Die Urologie
Autoren
Johannes Huber, Claudia Brogsitter, Jörg Kotzerke, Tobias Hölscher, Michael Baumann, Michael Fröhner und Manfred Wirth

Prostatakarzinom: palliative Therapie

Ist eine kurative Therapie aufgrund des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Primärbefundes nicht mehr möglich oder wünscht der Patient bei lokal begrenzter Erkrankung keine kurative Behandlungsoption, kommen palliative Therapiekonzepte zum Tragen. Aufgrund des häufig langsamen Erkrankungsverlaufs kann diese palliative Phase beim Prostatakarzinom viele Jahre umfassen. Bei relevanten Begleiterkrankungen begrenzen häufig konkurrierende Todesursachen die Lebenserwartung. Die Hormontherapie stellt den Standard der palliativen Therapie dar. Im kastrationsresistenten Stadium haben sich in den letzten Jahren neben der Chemotherapie eine Vielzahl neuer Substanzen etabliert, für die eine gute Symptomkontrolle sowie eine Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens nachgewiesen werden konnte. Neben neuen Ansätzen zur Hormonmanipulation erweitern auch immunologische und nuklearmedizinische Ansätze das therapeutische Spektrum. Ergänzende Supportivmaßnahmen und eine angepasste Schmerztherapie haben während der gesamten Erkrankungsdauer einen sehr hohen Stellenwert. Vor allem zur Behandlung von symptomatischen Metastasen kommt hierbei der Strahlentherapie eine wichtige Rolle zu.

Watchful Waiting

Wie bereits diskutiert (Kap. Prostatakarzinom: kurative Therapie) ist die theoretisch strenge Abgrenzung von aktiver Überwachung und Watchful Waiting im klinischen Alltag nicht stringent umgesetzt. Ebenso stellt das Konzept Watchful Waiting nicht im eigentlichen Wortsinn eine palliative Therapie dar – vielmehr beschreibt es ein klinisch kontrolliertes Zuwarten bis zum Auftreten eines systemischen oder lokalen symptomatischen Progresses. Tatsächlich wechseln viele Patienten im Verlauf der Erkrankung auch ohne neu aufgetretene Symptomatik vom defensiven Management zur aktiven Therapie.
Aufgrund des häufig langsamen natürlichen Verlaufs und der relevanten konkurrierenden Mortalität bei hohem Erkrankungsalter und relevanten Komorbiditäten kann ein zuwartendes Vorgehen unter bestimmten Umständen eine valide Option darstellen. Bei vielen lokalisierten und gut differenzierten Tumoren besteht ein geringes Progressionspotenzial und eine chirurgische oder strahlentherapeutische Behandlung würde mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Übertherapie mit möglichen Einschränkungen der Lebensqualität bedeuten. Die relativen Risiken an der Grunderkrankung oder an konkurrierenden Ursachen zu versterben, konnte eine populationsbezogene Analyse der US-amerikanischen SEER-Medicare-Datenbank (SEER, surveillance, epidemiology and end results) mit nahezu 20.000 Patienten näher definieren (Albertsen et al. 2011). Sie schloss Patienten über 65 Jahre mit lokalisiertem Prostatakarzinom ein und definierte ein zuwartendes Vorgehen als fehlende aktive Therapie innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnosestellung. Innerhalb der ersten 10 Jahre nach Erstdiagnose verstarben Patienten mit mäßig und schlecht differenziertem Prostatakarzinom häufiger an konkurrierenden Ursachen als an ihrer Grunderkrankung. Karzinomspezifisch verstarben nur 5 % mit mäßig und 11 % mit schlecht differenzierter Erkrankung (Albertsen et al. 2011). Weiterhin erlaubte der Charlson-Score eine gute Einschätzung der konkurrierenden Sterblichkeit.
Entscheiden sich Patient und Arzt gegen eine kurative Intervention, stellt die Androgendeprivation (Abschn. 2) eine mögliche Alternative zum Watchful Waiting dar. Beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom können zur Androgendeprivation Therapien mit dem Effekt einer Kastration (LHRH-Analoga oder LHRH-Antagonisten) eingesetzt werden oder eine antiandrogene Substanz; hier ist nur für Bicalutamid 150 mg pro Tag die Äquieffektivität nachgewiesen (Wirth et al. 2011). Als Behandlungsergebnis ist eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls wahrscheinlich, die Datenlage zu einer möglichen Beeinflussung des Gesamtüberlebens muss aktuell als uneinheitlich gewertet werden (Heidenreich et al. 2013; Wirth et al. 2011, Loblaw et al. 2007). Entsprechend empfiehlt die deutsche S3-Leitlinie (Wirth et al. 2011), dass Patienten mit einem lokalisierten Prostatakarzinom bei Ablehnung einer kurativen Therapie eine Androgendeprivation angeboten werden kann. Hierbei muss der behandelnde Arzt über die mit der Therapie verbundenen Nebenwirkungen und ihren palliativen Charakter aufklären.
Die Situation beim metastasierten Prostatakarzinom wird im Zusammenhang mit den Fragen nach dem besten Zeitpunkt für den Beginn der Hormontherapie und der intermittierenden oder kontinuierlichen Durchführung am Ende des folgenden Kapitels behandelt (Abschn. 2).

Hormontherapie

Die Etablierung der Hormontherapie zur systemischen Behandlung des Prostatakarzinoms geht auf die Entdeckung seines androgenabhängigen Wachstums durch Charles Huggins zurück, der hierfür 1966 den Nobelpreis erhielt. Prostatazellen sind für ihre Funktion und Proliferation auf Androgene angewiesen, daher fördert Testosteron die Krankheitsprogression beim Prostatakarzinom.

