Die Urologie
Autoren
S. Hijazi

Notfälle der medikamentösen Tumortherapie

Paravasate sind schwerwiegende Komplikationen der Zytostatikatherapie. Je nach Substanz können unterschiedliche Schäden des umliegenden Gewebes hervorgerufen werden. Diese reichen von einer meist harmlosen asymptomatischen lokalen Reizung bis hin zur Nekrosenbildung mit ausgeprägter Vernarbung sowie konsekutiver Funktionseinschränkung des betroffenen Extremitätsteils. Allergische Reaktionen treten bei einigen Zytostatika gehäuft auf, sodass eine prophylaktische Begleitmedikation vor der Applikation erforderlich ist. Anaphylaktische Reaktionen können – mit fließenden Übergängen – als alleinige dermale Veränderung sowie in Form eines anaphylaktischen Schocks auftreten.

Paravasate

Definition

Als Paravasat wird der Austritt von applizierter Injektionsflüssigkeit aus dem punktierten Blutgefäß in das paravaskuläre Nachbargewebe oder die versehentliche direkte Injektion vom Zytostatikum in das umliegende Gewebe bezeichnet.
Mit einer Häufigkeit von 0,1–6 % gehören Zytostatika-Paravasate zu den gefürchteten Komplikationen in der Onkologie (Ener et al. 2004). Bei einigen Zytostatika-Paravasaten kommt es durch eine Komplexbildung mit der DNS zur Schädigung des zellulären Nachbargewebes. Folge sind Gewebeschäden unterschiedlicher Schweregrade von einer einfachen Entzündungsreaktion bis hin zur ausgedehnten Weichteilnekrose (Rinnab et al. 2009).
Es werden 3 substanzabhängige Schädigungstypen der Gewebe unterschieden (Igonoffo und Friedman 1980):
  • Gewebenekrotisierender Schädigungstyp („Vesicans“): Es entsteht eine intravasale Reizung mit lokalem Gewebeuntergang und Nekrosen- und Ulzerationsbildung. Dieser kann mit Narbenbildung und einem Funktionsverlust einhergehen und bis hin zur Amputation führen. Zu den Vesicanzien gehören Anthrazykline, Vincalkaloide, Doxorubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Mitomycin C, Oxaliplatin, Paclitaxel, Cisplatin (bei einer Konzentration >0,4 mg/ml), Vinblastin, Vincristin und Vinflunin.
  • Gewebereizender Schädigungstyp („Irritans“): Es entsteht eine lokale Gewebsreizung mit lokalen Schmerzen an der Injektionsstelle. Ebenfalls können lokale Entzündungen bis hin zur Phlebitis, jedoch ohne Nekrose entstehen. Gewebereizende Substanzen sind beispielsweise Carboplatin, Dacarbazin, liposomales Doxorubicin, liposomales Etoposid, Gemcitabin und Cisplatin-Konzentrationen >0,4 mg/ml.
  • Nicht gewebsschädigender Schädigungstyp („Non-Vesicans“): Die nicht gewebsschädigenden Zytostatika verursachen keine lokalen Gewebsreaktionen und können daher sogar intramuskulär appliziert werden. Zu dieser Substanzgruppe gehören z. B. Bleomycin und Methotrexat.
Cave
Schmerzen, Rötung und Induration an der Infusionsstelle sind die ersten Symptome eines Paravasates.
Die häufigste Ursache der Paravasation ist eine nicht sachgerecht durchgeführte Punktion eines venösen Blutgefäßes mit einem konsekutiven extraluminalen Flüssigkeitsaustritt. Die Lokalisation des punktierten Blutgefäßes spielt dabei eine wichtige Rolle. So sind die Venen an Ellenbeuge und Handrücken für die Applikation von Zytostatika nicht geeignet. Durch die Hypermobilität der oben genannten Injektionsstellen kann es zur Dislokation der Venenverweilkanüle bzw. zur Perforation der Wand des venösen Blutgefäßes kommen, sodass die Entstehung eines Paravasates begünstigt wird. Vor Applikation von Zytostatika soll die Lage und die Funktion des venösen Zugangs überprüft werden. Hierfür ist die Anwendung eines Vorlaufs vor der Infusion des Chemotherapeutikums von essenzieller Bedeutung. Als Vorlauf ist eine 0,9%ige NaCl-Lösung geeignet. Eine engmaschige Kontrolle des Patienten während der Zytostatikainfusion sowie die Inspektion der punktierten Verweilkanüle durch erfahrenes und entsprechend geschultes Personal sind erforderlich. Somit kann das Risiko einer Paravasation einerseits deutlich verringert werden und andererseits diese frühzeitig festgestellt und behandelt werden. Bei nicht zweifelsfrei korrekter Platzierung der Applikationsverweilkanüle sollten sämtliche Versuche, die Lage der Verweilkanüle zu korrigieren, unterbleiben. Hierbei können Verletzungen der Wand des punktierten Blutgefäßes hervorgerufen und somit die Gefahr der Paravasation erhöht werden. Für eine sichere Applikation von Zytostatika stehen verschiedene Systeme zur Verfügung. Man unterscheidet die peripher-venöse Applikation (Venenverweilkanüle), die zentralvenöse Applikation (ZVK: zentralvenöser Venenkatheter) oder die Gabe über ein fest implantiertes venöses Portsystem. Es werden folgende substanzabhängige Applikationsformen empfohlen (Schenck und Jäger 2006):
  • Peripher: Bleomycin, Cisplatin, Cyclophosphamid, Doxorubicin Adriamycin, Docetaxel, Epirubicin, Etoposid, 5-Fluouracil, Gemcitabin, Methotrexat, Mitoxantron, Paclitaxel und Vincristin.
  • Zentralvenös: Ifosfamid, Mitomycin C und Vinblastin.
Cave
Auch bei der Verwendung von Port-Systemen und Zentralvenenkathetern können Paravasate entstehen.

