Die Urologie
Autoren
E. Heinrich und A. Strauß

Orale Applikation von antineoplastischen Substanzen in der Tumortherapie

Neben der stets größer werdenden Gruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms werden in diesem Kapitel die Anwendung von Bicalutamid sowie die Gruppe der „neuen“ oralen Hormontherapien beim Prostatakarzinom beschrieben. Neben der immer komplexer werdenden Indikationsstellung stellt die Durchführung der Supportivtherapie hohe Anforderungen an Patient und Behandler.

Bicalutamid

Anwendung

Als Monotherapie kommt Bicalutamid beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom in der Dosierung von 150 mg zum Einsatz. In der 50-mg-Dosierung wird Bicalutamid als Ergänzung zum Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon(LHRH)-Analogon (maximale Androgenblockade) eingesetzt. Die Behandlung mit Bicalutamid sollte mindestens 3 Tage vor Beginn einer LHRH-Analoga-Therapie bzw. zeitgleich mit einer chirurgischen Kastration begonnen werden.

Wirkmechanismus

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen. Durch die kompetitive Verdrängung von Testosteron und Dihydrotestosteron vom Androgenrezeptor wird durch Blockade die Rezeptoraktivierung verhindert. Aufgrund der unveränderten Androgen-Serumspiegel bleiben Libido und Potenz meist erhalten.

Applikationsform

Oral. Die Tablette sollte unzerkaut als Ganzes mit Flüssigkeit geschluckt werden.

Dosierung

50 mg oder 150 mg. Eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich. Es gibt keine Erfahrung über die Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min). Eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz besteht die Möglichkeit einer Anreicherung des Arzneimittels.

Elimination

Nach hepatischer Metabolisierung und einer Plasmaeliminationshalbwertszeit von ca. 1 Woche werden die Metaboliten zu ca. gleichen Teilen renal und biliär ausgeschieden.

Toxizitäten

Bei der Monotherapie mit Bicalutamid treten sehr häufig Brustschmerzen, Gynäkomastie, Hautausschläge und Asthenie auf. Häufig kommt es zur Anämie, zu Appetitlosigkeit, Depression, verminderter Libido, Hitzewallungen, Obstipation, Übelkeit, Transaminasenerhöhung, Haarwuchsstörungen, Hämaturie, Gewichtszunahme, Ödemen und erektiler Dysfunktion.

Supportivmaßnahmen

Zur Prophylaxe von Brustschmerzen/Gynäkomastie sollte vor Behandlungsbeginn eine Radiotherapie (2-mal 3 Gy) oder eine Mammektomie erfolgen. Alternativ kann Tamoxifen eingesetzt werden (experimentell). Bei Hitzewallung können Serotonin-Re-uptake-Hemmer oder Clonidin eingesetzt werden.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid und Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid ist kontraindiziert. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Wirkstoffen wie Ciclosporin und Kalziumkanalblockern mit Bicalutamid ist evtl. eine Reduzierung der Dosis bei diesen Medikamenten erforderlich. Bei der Verordnung von Bicalutamid zusammen mit anderen Arzneimitteln, die die Arzneimitteloxidation in der Leber hemmen können (z. B. Cimetidin und Ketoconazol), kann es theoretisch zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Bicalutamid kommen, die wiederum zu einer Zunahme der Nebenwirkungen führen können. Bicalutamid kann Antikoagulanzien vom Cumarintyp (Warfarin) aus ihrer Proteinbindung verdrängen und somit die antikoagulative Wirkung verstärken.

Kontraindikationen

Bicalutamid ist kontraindiziert bei Frauen und Kindern sowie bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff. Die gemeinsame Verabreichung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid ist kontraindiziert.

Besonderheiten

Flutamid als weiterer Vertreter der nichtsteroidalen Antiandrogene unterscheidet sich nur unwesentlich in Bezug auf die Nebenwirkungen. Zusätzlich zu den oben genannten Nebenwirkungen kann eine fulminante „Flutamid-Hepatitis“ mit extensiver Leberzellnekrosen sowie eine Verfärbung (grün und bernsteinfarben) des Urins auftreten.

Enzalutamid

Anwendung

Enzalutamid ist in Europa zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-Therapie fortschreitet, zugelassen.

Applikationsform

Oral.

