems (NBKS). Eine gute Kontrastierung der Ureteren und der Harnblase erfolgt ca. 10 min nach Kontrastmittelgabe. Sie ist obligat bei Verdacht auf ein Urothelkarzinom. Die CT kann gewisse Hinweise auf die verschiedenen Nierenzellkarzinomsubtypen liefern, da das klarzellige Nierenzellkarzinom eine stärkere Kontrastmittelanreicherung im Vergleich zum papillären und chromophoben Nierenzellkarzinom zeigt (sowohl in der kortikomedullären als auch nephrographischen Phase). Weiterhin sind papilläre Nierenzellkarzinome eher homogen, während klarzellige Nierenzellkarzinome zystische Degenerationen aufweisen. Eine Unterscheidung zum Onkozytom durch die Kontrastmittelaufnahme ist nicht möglich (Zhang et al. 2007). Bei der Beurteilung der intrarenalen Tumorausdehnung und der Infiltration in das Nierenbecken, in hilusnahe Gefäße hat auch die CT trotz der hohen Ortsauflösung mit einer Schichtdicke von 2 mm Limitationen. Eine Infiltration in hilusnahe Gefäße zeigte in Studien eine Sensitivität von 100 %, jedoch nur mit einer Spezifität von 40 %. Die Infiltration des Nierenbeckens konnte mit einer Sensitivität von ca. 90 % und einer Spezifität von ca. 50 % beurteilt werden. Die Beurteilung einer Ausdehnung in das perirenale Fett kann in der CT mit hoher Sicherheit beantwortet werden.
Eine Ausdehnung des Tumors in die Nebennieren kann in der CT ebenso sicher beurteilt werden (Hallscheidt et al. 2007). Die CT bietet die Möglichkeit der Verlaufsbeobachtung, was für die Rezidivdiagnostik sehr wichtig ist. Unauffällige Resektionsnarben lassen sich bei axialer Schnittführung als Unregelmäßigkeit des Nierenparenchyms darstellen. Hyperdense Raumforderungen im Resektionslager, die kein Kontrastmittel aufnehmen, können Hämatomen entsprechen. Während die postoperative Narbe eher schrumpft, muss eine Größenzunahme einer im Vor-CT gesehenen Läsion als harter Hinweis für ein Rezidiv gesehen werden. In der CT ist die Kontrastmittelaufnahme (<10 HU) einer Läsion Hinweis für ein Rezidiv, jedoch birgt insbesondere das postoperative Hämatom bzw. die Deckung des Defekts mit Fettlappen differenzialdiagnostische Schwierigkeiten. Für das Lymphknotenstaging liefert die CT eine hohe Genauigkeit unter Verwendung des Kriteriums, dass ein Lymphknoten ab 10 mm Größe im Querdurchmesser als maligne zu betrachten ist (Sensitivität und Spezifität im Bereich von 80–98 %) (Morisawa et al. 2006).
Falsch-negativ beurteilt werden Mikrometastasen in kleinen Lymphknoten, das größere Problem stellen aber falsch-positive Befunde dar, wobei bei mehr als der Hälfte der Patienten mit vergrößerten Lymphknoten nur entzündliche Veränderungen vorliegen (Studer et al. 1990).
Die Erkennung von Fernmetastasen (z. B. Lunge, Leber) ist mittels CT sehr gut möglich. Weiterhin eignet sich die CT zur Verlaufskontrolle von Metastasen. Aktueller Standard in der Evaluierung von soliden Tumoren und deren Ansprechen auf die Therapie sind die „Response Evaluation Criteria in Solid Tumors“ (RECIST) welche 2009 überarbeitet wurden. Sie finden Anwendung durch CT oder MRT (Fournier et al. 2014).
Mit der Einführung der Multislice-CT-Technik und ihren bekannten Vorteilen ist es möglich geworden, den gesamten Harntrakt in dünner Kollimation in einer Atemanhaltephase zu erfassen. Die CT-Datenakquisition während der urografischen Kontrastmittelphase zur zusammenhängenden Abbildung des gesamten oberen Harntraktes wird Multislice-CT-Urographie genannt. Sowohl intrinsische Tumoren des harnableitenden Systems als auch extrinsische, im Retroperitoneum lokalisierte Prozesse können das Harnwegssystem betreffen. Die Multislice-CT-Urographie ist gut geeignet, eine Abklärung dieser Befunde zu leisten und liefert hierbei zusätzlich ein vollständiges Staging in einer Untersuchung. Zusätzliche Vorteile bietet die Multislice-CT-Technik mit einer deutlich verbesserten räumlichen Auflösung und geringeren Scanzeiten. In naher Zukunft könnte das konventionelle Multiphasen- CT von der Dualenergie- CT Technik abgelöst werden, da durch den Einsatz virtueller Datensätze die Strahlenbelastung deutlich reduziert werden könnte (Blum et al. 2000; Canvasser et al. 2017).