Risikofaktoren

Mit fortschreitender Entwicklung neuer uroonkologischer Therapiestrategien wachsen auch die Anforderungen an die Begleitmaßnahmen. Die Prävention und das Management von Paravasaten durch die Umsetzung von etablierten Leitlinien und Behandlungsstrategien sind eine obligate Voraussetzung zur Durchführung der uroonkologischen medikamentösen Therapie. Die einzige wirkungsvolle Prophylaxe von Paravasaten ist eine in allen Schritten sorgfältige und sachgerechte Applikation der Zytostatika.
Folgende Faktoren können zu Paravasatentstehung führen:
  • Fehlerhafte bzw. mangelhafte Punktionstechnik mit Fehllage der Applikationskanüle (d. h. die Kanüle liegt teilweise oder vollständig extraluminal des punktierten Blutgefäßes).
  • Mehrfache Punktionsversuche desselben Blutgefäßes. Hierdurch kommt es zu einer mehrfachen Perforation der Blutgefäßwand mit konsekutivem Austritt des applizierten Chemotherapeutikums in das Nachbargewebe.
  • Ungeeigneter Zugangsweg durch fehlerhafte Auswahl der Punktionsstelle. Mechanisch beanspruchte Venen in Gelenknähe und an Sehnen sind häufiger mit Paravasaten assoziiert (Ignoffo und Friedman 1980). Folgende Körperstellen haben eine vermehrte Belastung: Ellenbeuge, Handrücken und Handgelenk. Durch die gehäufte Beugung der Gelenke während der Infusion des Chemotherapeutikums kann es zur Dislokation, Abknickung der Kanüle und Perforation der Blutgefäßwand kommen.
  • Vermehrte Bewegung der Patienten während der Zytostatika-Infusion kann zur Verletzung der Wand des Blutgefäßes führen.
  • Dünne und fragile Venen z. B. bei Patienten unter einer Kortisontherapie und oder bei einer Phlebitis. Letztere Venen sollten für eine chemotherapeutische Applikation nicht verwendet werden.
  • Aber auch Patienten mit dauerhafter oraler Antikoagulation können als Risikogruppe für Paravasation betrachtet werden. Durch die Antikoagulation kann es bei der Punktion des Blutgefäßes zu Einrissen und Einblutungen in die Gefäßwand kommen, die einen extraluminalen Austritt des applizierten Chemotherapeutikums begünstigen können.
  • Bei wiederholter Applikation der Chemotherapie entsteht eine Neigung der punktierten Venen zur Vernarbung, Verhärtung und gar Stenosierung, sodass solche Venen nicht für eine Punktion geeignet sind.
  • Ein erhöhter Venendruck (z. B. nach Thrombosen, Thromboembolien, bei Rechtsherzinsuffizienz oder mediastinalen Tumoren mit V.-cava-superior-Syndrom) führt ebenfalls vermehrt zu Paravasaten.
  • Auch bei der Punktion von Extremitäten mit Lymphödemen nach Radiatio oder Lymphadenektomie ist die Gefahr eines Paravasates erhöht (Mullin et al. 2000).
  • Nicht ausreichende oder fehlende Information des Patienten über das Verhalten während der Chemotherapie führen zur erhöhten Paravasationsgefahr.
Cave
Eine sachgerechte und zweifelsfrei korrekte und kontrollierte Platzierung der Verweilkanüle ist die wichtigste Maßnahme zur Prävention einer Paravasation. Eine bevorzugte Lokalisation der Verweilkanüle stellt der Unterarm zwischen dem Hand- und dem Ellenbogengelenk dar.