Dosierung

160 mg (4 Kapseln) einmal täglich mit Wasser. Eine Dosisreduktion auf 120 oder 80 mg sollte bei wiederholtem Auftreten von Grad-3-Toxizitäten erfolgen. Keine Dosisreduktion bei milder Leberschädigung (Child-Pugh A) oder bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung. Bei einer Leberfunktionsschädigung (Child-Pugh B) sowie bei schwerer renaler Einschränkung sind engmaschige Kontrollen indiziert. Bei Patienten mit einer schweren Nieren- und Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) sollte kein Enzalutamid angewendet werden. Eine Dosisreduktion auf 80 mg täglich sollte bei der zusätzlichen Anwendung von CYP2C8-Inhibitoren erfolgen.

Wirkmechanismus

Enzalutamid verdrängt Androgene kompetitiv vom Androgenrezeptor und hemmt auf mehreren Ebenen die Androgenrezeptor-Signalkaskade. Zusätzlich zur Rezeptorblockade verhindert Enzalutamid die Translokation des Androgenrezeptorkomplexes in den Zellkern und reduziert die DNA-Bindung mit dem Androgenrezeptorkomplex.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt zum überwiegenden Teil renal. Der Rest wird hepatisch eliminiert.

Toxizitäten

Sehr häufig unter der Therapie mit Enzalutamid treten Kopfschmerzen und „Flush-Symptomatik“ auf. Häufig treten Neutropenie, Halluzinationen, Angstzustände, Bluthochdruck, trockene Haut und Frakturen (nichtpathologische) auf. Selten kommen Krampfanfälle, Amnesie oder Leukopenien vor.
In Bezug auf ein gesteigertes Risiko von Krampfanfällen ist bei der Anwendung von Enzalutamid besondere Vorsicht geboten bei Patienten mit bekannter Epilepsie oder folgenden Risikofaktoren für das Auftreten von Krampfanfällen: Gehirnverletzung, Schlaganfall, primärer Hirntumor, Hirnmetastasen oder Alkoholismus.

Supportivmaßnahmen

Auftretende Symptome können symptomatisch behandelt werden. Spezifische Maßnahmen sind nicht erforderlich.

Wechselwirkungen

CYP2C8-Inhibitoren und -Induktoren

CYP2C8 spielt eine wesentliche Rolle bei der Elimination von Enzalutamid, starke Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder Induktoren (z. B. Rifampicin) von CYP2C8 sollten daher zusammen mit Enzalutamid nicht – oder nur mit großer Vorsicht – eingenommen werden. Wenn eine Therapie mit einem starken CYP2C8-Inhibitor dennoch medizinisch unverzichtbar ist, sollte eine Dosisreduktion von Enzalutamid auf 80 mg täglich erfolgen.

CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren

CYP3A4 spielt eine untergeordnete Rolle bei der Metabolisierung von Enzalutamid, daher ist keine Dosisanpassung von Enzalutamid erforderlich.

Möglicher Einfluss von Enzalutamid auf andere Arzneimittel

Da Enzalutamid viele Enzyme sowie die Synthese vieler Enzyme und Transportproteine induziert, sind Interaktionen mit vielen Arzneimitteln zu erwarten. Änderungen von Plasmakonzentration bis zur Hemmung der klinischen Wirkung und Metabolitenbildung sind möglich. Zu den durch Enzalutamid induzierbaren Enzymen zählen: CYP3A4 (in Leber und Darm), CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 und Uridin-5′-diphospho-Glucuronosyltransferase; das Transportprotein P-gp und möglicherweise auch das Multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2), das Breast cancer resistance protein (BCRP) und das Organic anion transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1).
Betroffen sind folgende Arzneimittelgruppen:
  • Analgetika (z. B. Fentanyl, Tramadol; Paracetamol),
  • Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Doxycyclin),
  • Krebsarzneimittel (z. B. Cabazitaxel),
  • Antikoagulanzien (z. B. Acenocoumarol, Warfarin),
  • Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Clonazepam, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure),
  • Antipsychotika (z. B. Haloperidol),
  • Beta-Blocker (z. B. Bisoprolol, Propranolol),
  • Kalziumantagonisten (z. B. Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil),
  • Herzglykoside (z. B. Digoxin),
  • Kortikosteroide (z. B. Dexamethason, Prednisolon),
  • Antivirale HIV-Medikamente (z. B. Indinavir, Ritonavir),
  • Hypnotika (z. B. Diazepam, Midazolam, Zolpidem),
  • Statine, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden (z. B. Atorva, Simvastatin),
  • Schilddrüsenhormone (z. B. Levothyroxin).
Enzalutamid wurde bei In-vivo-Studien als starker Induktor von CYP3A4 und moderater Induktor von CYP2C9 und CYP2C19 beschrieben. Die Einnahme von Enzalutamid (1-mal 160 mg/Tag) zusammen mit einer Einmalgabe von sensitiven CYP-Substraten bei Patienten mit Prostatakarzinom führte dabei zu folgenden, klinisch relevanten Veränderungen:
1.
Abnahme der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 86 %,
 
