Die Urologie
Autoren
P. Fornara und F. Kawan

Phäochromozytom

Phäochromozytome sind in der Regel benigne Nebennierentumoren, die aus chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks hervorgehen. Phäochromozytome produzieren und speichern Kathecholamine, 10–15 % sind maligne. Klinisches Hauptsymptom ist eine arterielle Hypertonie, entweder in persistierender Form oder anfallsweise. Der laborchemische Nachweis gelingt durch die Bestimmung der Katecholamine und deren Metabolite im 24-h-Sammelurin. Bei organbegrenzten Phäochromozytomen ist die operative Entfernung Therapie der Wahl. Bei Inoperabilität oder metastasierten Erkrankungsstadien sollte konservativ therapiert werden.

Epidemiologie

Die Inzidenz beträgt in der Literatur etwa 1–2/1.000.000 Einwohner pro Jahr (Goldstein et al. 1999; Pacak et al. 2001). Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen dem 40. und 50. Lebensjahrzehnt, wobei hereditäre Formen auch vor dem 40. Lebensjahr auftreten können. Die Häufigkeitsangaben von Phäochromozytomen bei Hypertoniepatienten schwanken zwischen 1 und 5 auf 1.000 Patienten (Omura 2004). Da in Autopsiestudien für dieses Patientenkollektiv jedoch eine etwa 6-mal höhere Inzidenz beobachtet wurde, ist davon auszugehen, dass Phäochromozytome zu Lebzeiten häufig unerkannt bleiben (Khorram-Menesh et al. 2004).
Im Rahmen hereditärer Syndrome treten Phäochromozytome in bis zu 25 % der Fälle auf. Zu den wichtigsten Syndromen zählen die multiple endokrine Neoplasie (MEN), Typ 2, bei der eine Mutation des RET-Protoonkogens vorliegt, das von-Hippel-Lindau-Syndrom, Typ 2 mit einer Mutation im VHL-Gen und die Neurofibromatose, Typ 1 (Morbus Recklinghausen), bei der das Neurofibromatose-Typ-1-Gen mutiert ist.

Ätiologie und Pathogenese

Phäochromozytome gehen aus chromaffinen Zellen hervor und sind in 80–90 % im Nebennierenmark lokalisiert. In der Fetalzeit sind chromaffine Zellen zwar ubiquitär im Körper verteilt, nach der Geburt aber nur noch im Nebennierenmark nachweisbar. Hieraus erklärt sich das extraadrenale Vorkommen von Phäochromozytomen in ca. 10–20 % der Fälle, dann in den sympathischen paravertebralen Ganglien als sog. Paragangliome.
Je nach histologischem Entwicklungsgrad differenziert man Ganglioneurome, Neuroblastome und Phäochromozytome. Die Tumoren produzieren und speichern Katecholamine. Obwohl Ganglioneurome und Neuroblastome keinerlei endokrine Aktivität zeigen, werden Vorstufen bzw. Metaboliten der Katecholamine (Dopamin, Homovanillinsäure) ausgeschieden, jedoch ohne klinische Bedeutung.
Phäochromozytome treten in ca. 90 % der Fälle unilateral und in etwa 10 % bilateral auf. 85–90 % zeigen ein benignes Verhalten.
Cave
Eine Malignität besteht in ca. 10–15 % der adrenalen Phäochromozytome und ca. 30 % der extraadrenalen Manifestationen.

Symptomatik

Das Hauptsymptom von Phäochromozytomen ist die arterielle Hypertonie. Sie tritt in bis zu 50–60 % der Fälle als persistierender Hypertonus und in etwa einem Drittel paroxysmal anfallsweise auf. Bei der paroxysmalen Form kann der Blutdruck anfallsweise, für kurze Zeit auf Werte über 300 mmHg ansteigen und Tachykardie, schwere Kopfschmerzen, Zittern und Schwitzen auslösen. Die Symptom-Trias Kopfschmerzen, Herzklopfen und Schwitzen mit gleichzeitigem Vorliegen eines Hypertonus ist wegweisend für die Diagnosestellung eines Phäochromozytoms. Weitere klassische Symptome sind Herzrhythmusstörungen, Palpitationen, Blässe, Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen, Nervosität oder auch Schwäche und Müdigkeit.

