Nierentumoren beim Kind

In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 100 Kinder an einem Nephroblastom, bzw. Wilms-Tumor. Dies entspricht einer Inzidenz von ungefähr 7 pro 1 Million Kinder unter 15 Jahren (Abb. 2). Das Nephroblastom ist mit 6 Prozent aller kindlichen Tumoren eine nicht zu vernachlässigende Tumorerkrankung. Mädchen erkranken häufiger als Jungen mit einem Verhältnis männlich zu weiblich von 0.9. Die Inzidenz ist niedriger in asiatischen Ländern. Ursächlich ist dies wahrscheinlich durch andere genetische Faktoren der Tumorentwicklung bedingt.

Das Nephroblastom ist ein genetisch sehr heterogener Tumor und seine Entstehung ist bis heute nicht vollständig verstanden. In seine Entwicklung sind unterschiedliche Gene involviert, die durch Mutation, Verlust von Heterozygotie (Loss of Heterozygosity (LOH)) und Imprinting (Loss of Imprinting (LOI)) die Tumorentstehung vorantreiben. Kompliziert wird das Bild durch eine unterschiedliche Penetranz der genetischen Veränderungen und die niedrige Frequenz mutierter Gene im Tumor, der meist einen euploiden Chromosomensatz aufweist. In weniger als 5 % der Wilms-Tumoren findet sich ein Verlust der Heterozygotie (LOH). Am häufigsten findet sich ein LOH von 11p, der bei ca. 40 % der Wilms-Tumoren nachweisbar ist gefolgt von LOH für die Chromosomen 1p und 16q. Weitere Chromosomen, die numerische und/oder strukturelle Veränderungen aufweisen sind die Chromosomen 1, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 17 und 18. Auf der Ebene einzelner Gene sind eine Reihe verschiedener Loci mit der Entstehung des Wilms-Tumors assoziiert worden. Hierzu zählt u.a. WT1 auf Chromosom 11p13, das als Tumorsuppressorgen in 10–30 % der Wilms-Tumoren deletiert ist (Dome und Huff 1993). Weitere Genloci sind WT2 auf 11p15.5, WT3 auf 16q, WT4 bzw. FWT1 auf 17q12-q21 und WT5 auf 7p15-p11.2. Darüber hinaus tragen auch epigenetische Faktoren zur Entstehung dieses Tumors bei. Neben der Analyse einzelner Gene werden zunehmend umfassendere mRNA-Expressionsanalysen mittels Chiptechnologie vorgenommen, um u. a. prognostisch relevante Expressionsmuster zu identifizieren. Hier zeigt sich, dass sich die Expressionsmuster zwischen Patienten ohne und Patienten mit Rezidiven deutlich unterscheiden. Ebenso ließen sich Tumoren unterscheiden, die histopathologisch mit einem mittleren bzw. hohen Risiko des Rückfalls assoziiert sind. Wegen der großen Anzahl von gefundenen Mutationen in Wilms-Tumoren ist es zukünftig notwendig molekulare Pathways im Nephroblastom zu untersuchen als nur einzelne Gene (Gadd et al. 2017).

In ungefähr 10 Prozent der Fälle ist das Nephroblastom mit unterschiedlichen Fehlbildungen assoziiert (Dome und Huff 1993). Hierzu zählen insbesondere Syndrome oder Anomalien mit vermehrtem Wachstum als auch urogenitale Fehlbildungen, wie Kryptorchismus, Hypospadie, Pseudohermaphroditismus und Gonadendysgenesie. Beim Beckwith-Wiedemann-Syndrom (Hemihypertrophie, Omphalozele, Makroglossie) besteht das Risiko der Entwicklung eines Tumors in der Größenordnung von 10 %. Insbesondere bei LOI von H19 auf Chromosom 11 in der Region p15 bedingt durch uniparenterale Disomie (UDP) steigt dieses Risiko bis auf 45 % an. Bei Kindern mit Aniridie muss immer an das Auftreten eines Nephroblastoms gedacht werden. Aniridie ist äußerst selten in der Normalbevölkerung, aber 30 % der Patienten mit einer Aniridie entwickeln ein Nephroblastom. Die Kombination von Aniridie, genitalen Missbildungen und Retardierung stellt ein weiteres Syndrom (WAGR) mit Assoziation zum Wilms-Tumor dar. Daneben muss beim Denys-Drash Syndrom (DDS: Störung der sexuellen Differenzierung, Glomerulopathie und Wilms-Tumor), dem Perlman Syndrom (Makrozephalus, tief sitzende Augen und Ohren, Makrosomie und Organomegalie) und der Neurofibromatose Recklinghausen mit dem Auftreten eines Nephroblastoms gerechnet werden. Familiär tritt das Nephroblastom bei ungefähr ein Prozent der Kinder auf. Verschiedene familiäre Wilms-Tumor-Gene sind beschrieben.

Umweltfaktoren spielen in der Entwicklung des Nephroblastoms keine Rolle.