Allgemeine Maßnahmen

Trotz sorgfältiger Beachtung der Präventionsrichtlinien und exakter Punktionstechnik kann eine Paravasation auftreten. Beim Auftreten eines Paravasates sind sowohl sofortige allgemeine als auch substanzspezifische Maßnahmen durchzuführen.
Das Gebiet um die Punktionsstelle muss inspiziert werden. Es sollte beobachtet werden, ob lokale Reaktionen wie z. B. Rötung, Schwellung, Überwärmung auftreten. Bei der Paravasation können Schmerzen sowie Spannungsgefühl in der betroffenen Extremität als erste Symptome auftreten. Das Paravasat kann aber auch primär beschwerdefrei auftreten und erst verzögert Beschwerden verursachen.
Folgende allgemeine sofortige Maßnahmen sind bei Verdacht auf ein Paravasat durchzuführen:
  • Sofortige Beendigung der Infusion!
  • Aspiration und Absaugen des Paravasates über den liegenden intravenösen Zugang. Dies ist in der Regel kaum möglich, sollte aber zumindest versucht werden.
  • Entfernung der Venenverweilkanüle unter Aspiration.
  • Markierung der Paravasatgrenzen und Dokumentation des Paravasates mittels einem geeigneten Paravasatdokumentationsbogen und Fotodokumentation.
  • Ruhigstellung und Hochlagern der betroffenen Extremität.
  • Lokale Kälte oder Wärme. Die Wahl ist substanzabhängig.
  • Substanzabhängige Anwendung eines lokalen Antidots.
  • Bei Paravasat eines gewebenekrotisierenden Zytostatikums: Frühzeitige chirurgische Vorstellung.
  • Regelmäßige Nachkontrollen des Paravasates bis zur Abheilung.

Spezifische Maßnahmen

Zusätzlich zu den allgemeinen Maßnahmen müssen im Falle einer Zytostatika-Paravasation substanzabhängige Therapiemaßnahmen angewandt werden. Als mögliche spezifische Maßnahmen können lokale physikalische Maßnahmen (trockene Kälte oder Wärme) sinnvoll sein. Darüber hinaus werden Antidote wie Hyaluronidase, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Dexrazoxan verwendet. Bei Paravasaten durch gewebereizende Zytostatika („Irritans“) sind in der Regel keine spezifischen Maßnahmen erforderlich. Die Anwendung eines Antidots ist aufgrund der geringen lokalen Gewebsschädigung nicht sinnvoll.