2.
Abnahme der AUC von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 56 %,
 
3.
Abnahme der AUC von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 70 %.
 
Das volle Induktionspotenzial von Enzalutamid zeigt sich dabei eventuell erst 4 Wochen nach Therapiebeginn, wenn die Plasmakonzentration von Enzalutamid konstant ist, zudem muss nach Beendigung der Therapie die Halbwertszeit von ca. 6 Tagen bei der Anpassung der interagierenden Medikamente berücksichtigt werden.
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid ein Inhibitor des Effluxtransporters P-gp sein könnte. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z. B. Colchicin, Dabigatranetexilat, Digoxin), sollten daher hier mit Vorsicht eingesetzt werden (Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Stand 2013).

Kontraindikationen

Bei bekannter Unverträglichkeit gegen Enzalutamid sowie bei einer bestehenden oder geplanten Schwangerschaft. Xtandi enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Patienten mit einem Myokardinfarkt während der vergangenen 6 Monate oder mit instabiler Angina pectoris während der vergangenen 3 Monate, mit Herzinsuffizienz im NYHA (New York Heart Association)-Stadium III oder IV (außer bei einer linksventrikulären Auswurffraktion [LVEF] ≥45 %), einem langen QT-Intervall, mit einem QTcF >470 ms, Bradykardie oder einem unkontrolliertem Bluthochdruck wurden aus der AFFIRM-Studie ausgeschlossen. Dies sollte unbedingt berücksichtigt werden, da eine therapeutische Sicherheit von Enzalutamid bei dieser Patientengruppe bisher nicht definiert werden kann (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2013).

Abirateroneacetat

Anwendung

Abirateroneacetat ist gemeinsam mit Prednison oder Prednisolon zur Therapie von Patienten mit einem asymptomatischen oder mild symptomatischen metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom indiziert, bei denen noch keine Chemotherapie indiziert ist oder es während oder nach einer Docetaxel-Therapie zum Progress gekommen ist.

Wirkmechanismus

Abirateroneacetat wird im Körper zu Abiraterone konvertiert und blockiert das Enzym CYP17 (17,17α-Hydroxylase/C17,20-Lyase). Durch die Blockade dieses für die Androgenbiosynthese wichtigen Enzyms kommt es zur verminderten Androgensynthese in Prostata, Hoden und Nebenniere. Als Folge der Blockade des Synthesewegs kommt es zur vermehrten Bildung von Mineralkortikoiden.

Applikationsform

Oral, einmal täglich 4 Kapseln à 250 mg in Kombination mit 10 mg Prednison oder Prednisolon. Zeitgleich zugeführte Nahrung kann zur erhöhten Resorption von Abiraterone führen. Daher sollte 2 h vor und 1 h nach Einnahme eine Nahrungskarenz eingehalten werden. Eine LHRH-Analogon/Antagonist-Therapie (alternativ chirurgische Kastration) sollte weitergeführt werden.

Dosierung

1000 mg pro Tag.

Elimination

Die Metabolisierung und Ausscheidung von Abiraterone erfolgt zu 90 % hepatisch und zu 5–10 % renal. Bei milder Leberfunktionstörung (Child-Pugh B) verlängert sich die Plasmahalbwertszeit von ca. 15 auf ca. 18 h. Diese Patienten bedürfen einer engmaschigen Kontrolle. Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung sollte kein Abiraterone verabreicht werden. Bei renaler Insuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig.