Typischerweise fallen Kinder mit einem Nephroblastom durch eine schmerzlose derbe Schwellung im Bauchraum auf, die z. B. der Mutter beim Baden des Kindes auffällt (Tab. 1). In 15 % wird das Nephroblastom als Zufallsbefund bei kindlichen Vorsorgeuntersuchungen vom Kinderarzt getastet, oder bei Untersuchung des Bauchraumes wegen einer anderen Erkrankung, wie Infektion. In nur 25 % der Kinder stehen Schmerzen im Vordergrund. Eine Hämaturie findet sich bei weniger als 20 % der Patienten. Selten findet sich ein Hypertonus durch Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems. Dieser ist in aller Regel ganz schlecht einzustellen und verschwindet nach operativer Entfernung des Tumors. Ein Willebrand-Jürgens Syndrom, als paraneoplastisches Syndrom, kann zu einer erhöhten Blutungsneigung führen. Beim Sturz auf den Bauchraum oder auch spontan kann es zu Einblutungen in den Tumor kommen und dieser kann dann auch rupturieren und eine lebensbedrohliche Situation hervorrufen, die oft einer sofortigen operativen Intervention bedarf. Selten dehnt sich der Tumor in die Vena cava und bis in den rechten Vorhof aus. Dies kann zu einer deutlichen Herzinsuffizienz führen oder durch eine Lungenembolie auch zum Tod. In wenig mehr als 10 % der Patienten finden sich Lungenmetastasen, die nur bei ausgedehntem Befund zu Dyspnoe führen. Eine bilaterale Erkrankung weisen 5–10 % der Kinder auf.

Neben der Tumorsymptomatik finden sich bei ungefähr 10 % der Kinder die oben beschriebenen typischen syndromalen Erkrankungen.

Nach Anamnese und körperlicher Untersuchung steht bei Verdacht auf einen Nierentumor die Ultraschalluntersuchung des Abdomens (Abb. 4) im Vordergrund der Diagnostik. Diese ist durch eine Magnetresonanztomografie (MRT) von hoher Qualität zu ergänzen. Eine Computertomografie (CT) sollte wegen der Strahlenbelastung nur erfolgen, wenn keine Möglichkeit eines MRTs besteht. Im Ultraschall lässt sich die Zuordnung des Tumors zur Niere, seine Inhomogenität mit zystischen Arealen, manchmal mit Einblutungen und soliden Anteilen gut darstellen. Im Gegensatz zum Neuroblastom wächst der Tumor eher verdrängend und ummauert die großen Gefäße nicht. Der Nachweis eines Tumorthrombus in der Vena renalis und der Vena cava ist auszuschließen. Lymphknotenvergrößerungen um die großen Gefäße können auch reaktiv sein und sind nicht beweisend für Lymphknotenmetastasen. Mittels einer MRT Untersuchung (Abb. 5) ist das typische Bild des Nephroblastoms unmittelbar in drei Dimensionen darstellbar. Dabei zeigt sich die noch vorhandene Restniere wie eine Mönchskappe auf dem Tumor liegend ausgebreitet. In der T1 Gewichtung stellt sich der Tumor in der MRT hypointens gegenüber der normalen Nierenrinde dar. Nach Kontrastmittelgabe mit Gadolinium wird er deutlich heterogen in der Signalintensität. Die Durchführung eines Ausscheidungsurogramms ist heutzutage obsolet. Eine Angiografie ist nur indiziert, wenn der Chirurg diese zur Operationsplanung benötigt und die Gefäßdarstellung im MRT nicht aussagekräftig ist. Die Positronenemissionstomografie (PET) und diffusionsgewichtete Untersuchungen im MRT können insbesondere nach präoperativer Chemotherapie helfen das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung zu messen, wenn initial entsprechende Untersuchungen vorliegen.

Die bildgebende Diagnostik muss immer eine bilaterale Erkrankung ausschließen. Daneben ist auf einen möglichen Thrombus in der Vena cava zu achten. Lebermetastasen sind in der abdominalen Bildgebung bereits im Ultraschall nachweisbar. Zum Ausschluss von Lungenmetastasen wird heute die Durchführung einer CT-Untersuchung des Thorax empfohlen (Abb. 6). Mediastinale Lymphknotenmetastasen sind ausgesprochen selten. Bei Vorliegen eines Klarzellensarkoms oder eines Rhabdoidtumors ist zusätzlich eine MRT Untersuchung des Schädels notwendig, um Hirnmetastasen auszuschließen. Knochenmetastasen können durch eine Skelettszintigrafie oder ein Ganzkörper MRT nachgewiesen werden.

Zum Ausschluss einer Hämaturie sollte eine Urinuntersuchung erfolgen. Ebenso ist die Bestimmung der Leukozyten und des Hb-Wertes wichtig, um zum einen Entzündungen differenzialdiagnostisch abzugrenzen und zum anderen um die Schwere einer möglichen intratumoralen Blutung zu erfassen. Die Bestimmung der Katecholamine im Blut oder Urin ist notwendig, um ein Neuroblastom auszuschließen. Auch wenn ein Tumormarker beim Nephroblastom nicht bekannt ist, sind Blutuntersuchungen auf molekulargenetische Marker, wie z. B. miRNA, sinnvoll. Für das Nephroblastom ist bisher eine limitierte Anzahl von miRNAs beschrieben worden, die für die Entstehung dieses Tumors relevant sind. Solche miRNA-Expressions-Signaturen finden sich sowohl im Tumorgewebe als auch im Serum und Blutzellen. Die Aufklärung molekularer genetischer Befunde beim Nephroblastom zeigt neue klinische Assoziationen auf und ermöglicht Zielstrukturen zu entdecken, die neue Therapiemöglichkeiten bei diesem Tumor eröffnen.

