Die Urologie
Autoren
Manfred Wirth und Michael Fröhner

Prostatakarzinom: Epidemiologie, Ätiologie, Prävention und Früherkennung/Screening

Das Prostatakarzinom ist weltweit beim Mann die zweithäufigste Krebserkrankung mit den höchsten Inzidenzraten in Australien und Neuseeland, Westeuropa und den Vereinigten Staaten. Die Prostatakarzinom-Sterblichkeit sinkt tendenziell in Ländern mit hohem Lebensstandard, während sie in solchen mit geringerem Wohlstand eher steigt. Die Ätiologie der Erkrankung ist noch weitgehend unbekannt, ein hohes Alter gilt als Hauptrisikofaktor. Zur Prävention des Prostatakarzinoms sind bisher keine Medikamente zugelassen. Durch Prostatakarzinomscreening kann die Sterblichkeit am Prostatakarzinom gesenkt werden, unklar ist jedoch, ob die damit verbundenen Überdiagnose und Übertherapie mit Auswirkungen auf die Lebensqualität in einem sinnvollen Verhältnis zum vermuteten Nutzen des Screenings stehen. Der natürliche Verlauf des Prostatakarzinoms ist meistens eher langsam progredient, bei gut oder mäßig differenzierten lokal begrenzten Tumoren treten selten Todesfälle innerhalb von 10 Jahren nach Therapie auf. Es besteht kein gesicherter Zusammenhang zwischen Alter und Biologie des Prostatakarzinoms.

Epidemiologie

Das Prostatakarzinom ist weltweit beim Mann die zweithäufigste Krebserkrankung (Jemal et al. 2011). Die höchsten Inzidenzraten werden in Australien und Neuseeland, Westeuropa und den Vereinigten Staaten registriert (Jemal et al. 2011; Center et al. 2012). Für das Jahr 2013 werden in den Vereinigten Staaten 238.590 Neuerkrankungen und 29.720 Todesfälle aufgrund eines Prostatakarzinoms erwartet (Siegel et al. 2013). In Deutschland lagen die entsprechenden Zahlen im Jahr 2008 bei 63.440 (Neuerkrankungen) und 12.134 (Todesfälle). Damit liegt das Prostatakarzinom unter den Tumortodesursachen beim Mann an 3. Stelle nach dem Bronchialkarzinom und dem kolorektalen Karzinom (Robert Koch-Institut 2012).
Unter den zwischen 1999 und 2006 in den Vereinigten Staaten neu diagnostizierten Fällen waren 80 % lokal begrenzt (Deutschland 2008: 76 % (Robert Koch-Institut 2012)), 12 % hatten zum Diagnosezeitpunkt eine regionäre Tumorausbreitung und 4 % Fernmetastasen (Brawley 2012). Das mittlere Erkrankungsalter lag 2008 in Deutschland bei 70 Jahren (Robert Koch-Institut 2012). In Deutschland liegt das Risiko eines 40-jährigen Mannes, in den nächsten 10 Jahren an einem Prostatakarzinom zu erkranken, bei lediglich 1:1.000, während dasselbe Risiko bei einem 70-Jährigen 66-mal höher liegt (Robert Koch-Institut 2012). Das Lebenszeitrisiko an einem Prostatakarzinom zu erkranken liegt gegenwärtig in Deutschland bei 13 %, das Lebenszeitrisiko an diesem Tumor zu versterben demgegenüber lediglich bei 3 % (Robert Koch-Institut 2012).
In vielen entwickelten Ländern sinken die Sterberaten am Prostatakarzinom. Diese Entwicklung wird zumindest teilweise mit der Früherkennung und dem erfolgreichen Einsatz kurativer Therapieverfahren in Zusammenhang gebracht. In Gegensatz dazu nimmt die Mortalität am Prostatakarzinom in einigen asiatischen und mittel- und osteuropäischen Ländern zu (Jemal et al. 2011). Die Sterblichkeit sinkt eher in Ländern mit hohem Lebensstandard, während sie in solchen mit geringerem Wohlstand steigt (Center et al. 2012).