Diagnostik

Bei jedem neudiagnostizierten Hypertonus bei jüngeren Patienten (<50. Lebensjahr) sollte die Basislabordiagnostik durchgeführt werden. Screening-Maßnahmen aller Hypertoniepatienten werden aus Kostengründen und insgesamt niedriger Prävalenz des Phäochromozytoms sowie häufig unspezifischer Befunde als nicht sinnvoll erachtet. Zum diagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf ein Phäochromozytom, Abb. 1.
Vor der Labordiagnostik sollten interferierende Medikamente, z. B. Clonidin, Alpha-Blocker, Antidepressiva oder Sympathomimetika abgesetzt werden, wohingegen Diuretika, Kalziumantagonisten, Sartane und ACE-Hemmer weiter eingenommen werden können.
Merke
Der laborchemische Nachweis eines Phäochromozytoms wird durch die Bestimmung der Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin oder deren Metabolite Metanephrin und Normetanephrin im 24-h-Sammelurin erbracht.
Konzentrationen der Gesamtkatecholamine über 200 ng/l zeigen ein positives Testergebnis an, unterhalb von 50 ng/l ist ein Phäochromozytom ausgeschlossen. Die Sensitivität liegt bei 2- bis 3-maliger Bestimmung über 95 %. Bei Verdacht auf ein malignes Phäochromozytom sollten zusätzlich Dopamin und Homovanillinsäure mitbestimmt werden.
Ergänzend kann die Bestimmung der Kathecholaminmetabolite (Metanephrin und Normetanephrin) im Plasma verwendet werden. Sie haben als diagnostisches Verfahren eine sehr hohe Sensitivität bei guter Spezifität (Pacak et al. 2005). Die Blutentnahme erfolgt nach 30 min Ruhelagerung in waagerechter Position. Konzentrationen oberhalb von 2.000 ng/l sind als pathologisch anzusehen, unterhalb von 500 ng/l als Normalbefund.
Der am besten etablierte Suppressionstest ist der Clonidin-Hemmtest (Bravo 1994). Er dient zur Bestätigung bei klinischem Verdacht auf ein Phäochromozytom und nur mäßig erhöhten Katecholaminmetaboliten. Das Prinzip beruht darauf, dass Clonidin durch zentral-nervöse Stimulation von Alpha2-Rezeptoren den Sympathikotonus senkt, sodass bei Gesunden und bei Patienten mit essentieller Hypertonie Plasmaadrenalin und -noradrenalin abfallen. Im Gegensatz dazu werden beim Phäochromozytom die erhöhten Plasmakatecholaminwerte durch Clonidin nicht beeinflusst. Die Voraussetzung für diesen Test sind systolische Blutdruckwerte über 120 mmHg. Nach Clonidineinnahme sinken bei gesunden Patienten durch die zentrale Hemmung des sympathischen Nervensystems die Katecholaminmetaboliten ab, nicht dagegen bei Patienten mit einem Phäochromozytom.
Eine Lokalisationsdiagnostik sollte erst nach biochemischer Diagnosesicherung durchgeführt werden. Hierzu stehen mehrere Verfahren zur Verfügung: Sonographie, Computer- und Magnetresonanztomographie, Szintigraphie oder Single-Photonen-Emissions-CT (SPECT) und DOPA-PET (Dihydroxphenylalanin-Positronenemissionstomographie):
  • Die Sonographie dient im Rahmen von Routineuntersuchung dazu pathologische Befunde oder Raumforderungen der Nebennieren zu entdecken.
  • Computer- und Magnetresonanztomographie stellen die bildgebenden Verfahren der Wahl dar. Die hohe Signalintensität von Phäochromozytomen erleichtert den Nachweis mit der Magnetresonanztomographie, besonders bei extraadrenalen Formen. Morphologisch zeigen Phäochromozytome in der Bildgebung eine typische polyzystische Struktur, die auch als sog. Schweizer-Käse-Struktur bezeichnet wird.
  • Die Szintigraphie mit 131Jod-Meta-Benzylguanidin dient zum Ausschluss bzw. Nachweis extraadrenaler Phäochromozytome oder Metastasen von Phäochromozytomen. Besteht trotz negativer Szintigraphie weiterhin ein Tumorverdacht, kann ergänzend eine Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie durchgeführt werden.
  • Den aktuell zuverlässigsten Nachweis erbringt das bis dato in Deutschland nur an Zentren vorhandene DOPA-PET.
Nach der biochemischen Diagnosestellung eines Phäochromozytoms sind Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten. Blutdruckanstiege, z. B. bei körperlichen Anstrengungen sollten unbedingt vermieden werden.
Cave
Physische Anstrengungen sollten vermieden werden. Angiographien, Punktionen oder andere invasive Verfahren sind beim Phäochromozytom obsolet.