Neben der obigen Diagnostik ist eine Untersuchung der Nierenfunktion wichtig, um insbesondere bei bilateralen Tumoren über eine seitengetrennte Clearance die notwendige Operation besser planen zu können. Bei der potenziellen Möglichkeit der Behandlung mit Anthrazyklinen ist eine Echokardiografie des Herzens indiziert. Sollten Platinpräparate zur Behandlung eingesetzt werden empfiehlt sich die Durchführung eines Audiogramms.

Nach Operation müssen der histologische Subtyp und das lokale Tumorstadium bestimmt werden. Diese stellen weiterhin die beiden wichtigsten klinischen Faktoren dar, die für die Prognose des Wilms-Tumors verantwortlich sind. Nach Festlegen des lokalen Stadiums durch den Pathologen sollten aus dem Tumor immer Proben für molekulargenetische Untersuchungen entnommen werden. Obwohl viele molekulare Veränderungen gefunden wurden, die mit einer ungünstigen Prognose des Wilms-Tumors einhergehen, werden solche bislang nur in Nordamerika zur Stratifizierung der Therapie herangezogen. Hierzu zählen LOH von 1p und 16q als auch 1q gain. Dies betrifft nur einen Teil der Patienten.

Durch die präoperative Therapie innerhalb der Studien der Internationalen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie (SIOP) besteht die Möglichkeit prognostische Faktoren zu finden, die mit dem Ansprechen auf die Chemotherapie korrelieren. Neben dem histologischen Subtyp und dem Tumorvolumen nach präoperativer Chemotherapie steht die Suche nach molekulargenetischen Markern im Vordergrund, die mit ungünstigen pathologischen Befunden als auch der Prognose korrelieren. Hierdurch soll eine bessere Risikostratifizierung ermöglicht werden (Graf et al. 2000).

Das typische Nephroblastom ist ein Mischtumor, der sich aus den Komponenten Blastem, Stroma und Epithel zusammensetzt. Der Anteil der unterschiedlichen Komponenten ist bei einzelnen Patienten unterschiedlich. Zusätzlich können Zysten und Einblutungen bestehen. Nach präoperativer Behandlung kann sich der Tumor regressiv verändern oder sogar total nekrotisch werden. Dies betrifft zwischen 5 und 10 % der Patienten. Nach präoperativer Behandlung wird der Tumor nach der Stockholm Klassifikation eingeteilt (Vujanić et al. 2002, 2018) (Tab. 2).

Nach dem Nachweis einer diffusen Anaplasie erfolgt die weitere Bestimmung des histologischen Subtyps entsprechend dem Anteil an Nekrose im Tumor und dem Anteil der verschiedenen Komponenten im verbliebenen vitalen Tumoranteil (Abb. 7). Patienten ohne präoperative Chemotherapie werden entsprechend der COG in Nordamerika in ‚favorable‘ und ‚unfavorable‘ Tumoren eingeteilt. Die ‚favorable‘ Tumoren entsprechen weitgehend den niedrigen und intermediären Nephroblastomen der SIOP, wobei es keine Unterscheidung in Subtypen gibt und die fokale Anaplasie zu den ‚unfavorable‘ Tumoren gezählt wird. Dagegen werden blastemreiche Tumoren in der COG in der ‚favorable‘ Gruppe geführt. Nach präoperativer Chemotherapie konnte gezeigt werden, dass Tumoren mit überlebendem Blastem resistent auf eine weitere Chemotherapie mit Actinomycin-D und Vincristin sind und daher intensiver behandelt werden müssen. Nach primärer Operation ist eine solche Beurteilung nicht möglich. Ungefähr 40 % der Tumoren sind bei Diagnose blastemreich. Von diesen sprechen ¾ auf die Chemotherapie an, so dass nach präoperativer Behandlung 10 % der Nephroblastome als blastemreicher Subtyp in die Gruppe mit hohem Malignitätsgrad eingestuft werden.

Bei Diagnose unterscheidet man unilaterale Tumoren (Stadium I, II, III), metastasierte Tumoren (Stadium IV) und bilaterale Tumoren (Stadium V). Nach der Operation muss der Pathologe neben dem histologischen Subtyp auch das lokale Tumorstadium festlegen (Tab. 3).

Differenzialdiagnostisch müssen andere Tumoren der Niere vom Nephroblastom abgegrenzt werden. Hierzu zählen vorwiegend das kongenitale mesoblastische Nephrom (CMN), das Klarzellensarkom (CCSK), der Rhabdoidtumor der Niere und das Nierenzellkarzinom. Diese Tumoren sind nur histologisch von Nephroblastom zu unterscheiden. Da das CMN vorwiegend in den ersten Lebensmonaten auftritt, werden auch innerhalb der SIOP Studien Kinder unter 6 Monaten primär operiert. Das Nephroblastom ist jenseits von 16 Jahren ein sehr seltener Tumor. In diesem Alter muss immer auch an ein Nierenzellkarzinom gedacht werden, weshalb Jugendliche jenseits von 16 Jahren immer primär operiert werden. Sollten bei einem Säugling ein Nierentumor und Lungenmetastasen diagnostiziert werden, ist immer an einen Rhabdoidtumor zu denken, da dieser im Gegensatz zum Nephroblastom häufig bereits in diesem Alter in die Lunge metastasiert.