Eine MRT kommt dann zur Anwendung, wenn die Sonografie und CT ohne Befundklärung verbleiben, dies ist in erster Linie bei kompliziert zystischen Läsionen der Fall. In der Diagnostik von suspekten Läsionen der Niere ist die MRT der CT überlegen, da das MRT eine höhere Sensitivität gegenüber kleineren Mengen von Gadolinium aufweist als das CT gegenüber jodhaltigem Kontrastmittel. Das ideale MRT Protokoll beinhaltet konventionelle Sequenzen wie T2 und chemical-shift Darstellung in Kombination mit multiphasischer Kontrastbildgebung und liefert hierdurch genauere Aussagen über Nierentumor, ist jedoch aufwendiger und fordert eine höhere Patienten Compliance ein (Canvasser et al. 2017).
Eine zystische benigne Läsion wird erfahrungsgemäß keine Kontrastmittelanreicherung aufweisen; im Gegensatz dazu zeigt sich in malignen hypervaskularisierten Tumoren eine deutliche Anreicherung. Der Vergleich der verschiedenen Dichten in der nativen CT und der Kontrastmittel-Computertomografie (KM-CT) erfolgt mit Hilfe der Hounsfield-Einheiten (HU) auf der Hounsfield-Skala. Bei einer Differenz von 10–20 HU ist aufgrund der geringen Kontrastmittelanreicherung keine sichere Aussage bezüglich einer Läsion zu treffen. Bei einer Differenz von 20 HU und mehr ist eine sichere Kontrastmittelanreicherung vorhanden, auf der sich weitere diagnostische Schritte aufbauen (Israel und Bosniak 2005).
Neben den diagnostischen Möglichkeiten übernimmt die Bildgebung auch eine entscheidende Rolle im präoperativen Staging nach der TNM-Klassifikation, die als Komponenten den Ausbreitungsgrad des Primärtumors, die Lymphknoteninfiltration und die Fernmetastasierung beinhaltet (Nguyen und Campbell 2006). Einige typische Beispiele bezüglich Bildgebung von Nierentumoren zeigen Abb. 1, 2, 3, 4, 5 und 6.
Abb. 1
CT-Bild einer soliden Raumforderung im mittleren Drittel der rechten Niere
Abb. 2
CT-Bild einer soliden Raumforderung im mittleren Drittel der rechten linke Niere. Unmittelbar an den Tumor angelagert zeigt sich eine simple Zyste, erkennbar an der fehlenden Kontrastmittelaufnahme
Abb. 3
MR-Bild eines 8 cm großen soliden Tumors im unteren Drittel der linken Niere bei polyzystischen Nieren beidseits und vorbestehender Niereninsuffizienz
Abb. 4
CT-Bild eines 7 cm großen zentralen Tumors der linken Niere mit Lymphknotenmetastasen paraaortal links und interaortokaval
Abb. 5
CT-Bild eines Tumors der rechten Niere, zentral in den Sinus renalis ragend, in der frontalen Rekonstruktion
Abb. 6
CT-Angiografie bei Nierentumor rechts mit großem Tumorthrombus der Vena cava inferior, bis knapp an das Diaphragma reichend
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Um zystische renale Raumforderungen anhand der Bildgebung besser beurteilen zu können, orientiert man sich an der folgenden Bosniak-Klassifikation (Bosniak 1997).
Bosniak-Klassifikation
Die Bosniak-Klassifikation dient zur Unterscheidung der unkomplizierten benignen Nierenzysten von den komplizierten malignen Nierentumoren mit resultierenden Therapieempfehlungen für jede der 5 Kategorien, deren Einteilung durch computertomografische und sonografische Bildgebung erfolgt.