Toxizitäten

Sehr häufig: Harnwegsinfektionen, Hypokaliämie, arterieller Hypertonus, Diarrhö, periphere Ödeme.
Häufig: Hypertriglyceridämie, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Arrhythmie, Tachykardie, Dyspepsie, Hautausschlag, Hämaturie, Frakturen (keine pathologischen Frakturen).
Selten: Nebenniereninsuffizienz, Myopathie, Rhabdomyolyse.
Hepatotoxizität: In beiden Phase-III-Studien zeigten ca. 4–6 % der Patienten eine Leberfunktionsstörung in Form von Transaminasen- und Bilirubinerhöhungen der Grade 3 und 4. In der COU-AA-301-Studie wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung die Behandlung bis zur Normalisierung der Werte pausiert. In der COU-AA-302-Studie wurden Patienten mit bekannter Lebermetastasierung exkludiert, sodass akutell nur wenig Erfahrung mit leberinsuffizienten Patienten existiert. Der Mechanismus der Hepatotoxizität ist aktuell noch ungeklärt.

Supportivmaßnahmen

Prednison/Prednisolon 10 mg täglich oral. Kalziumpräparate bei Osteoporose und Frakturprophylaxe. Antihypertensive Therapie.

Wechselwirkungen

Aktuell liegen keine klinischen Daten zu Wechselwirkungen vor. Abiraterone ist ein Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP2C8, welches z. B. auch Paclitaxel bzw. Repaglinide metabolisiert. Abiraterone ist ein Substrat des Enzyms CYP3A4. Die Anwendung von starken Inhibitoren wie Ketokonazol, Clarithromycin, Indinavir etc. sowie von Induktoren wie Phenytoin, Rifampicin oder Phenobarbital sollte vermieden werden.

Kontraindikationen

Bekannte Allergie gegen Abiraterone oder einen Inhaltsstoff der Kapsel. Nicht sicher ausgeschlossene Schwangerschaft. Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C).

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Siehe Tab.  1 .
Tab. 1
Tyrosinkinase-Inhibitoren
 
