Orale Applikation von antineoplastischen Substanzen in der Tumortherapie

Als Monotherapie kommt Bicalutamid beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom in der Dosierung von 150 mg zum Einsatz. In der 50-mg-Dosierung wird Bicalutamid als Ergänzung zum Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon(LHRH)-Analogon (maximale Androgenblockade) eingesetzt. Die Behandlung mit Bicalutamid sollte mindestens 3 Tage vor Beginn einer LHRH-Analoga-Therapie bzw. zeitgleich mit einer chirurgischen Kastration begonnen werden.

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen. Durch die kompetitive Verdrängung von Testosteron und Dihydrotestosteron vom Androgenrezeptor wird durch Blockade die Rezeptoraktivierung verhindert. Aufgrund der unveränderten Androgen-Serumspiegel bleiben Libido und Potenz meist erhalten.

Oral. Die Tablette sollte unzerkaut als Ganzes mit Flüssigkeit geschluckt werden.

50 mg oder 150 mg. Eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich. Es gibt keine Erfahrung über die Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min). Eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz besteht die Möglichkeit einer Anreicherung des Arzneimittels.

Nach hepatischer Metabolisierung und einer Plasmaeliminationshalbwertszeit von ca. 1 Woche werden die Metaboliten zu ca. gleichen Teilen renal und biliär ausgeschieden.

Bei der Monotherapie mit Bicalutamid treten sehr häufig Brustschmerzen, Gynäkomastie, Hautausschläge und Asthenie auf. Häufig kommt es zur Anämie, zu Appetitlosigkeit, Depression, verminderter Libido, Hitzewallungen, Obstipation, Übelkeit, Transaminasenerhöhung, Haarwuchsstörungen, Hämaturie, Gewichtszunahme, Ödemen und erektiler Dysfunktion.

Zur Prophylaxe von Brustschmerzen/Gynäkomastie sollte vor Behandlungsbeginn eine Radiotherapie (2-mal 3 Gy) oder eine Mammektomie erfolgen. Alternativ kann Tamoxifen eingesetzt werden (experimentell). Bei Hitzewallung können Serotonin-Re-uptake-Hemmer oder Clonidin eingesetzt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid und Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid ist kontraindiziert. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Wirkstoffen wie Ciclosporin und Kalziumkanalblockern mit Bicalutamid ist evtl. eine Reduzierung der Dosis bei diesen Medikamenten erforderlich. Bei der Verordnung von Bicalutamid zusammen mit anderen Arzneimitteln, die die Arzneimitteloxidation in der Leber hemmen können (z. B. Cimetidin und Ketoconazol), kann es theoretisch zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Bicalutamid kommen, die wiederum zu einer Zunahme der Nebenwirkungen führen können. Bicalutamid kann Antikoagulanzien vom Cumarintyp (Warfarin) aus ihrer Proteinbindung verdrängen und somit die antikoagulative Wirkung verstärken.

Bicalutamid ist kontraindiziert bei Frauen und Kindern sowie bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff. Die gemeinsame Verabreichung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid ist kontraindiziert.

Flutamid als weiterer Vertreter der nichtsteroidalen Antiandrogene unterscheidet sich nur unwesentlich in Bezug auf die Nebenwirkungen. Zusätzlich zu den oben genannten Nebenwirkungen kann eine fulminante „Flutamid-Hepatitis“ mit extensiver Leberzellnekrose sowie eine Verfärbung (grün und bernsteinfarben) des Urins auftreten.

Enzalutamid ist in Europa zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-Therapie fortschreitet, zugelassen.

Oral.

160 mg (4 Kapseln) einmal täglich mit Wasser. Eine Dosisreduktion auf 120 oder 80 mg sollte bei wiederholtem Auftreten von Grad-3-Toxizitäten erfolgen. Keine Dosisreduktion bei milder Leberschädigung (Child-Pugh A) oder bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung. Bei einer Leberfunktionsschädigung (Child-Pugh B) sowie bei schwerer renaler Einschränkung sind engmaschige Kontrollen indiziert. Bei Patienten mit einer schweren Nieren- und Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) sollte kein Enzalutamid angewendet werden. Eine Dosisreduktion auf 80 mg täglich sollte bei der zusätzlichen Anwendung von CYP2C8-Inhibitoren erfolgen.

Enzalutamid verdrängt Androgene kompetitiv vom Androgenrezeptor und hemmt auf mehreren Ebenen die Androgenrezeptor-Signalkaskade. Zusätzlich zur Rezeptorblockade verhindert Enzalutamid die Translokation des Androgenrezeptorkomplexes in den Zellkern und reduziert die DNA-Bindung mit dem Androgenrezeptorkomplex.