Bosniak-Kategorie 1
Benigne, flüssigkeitsgefüllte Nierenzyste mit hauchdünner oder unsichtbarer Zystenwand ohne Septen, Kalkablagerungen, solide Anteilen oder CT-Kontrastmittelanreicherung mit sonografischer Schallverstärkung; es sind keine therapeutischen Maßnahmen notwendig.
Bosniak-Kategorie 2
Dünne Septen, zarte Verkalkungen (<1 mm), evtl. hyperdenser Inhalt. Kategorie-2-Zysten sind primär als benigne zu werten, allerdings können sich hier auch zystische Tumoren verbergen. Der primär hyperdense Inhalt einer Zyste (50–90 HU) ist ein diagnostisches Problem. Nur 50–70 % der Fälle sind hypodens. Es wurde daher eine weitere Kategorie eingeführt:
Bosniak-Kategorie 2F
Komplizierte Nierenzysten; erfordern eine Verlaufskontrolle aufgrund des malignen Potenzials und der möglichen Veränderungen. Darstellung mit minimaler Wandverdickung, mehreren hauchdünnen Septen, möglichen Kalzifizierungen, aber ohne Kontrastmittelanreicherung; die hyperdensen, mindestens 3 cm großen Läsionen sind ebenfalls kontrastmittelfrei und scharf umrandet.
Bosniak-Kategorie 3
Dicke oder irreguläre Wandverkalkungen, irreguläre Begrenzungen, dickere und oder kontrastmittelanreichernde Septen. Diese Zysten sind potenziell maligne (ca. 50 %) und bedürfen einer Freilegung und histologischen Sicherung.
Bosniak-Kategorie 4
Zystische Läsionen mit eindeutig soliden Anteilen, wobei hier das Kontrastmittelanreicherungsverhalten entscheidend ist. Bereits eine Anreicherung von mehr als 10 HU in dem soliden Anteil gilt als signifikant. Die Läsionen sind wegen ihrer Kontrastmittelanreicherung im Gewebe eindeutig als maligne einzustufen; hier ist die chirurgische Intervention indiziert.
Metastasierung
Wie oben bereits erwähnt, ist die Bildgebung mittels einer thorakalen und abdominellen CT essenziell für ein korrektes Staging, also der diagnostischen Verifizierung bzw. dem Ausschluss von Metastasen.
Der Entstehungsmechanismus von Metastasen erfolgt über die Mutationen der Tumorzellen. Die neu mutierten Zellen sind zur Durchwanderung von Gefäßwänden und Gewebsstrukturen befähigt. Je nach eingeschlagenem Weg unterscheidet sich der lymphogene vom hämatogenen Metastasierungsweg. Typischerweise handelt es sich beim Nierenzellkarzinom um einen sowohl hämatogen als auch lymphogen metastasierenden Tumor. Den häufigsten Weg finden maligne Tumorzellen über den Einbruch in die V. cava inferior in die Lunge. Mit 60 % ist die Lunge der häufigste Manifestationsort von Metastasen, gefolgt von Leber und Knochen mit jeweils 30–40 % und dem zentralen Nervensystem in 5–15 % der Fälle. Die am nächsten betroffenen Lymphknoten befinden sich entweder paraaortal, parakaval, retroperitoneal oder direkt am Nierenhilus (Hiddemann und Bartram 2010).
Weitere Staging-Untersuchungen sind nur bei entsprechendem klinischem Verdacht erforderlich. Eine Skelettszintigraphie wird lediglich bei Vorliegen von Knochenschmerzen und/oder einer erhöhten alkalischen Phosphatase empfohlen. Eine Bildgebung des Gehirnschädels mittels MR wiederum ist nur bei entsprechender neurologischer Symptomatik angezeigt, da Hirnmetastasen nur sehr selten asymptomatisch bleiben (Leitlinienprogramm Onkologie 2017).
Im Gegensatz zu anderen Tumorentitäten spielt die Positronenemissionstomographie (FDG-18-PET) beim Staging und in der Nachsorge des Nierenzellkarzinoms keine Rolle, weil die Sensitivität lediglich in Größenordnungen von 60–75 % liegt und damit unzureichend ist (Ljungberg 2020).
Nierenbiopsie
Die Nierenbiopsie spielte in der Diagnose des Nierenzellkarzinoms bisher eine untergeordnete Rolle. Mit der nun steigenden Inzidenz kleiner, zufällig entdeckter Nierentumoren gewann die Biopsie wieder an Bedeutung (Tan et al. 2012).