An die Diagnose einer Nephroblastomatose ist immer bei einer Nephromegalie jenseits des 2./3. Lebensmonates zu denken. Die Diagnose wird über das klinische Bild und die Bildgebung (Abb. 8) und evtl. zusätzlich über die Histologie gestellt. Wegen der homogenen Vergrößerung der Nieren sind Lymphome in der Niere abzugrenzen.

Neben anderen Nierentumoren ist die wichtigste Differenzialdiagnose das Neuroblastom. Im Gegensatz zum Nephroblastom stellt sich das Neuroblastom in der Bildgebung infiltrierend und nicht verdrängend dar. Häufig werden die großen Gefäße ummauert mit Wachstum des Tumors auf die Gegenseite. Sollte die Abgrenzung bildmorphologisch schwierig sein ist die Durchführung einer MIBG Szintigrafie indiziert. Daneben sollten bei diesen Patienten die Katecholamine (Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure) im Serum und/oder Urin gemessen werden, da diese in über 90 % bei Kindern mit einem Neuroblastom erhöht sind.

Zusätzlich müssen gutartige Erkrankungen abgegrenzt werden, die das Bild eines Nephroblastom vortäuschen können. Hierzu zählen Nierenabszesse, die Hydronephrose, xanthogranulomatöse Pyelonephritis, Adenom und Zystenniere. Das mit der tuberösen Sklerose assozierte Angiomyolipom der Niere ist über eine MRT Untersuchung vom Nephroblastom gut abgrenzbar. Dieser Tumor kann heute mittels Everolimus, einem mTOR Inhibitor, ursächlich behandelt werden.

Die Therapie wird heute entsprechend den Richtlinien zweier Studiengruppen durchgeführt. Sie hat immer in einem Zentrum für Kinderonkologie zu erfolgen. Die beiden Studiengruppen sind zum einen die ‚Renal Tumor Study Group‘ der SIOP (SIOP-RTSG) und die ‚Children’s Oncology Group‘ (COG) (früher NWTSG: National Wilms Tumor Study Group) in Nordamerika. Beide Studiengruppen führen prospektive randomisierte Studien seit über 50 Jahren durch.

Nach sicherer bildgebender Diagnostik erhalten Patienten in der SIOP-RTSG zunächst eine präoperative Chemotherapie während innerhalb der COG alle Patienten primär operiert werden. In beiden Studiengruppen werden die Patienten nach Operation entsprechend ihrem Rückfallrisiko stratifiziert. Dabei spielen die Histologie und das Stadium der Erkrankung die wichtigste Rolle. Weitere Parameter sind das Alter, das Tumorvolumen und bei der SIOP-RTSG das Ansprechen auf die präoperative Chemotherapie und bei der COG LOH von 1p, 16q und 1q gain. Durch eine präoperative Chemotherapie findet ein sogenanntes ‚Downstaging‘ des Tumors statt. Ungefähr 60 % der Patienten weisen postoperativ ein Stadium I auf, während bei primärer Operation nur in 30 % ein Stadium I vorliegt. Daneben geht die Rate der Tumorrupturen zurück, wodurch insgesamt weniger Patienten eine lokale Strahlenbehandlung benötigen. Patienten mit einem blastemreichen Subtyp nach präoperativer Therapie haben eine schlechtere Prognose, wenn sie entsprechend dem intermediären Zweig behandelt werden. Nach Therapieintensivierung hat sich deren Prognose verbessert. Das Ansprechen auf die präoperative Chemotherapie stellt damit einen wichtigen Risikofaktor zur Stratifizierung der Therapie dar. Innerhalb der COG werden Patienten mit LOH 1p, 16q und 1q gain, die mit einer ungünstigen Prognose einhergehen (Gratias et al. 2016; Chagtai et al. 2016), intensiver behandelt werden. Daneben konnte die COG eine kleine Gruppe von Patienten definieren (Alter unter 2 Jahren, Tumor kleiner als 550 g, ‚favorable‘ Histologie und Stadium I), die durch eine alleinige Operation ohne nachfolgende Chemotherapie geheilt werden können (Fernandez et al. 2017).

Die wesentlichen Medikamente in der Behandlung des Wilms-Tumors sind Actinomycin-D, Vincristin und Doxorubicin. Diese werden durch Cyclophosphamid, Ifosfamid, Etoposid und Carboplatin ergänzt, wenn eine hohe Malignität oder ein Stadium IV mit nicht erreichter Remission nach präoperativer Chemotherapie und Operation vorliegt. Für die SIOP-RTSG Gruppe ist die Behandlung für nicht metastasierte Tumoren tabellarisch nach den entsprechenden Risikofaktoren dargestellt (Tab. 4).