Therapie

Die Therapie der Wahl eines Phäochromozytoms ist die operative Entfernung, es sei denn, es liegt ein metastasiertes Stadium liegt vor. Präoperativ muss eine Vorbehandlung mit einem Alpha-Rezeptorblocker durchgeführt werden. Die am häufigsten verwendete Substanz ist Phenoxybenzamin und wird ca. 10–14 Tage vor der Operation in langsam ansteigenden Dosen, beginnend mit 5 mg eingeschlichen. Die Dosierung ist nicht vorgegeben, sondern individuell unterschiedlich und hängt vom Ausmaß des Absinkens des Blutdrucks bis zur Hypotonie ab. Sie kann bis zu 100 mg pro Tag betragen. Durch die Vorbehandlung werden die perioperativen Komplikationsraten signifikant gesenkt und einem kritischen Blutdruckabfall nach der Operation entscheidend vorgebeugt. Treten unter der Alpha-Rezeptorblocker-Therapie Nebenwirkungen wie Arrhythmien oder Tachykardien auf, können Beta-Blocker zur symptomatischen Therapie verabreicht werden. Da bei gleichzeitiger Gabe von Alpha- und Beta-Blockern eine Herzinsuffizienz auftreten kann, sollte ein Zeitabstand von einigen Tagen eingehalten werden.
Cave
Bei gleichzeitiger Gabe von Alpha- und Beta-Blockern kann eine Herzinsuffizienz auftreten.
Tumoren bis 5 cm Größe sollten laparoskopisch entweder trans- oder retroperitoneal entfernt werden, wobei in spezialisierten Zentren im Einzelfall auch Tumoren >5 cm minimalinvasiv operiert werden können. Bei bilateralen Tumoren kann je nach Befund eine organerhaltene subtotale Adrenalektomie in Betracht gezogen werden, um eine lebenslange Glukokortikoidsubstitution zu vermeiden. Bei großen Tumoren (>5 cm) und oder Malignitätsverdacht sollte eine offen-chirurgische Entfernung angestrebt werden. Hierzu stehen verschiedene Zugangswege zur Verfügung. Der transabdominale Zugang über einen Subkostalschnitt ist bei Tumoren >5 cm geeignet oder im Falle einer Operationserweiterung. Der thorakoabdominale Zugang über den 9. Interkostalraum ist technisch schwieriger, verschafft aber eine bessere Sicht auf das Operationsfeld, sodass sogar Tumoren bis 10 cm gut entfernt werden können.
Bei der operativen Therapie hat neben der präoperativen Blutdruckeinstellung auch das peri- und postoperative Management eine zentrale Rolle. Der Anästhesist sollte während der Operation mit Hilfe zentraler Venenkatheter und invasiver arterieller Blutdruckmessung ein engmaschiges Kreislaufmonitoring durchführen.
Cave
Direkte Manipulationen am Tumor durch den Operateur sind unbedingt zu vermeiden, um exzessive Ausschüttungen von Katecholaminen mit Blutdruckkrisen zu verhindern.
Dafür kann ein direkter Sichtkontakt zum Überwachungsmonitor für den Operateur hilfreich sein. Kommt es trotz aller Vorsichtsmaßnahmen zu hypertensiven Blutdruckwerten kann abgewartet werden bis die Katecholamine wieder metabolisiert wurden. Um ein optimales perioperatives Management zu gewährleisten, sollte der Operateur dem Anästhesisten umgehend mitteilen, wenn die Blutversorgung der Nebenniere unterbunden ist. Postoperativ, besonders in den ersten 24 Stunden, müssen bei den Patienten engmaschig die Herzkreislauf- und Diureseverhältnisse überwacht werden. Große Vorsicht ist bei besonders hormonaktiven Phäochromozytomen geboten. Trotz adäquater präoperativer Blutdruckeinstellung, kann die antihypertensive Medikation bis zu 24 Stunden postoperativ erforderlich sein. Sobald die Situation es erlaubt, sollte sie aber abgesetzt oder reduziert werden. Durch den Entzug des Katecholaminexzesses können unmittelbar nach der Operation Kreislaufhypotonien resultieren, denen mit einer präoperativen Volumentherapie entgegen gewirkt werden kann.
Bei inoperablen oder metastasierten Krankheitsstadien sind hauptsächlich konservative Therapieoptionen sinnvoll. Bei Inoperabilität steht die Blutdruckeinstellung im Vordergrund. Neben Alpha-Rezeptorblockern kann auch α-Methyl-p-Tyrosin verwendet werden, welche die Synthese der Katecholamine hemmen. Bei metastasierten Phäochromozytomen wird die 131 J-MIBG-Therapie (123Jod-Metaiodobenzylguanidin-Therapie) bei MIBG-positiven Läsionen durchgeführt. Die Ansprechraten liegen bei ca. 50 %, wobei eine komplette oder 50-prozentige Remission in ca. einem Viertel der Fälle auftritt. Die Chemotherapie wird nach erfolgloser 131J-MIBG-Therapie und rascher Progredienz empfohlen. Es wird eine Kombination mit Cyclophosphamid, Vincristin und Dacarbazin verwendet. In 57 % zeigte sich ein Therapieansprechen mit Reduktion der Tumormasse um mehr als 50 %, in ca. 15 % mit kompletter und in ca. 40 % mit partieller Remission. Beim malignen Phäochromozytom kann ein Tumor-Debulking auch bei inkompletter Resektion eine wichtige Option vor weiteren konservativen Therapien sein.