Es stellte sich heraus, dass der Großteil dieser inzidentell entdeckten Nierentumoren kleine Low-stage- bzw. Low-grade-Nierenzellkarzinome oder benigne Tumoren sind. Für diese kleinen Nierenzellkarzinome stellen heutzutage die Ablationsverfahren oder beobachtende Verlaufskontrollen vernünftige Alternativen zu operativen Verfahren dar. Voraussetzung sind dabei die vorherige Durchführung einer Nierenbiopsie, um die Dignität und den Tumorcharakter anhand der Histologie besser bestimmen zu können, da die alleinige Bildgebung bei den Größenverhältnissen oftmals unzureichende Informationen liefert (Remzi und Marberger 2009).
Durch technische Fortschritte entwickelte sich die Nierenbiopsie zu einem sicheren Verfahren mit wenig Komplikationen und einer hohen Sensitivität und Spezifität (Marconi et al. 2016; Klatte 2012). Subkapsuläre und perirenale Hämatome treten in 4,3 % der Fälle auf, während klinisch signifikante Blutungen nur selten auftreten 0–1,4 %; 0,7 % in der gepoolten Analyse (Marconi et al. 2016). Es sind zumindest zwei Zylinder von guter Qualität nötig, wobei nekrotische Areale vermieden werden sollten um eine gute diagnostische Aussagekraft zu erzielen (Ljungberg 2020).
Die oft geäußerte Sorge vor Implantationsmetastasen entlang des Punktionskanals, die in älteren Serien anekdotisch beschrieben wurden, ist nach derzeitiger Datenlage mit modernem Biopsieinstrumentarium unbegründet (Macklin et al. 2019).
Die Indikation zu einer Nierenbiopsie ist einerseits wie eingangs erwähnt bei Durchführung von ablativen Therapieverfahren, bei denen der Tumor nicht chirurgisch entfernt wird, oder auch bei geplanter Active Surveillance gegeben. Liefert die Biopsie einen High-grade-Tumor als Ergebnis, ist die Indikation zur Active Surveillance nicht mehr gegeben (Leitlinienprogramm Onkologie 2017). Aber auch vor Beginn einer systemischen Therapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die keiner zytoreduktiven Nephrektomie unterzogen werden, oder bei Fällen, in denen durch Vorliegen einer anderen Histologie (z. B. Lymphome oder Metastasen) das Therapiemanagement modifiziert oder beeinflusst werden kann, ist eine Nierenbiopsie angezeigt (Mally et al. 2012).
Im Gegensatz dazu wird die Biopsie bei Patienten mit großen Nierentumoren und bei gegebener Indikation zu chirurgischer Intervention unterlassen, da das Ergebnis der Biopsie keine Auswirkung auf die weitere Therapie hätte. Ebenso sollten Zystische Läsionen nicht mittels Biopsie abgeklärt werden (Ljungberg 2020).
Prognosefaktoren
Um die Prognose von Patienten einschätzen zu können, wurden und werden laufend Parameter analysiert und definiert. Einzelne Faktoren, isoliert betrachtet, erlauben meist nur eine relativ ungenaue Vorhersage. Daher wurden Prognosemodelle und Nomogramme entwickelt, welche die einzelnen Prognosefaktoren vereinen und zueinander ins Verhältnis setzen, um daraus eine Optimierung der Tumornachsorge sowie Selektionskriterien für allfällige zukünftige adjuvante Therapien ableiten zu können.
Durch das Bestreben der stetigen Verbesserung unterliegen diese Prognosesysteme fortwährenden dynamischen Prozessen, die auch zur weiteren Präzision von Therapieansätzen dienen. Die Klassifikationen ermöglichen außerdem die Evaluierung der Patienteneignung für bestimmte klinische Studien.
Im Folgenden werden die einzelnen Prognosefaktoren und ihre dazugehörigen Klassifikationen sowie im Ansatz therapeutische Konsequenzen erläutert.