Bei Patienten mit Metastasen bei Diagnose wird innerhalb der SIOP-RTSG die präoperative Therapie mit Doxorubicin intensiviert und auf 6 Wochen verlängert. Wenn durch die präoperative Therapie und Operation des Primärtumors und evtl. der Metastasen eine komplette Remission erreicht werden kann, wird die postoperative Therapie wie für lokalisierte unilaterale Tumoren postoperativ mindestens nach Stadium II fortgesetzt. Sollte keine komplette Remission erreicht werden ist immer eine Behandlung wie bei hoher Malignität durchzuführen. Bei diesen Patienten ist dann auch eine Bestrahlung der Metastasen notwendig.

Liegt ein beidseitiger Wilms-Tumor vor, ist die präoperative Behandlung bis maximal 12 Wochen mit Actinomycin-D und Vincristin zu verlängern, um möglichst beidseitig nierenerhaltende Operationen durchführen zu können. Zeigt sich unter der präoperativen Therapie keine Volumenverkleinerung liegt häufig eine stromaler Typ vor, der mit einer WT1 Mutation einhergeht. In dieser Situation kann auch durch eine intensivierte Behandlung mit Carboplatin und Etoposid versucht werden eine Volumenreduktion zu erzielen. Sollte dies nicht gelingen, so muss der Chirurg versuchen, die Tumoren in beiden Nieren zu entfernen, notfalls auch mit beidseitiger Tumornephrektomie. Die postoperative Therapie richtet sich nach dem höchsten lokalen Stadium und der ungünstigsten Histologie einer Seite. Sie sollte aber mindestens mit AV für 27 Wochen fortgeführt werden. Bei Nachweis von nephrogenen Resten ist die Therapie für 1 Jahr mit AV in größeren Abständen zu komplettieren.

Die Operation eines Nephroblastoms stellt zumeist einen elektiven Eingriff dar, der immer von einem erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden soll. In der Regel erfolgt eine Tumornephrektomie. Bei einigen Patienten kann auch bei unilateralen Tumoren eine nierenerhaltende Operation durch sehr erfahrene Chirurgen durchgeführt werden, wenn die Ausdehnung des Tumors dies erlaubt. Die nierenerhaltende Tumorchirurgie hat den Vorteil, gesundes Nierengewebe zu belassen. Ob dies, wie bei den Nierenzellkarzinomen im Erwachsenenalter zu einem Überlebensvorteil führt, kann derzeit nicht beurteilt werden. Bei bilateralen Tumoren sollte dies immer angestrebt werden. In jeder Operation sind immer Lymphknoten zu entfernen, um ein korrektes lokales Stadium festlegen zu können. Auf die Eröffnung der Gerotafaszie mit Palpation der kontralateralen Niere kann bei suffizienter Bildgebung mittels MRT oder CT heute verzichtet werden. Bei Vorliegen eines Cavathrombus ist evtl. eine Operation mit einem Herzchirurgen unter Einsatz einer Herzlungenmaschine notwendig. Lebermetastasen als auch Lungenmetastasen sollten bei fehlender kompletter Remission durch Chemotherapie möglichst operativ entfernt werden.

Eine lokale Strahlenbehandlung der Flanke (Tumorbett) ist bei intermediärer Malignität im Stadium III und bei diffuser Anaplasie im Stadium II und III notwendig. Im Fall einer Tumorruptur muss das gesamte Abdomen bestrahlt werden. In der SIOP Studie werden bei intermediärer Malignität 15 Gy und bei hoher Malignität 25 Gy lokal appliziert. Eine Boostdosis bei makroskopischem Resttumor liegt bei 15 bzw. 5 Gy, so dass das Boostfeld mit maximal 30 Gy bestrahlt wird. Eine Bestrahlung der Lunge ist mit 15 Gy notwendig, wenn eine hohe Malignität vorliegt oder keine komplette Remission der Lungenmetastasen erzielt werden kann. In der COG sind nach primärer OP die Strahlendosen niedriger und liegen bei 10.8 Gy lokal. Die Strahlenbehandlung sollte möglichst rasch nach Operation erfolgen. Bei Vorliegen von zu bestrahlenden Lungenmetastasen und einer abdominalen Bestrahlung sind zur Vermeidung überlappender Felder beide Bestrahlungen gleichzeitig durchzuführen und können verzögert erfolgen, um das Ansprechen der Lungenmetastasen auf eine intensivere Chemotherapie zu beurteilen. Während der Bestrahlung sind die Dosen der Zytostatika zu reduzieren.