Prognose und Verlauf

Bei benignen Phäochromozytomen sind über die Hälfte aller Patienten nach der operativen Therapie normotensiv und können als geheilt angesehen werden. Patienten, die wegen eines Phäochromozytoms operiert wurden, sollten jährlich nachkontrolliert werden. Der Nachweis von Katecholaminen im Urin kann Rezidive oder Metastasen eines primär gutartigen Tumors anzeigen. Die Rezidivrate beträgt für das Phäochromozytom ca. 15 %.
Maligne Phäochromozytome haben eine schlechte Prognose und metastasieren vor allem ossär in die Schädelkalotte und die Wirbelsäule, aber auch in Lunge, Leber und Lymphknoten. Sofern radikal chirurgisch keine vollständige Tumorentfernung möglich ist oder Metastasen vorhanden sind, stellen nuklearmedizinische Verfahren bei MIBG-positiven Läsionen eine weitere, meistens jedoch palliative Therapiealternative dar. Liegt trotzdem eine rasche Progredienz der Erkrankung vor, bestehen verschiedene chemotherapeutische Optionen. Die begleitend symptomatische antihypertensive Therapie spielt eine entscheidende Rolle in der Langzeittherapie maligner, multifokaler oder rezidivierender Phäochromozytome.

Differenzialdiagnostik

Sämtliche Formen der arteriellen Hypertonie sind abzugrenzen, besonders wenn ein paroxysmaler anfallsweiser Bluthochdruck vorliegt. Bei etwa zwei Drittel der Patienten mit diesem Leitsymptom findet man in der Diagnostik kein Phäochromozytom. Wahrscheinlicher und dringend laborchemisch auszuschließen ist eine Hyperthyreose. Bei exzessivem Bluthochdruck sollte eine fortgeschrittene Niereninsuffizienz ebenso wie bei Hyperglykämien ein Diabetes mellitus ausgeschlossen werden. Der Missbrauch von Amphetaminen und Kokain kann zu einer vergleichbaren Hypertension führen und ist bei entsprechenden Symptomen mit zu beachten.
Nach der Diagnosestellung eines Phäochromozytoms ist es wichtig auch an die multiplen endokrinen Neoplasien, Typ 2 und Typ 2b zu denken. Besonders medulläre Schilddrüsenkarzinome und ein primärer Hyperparathyreoidismus sollten bei der Umfelddiagnostik in Betracht gezogen werden.
Merke
Beim Nachweis einer multiplen endokrinen Neoplasie ist ein familiäres Screening notwendig.

Phäochromozytome in der Schwangerschaft

Besteht in der Schwangerschaft der Verdacht auf ein Phäochromozytom, ist die entsprechende Diagnostik umgehend zu veranlassen, um schnellstmöglich die Diagnose zu sichern. Ohne Behandlung besteht eine 50-prozentige Letalität für die Mutter und den Fötus. Bei positivem Ergebnis in der biochemischen Untersuchung sollte eine Magnetresonanztomographie durchgeführt werden. Befindet sich die Schwangere bei der Diagnosestellung im 3. Trimenon wird mit einer Alpha-Rezeptorblockade begonnen und bei vollständiger Reife des Kindes eine Schnittentbindung in Narkose mit simultaner Entfernung des Phäochromozytms empfohlen.

Phäochromozytome bei Kindern

Phäochromozytome treten häufiger bei Erwachsenen auf als bei Kindern, sind bei Kindern aber nur selten maligne. Bei Kindern finden sie sich dann häufiger als bei Erwachsenen bilateral, multifokal und außerhalb der Nebennieren. In der frühen Kindheit treten vermehrt undifferenzierte Tumoren auf.
Cave
Das Neuroblastom ist eine unreife und hochmaligne Form eines Phäochromozytoms bei Kindern, kann sich jedoch in reifes Gewebe differenzieren und sich, besonders im ersten Lebensjahr, spontan zurückbilden.

Zusammenfassung

  • Arterielle Hypertonie als Leitsymptom mit anfallsweise auftretenden Blutdruckentgleisungen.
  • Typische Symptom-Trias Kopfschmerzen, Herzklopfen und Schwitzen.
  • Urinkatecholamine und Metaboliten.
  • Operative Entfernung nach präoperativer Alpha-Blockade.
  • Szinitigraphie zur Darstellung extraadrenaler Manifestationen.
  • 10 %-Regel: 10 % maligne, 10 % bilateral, 10 % metastasieren, 10 % extraadrenal.
  • Vorkommen im Rahmen hereditärer Syndrome.
Literatur
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