Ätiologie

Die Ursachen der Prostatakarzinomerkrankung sind weitgehend unbekannt. Das Alter gilt als Hauptrisikofaktor. Zusammenhänge bestehen zum Geschlechtshormonhaushalt (männliche Geschlechtshormone sind eine Vorbedingung zur Entstehung des Prostatakarzinoms) und zu genetischen Faktoren. So sind Männer mit afroamerikanischer oder karibischer Abstammung besonders häufig betroffen (Jemal et al. 2011). Familiäre Häufungen sind bekannt, die zugrunde liegenden genetischen Faktoren sind jedoch noch weitgehend unklar. Dem trägt auch die S3-Leitlinie zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms Rechnung, indem sie empfiehlt, Ratsuchende über die Risikofaktoren Alter und familiäre Belastung zu informieren und auf weitergehende Empfehlungen aufgrund der unzureichenden Datenlage zu verzichten (DGU 2011).
Die regional unterschiedliche Häufigkeit der Erkrankung mit höheren Inzidenzen in Nordeuropa verglichen mit dem Mittelmeerraum und in Europa und Nordamerika verglichen mit Asien legt einen Einfluss von ernährungsbedingten und sozioökonomischen Faktoren nahe (DGU 2011). Wiederholt wurde Phytoöstrogenen (beispielsweise in Sojaprodukten enthalten) und Lycopenen (unter anderem in Tomaten enthalten) eine protektive Wirkung beim Prostatakarzinom zugeschrieben. Die Datenlage gilt jedoch als nicht ausreichend, um allgemeingültige Empfehlungen daraus abzuleiten. Unklar ist die Situation auch hinsichtlich weiterer möglicher Risikofaktoren wie chronischen Entzündungsprozessen, Vasektomie und Adipositas (DGU 2011). Diese Unsicherheiten spiegeln sich in der sehr allgemein gehaltenen Empfehlung der aktuellen S3-Leitlinie, Männer über eine gesunde Lebensweise zu beraten (DGU 2011).

Prävention

Die 5α-Reduktasehemmer Finasterid und Dutasterid haben eine präventive Wirkung beim Prostatakarzinom, sind aber bisher nicht zur Prävention dieser Erkrankung zugelassen (Thompson et al. 2003; Andriole et al. 2010; DGU 2011). Da sich die präventive Wirkung der beiden Präparate auf die Niedrigrisikotumoren mit einem Gleason-Score (Kap. Prostatakarzinom: Histopathologie) von bis zu 6 beschränkte und bei den höhergradigen Karzinomen (Gleason-Score 7–10) sogar eine Zunahme im Interventionsarm verzeichnet wurde, wurde eine entsprechende Warnung durch die Food and Drug Administration (FDA) ausgesprochen (Theoret et al. 2011).
Obwohl einige Autoren einen „Detection-Bias“, d. h. eine erhöhte Auffindung von höhergradigen Karzinomen durch die medikamentöse Absenkung des PSA-Wertes (PSA, prostataspezifisches Antigen ) und die Verkleinerung des Prostatavolumens postulieren, fanden sich dafür bisher keine sicheren Beweise (Theoret et al. 2011). Eine Analyse der Überlebensraten von Patienten mit einem Prostatakarzinom ergab keinen Unterschied zwischen dem Kontroll- und dem Interventionsarm (Thompson et al. 2003). Insgesamt bewertete die FDA in den USA das Risiko-Nutzen-Verhältnis bei der Prostatakarzinomprävention bei gesunden Männern negativ (Theoret et al. 2011). Patienten, die 5α-Reduktasehemmer wegen einer Prostatahyperplasie oder androgenetischem Haarausfall einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass diese Präparate den PSA-Wert senken und ein Anstieg über den therapiebedingt erreichten Nadir prostatakarzinomverdächtig ist, auch wenn der PSA-Wert im Normalbereich liegt (Theoret et al. 2011). Die S3-Leitlinie gibt keine Empfehlung zur Prostatakarzinomprävention mittels 5α-Reduktasehemmern, sondern unterstreicht in einem Statement lediglich die bekannten Fakten (Reduzierung des Nachweises von Prostatakarzinomen und Präneoplasien ohne Daten zur Mortalität, Absenkung des PSA-Wertes, fehlende Zulassung) (DGU 2011).