Sunitinib
Sorafinib
Pazopanib
Axitinib
Anwendung
Fortgeschrittenes oder metastasiertes Nierenzellkarzinom, First Line
Fortgeschrittenes oder metastasiertes Nierenzellkarzinom, Second Line
Fortgeschrittenes oder metastasiertes Nierenzellkarzinom, First Line
Fortgeschrittenes oder metastasiertes Nierenzellkarzinom, Second Line
Wirkmechanismus
VEGFR1–3, PDGFR-α und -β, c-Kit, FLT3
VEGFR2 und 3, PDGFR-β, c-Kit, via Raf-1
VEGFR1–3, PDGFR-α und -β, c-Kit
VEGFR1–3, PDGFR-α und -β, c-Kit
Applikationsform
Oral
Oral
Oral
Oral
Dosierung
50 mg 1-mal täglich (abends), 4 Wochen Therapie und 2 Wochen Pause
800 mg Tagesdosis, 2 Tabletten à 200 mg morgens und abends
800 mg 1-mal täglich
10 mg Tagesdosis. 5 mg 2-mal täglich
Dosisreduktion
Pausierung bei CTC-Grad-3-Toxizitäten, bei Erholung ≤ Grad 2 normale Dosierung weiter, Dosisreduktion um eine Stufe (50/37,5/25 mg) bei Grad-4-Toxizitäten, nach Erholung auf ≤ Grad 2
Bei hämatologischen Grad 3 CTC Dosisreduktion um eine Stufe (400 mg); bei Grad 4 Pausierung und nach Erholung auf Grad 3 Dosisreduktion um eine Stufe (400 mg). Bei sonstigen Grad 3, nach Erholung auf Grad 2, Dosisreduktion um eine Stufe. Grad-4-Toxizitäten: Abbruch. Dosislevel: 0: 200 mg 2–0–2, –1: 200 mg 0–0–2; –2: 200 mg 0–02 jeden 2. Tag
Kreatinin-Clearance <30 ml/min, Child-Pugh B, Grad 2 Hautveränderungen; therapieresistenter Hypertonus
Child-Pugh B: Reduktion auf 2 mg 1–0–1; Child-Pugh C (nicht getestet); Proteinurie: mäßig: Dosisreduktion; schwer: Pausierung bis Erholung. Pausierung bei Patienten mit V. a. posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
Elimination:
biliär > renal
biliär > renal
biliär > renal
biliär > renal
Häufigsten Nebenwirkungen
Magen/Darmprobleme, Stomatitis, Emesis; Neutropenie; Schmerzen; Erschöpfung; Hypertonie; Hautveränderungen ; Veränderung der Haarfarbe; Schilddrüsenunterfunktion
Magen/Darmprobleme (Übelkeit, Emesis, Diarrhö); Lymphopenie; Schmerzen; Müdigkeit, Hypertonie, Blutungen; Hautveränderungen; Alopezie, Anämie; Stomatitis; Asthenie; Fieber; exfoliative Dermatitis; Tinnitus; Heiserkeit; Sensibilitätsstörungen
Durchfall, Verfärbung der Haare, Bluthochdruck, Übelkeit, Fatigue, Anorexie, Erbrechen, Geschmacksstörung, erhöhte Alaninminotransferase- und Aspartataminotransferase-Werte
Diarrhö, Emesis; Nausea, Stomatitis; Obstipation; Hypothyreose; Appetitlosigkeit; Kopfschmerzen; Hypertonie; Hand-Fuß-Syndrom; Aussschlag; trockene Haut; embolische und thromboembolische Ereignisse
Supportivmaßnahmen
Antiemetika, G-CSF, Antihypertensiva, „Schonen der Hände und Füße“ und intensive Hautpflege, kühlende Hand- und Fußbäder, Loperamid, Octreotid, Elektrolytausgleich, Mundhygiene; Vermeidung von Alkohol und Nikotin; weiche Zahnbürste
Antiemetika, G-CSF, Antihypertensiva, „Schonen der Hände und Füße“ und intensive Hautpflege, kühlende Hand- und Fußbäder, Loperamid, Octreotid, Elektrolytausgleich; Mundhygiene; Vermeidung von Alkohol und Nikotin; weiche Zahnbürste
Antiemetika, G-CSF, Antihypertensiva, „Schonen der Hände und Füße“ und intensive Hautpflege, kühlende Hand- und Fußbäder, Loperamid, Octreotid, Elektrolytausgleich, Mundhygiene; Vermeidung von Alkohol und Nikotin; weiche Zahnbürste
Antiemetika, G-CSF, Antihypertensiva, „Schonen der Hände und Füße“ und intensive Hautpflege, kühlende Hand- und Fußbäder, Loperamid, Octreotid, Elektrolytausgleich; Mundhygiene; Vermeidung von Alkohol und Nikotin; weiche Zahnbürste
Wechselwirkungen
CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren: Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol
Medikamente die über UGT1A1/9-Stoffwechselweg ausgeschieden werden (Irinotecan); Docetaxel; Neomycin; erhöhte Mortalität in Kombination mit Cisplatin
CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren: Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol, Grapefruitsaft
CYP3A4/5-Induktoren/Inhibitoren: Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol; CYP1A2- und CYP2C19-Inhibitoren
Kontraindikationen
Mehrfach Grad-4-Toxizitäten; Überempfindlichkeit; Child-Pugh C (nicht untersucht); Schwangerschaft/Stillzeit
Grad-4-Toxizitäten; Überempfindlichkeit; Child-Pugh C; Schwangerschaft/Stillzeit
Child-Pugh C; bekannte Allergie; Schwangerschaft/Stillzeit
Child-Pugh C und Kreatinin-Clearance <15 ml/min (nicht untersucht). Überempfindlichkeit; Schwangerschaft/Stillzeit
C-Kit Tyrosinkinase KIT, CTC Common Toxicity Criteria, FLT3 FMS-like Tyrosinkinase 3, G-CSF Granulozyten-koloniestimulierender Faktor, PDGFR „platelet-derived growth factor receptor‟, VEGFR „vascular endothelian growth factor receptor‟

Zusammenfassung

  • Größte Gruppe der oralen Chemotherapeutika: Tyrosinkinase-Inhibitoren.
  • Supportivtherapie hat hohen Stellenwert, vor allem in Hinblick auf Blutdruck, Haut und Schleimhäute; entscheidet oft über Dauer der Anwendung.
  • Orale Therapien des Prostatakarzinoms:
    • Bicalutamid: 150 mg täglich nur als Monotherapie zugelassen,
    • Abiraterone: begleitende Supportivtherapie mit Prednison, Anpassung der Nahrungsaufnahme,
    • Enzalutamid: auf Leberfunktionstörungen und Neutropenien achten.
Literatur
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) (2013) Xtandi (Enzalutamid). Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Stand 11/2013. http://​www.​akdae.​de. Zugegriffen am 26.08.2014.