Die Ausscheidung erfolgt zum überwiegenden Teil renal. Der Rest wird hepatisch eliminiert.

Sehr häufig unter der Therapie mit Enzalutamid treten Kopfschmerzen und „Flush-Symptomatik“ auf. Häufig treten Neutropenie, Halluzinationen, Angstzustände, Bluthochdruck, trockene Haut und Frakturen (nichtpathologische) auf. Selten kommen Krampfanfälle, Amnesie oder Leukopenien vor.

Auftretende Symptome können symptomatisch behandelt werden. Spezifische Maßnahmen sind nicht erforderlich.

Bei bekannter Unverträglichkeit gegen Enzalutamid sowie bei einer bestehenden oder geplanten Schwangerschaft. Xtandi enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Aus der AFFIRM-Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit einem Myokardinfarkt während der vergangenen 6 Monate oder mit instabiler Angina pectoris während der vergangenen 3 Monate, mit Herzinsuffizienz im NYHA (New York Heart Association)-Stadium III oder IV (außer bei einer linksventrikulären Auswurffraktion [LVEF] ≥45 %), mit einem langen QT-Intervall, mit einem QTcF >470 ms, Bradykardie oder einem unkontrolliertem Bluthochdruck. Dies sollte unbedingt berücksichtigt werden, da eine therapeutische Sicherheit von Enzalutamid bei dieser Patientengruppe bisher nicht definiert werden kann (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2013).

Abirateroneacetat ist gemeinsam mit Prednison oder Prednisolon zur Therapie von Patienten mit einem asymptomatischen oder mild symptomatischen metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom indiziert, bei denen noch keine Chemotherapie indiziert ist oder es während oder nach einer Docetaxel-Therapie zum Progress gekommen ist.

Abirateroneacetat wird im Körper zu Abiraterone konvertiert und blockiert das Enzym CYP17 (17,17α-Hydroxylase/C17,20-Lyase). Durch die Blockade dieses für die Androgenbiosynthese wichtigen Enzyms kommt es zur verminderten Androgensynthese in Prostata, Hoden und Nebenniere. Als Folge der Blockade des Synthesewegs kommt es zur vermehrten Bildung von Mineralkortikoiden.

Oral, einmal täglich 4 Kapseln à 250 mg in Kombination mit 10 mg Prednison oder Prednisolon. Zeitgleich zugeführte Nahrung kann zur erhöhten Resorption von Abiraterone führen. Daher sollte 2 h vor und 1 h nach Einnahme eine Nahrungskarenz eingehalten werden. Eine LHRH-Analogon/Antagonist-Therapie (alternativ chirurgische Kastration) sollte weitergeführt werden.

1000 mg pro Tag.

Die Metabolisierung und Ausscheidung von Abiraterone erfolgt zu 90 % hepatisch und zu 5–10 % renal. Bei milder Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) verlängert sich die Plasmahalbwertszeit von ca. 15 auf ca. 18 h. Diese Patienten bedürfen einer engmaschigen Kontrolle. Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung sollte kein Abiraterone verabreicht werden. Bei renaler Insuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig.

Sehr häufig: Harnwegsinfektionen, Hypokaliämie, arterieller Hypertonus, Diarrhö, periphere Ödeme.

Häufig: Hypertriglyceridämie, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Arrhythmie, Tachykardie, Dyspepsie, Hautausschlag, Hämaturie, Frakturen (keine pathologischen Frakturen).

Selten: Nebenniereninsuffizienz, Myopathie, Rhabdomyolyse.

Hepatotoxizität: In beiden Phase-III-Studien zeigten ca. 4–6 % der Patienten eine Leberfunktionsstörung in Form von Transaminasen- und Bilirubinerhöhungen der Grade 3. und 4. In der COU-AA-301-Studie wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung die Behandlung bis zur Normalisierung der Werte pausiert. In der COU-AA-302-Studie wurden Patienten mit bekannter Lebermetastasierung exkludiert, sodass aktuell nur wenig Erfahrung mit leberinsuffizienten Patienten existiert. Der Mechanismus der Hepatotoxizität ist aktuell noch ungeklärt.

Prednison/Prednisolon 10 mg täglich oral. Kalziumpräparate bei Osteoporose und Frakturprophylaxe. Antihypertensive Therapie.

Aktuell liegen keine klinischen Daten zu Wechselwirkungen vor. Abiraterone ist ein Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP2C8, welches z. B. auch Paclitaxel bzw. Repaglinide metabolisiert. Abiraterone ist ein Substrat des Enzyms CYP3A4. Die Anwendung von starken Inhibitoren wie Ketokonazol, Clarithromycin, Indinavir etc. sowie von Induktoren wie Phenytoin, Rifampicin oder Phenobarbital sollte vermieden werden.