Früherkennung und Screening

Im deutschen Sprachraum wird häufig zwischen Prostatakarzinom früherkennung (dabei geht die Initiative vom asymptomatischen oder symptomatischen Patienten aus) und Prostatakarzinomscreening (Initiative geht vom Untersucher aus und richtet sich an asymptomatische Männer) unterschieden (Schmid et al. 1999). Oft werden diese Begriffe (wie u. a. auch in der S3-Leitlinie (DGU 2011)) teilweise synonym verwendet. Sinnvoll erscheint daher, zwischen einem wirklichen Screening (populationsbasiert und unter Studienbedingungen) und einem sog. opportunistischen Screening (nicht populationsbasiert, meist außerhalb von Studien) zu unterscheiden, wobei letzteres als Früherkennung zu verstehen ist (Schmid et al. 1999).
Die gesetzliche Tumor-Früherkennungsuntersuchung in Deutschland für Männer ab 45 Jahren umfasst eine einmal jährliche Tastuntersuchung der Prostata, die Untersuchung der Geschlechtsorgane, der Leistenlymphknoten und der Haut in diesem Bereich. Die Bestimmung des PSA-Serumspiegels ist kein Bestandteil der gesetzlichen Früherkennung und muss – wenn gewünscht – von gesetzlich krankenversicherten Patienten selbst bezahlt werden, während die privaten Krankenversicherungen die Kosten der PSA-Bestimmung in der Regel übernehmen (Robert Koch-Institut 2012; DKFZ 2013).
Die S3-Leitlinie (DGU 2011) empfiehlt, Männer ab erreichtem 40. Lebensjahr mit einer mutmaßlichen Lebenserwartung von über 10 Jahren standardmäßig über die Möglichkeit einer Früherkennung zu informieren (eine obere Altersgrenze wird bisher nicht genannt). Vor einer Früherkennungsuntersuchung soll über die möglichen Vor- und Nachteile der Untersuchung, die Aussagekraft von positiven und negativen Tests sowie über gegebenenfalls erforderliche weitere Maßnahmen wie die Prostatabiopsie und die Behandlungsoptionen des Prostatakarzinoms und deren Risiken aufgeklärt werden. Sollten sich die betroffenen Männer nach dieser Aufklärung für eine Früherkennung entscheiden, so ist neben der rektalen Tastuntersuchung der Prostata die Bestimmung des PSA-Wertes Standard (DGU 2011). Letztere Untersuchung muss von gesetzlich Versicherten selbst bezahlt werden. Wenn ein auffälliger PSA-Wert registriert wird, so soll dieser zunächst durch eine 2. Messung bestätigt werden (DGU 2011). Ist der PSA-Wert im Normalbereich (<4 ng/ml), so wird eine Kontrolle spätestens in 1 Jahr empfohlen, liegt er deutlich darunter (<2 ng/ml), so ist eine Kontrolle nach 2 Jahren ausreichend (DGU 2011). Der Einsatz bildgebender Verfahren zur Prostatakarzinomfrüherkennung wird bisher nicht empfohlen (DGU 2011). Die Information über die Prostatakarzinomfrüherkennung muss der speziellen Konstellation des Patientenkontaktes angemessen sein. Beispielsweise ist es nicht sinnvoll, Patienten, die ihren Hausarzt wegen einer akuten Depression konsultieren, unmittelbar mit der Problematik einer Krebsfrüherkennung zu konfrontieren. Die im Jahr 2013 publizierte Leitlinie der American Association of Urology (AUA) zur Prostatakarzinomfrüherkennung empfiehlt Männern ohne erhöhtes Risiko kein routinemäßiges Screening unterhalb des 54. Lebensjahres (Carter et al. 2013). Aufgrund dieser Empfehlung ist auch in Deutschland eine Anhebung der unteren Altersgrenze für die Früherkennungsuntersuchung in der Diskussion.
Obwohl randomisierte Studien bisher die Frage nach dem Nutzen des Prostatakarzinomscreenings noch nicht definitiv geklärt haben, zeigt die Abnahme der Sterblichkeit am Prostatakarzinom in den USA seit der Verbreitung des opportunistischen PSA-Screenings einen Beziehung zwischen frühzeitiger Diagnose und aktiver Therapie und der Prostatakarzinomsterblichkeit (Albertsen 2012; Etzioni et al. 2012; Thompson und Tangen 2012). Eine ähnliche Entwicklung ist auch in Deutschland zu beobachten (Robert Koch-Institut 2012). In einer in Schweden durchgeführten Studie mit nur 3 % opportunistischem Screening konnte die Prostatakarzinomsterblichkeit durch die PSA-gestützte Früherkennung um über 50 % reduziert werden. Dabei wurden nur knapp die Hälfte der diagnostizierten Prostatakarzinome unmittelbar nach der Diagnose definitiv kurativ behandelt (Hugosson et al. 2010).
Wichtig
Es ist weniger eine Frage, ob eine Prostatakarzinomfrüherkennung (oder -screening) tatsächlich in der Lage ist, die Prostatakarzinomsterblichkeit zu senken, sondern ob mögliche negative Folgen wie Überdiagnose, Übertherapie und Beeinträchtigung der Lebensqualität in einem sinnvollen Verhältnis zum vermuteten therapeutischen Effekt stehen.