Pathologisch-anatomische Prognosefaktoren
TNM-Klassifikation
Die Stadieneinteilung, oder auch Staging, der Nierenzellkarzinome erfolgt nach der TNM-Klassifikation und beinhaltet die anatomische Ausbreitung des Primärtumors (Tab. 1). Fest verankert sind dabei 3 Komponenten mit der Beurteilung der Größe des Primärtumors, des Lymphknotenbefalls und der Präsenz von Fernmetastasen. Als wichtige Komponente im Gesamtkonstrukt zur Behandlung von metastasierten Nierenzellkarzinomen unterliegt die TNM-Klassifikation ständigen Modifikationen durch das American Joint Committee on Cancer (AJCC) und ihrem Entwickler, der Union for International Cancer Control (UICC) (Amin et al. 2017). Die korrekte Stadieneinteilung ermöglicht Aussagen über die Prognose, die Evaluierung von Therapieansätzen, die Planung von operativen Eingriffen und die Erkrankungsprogression in den Verlaufskontrollen. Aufgrund dieser Bedeutung im Therapieregime unterliegt die TNM-Klassifikation dynamischen Prozessen durch kontinuierliche Modifikationen (Moch et al. 2009).
Tab. 1
TNM-Klassifikation 2010 mit übernommenen Modifikationen
T – Primärtumor
TX
Keine Angaben möglich
T0
Kein Hinweis auf einen Primärtumor
Ausbreitung limitiert auf Niere
T1
Primärtumor ≤7 cm als größten Durchmesser
T1a
Primärtumor ≤4 cm als größten Durchmesser
T1b
Primärtumor ≥4 cm, aber ≤7 cm als größten Durchmesser
T2
Primärtumor >7 cm als größten Durchmesser
T2a
Primärtumor >7 cm, aber ≤10 cm
T2b
Primärtumor >10 m, aber beschränkt auf die Niere
Ausbreitung in perinephrisches Gewebe, Hilus und umliegende anatomische Strukturen
T3
Ausbreitung in die Nierenvenen, perirenales Fettgewebe, aber keine Ausbreitung jenseits der Gerota-Faszie und keine Infiltration der ipsilateralen Nebenniere
T3a
Infiltration des perirenalen und/oder peripelvinen Fettgewebes, Infiltration der V. renalis oder muskelstarker Segmentvenen
T3b
Tumorausbreitung in die V. cava inferior unterhalb des Diaphragmas
T3c
Tumorausbreitung in die V. cava inferior oberhalb des Diaphragmas, Wandinfiltration der V. cava
Tumorausbreitung über die Gerota-Faszie hinaus
T4
Ausbreitung über die Gerota-Faszie hinaus in die Nachbarorgane, sowie die direkte Infiltration der ipsilateralen Nebenniere
N – Regionäre Lymphknoten
NX
Keine Angaben über regionäre Lymphknoten
N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
Metastasen in einem einzelnen regionären Lymphknoten
N2
Metastasen in mehr als einem regionären Lymphknoten
M – Fernmetastasen
MX
Keine Angaben zu Fernmetastasen möglich
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
TNM-Staging
Stadium 1
T1
N0
M0
Stadium 2
T2
N0
M0
Stadium 3
T3
N0
M0
T1, T2, T3
N1
M0
Stadium 4
T4
N0, N1 oder N2
M0
T1, T2, T3 oder T4
N2
M0
T1, T2, T3 oder T4
N0, N1, oder N2
M1
Die klinische Stadieneinteilung, mit dem Präfix „c“, erfolgt mithilfe der klinischen Untersuchung und der abdominalen CT zur Beurteilung des Primärtumors sowie durch ein Thorax-Röntgen oder Thorax-CT zur Evaluierung von Metastasen.
Die histopathologische Stadieneinteilung, gekennzeichnet durch das Präfix „p“, wird postoperativ histopathologisch erfasst und lässt durch makroskopische und mikroskopische Betrachtung des Primärtumors und des umliegenden Gewebes ein präziseres Staging zu.
Das TNM-Staging ermöglicht die Klassifizierung des Nierenzellkarzinoms in 4 Stadien, die ein bestimmtes Therapieprozedere nach sich ziehen. Im Stadium 4 weisen Patienten ein fortgeschrittenes metastasiertes Nierenzellkarzinom auf. Aktuelle Daten zeigen, dass die zytoreduktive Nephrektomie im Rahmen der multimodalen Behandlung des Nierenzellkarzinom weiterhin eine Rolle spielt. Jedoch muss dies im Zeitalter der Immunonkologie weiterhin evaluiert werden (Graham et al. 2019).
Weitere histopathologische Prognosefaktoren
Das Fuhrman-Grading ist ein international anerkanntes Grading-System mit prognostischer Aussagekraft bezüglich des Gesamtüberlebens. Es dient durch die Evaluierung morphologischer Parameter zur objektiven Graduierung des Nierenzellkarzinoms.