Trockene Kälte

Bei Doxorubicin-Paravasaten wird eine lokale Kühlung empfohlen. In Kombination mit DMSO kann lokale Kälte ebenfalls bei Anthrazyklin- und Cisplatin-Paravasation angewandt werden. Durch eine lokale Kühlung kommt es zur Vasokonstriktion, die zu einer verminderten lokalen Ausbreitung des Paravasates führt. Initial sollte die lokale Kühlung für 1 h eingeleitet werden. Anschließend sollte die Paravasatstelle mehrmals täglich für 15 min trocken gekühlt werden.

Trockene Wärme

Die lokale Anwendung trockener Wärme ist bei Paravasaten mit Vinkaalkaloiden (Vinblastin, Vincristin) empfohlen. Darüber hinaus sind positive Effekte bei Etoposid- und Dacarbazin-Paravasaten beschrieben. Durch Wärme kann eine Vasodilatation und damit eine Erhöhung der lokalen Blutzirkulation bewirkt werden, sodass die lokale Zytostatika-Absorption aus dem betroffenen Paravasatgebiet verbessert wird. Die Wärmeapplikation sollte 4-mal täglich über 20 min für 2–3 min erfolgen. Bei den genannten Substanzen führt die Kälteanwendung zur vermehrten Gewebsschädigung mit Steigerung der lokalen Toxizität.

Dimethylsulfoxid (DMSO)

Die topische DMSO-Anwendung als Antidot wird bei Paravasaten folgender Substanzen empfohlen: Anthrazykline, platinhaltige Verbindungen, Mitoxantron und Mitomycin C.
Dimethylsulfoxid (99 %ig) ist ein potenter Radikalenfänger und wird als lokales Antidot angewandt. Die DMSO-Lösung wird mit sterilen Wattetupfern lokal auf die Paravasatstelle sowie offen und ohne Verband aufgetragen. Die applizierte topische Antidotlösung trocknet an der Luft. Die DMSO-Behandlung soll 4- bis 6-mal täglich über eine Dauer von 7–14 Tagen durchgeführt werden.

Hyaluronidase

Das Enzym Hyaluronidase wird als Antidot in das betroffene Gewebe sternförmig injiziert. Bei Paravasaten von Vincaalkaloiden, Taxanen (Paclitaxel) und Ifosfamid kann Hyaluronidase (250–300 IE bis insgesamt 1500 IE) als Antidot lokal periläsional gespritzt werden. Das Antidot wird auf 2–6 ml Aqua dest. verdünnt und in Lokalanästhesie eingespritzt. Bei noch liegender venöser Verweilkanüle können auch 300 IE Hyaluronidase direkt in das Paravasat appliziert werden.

Dexrazoxane

Dexrazoxan verhindert als Eisenchelat-Bildner die Bildung von Zytostatikum-Eisen-Komplexen mit konsekutiver Entstehung von Hydroxylradikalen und oxidativer Gewebsschädigung. Diese Substanz ist Antidot der Wahl bei Anthrazyklin-Paravasaten. Dexrazoxan soll in 3 Dosen mit Beginn innerhalb von 6 h intravenös über einen venösen Zugang der kontralateralen Extremität verabreicht werden. Die Dosierung beträgt 500–2000 mg/m2 Körperoberfläche. Die Dexrazoxan-Behandlung wird nach 24 und 36 h wiederholt.