Die Prognose des Nephroblastoms ist bei adäquater Therapie gut. Sowohl in der SIOP als auch in der COG Gruppe können heute über 90 % der Kinder geheilt werden. Patienten mit einem lokalisierten unilateralen Wilms-Tumor weisen dabei ein ereignisfreies Überleben in Abhängigkeit von der Histologie von 97 % (niedrige Malignität), 90 % (intermediäre Malignität) und 71 % (hohe Malignität) auf (Abb. 9). Der Risikofaktor ‚blastemreicher Subtyp‘ nach präoperativer Chemotherapie spiegelt sich in der Prognose der Gruppe von Patienten mit hoher Malignität wider. In Abhängigkeit des lokalen Stadiums liegt das ereignisfreie Überleben (EFS) bei 91 % (Stadium I), 88 % (Stadium II), 84 % (Stadium III) und 70 % (Stadium IV). Ein Alter bei Diagnose unter 2 Jahren ist prognostisch günstig, ebenso wie ein Tumorvolumen unter 500 ml nach präoperativer Chemotherapie. Patienten mit entsprechend niedrigem Tumorvolumen weisen unabhängig von Histologie und Stadium ein EFS von 91 % auf, welches sich signifikant von Patienten mit größeren Tumoren (EFS 72 %) unterscheidet. Selbst Kinder mit metastatischer Erkrankung haben eine hohe Heilungsrate, wenn eine niedrige oder intermediäre Malignität vorliegt. Dies gilt insbesondere für Patienten, die nach Chemotherapie eine komplette Remission erzielen. Deren Gesamtüberleben liegt bei ca. 90 % (Verschuur et al. 2012). Patienten mit bilateraler Erkrankung und einer niedrigen oder intermediären Malignität können heute zu ca. 90 % geheilt werden. Bei hoher Malignität liegt das Überleben signifikant schlechter bei nur 65 % nach 10 Jahren. Die schlechteste Prognose weisen in dieser Gruppe Patienten auf, die zunächst als Nephroblastomatose diagnostiziert und behandelt wurden und die dann im Verlauf einen Wilms-Tumor entwickelten, der dann häufig eine Anaplasie aufweist. Deren Prognose liegt nur bei ca. 50 % Überleben und ist damit schlechter als für metastatische Erkrankungen. Bei Patienten mit bilateraler Erkrankung kann durch eine präoperative Chemotherapie in bis zu 40 % der Patienten beidseits eine nierenerhaltende Operation durchgeführt werden. In den verbliebenen Patienten ist zumindest auf einer Seite eine nierenerhaltende Operation möglich. In weniger als 2 % der Patienten müssen beide Nieren operativ entfernt werden.

Tab. 5 gibt einen Überblick über die Prognose von Kindern mit einem Nephroblastom. Hier zeigt sich insbesondere eine unbefriedigende Situation für Patienten mit hohen Stadien und hoher Malignität.

Werden erwachsene Patienten mit einem Nephroblastom entsprechend den Richtlinien für Kinder behandelt, sind langfristige Heilungen bei den meisten Patienten möglich (Reinhard et al. 2004; Spreafico et al. 2019). Im Unterschied zu Kindern weisen Erwachsene höhere Stadien auf und bedürfen dadurch einer intensiveren Therapie. Da Vincristin bei Erwachsenen häufig eine Neuropathie hervorruft sind Modifikationen der Behandlung gegenüber Kindern notwendig. In Zusammenarbeit von SIOP-RTSG und COG wurden Richtlinien zur Therapie von Erwachsenen mit einem Nephroblastom entwickelt.

Die weitaus meisten Rückfälle treten innerhalb der ersten beiden Jahre nach Diagnose auf, weshalb in diesem Zeitraum die engsten Nachsorgeuntersuchungen erfolgen müssen. Hierbei sind alle 3 Monate abdominale Sonografien und eine Bildgebung der Lunge im ersten Jahr der Nachbeobachtung durchzuführen. Ab dem zweiten Jahr können die Untersuchungsintervalle verlängert werden. Sollte ein Rezidiv auftreten, so ist die Prognose abhängig vom Zeitpunkt des Auftretens, der Art des Rezidivs, dem initialen Stadium, der Histologie und der Vorbehandlung. Patienten mit einem frühen Rezidiv (innerhalb der ersten 6 Monate nach Therapieende), einem kombinierten Rezidiv, einem Stadium IV bei Erstdiagnose, einer hohen Malignität und/oder einer Initialtherapie mit mindestens drei Medikamenten haben eine schlechte Prognose mit nur geringer Heilrate im Gegensatz zu Patienten mit spätem Rezidiv, niedrigem initialen Stadium und einer alleinigen Zweimitteltherapie,. Die Patienten können zum überwiegenden Anteil mit einer Rezidivbehandlung geheilt werden. Im Rezidiv spielen Medikamente wie Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid eine wichtige Rolle. Eine Lokaltherapie durch Operation oder noch mögliche Bestrahlung sollte durchgeführt werden, um hierdurch eine komplette Remission zu erzielen. Eine Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation ist nur bei prognostisch ungünstigem Rezidiv, zuvor nachgewiesenem Ansprechen auf eine Chemotherapie und erzielter kompletter Zweitremission indiziert (Ha et al. 2013).

Bei der insgesamt hohen Heilungsrate ist in Nachsorgeuntersuchungen ein besonderes Augenmerk auf das frühzeitige Erkennen von Spätfolgen zu achten. Hierzu zählen insbesondere Störungen der Nierenfunktion, wegen der meist nur vorhandenen Einzelniere und der evtl. Gabe nephrotoxischer Medikamente wie Ifosfamid oder Carboplatin. Die Messung des Blutdrucks ist bei jeder Vorstellung obligatorisch. Hat der Patient während seiner Behandlung Anthrazykline erhalten sind regelmäßige (einjährige) Echokardiografien indiziert, um eine Kardiomyopathie auszuschließen. Bei Gabe von Anthrazyklininen und einer Lungenbestrahlung erhöht sich das Risiko einer Kardiomyopathie deutlich. Skoliosen nach Lokalbestrahlung treten heute nicht mehr auf, da immer die gesamte Breite der Wirbelkörper in das Strahlenfeld eingeschlossen wird. Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines Zweitmalignoms liegt bei ungefähr 1 %. Bei Vorliegen einer syndromalen Grunderkrankung bedarf es evtl. weiterer spezifischer Maßnahmen, um eine möglichst normale Entwicklung des Kindes zu garantieren.