Es handelt sich dabei um die Erfassung der Kerngröße, der Kernform und der Präsenz von Nukleolen. Daraus resultiert ein vierstufiges nukleäres Grading, welches sich an der Kerngröße orientierend mit dem kleinsten Durchmesser beginnt (Fuhrman et al. 1982). Zuletzt erfuhr dieses bewährte prognostische System Kritik bezüglich der Anwendbarkeit auf die nicht-klarzelligen histologischen Subtypen. Vor allem scheint die Klassifizierung der chromophoben Nierenzellkarzinome durch das Fuhrman-Grading inadäquat zu sein, da andere Systeme eine qualitativ höhere Aussage bezüglich der prognostischen Vorhersage liefern (Moch 2013).
Hinsichtlich dieses Themas schlossen sich Diskussionen bezüglich der Modifizierung der Stufenanzahl im Fuhrman-Grading-System, unter dem Gesichtspunkt der vorherigen Differenzierung der drei häufigsten histologischen Subtypen, an. Zwei- oder dreistufige Modelle sollten, den Studienergebnissen nach, bessere Vorhersagen bezüglich des spezifischen Überlebens treffen können (Rioux-Leclercq et al. 2007).
Ein weiterer histologischer Prognosefaktor ist der histologische Subtyp des Nierenzellkarzinoms. Auch wenn das biologische Verhalten nicht allein durch die Histologie vorhersehbar ist, so zeigten sich in einer großen internationalen retrospektiven Studie teilweise Zusammenhänge zwischen den Überlebenszeiten und den 3 häufigsten histologischen Subtypen (Moch 2013; Patard et al. 2005).
Das chromophobe Nierenzellkarzinom präsentierte die beste 5-Jahres-Überlebensrate von 87,9 %, im Vergleich zum klarzelligen mit 73,2 % und zum papillären Nierenzellkarzinom mit 79,4 %. Nur 0,6 % der 4063 Patienten wiesen ein fortgeschrittenens chromophobes Nierenzellkarzinom auf, wonach für das chromophobe Nierenzellkarzinoms ein geringes Metastasierungspotenzial suspiziert wurde. (Patard et al. 2005).
Betrachtet man die krebsspezifischen Mortalitäten des papillären Nierenzellkarzinom im Detail, zeigte sich beim Typ 2 kein Unterschied in der krebsspezifischen Mortalität zum klarzelligen Nierezellkarzinom. Das papillären Nierenzellkarzinom Typ 1 demonstrierte jedoch ein signifikant reduziertes Todesrisiko im Vergleich zum Typ 2 (Wagener et al. 2017).
Die Prognose des fortgeschrittenen papillären Nierenzellkarzinoms scheint im Vergleich zum fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinom jedoch schlechter zu sein (Staehler et al. 2020).
Adjustiert man die 3 Subtypen auf andere Prognosesysteme wie das TNM-Staging oder das Fuhrman-Grading und den Performance-Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Abschn. 4.1.1), so zeigen sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Überlebens. Nur das chromophobe Nierenzellkarzinom scheint auch beim Fuhrman-Grading in den Klassen 3 und 4 eine bessere Prognose zu besitzen (Patard et al. 2005).
Weitere, die Prognose verschlechternde histopathologische Faktoren sind Tumornekrosen, sarkomatoide Veränderungen, größere Lymphozyteninfiltrationen, mikrovaskuläre Invasionen sowie Infiltrationen in das Sammelrohrsystem (Ljungberg 2020; Moch et al. 2016).