Allergische Reaktionen

Die allergische Reaktion ist eine überschießende Immunreaktion des Körpers auf allergene Stoffe und Substanzen. Die Allergie auf Zytostatika ist ein bekanntes Problem in der Onkologie mit steigender Prävalenz. Eine völlig unauffällige Anamnese im Hinblick auf allergische Reaktionen im Vorfeld ist kein Ausschlussfaktor für die Entwicklung einer Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Zytostatika. Die meisten Chemotherapeutika können allergische Reaktionen verursachen. Dabei reichen die allergischen Reaktionen von ausschließlichen Hauterscheinungen bis hin zu einem anaphylaktischen Schock.
Die Inzidenz der Überempfindlichkeitsreaktionen korreliert bei einigen Zytostatika mit der Zahl der verabreichten Therapiezyklen. Im Fall von Carboplatin steigt mit der Anzahl der verabreichten Therapiezyklen auch die Wahrscheinlichkeit einer anaphylaktischen Reaktion bei erneuter Applikation an. Bei Patienten mit weniger als 5 Zyklen Carboplatin steigt die Inzidenz einer Anaphylaxie von unter 1 % auf bis zu 20 % bei mehr als 7 Zyklen (Deubel et al. 2007). Eine effektive diagnostische Möglichkeit zur Prävention einer Allergie ist die Intrakutantestung. Diese Testung zeigt sehr gute negative prädiktive Werte von etwa 99 %. Bei positivem Intrakutantest ist eine Desensibilisierung bzw. Umstellung der Medikation zu erwägen. Die folgenden in der Uroonkologie verbreiterten Substanzen können zu allergischen Reaktionen führen:
  • Docetaxel,
  • Paclitaxel,
  • Cisplatin,
  • Carboplatin,
  • Doxorubicin,
  • Etoposid,
  • 5-Fluoruracil,
  • Methotrexat,
  • Mitomycin C,
  • Temsirolimus.
Auch durch die topische Anwendung von Zytostatika können sowohl lokale Haut- und Schleimhautreaktionen als auch systemische allergische Hautreaktionen und toxische Hautveränderungen verursacht werden. Klassisches Beispiel der topischen Chemo- und Immuntherapie in der Uroonkologie ist die Instillationstherapie beim Harnblasenkarzinom. Das Chemotherapeutikum Mitomycin C kann nach intravesikaler Instillation in geringen Mengen systemisch resorbiert werden. Dadurch können in seltenen Fällen systemische unerwünschte Wirkungen verursacht werden. Neben den lokalen Nebenwirkungen im Sinne einer irritativen Zystitis können bei bis zu 9 % der Patienten systemische allergische oder toxische Hautreaktionen unter Instillationsbehandlung auftreten (de Groot und Conemans 1991).
Als anaphylaktische Prophylaxe wird eine niedrige Dosis eines Kortikosteroids (z. B. Dexamethason oder Prednisolon) bzw. die Gabe von Antihistaminika vor der Applikation von Chemotherapeutika mit Allergiepotenzial als Prämedikation erforderlich.
Allergische Hautreaktionen sind grundsätzlich von anderen Haut- und Schleimhautveränderungen unter Zytostatikatherapie zu unterscheiden. Neben allergischen Hautreaktionen kann es unter Chemotherapie substanzabhängig zu verschiedenen unerwünschten Hautveränderungen wie Pigmentstörungen, Hypersensibilität, Fotosensibilität, Alopezie, Nagelveränderungen und erythematösen Hautveränderungen wie z. B. dem Hand-Fuß-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie) im Sinne einer Hauttoxizität kommen. Toxizitäten an Haut und Hautanhangsgebilden zählen zu den häufigen unerwünschten Wirkungen antineoplastischer Substanzen. Dazu zählen auch toxische Hautveränderungen, die unter dem klinischen Bild eines Erythems imponieren können. Folgende Substanzen können zum toxischen Erythem führen:
  • Methotrexat,
  • Bleomycin,
  • Etoposid.
Die unter den neuen Substanzklassen der Tyrosinkinase-Inhibitoren und Inhibitoren des „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) verursachten Hautreaktionen treten zumeist in Form akneiformer Exantheme in Erscheinung. Eine vermehrte Pigmentierung der Haut und der Schleimhäute werden durch folgende Chemotherapeutika verursacht: Etoposid, Cisplatin, Doxorubicin und Cyclophosphamid.
Ulzerationen der Mundschleimhäute können unter systemischer Anwendung von Methotrexat und Vincristin auftreten.