Das kongenitale mesoblastische Nephrom ist der typische und häufigste Nierentumor des jungen Säuglings (van den Heuvel-Eibrink et al. 2008), der bereits intrauterin auftreten kann. Oft wird er dann bereits durch eine präpartale Sonografie diagnostiziert. Da dieser Tumor in aller Regel durch eine alleinige Operation geheilt werden kann, werden auch in den SIOP Studien Patienten, die jünger als 6 Monate sind, primär operiert. Bei der Operation muss der Chirurg darauf achten die gesamte Fettkapsel mit zu entfernen, da der Tumor fingerförmig in das umliegende Gewebe einwächst. Histologisch werden ein klassischer Typ, ein zellulärer Typ und ein Mischtyp unterschieden. Der zelluläre Typ weißt eine charakteristische Translokation t(12;15)(p13;q25) auf, die zu einer Fusion von ETV6/NTRK3 führt (Royer-Pokora 2013; Vokuhl et al. 2018; Gooskens et al. 2017). Da diese Translokation auch bei infantilen Fibrosarkomen gefunden wird mag die zelluläre Variante des CMNs auch eine intrarenale Form dieses Tumors darstellen. Die Prognose dieses Tumors ist ausgesprochen gut. Nur bei der zellulären Variante treten selten Lokalrezidive oder Metastasen auf, was dann mit einer schlechten Prognose einhergeht. Der Tumor zeigt nur ein mäßiges Ansprechen auf eine Chemotherapie. Bei Vorliegen einer zellulären Variante sind Nachsorgeuntersuchungen deshalb engmaschig durchzuführen, im Fall eins Rezidivs kann ein Tyrosinkinase Inhibitor (Larotrectinib) eingesetzt werden (Kheder und Hong 2018).

Das Klarzellensarkom der Niere ist für 3–5 % der kindlichen Nierentumoren verantwortlich. Er wurde zunächst als ‚bone metastasizing renal tumor of childhood‘ beschrieben, da er typischerweise in den Knochen metastasiert. Histologisch zeigt der Tumor eine hohe Diversität und ist schwer vom mesoblastischen Nephrom zu unterscheiden. Der Tumor zählt zur Gruppe der kindlichen Nierentumoren mit ungünstiger Histologie. Im Gegensatz zum Wilms-Tumor ist das Klarzellensarkom nicht mit genetischen Syndromen assoziiert. Biallelische IGF2 Expression, LOH (+19p, +1q, −10q, −19) und die Translokation t(10;17)(q20;p13) (Gooskens et al. 2016) wurden ebenso beschrieben wie interstitielle Deletionen von 14q als wiederkehrende zytogenetische Läsionen. Der Nachweis einer Internal Tandem Duplication (ITD) von BCOR, die mit CCSK assoziiert ist kann heute auch aus zellfreier DNA im Blut bei Patienten mit CCSK nachgewiesen werden (Ueno-Yokohata et al. 2018).

Die Symptomatik und Diagnostik unterscheidet sich nicht von der des Nephroblastoms. Zudem tritt das Klarzellensarkom im gleichen Alter auf, wobei aber mehr Jungen als Mädchen an ihm erkranken. Präoperativ kann der Tumor mit keiner bildgebenden Methode von anderen kindlichen Nierentumoren unterschieden werden. Hierzu ist immer eine histologische Untersuchung notwendig.

Auch wenn dieser Tumor innerhalb der SIOP präoperativ ohne Histologie behandelt wird, entsteht den Patienten hierdurch kein Nachteil. Durch eine Therapie wie die der Nephroblastome mit hoher Malignität hat sich die Prognose dieses Tumors innerhalb der letzten 20 Jahre deutlich verbessert. Wesentliche Medikamente, die zu dieser Prognoseverbesserung beigetragen haben, sind Anthrazykline, Alkylantien und Platinpräparate. Heute können ca. 90 % der Patienten geheilt werden. Auch Patienten mit initialen Metastasen besitzen eine realistische Chance der Heilung. So liegt deren Überleben innerhalb der SIOP Studien bei über 70 % (Furtwängler et al. 2013; Gooskens et al. 2018). Einzig junges Alter und Metastasen sind Risikofaktoren für ein schlechteres ereignisfreies Überleben. Beim Klarzellensarkom können auch noch nach mehr als 5 Jahren Spätrezidive auftreten. Der häufigste Rezidivort ist das ZNS. Weitere Verbesserungen der Therapie und Prognose sind nur über neue Erkenntnisse der Molekulargenetik zu diesem Tumor möglich. Daher ist, wie bei allen anderen Nierentumoren, immer auch Tumormaterial für molekulargenetische Untersuchungen zu asservieren.