Ein weiterer Unterschied in der Prognose zeigte sich bei den beiden Subtypen des papillären Nierenzellkarzinoms. Typ 1 präsentiert sich als wenig aggressiv (Low-grade-Stadium) im nukleären Fuhrman-Grading mit einem signifikant besserem Outcome und Typ 2 präsentiert sich als High-grade-Tumor mit einer schlechteren Prognose und einer hohen Tendenz zur Metastasierung (Linehan et al. 2016). Der immunologische Behandlungsansatz spielte in der Forschung am Nierenzellkarzinom stets eine große Rolle. Dabei zeigte sich das co-stimulierende Glykoprotein B7-H1 (PD-L1, CD 274) als wirksamer Inhibitor der T-Zell-vermittelten antitumoralen Immunität. Ein hohes Expressionsniveau des Glykoproteins war signifikant mit der Mortalität bei überwiegend lokalisierten Nierenzellkarzinomen assoziiert (Thompson et al. 2005). Kürzlich wurde in der Studie COMPARZ (Choueiri et al. 2015) und Checkmate 025 (Motzer et al. 2015) ein Zusammenhang zwischen erhöhter PD-L1-Expression und schlechterem gesamt Überleben, beim klarzelligen metastasierten Nierenzellkarzinom, trotz VEGFR- bzw. Checkpoint-Inhibitor-Behandlung beobachtet. Darüber hinaus ist die Expression des Glykoproteins B7-H3 (CD 276) in Tumorzellen bzw. Tumorgefäßen signifikant mit einem erhöhten Risiko für den Tod durch das Nierenzellkarzinom sowie nachteiligen klinischen und pathologischen Merkmalen assoziiert (Crispen et al. 2008).
Wichtige Prognosefaktoren des Nierenzellkarzinoms sind Tumorstadium, Grad, Tumordurchmesser, Tumornekrose, Allgemeinzustand des Patienten, Symptomatik bei Diagnose und histologischer Subtyp. Einige dieser Parameter sind bereits präoperativ zu erfassen, während andere erst nach Vorliegen der definitiven Histologie zur Verfügung stehen. Dementsprechend wurden verschiedene prognostische Modelle erstellt, die entweder prä- oder postoperative Charakteristiken beinhalten. Die postoperativen prognostischen Modelle werden in Kap. „Offene chirurgische Therapie von Nierenparenchymtumoren“ abgehandelt, im Folgenden sollen hier präoperativ relevante Prognosefaktoren behandelt werden.
Das erste präoperative Modell wurde anhand von 296°Patienten mit klinisch lokalisierten Nierentumoren entwickelt und beinhaltete die Parameter klinische Präsentation (inzidentell oder symptomatisch) sowie die Tumorgröße im CT. Daraus wurde eine mathematische Formel entwickelt, die die Patienten als „low risk“ oder „high risk“ im Hinblick auf spätere Metastasierung klassifizierte (Yaycioglu et al. 2001). Ein ähnliches Modell mit den gleichen beiden klinischen Parametern und einer etwas modifizierten Berechnungsformel wurde 2 Jahre später publiziert (Cindolo et al. 2003).
An einem deutlich größeren Kollektiv von über 2500 Patienten entwickelte die Mayo-Klinik ein weiteres präoperatives Modell zur Vorhersage einer späteren Metastasierung. Auch hier gingen die Präsentation der Patienten, also symptomatisch oder inzidentell, sowie die im CT bestimmte maximale Tumorgröße ins Modell ein, darüber hinaus wurden aber auch noch der im CT bestimmte Lymphknotenstatus sowie Hinweise auf Tumornekrose im CT berücksichtigt. Dieses Modell schnitt mit einer Vorhersagegenauigkeit von 80 % (c-Index 0,8) deutlich besser ab als das klinische TNM-Staging mit einem c-Index von 0,71 (Raj et al. 2008).
Eine ähnlich große Population wurde von Karakiewicz et al. mit dem Endpunkt „karzinomspezifisches Überleben“ untersucht. Dieses Nomogramm ist etwas komplexer aufgebaut und besteht aus den Variablen Alter, Geschlecht, Tumorgröße, Symptomatik (inzidentell, lokale oder systemische Symptome), klinisches T-Stadium und M-Klassifikation. Dieses Nomogramm wurde mit einer externen Kohorte validiert, wobei eine Vorhersagegenauigkeit von 84 % nach 10 Jahren erzielt werden konnte und somit das beste Ergebnis aller genannten Modelle (Karakiewicz et al. 2009). Die Überlegenheit des Karakiewicz Modells konnte durch eine Meta-Analyse von 2015 bestätigt werden (Russo et al. 2015).
Das zunehmend relevante Thema der Komorbidität wurde von Kutikov et al. untersucht. Hier wurde an über 30.000 Patienten aus den Daten des SEER-Programms des US-amerikanischen National Cancer Institute („Surveillance, Epidemiology, and End Results“) ein Nomogramm erstellt, das unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen eine Vorhersage ermöglicht, ob die Betroffenen eher am Nierenzellkarzinom oder an den Begleiterkrankungen versterben, was die Entscheidungsfindung im Hinblick auf die Indikation zur Operation erleichtern soll (Kutikov et al. 2010).