Anaphylaktischer Schock

Der anaphylaktische Schock ist die schwerste Form einer allergischen Reaktion. Es handelt sich hierbei um ein akutes und lebensbedrohliches Krankheitsbild. In der Initialphase eines allergischen Schocks entwickeln sich lokale erythematöse Hautveränderungen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Bronchospasmen. Folgend auf die Initialphase kommt es zu einer systemischen Reaktion mit generalisierten Hauterscheinungen, allergischem Asthma, Emesis, Diarrhö sowie exzessiver Vasodilatation und kardiovaskulärer Dysregulation, die zum Schock führen können.
Die erste Therapiemaßnahme bei einem anaphylaktischen Schock ist die sofortige Beendigung der Zytostatika-Infusion. Je nach Schweregrad der anaphylaktischen Reaktion ist eine intensivmedizinische Behandlung mit Kreislaufstabilisierung und ggf. Reanimation sowie Sicherung der Atemwege durch Intubation erforderlich.
Folgende medikamentöse Therapie erfolgt zur Behandlung des anaphylaktischen Schocks:

Zusammenfassung

  • Paravasat: Austritt der applizierten Injektionsflüssigkeit aus dem punktierten Blutgefäß in das umliegende Gewebe. Dadurch Gewebsschäden unterschiedlicher Schweregrade.
  • Hinsichtlich der Gewebsschädigung 3 Typen von Zytostatika unterscheidbar: gewebenekrotisierende, gewebereizende und nicht schädigende Zytostatika.
  • Erste Symptome: Schmerzen, Rötung und Induration an der Infusionsstelle.
  • Hauptrisikofaktor für Paravasatentstehung: fehlerhafte Punktionsstelle oder -technik. Sachgerechte und zweifelsfrei korrekte Platzierung der Verweilkanüle ist wichtigste Maßnahme zur Prävention.
  • Paravasatbehandlung durch allgemeine Sofortmaßnahmen, substanzabhängige spezifische Maßnahmen und Antidots: trockene Wärme, trockene Kälte sowie Dimethylsulfoxid (DMSO), Hyaluronidase und Dexrazoxan.
  • Allergische Reaktion gegenüber Zytostatika: häufiges Problem in der Onkologie. Reicht von isolierten Hauterscheinungen bis hin zum anaphylaktischen Schock. Auch topische Anwendung von Zytostatika z. B. als Instillationstherapie kann sowohl lokale Haut- und Schleimhautreaktionen als auch systemische allergische Hautreaktionen und Hauttoxizität verursachen.
  • Bei Zytostatika mit allergenem Potenzial niedrige Dosis eines Kortikosteroids bzw. Gabe von Antihistaminikum vor der Applikation als Prämedikation obligatorisch.
  • Allergische Hautreaktionen sind grundsätzlich von toxischen Haut- und Schleimhautveränderungen unter Zytostatikatherapie zu unterscheiden.
  • Anaphylaktischer Schock: schwerste Form einer allergischen Reaktion, stellt akut-lebensbedrohliches Krankheitsbild dar, bedarf je nach Schweregrad intensivmedizinischer Behandlung, Reanimation oder Intubation.
Literatur
De Groot AC, Conemans JM (1991) Systemic allergic contact dermatitis from intravesical instillation of the antitumor antibiotic mitomycin C. Contact Dermatitis 24:201–209CrossRefPubMed
Deubel M, Ring J, Darsow U (2007) Anaphylaktische Reaktionen auf Carboplatin. 19. Mainzer Allergie-Workshop, Mainz
Ener RA, Meglathery SB, Styler M (2004) Extravasation of systemic hemato-oncological therapies. Ann Oncol 15:858–862CrossRefPubMed
Ignoffo RJ, Friedman MA (1980) Therapy of local toxicities caused by extravasation of cancer chemotherapeutic drugs. Cancer Treat Rev 7:17–27CrossRefPubMed
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Schenck M, Jäger T (2006) Was muss ich praktisch bei der Umsetzung der Chemotherapie beachten. Urologe 45:572–579CrossRefPubMed