Bekannte Allergie gegen Abiraterone oder einen Inhaltsstoff der Kapsel. Nicht sicher ausgeschlossene Schwangerschaft. Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C).

Apalutamid ist zur Therapie von Patienten mit einem nicht metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit hohem Metastasierungsrisiko oder in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom indiziert.

Apalutamid ist ein selektiver Androgenrezeptor(AR)-Inhibitor, der direkt an die Liganden-bindende Domäne des AR bindet. Apalutamid verhindert die nukleäre Translokation des AR, hemmt die DNA-Bindung, hemmt die AR-vermittelte Transkription und zeigt keine agonistische Aktivität am Androgenrezeptor. Die Behandlung mit Apalutamid vermindert die Proliferation der Tumorzellen und steigert die Apoptose, wodurch es zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität kommt. Ein Hauptmetabolit, N-Desmethylapalutamid zeigte in vitro ein Drittel der Aktivität von Apalutamid.

Die Dosierung beträgt 240 mg (vier 60 mg Tabletten) oral als tägliche Einmalgabe.

Bei der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, soll die medizinische Kastration mit einem Gonadotropin-freisetzenden Hormonanalogon (GnRHa) fortgeführt werden.

Die Elimination von Apalutamid und die Bildung seines aktiven Metaboliten N-Desmethylapalutamid erfolgt primär hepatisch im Steady-State gleichermaßen sowohl durch CYP2C8 als auch durch CYP3A4. Veränderungen der Bioverfügbarkeit sind bei kombinierter Einnahme von Gemfibrozil, Clopidogrel, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Claithromycin,Omeprazol, S-Warfarin, Darunavir, Felodipin, Midazolam, Diazepam, Omeprazol, Statinen und Metotrexat, Levothyroxin und Valproinsäure zu erwarten.

Bei milder oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A bzw. B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung sollte kein Apalutdamid verabreicht werden. Bei renaler Insuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig.

Sehr häufig: Hitzewallungen, Hypertonie, Diarrhö, Hautausschlag, Arthralgie, Fatigue, Gewichtsverlust.

Häufig: Hypothyreose, Hypercholesterinemie, Dysgeusie, ischämische Herzerkrankung, Pruritus, Muskelspasmen.

Keine spezifischen supportiven Medikamente bzw. Maßnahmen. Die Behandlung der Nebenwirkungen erfolgt symptomorientiert.

Es ist nicht bekannt, ob Apalutamid oder seine Metaboliten in das Sperma übergehen. Erleada könnte den sich entwickelnden Fetus schädigen. Patienten, die Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter haben, sollen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Einnahme von Erleada ein Kondom in Verbindung mit einer weiteren hochwirksamen Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Kontraindiziert ist Apalutamid bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) oder bei Allergien gegen Bestandteile der Filmtablette.

Darolutamid wird angewendet zur Behandlung erwachsener Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen.

Darolutamid ist ein Androgenrezeptor (AR)-Inhibitor mit einer flexiblen, polar substituierten Pyrazolstruktur, der mit hoher Affinität direkt an die Liganden-bindende Domäne des Rezeptors bindet.Darolutamid hemmt kompetitiv die Androgenbindung, die Translokation des AR in den Zellkern sowie die AR-vermittelte Transkription.

Die täglich Dosierung beträgt 1200 mg (2 × 300 mg Tabletten zwei mal täglich).

Bei der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, soll die medizinische Kastration mit einem Gonadotropin-freisetzenden Hormonanalogon (GnRHa) fortgeführt werden.

Die Elimination von Darolutamid erfolgt zu 2/3 renal und 1/3 hepatisch.

Die Anwendung von starken CYP3A4- und P-gp-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut, Phenytoin und Rifampicin) während der Behandlung mit Darolutamid kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Darolutamid führen und wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist keine alternative Therapieoption verfügbar. Bei gleichzeitiger Anwendung sollte ein alternatives Arzneimittel mit geringerem Potential, CYP3A4 oder P-gp zu induzieren, in Erwägung gezogen werden.

Die Patienten sind bzgl. Nebenwirkungen von BCRP-, OATP1B1- und OATP1B3-Substraten zu überwachen, da die gleichzeitige Verabreichung von Darolutamid einen Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Substrate bewirken kann.

Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin sollte vermieden werden, es sei denn, es ist keine alternative Therapieoption verfügbar.

Bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A bzw. B) ist mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit zu rechnen. Bei Patienten mit einer schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörung sollte aufgrund fehlender Daten kein Darolutamid verabreicht werden.

Sehr häufig: Fatique/Erschöpfungzustände, Neutropenie, Bilirubin-Erhöhung, AST-Erhöhung.