Natürlicher Verlauf der Erkrankung

Das lokal begrenzte gut oder mäßig differenzierte Prostatakarzinom verläuft unbehandelt in vielen Fällen protrahiert und relativ gutartig. Da in der Vergangenheit in den skandinavischen Ländern solche Patienten relativ zurückhaltend und oft rein symptomatisch behandelt wurden, liegen vor allem aus diesem Raum Langzeitdaten über den (weitgehend) natürlichen Verlauf der Erkrankung vor. Auch aus den USA wurden solche Daten berichtet. Durch Lead-Time-Bias (frühere Diagnose im Krankheitsverlauf durch mehr und/oder bessere Diagnoseverfahren), Überdiagnose durch PSA-gestützte Früherkennung, Veränderungen in der Anwendung des Tumorgradings (sog. Will-Rogers-Phänomen, d. h. scheinbare Verbesserung der Überlebensraten durch Zuordnung zuvor niedriger klassifizierter Tumoren in höhere Klassen, beispielsweise durch häufigere Vergabe höherer Gleason-Scores) sowie verbesserten Therapiemöglichkeiten lagen die Überlebensraten von primär konservativ behandelten Patienten mit klinisch lokalbegrenztem Tumor in den zurückliegenden Jahren höher als in den Jahrzehnten zuvor (Lu-Yao et al. 2009).
In einer Studie anhand der Surveillance-Epidemiology-and-End-Results(SEER)-Datenbank wurden Patienten über 65 Jahre untersucht, die zwischen 1992 und 2002 behandelt wurden und innerhalb von 6 Monaten nach Diagnose keine radikale Prostatektomie oder Strahlentherapie erhalten hatten. In dieser Studie lag das tumorspezifische Überleben nach 10 Jahren bei gut differenzierten Tumoren bei 92 %, bei mäßig differenzierten bei 91 % und bei schlecht differenzierten bei 74 % (Lu-Yao et al. 2009). Werden konservativ behandelte Patienten sehr lange nachbeobachtet, so steigt auch in der Gruppe der gut beziehungsweise mäßig differenzierten Tumoren das prostatakarzinombedingte Sterberisiko an. In einer Untersuchung in Schweden wurden 223 Patienten mit überwiegend gut oder mäßig differenzierten, klinisch organbegrenzten Prostatakarzinomen ohne kurative Behandlung (Hormontherapie wurde bei Progression gegeben) beobachtet bis 99 % der Patienten verstorben waren. Nach 20 Jahren Nachbeobachtung waren nur noch 36 % der Patienten ohne Tumorprogression. Das prostatakarzinomspezifische Überleben, das nach 15 Jahren noch bei fast 80 % lag, erreichte nach etwa 23 Jahren Nachbeobachtung ein Plateau von unter 50 % (Popiolek et al. 2013). Vergleichbar waren die Ergebnisse in der skandinavischen randomisierten Studie, die die radikale Prostatektomie mit primär konservativer Therapie verglich (Bill-Axelson et al. 2011). Im Watchful-Waiting-Arm lag in dieser Studie das prostataspezifische 15-Jahres-Überleben bei circa 80 % (Bill-Axelson et al. 2011). Überlebensraten aus älteren Langzeitstudien lassen sich nicht ohne Weiteres auf heutige, mittels PSA-gestützter Früherkennung diagnostizierte Patienten übertragen. In dieser Patientenpopulation wird bei einem Gleason-Score von 6 das tumorspezifische 15-Jahres-Überleben bei konservativer Therapie auf 90 % oder sogar höher geschätzt (Parker 2004). Dem steht eine zunehmende Lebenserwartung in den entwickelten Ländern gegenüber, die wiederum die Zeit verlängert, in der ein konservativ behandelter Patient dem Risiko einer Tumorprogression ausgesetzt bleibt.
Der Zusammenhang zwischen Alter und Biologie des Prostatakarzinoms ist nicht abschließend geklärt. Bei konservativer Therapie ist nach Stratifizierung nach Risikofaktoren kein Zusammenhang zwischen Alter und prostatakarzinombedingter Sterblichkeit erkennbar (Lu-Yao et al. 2009).