Rhabdoidtumoren finden sich in den unterschiedlichsten Organen im Körper. Der Tumor tritt häufig im ZNS auf (atypisch teratoider Rhabdoidtumor (AT/RT)), in der Niere (Rhabdoidtumor der Niere (RTK)), in den Weichteilen (Rhabdoidtumor (RT)) und der Leber. Typischerweise manifestiert er sich bereits bei Säuglingen oder Kindern unter 2 Jahren. Nach dem 5. Lebensjahr sind Rhabdoidtumoren eine ausgesprochene Seltenheit. Oft weist der Tumor bei Diagnose bereits Metastasen auf. Die Kombination eines Nierentumors mit Lungenmetastasen bei einem Säugling sollte immer an einen Rhabdoidtumor denken lassen, da Nephroblastome in diesem Alter seltenst Metastasen aufweisen.

Zytogenetisch finden sich beim Rhabdoidtumor Alterationen am Chromosom 22q11.1. In diesem Tumor findet sich eine biallelische inaktivierende Mutation des Tumorsuppressorgens SMARCB1 (Synonym INI1, hSNF5). Meistens handelt es sich um eine Spontanmutation. Es gibt aber auch Familien mit einem sogenannten Prädispositionssyndrom bei denen eine entsprechende Keimbahnmutation nachweisbar ist. In diesen Familien können mehrere Kinder an einem Rhabdoidtumor erkranken. Oder der Tumor kann sowohl im ZNS als AT/RT und in der Niere als RTK bei einem Kind gleichzeitig oder hintereinander auftreten. Daher ist bei allen Patienten mit einem Rhabdoidtumor immer eine genetische Untersuchung auf entsprechende Keimbahnmutationen notwendig, um Eltern genetisch beraten zu können (Prädispositionssyndrom). Der Verlust des INI1 Proteins kann immunhistochemisch im histologischen Präparat nachgewiesen werden und ist für die Diagnose des Rhabdoidtumors ausschlaggebend.

Klinisch ist bei einem Säugling mit einem Nierentumor immer dann an einen Rhabdoidtumor zu denken, wenn in diesem Alter bereits Metastasen, insbesondere Lungenmetastasen oder Metastasen in unterschiedlichen Organen vorliegen. Ansonsten unterscheidet sich die Symptomatik nicht von der Symptomatik anderer Kinder mit Nierentumoren. Die Behandlung setzt sich aus Chemotherapie, Operation und Bestrahlung zusammen. Der Stellenwert einer Hochdosistherapie ist umstritten. Die Bestrahlung kann wegen des jungen Alters der Kinder nur eingeschränkt mit niedrigen Dosen im Bereich des Abdomens durchgeführt werden. Dennoch ist diese jenseits des lokalen Stadiums I prognostisch entscheidend (Melchior et al. 2020). Die Prognose ist ungünstig. Weniger als 30 % der Kinder mit einem Rhabdoidtumor der Niere überleben. Das ereignisfreie Überleben liegt unter 25 % (van den Heuvel-Eibrink et al. 2011).

Das Nierenzellkarzinom ist ein seltener Tumor im Kindesalter und für 2–5 % der Nierentumoren verantwortlich. Das Durchschnittsalter liegt bei 10 Jahren und ist damit deutlich höher als das der anderen kindlichen Nierentumoren. In ungefähr 20 % liegen Metastasen in Lunge, Knochen, Leber oder Gehirn vor. Die Bildgebung ist uncharakteristisch mit soliden Läsionen, die wenig Kontrastmittel aufnehmen und manchmal Verkalkungen zeigen.

Die Hauptsymptome des Tumors im Kindesalter sind Bauchschmerzen und eine Hämaturie, manchmal mit Fieber einhergehend. Das kindliche Nierenzellkarzinom unterscheidet sich von dem des Erwachsenen durch morphologische Charakteristika und bestimmte genetische Veränderungen. Der Tumor kann durch spezifische genetische Translokationen klassifiziert werden, die das Chromosom Xp11.2 involvieren und in TFE3 Fusionen münden. Histologisch liegen vorwiegend der papilläre Subtyp oder der Translokationstyp vor. Der Klarzell Typ des Nierenkarzinoms mit 3p25 Mutation ist im Kindesalter selten. Es gibt eine Assoziation zum Neuroblastom und zu bestimmten Syndromen, wie der tuberösen Sklerose und urogenitalen Fehlbildungen.

Das Überleben der Kinder mit diesem Tumor hängt im Wesentlichen vom Stadium der Erkrankung ab und liegt zwischen 60 und 90 %. Im Stadium I können durch alleinige Operation nahezu alle Kinder geheilt werden, während die Prognose im Stadium IV trotz unterschiedlicher Therapien nur bei 10 % liegt. Die Operation des Tumors als auch der Metastasen ist die wesentliche therapeutische Maßnahme. Der Tumor ist nicht chemotherapeutisch empfindlich. Im metastasierten Stadium werden Operation, Strahlentherapie und Immuntherapie (IL-2 und Interferon-alpha) angewendet. Neue Medikamente wie Sunitinib und Sorafenib sollten in prospektiven Studien evaluiert werden. Wegen der Seltenheit des Tumors sind internationale multizentrische Therapiekonzepte zu entwickeln (Selle et al. 2006).