Häufig: ischämische Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Frakturen.

Keine spezifischen supportiven Medikamente bzw. Maßnahmen. Die Behandlung der Nebenwirkungen erfolgt symptomorientiert.

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Basierend auf Studienergebnissen zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wird die männliche Fertilität wahrscheinlich beeinträchtigt. Dies steht im Einklang mit der pharmakologischen Aktivität von Darolutamid.

Kontraindiziert ist Darolutamid bei schwerer Leber- bzw. Nierenfunktionsstörung, oder bei Allergien gegen Bestandteile der Filmtablette.

Olaparib ist zur Behandlung von metastasiertem Prostatakrebs bei Männern mit Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen‚ bei denen eine medizinische oder chirurgische Behandlung zur Senkung der Testosteronspiegel (Kastration) nicht gewirkt hat und deren Krebs sich nach einer Behandlung mit anderen Prostatakrebsarzneimitteln, einschließlich eines neuen Hormontherapeutikums, verschlechtert hat zugelassen. Olaparib wird außerdem zur Behandlung des Mamma- und Pankreaskarzinom eingesetzt.

Der Wirkstoff in Lynparza, Olaparib, hemmt die Wirkung von als humane Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) bezeichneten Enzymen, die im Rahmen der Zellteilung an der Reparatur beschuldigter DNA in den Zellen (sowohl in normalen als auch in Krebszellen) beteiligt sind. Krebszellen mit Mutationen wie BRCA1- oder BRCA2-Mutationen sind stärker von PARP abhängig, um ihre DNA reparieren und sich weiter teilen zu können. Wenn also die PARP blockiert wird, kann die beschädigte DNA in den Krebszellen nicht repariert werden. Dies hat zur Folge, dass die Krebszellen absterben.

Die empfohlene Dosierung von Lynparza® Filmtabletten beträgt 300 mg 2 × täglich (zwei Tabletten à 150 mg), die zweimal täglich oral unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (insgesamt 600 mg täglich). Sollte eine Dosisänderung notwendig sein, kommen die die 100 mg Filmtabletten zum Einsatz, sodass um jeweils 100 mg Tagesdosis reduziert werden kann.

Die Metabolisierung und Ausscheidung von Olaparib erfolgt in nahezu gleichen Anteilen renal und hepatisch. Der Hauptanteil wird als Metaboliten ausgeschieden. Bei leichter oder milder Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A/B) ist keine Dosisanpassung nötig. Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen nicht vor. Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 51–80ml/min) ist keine Dosisanpassung nötig. Bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min) ist eine Dosisanpassung zu empfehlen. Daten zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min liegen nicht vor.

Sehr häufig: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Appetitlosigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Dysgeusie

Häufig: Lymphopenie, Hautausschlag,

Selten: Überempfindlichkeit, Dermatitis, Angioödem

In den durchgeführten Studien wurden hämatologische Toxizitäten berichtet. Am häufigsten traten dabei Anämien in leichter oder mäßiger Ausprägung auf. Bei schwerwiegender hämatologischer Toxizität sollte die Behandlung unterbrochen werden. Nach vierwöchiger Stabilisierung sollte eine Knochenmarks und/oder zytogenetische Blutanalyse durchgeführt werden.

In weniger als 1,5 % der Fälle der klinischen Studien zu Olaparib entwickelten die Patienten ein Myelodysplastisches Syndrom (MDS) bzw. eine akute myeloische Leukämie (AML), die in der Mehrheit der Fälle tödlich verlief. Bei Verdacht auf ein MDS oder AML sollte Olaparib abgesetzt und eine hämatologische Therapie eingeleitet werden.

Keine spezifischen supportiven Medikamente bzw. Maßnahmen. Die Behandlung der Nebenwirkungen erfolgt symptomorientiert bzw. es muss die Dosisreduktion oder Therapiepausierung erfolgen.

Klinische Studien von Olaparib in Kombination mit anderen onkologischen Arzneimitteln, einschließlich DNA-schädigender Wirkstoffe, zeigen eine Potenzierung und Verlängerung der myelosuppressiven Toxizität. Die als Monotherapie empfohlene Lynparza-Dosis ist nicht für eine Kombinationstherapie mit myelosuppressiven onkologischen Arzneimitteln geeignet.

CYP3A4/5 sind die Isoenzyme, die hauptsächlich für die metabolische Clearance von Olaparib verantwortlich sind. Die Kombination mit bekannten Inhibitoren von CYP3A (z. B. Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Cobicistat, Verapamil, etc.) wird nicht empfohlen. Die Reduktion bei starken Inhibitoren sollte auf eine Tagesdosis von 200mg angepasst werden.

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) bzw. bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation C) ist von der Anwendung abzuraten.