Die Möglichkeit zur Vorhersage von Lymphknotenmetastasen und damit die Indikationsstellung zur Lymphadenektomie bei klinisch unauffälligen Lymphknoten wurde ebenfalls mittels eines Nomogrammes, welches an über 5000 Patienten einer internationalen Datenbank entwickelt wurde, erfasst. In dieses Nomogramm gingen Alter, Symptomklassifikation und Tumorgröße ein, das Modell erreichte eine Vorhersagegenauigkeit von 78 % (Hutterer et al. 2007). Von derselben Arbeitsgruppe wurde an derselben Population auch noch ein Modell zur Vorhersage von Fernmetastasen entwickelt, das nur aus Symptomklassifikation und Tumorgröße besteht und eine Vorhersagegenauigkeit von 85 % erreichte (Hutterer et al. 2008).
Die Sinnhaftigkeit der Erstellung von Modellen zur präoperativen Prognoseeinschätzung im Hinblick auf spätere Metastasierung besteht im Wesentlichen darin, Selektionskriterien für klinische Studien zu schaffen, in denen neoadjuvante medikamentöse Therapieoptionen evaluiert werden. Derzeit gibt es, im Gegensatz beispielsweise zum muskelinvasiven Urothelkarzinom der Harnblase, keine Evidenz für die Anwendung einer neoadjuvanten Therapie beim Nierenzellkarzinom und sollte nur im Rahmen von klinischen Studien erfolgen (Leitlinienprogramm Onkologie 2017).
Klarzelliges Nierenzellkarzinom mit Abstand häufigster Subtyp (80–90 %).
Risikofaktoren für die Entstehung eines Nierenzellkarzinoms: Rauchen, Übergewicht, Hypertonie und erbliche Faktoren.
Unter den hereditären Nierentumorerkrankungen steht das Von-Hippel-Lindau-Syndrom an erster Stelle und führt zum Auftreten von klarzelligen, multifokalen Nierenzellkarzinomen.
Prävention des Nierenzellkarzinoms: Vermeidung von Rauchen und Übergewicht.
Symptomatik: Klassische Trias (Makrohämaturie, Flankenschmerz, palpabler Tumor) ist heute sehr selten. Diagnostik meist inzidentell aufgrund großzügig angewandter Bildgebung.
Konsequenz: Stadienmigration zugunsten organbegrenzter Tumoren. Mortalitätsraten in den meisten westlichen Ländern rückläufig.
Sogenannte Drittel-Regel (ein Drittel der Nierenzellkarzinome bei Diagnosestellung bereits metastasiert, ein weiteres Drittel metachron nach Resektion des Primärtumors metastasiert, lediglich ein Drittel geheilt) ist bei Betrachtung der Relation zeitgemäßer Inzidenz- und Mortalitätsraten zumindest in Regionen mit adäquaten medizinischen Standards offenkundig nicht mehr haltbar. Diese zeigen, dass aktuell quer über alle Stadien noch etwa ein Drittel der Betroffenen am Nierenzellkarzinom verstirbt.
Bildgebung: Sonografie meist an erster Stelle
Auffälligkeiten bzw. Verdacht in der Sonografie: genauere Schnittbildgebung.
Adäquate Bildgebung ist zur Planung der Therapie unerlässlich.
TNM-Klassifikation ist Standard hinsichtlich der Stadieneinteilung des Nierenzellkarzinoms.
Indikation zur Bildgebung: anatomische Darstellungen des Primärtumors, Staging (Ausschluss von Lymphknoten- und Fernmetastasen), Planung der Therapie.
Biopsie solider Raumforderungen der Niere gewinnt für die Therapieplanung (Entscheidung für Operation, Ablation oder Active Surveillance) zunehmend an Stellenwert.
Dignitätseinschätzung in der Bildgebung: Nur das Angiomyolipom ist aufgrund des Fettanteils mit Bildgebung klar zu diagnostizieren. Alle anderen soliden Raumforderungen sind nur histologisch differenzierbar.
Zystische Raumforderungen: Bosniak-Klassifikation. Ab Bosniak-Kategorie 3 besteht OP-Indikation.
Grobe präoperative Prognoseeinschätzung: anhand des klinischen Stagings in der Bildgebung, der Tumorgröße und tumorassoziierter Symptome.
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