Zusammenfassung

  • Prostatakarzinom: häufigster Tumor beim Mann.
  • Wichtigster bekannter Risikofaktor: das Alter.
  • PSA-basierte Früherkennung: kann Risiko an einem Tumor zu sterben senken; unklar bisher, in wieweit dieser Nutzen in ausgewogenem Verhältnis zu möglichen negativen Wirkungen als Folge einer Überdiagnose steht.
Literatur
Albertsen P (2012) The prostate cancer conundrum revisited: further insights. Cancer 118:5724–5727CrossRefPubMed
Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW, Gomella LG, Marberger M, Montorsi F, Pettaway CA, Tammela TL, Teloken C, Tindall DJ, Somerville MC, Wilson TH, Fowler IL, Rittmaster RS, REDUCE Study Group (2010) Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med 362:1192–1202CrossRefPubMed
Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, Garmo H, Stark JR, Busch C, Nordling S, Häggman M, Andersson SO, Bratell S, Spångberg A, Palmgren J, Steineck G, Adami HO, Johansson JE, SPCG-4 Investigators (2011) Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 364:1708–1717CrossRefPubMed
Brawley OW (2012) Prostate cancer epidemiology in the United States. World J Urol 30:195–200CrossRefPubMed
Carter HB, Albertsen PC, Barry MJ, Etzioni R, Freedland SJ, Greene KL, Holmberg L, Kantoff P, Konety BR, Murad MH, Penson DF, Zietman AL (2013) Early detection of prostate cancer: AUA Guideline. J Urol 190:419–426CrossRefPubMedCentralPubMed
Center MM, Jemal A, Lortet-Tieulent J, Ward E, Ferlay J, Brawley O, Bray F (2012) International variation in prostate cancer incidence and mortality rates. Eur Urol 61:1079–1092CrossRefPubMed
Deutsche Gesellschaft für Urologie e.V.: Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. Version 2.0–1. Aktualisierung 2011. http://​www.​urologenportal.​de/​fileadmin/​MDB/​PDF/​S3_​LL_​PCAS3_​PCa_​Aktualisierung_​2011_​110912f.​pdf. Zugegriffen am 8.07.2013)
Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, Krebsinformationsdienst: Prostatakrebs - Früherkennung: PSA-Test noch immer umstritten. http://​www.​krebsinformation​sdienst.​de/​tumorarten/​prostatakrebs/​psa-test-frueherkennung.​php. Zugegriffen am 8.07.2013)
Etzioni R, Gulati R, Tsodikov A, Wever EM, Penson DF, Heijnsdijk EA, Katcher J, Draisma G, Feuer EJ, de Koning HJ, Mariotto AB (2012) The prostate cancer conundrum revisited: treatment changes and prostate cancer mortality declines. Cancer 118:5955–5963CrossRefPubMedCentralPubMed
Hugosson J, Carlsson S, Aus G, Bergdahl S, Khatami A, Lodding P, Pihl CG, Stranne J, Holmberg E, Lilja H (2010) Mortality results from the Göteborg randomised population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol 11:725–732CrossRefPubMedCentralPubMed
Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D (2011) Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 61:69–90CrossRefPubMed
Lu-Yao GL, Albertsen PC, Moore DF, Shih W, Lin Y, DiPaola RS, Barry MJ, Zietman A, O'Leary M, Walker-Corkery E, Yao SL (2009) Outcomes of localized prostate cancer following conservative management. JAMA 302:1202–1209CrossRefPubMedCentralPubMed
Parker C (2004) Active surveillance: towards a new paradigm in the management of early prostate cancer. Lancet Oncol 5:101–106CrossRefPubMed
Popiolek M, Rider JR, Andrén O, Andersson SO, Holmberg L, Adami HO, Johansson JE (2013) Natural history of early, localized prostate cancer: a final report from three decades of follow-up. Eur Urol 63:428–435CrossRefPubMed
Robert Koch-Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V.: Krebs in Deutschland 2007–2008. Häufigkeiten und Trends. 8. überarbeitete Auflage, 2012. Website: http://​www.​rki.​de/​Krebs/​DE/​Content/​Publikationen/​Krebs_​in_​Deutschland/​kid_​2012/​krebs_​in_​deutschland_​2012.​pdf?​_​_​blob=​publicationFile. Zugegriffen am 8.07.2013
Schmid HP, Altwein JE, Faul P, Wirth M (1999) Screening und Früherkennung des Prostatakarzinoms: Zwischen Szylla und Charybdis. Dtsch Arztebl 96:A-772–A-777
Siegel R, Naishadham D, Jemal A (2013) Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. (Epub vor Druck)
Theoret MR, Ning YM, Zhang JJ, Justice R, Keegan P, Pazdur R (2011) The risks and benefits of 5α-reductase inhibitors for prostate-cancer prevention. N Engl J Med 365:97–99CrossRefPubMed
Thompson IM Jr, Tangen CM (2012) Prostate cancer – uncertainty and a way forward. N Engl J Med 367:270–271CrossRefPubMed
Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG, Lieber MM, Cespedes RD, Atkins JN, Lippman SM, Carlin SM, Ryan A, Szczepanek CM, Crowley JJ, Coltman CA Jr (2003) The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 349:215–224CrossRefPubMed