Physiologie und Wirkmechanismus

Überwiegend werden Androgene im Hodenparenchym gebildet, die Produktion der Nebennieren leistet nur 5–10 % der Gesamtmenge. Die Testosteronsekretion wird über den endokrinologischen Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse-Hoden gesteuert (Abb. 1): Das luteinisierende Hormon (LH) sowie das follikelstimulierende Hormon (FSH) werden von der Hypophyse ausgeschüttet, wenn die Stimulation durch das LH-Releasinghormon (LHRH) des Hypothalamus erfolgt. LH regt die Leydig-Zellen des Hodens zur Testosteronausschüttung an, das in den Prostatazellen mit Hilfe der 5α-Reduktase zu Dihydrotestosteron umgesetzt wird. Dieses Androgen ist etwa 10-mal stärker wirksam als Testosteron. Zirkulierendes Testosteron wird peripher aromatisiert und dadurch zu Östrogenen umgewandelt. Diese wirken zusammen mit zirkulierenden Androgenen als negatives Feedback auf Hypophyse und Hypothalamus, wodurch der Regelkreis geschlossen wird.
Das Wissen um den adrenalen Anteil der Androgensynthese hat vor allem durch die Entwicklung einer neuen Generation von Hormontherapie an praktischer Bedeutung gewonnen.
Entzieht man Prostatazellen die androgene Stimulation leiten sie einen programmierten Zelltod ein.
Wichtig
Alle Substanzen, die kausal zu einer Unterdrückung der Androgenaktivität führen, kann man unter dem Begriff der Androgendeprivationstherapie zusammenfassen.
Im klinischen Alltag werden die Begriffe Hormontherapie oder antiandrogene Therapie etwas ungenau häufig synonym für diesen Therapieansatz verwendet.

Verschiedene Substanzklassen

Androgendeprivation lässt sich über 2 prinzipielle Mechanismen bewerkstelligen:
  • durch Unterdrückung der Testosteronausschüttung mit Hilfe chirurgischer oder medikamentöser Kastration oder
  • indem die Testosteronwirkung am intrazellulären Rezeptor blockiert wird (Antiandrogene).
Beide Ansätze kommen auch kombiniert zur Anwendung, um eine sog. maximale Androgenblockade zu erreichen.
Die chirurgische Kastration, in der Regel als bilaterale plastische subkapsuläre Orchiektomie durchgeführt, bewirkt einen sehr raschen Abfall des Testosteronspiegels meist innerhalb von 12 Stunden. Aufgrund weniger sensitiver Messmethoden wurde das Kastrationsniveau ursprünglich mit <50 ng/dl angegeben. Da der mittlere Testosteronwert nach chirurgischer Kastration mit modernen Analysemethoden jedoch bei 15 ng/dl bestimmt wurde, sollte die Definition des Kastrationsniveaus auf <20 ng/dl angepasst werden (Heidenreich et al. 2013).
Die chirurgische Kastration ist ein einfaches, kostengünstiges und komplikationsarmes Verfahren, dessen Effektivität für die medikamentösen Therapieoptionen als Referenzstandard gilt. Dennoch kommt dem Eingriff in der klinischen Realität eher eine untergeordnete Rolle zu. Hauptgründe hierfür dürften in einer befürchteten psychologischen Beeinträchtigung, im Patientenwunsch und der fehlenden Möglichkeit zu einer intermittierenden Behandlung zu suchen sein. Die verfügbaren medikamentösen Therapieoptionen sind in folgender Tabelle (Tab. 1) zusammengestellt, wobei einige Substanzen mehrere Angriffspunkte haben.
Tab. 1
Medikamentöse Therapieoptionen zur Androgendeprivation
Inhibition der Androgensynthese
Antiandrogene
Inhibition von LHRH und LH
Aminoglutethimid
Cyproteronacetat
Diethylstilbestrol
Ketokonazol
Flutamid
LHRH-Analoga: - Leuprorelin - Goserelin - Buserelin - Triptorelin
Abirateron (Abschn. 6.4)
Bicalutamid
 
Nilutamid
 
Enzalutamid (Abschn. 6.5)
LHRH-Antagonisten: - Abarelix - Degarelix
LH luteinisierendes Hormon, LHRH LH-Releasinghormon

Östrogene

Die Gabe von Östrogenen war die erste Möglichkeit zur medikamentösen Kastration . Nach etwa 4–10 Wochen wird der volle Effekt erreicht. Wirkmechanismen sind die Down-Regulation der LHRH-Sekretion, eine Androgeninaktivierung und die direkte Suppression der Leydig-Zell-Funktion (Heidenreich et al. 2013). Bei vergleichbarer Effektivität zeigte das früher vielgenutzte Diethylstilbestrol eine hohe kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, weshalb es nicht mehr eingesetzt wird. Für neuere Substanzen zeigte sich jedoch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil: In einer prospektiven randomisierten Studie mit 910 Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom konnte die Skandinavische Prostatakarzinom-Gruppe die vergleichbare Wirksamkeit von Estradurin mit einer kombinierten Androgendeprivation zeigen: Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben unterschieden sich nicht. Erwartungsgemäß traten im Estradurin-Arm vermehrt kardiovaskuläre Ereignisse auf. Sie hatten jedoch keine signifikante Auswirkung auf die kardiovaskuläre Mortalität. Die Rate gravierender skelettaler Ereignisse war hingegen bei Androgendeprivation deutlich höher. Daher kann Estradurin eine Option für kardiovaskulär gesunde Patienten darstellen, vor allem wenn ein erhöhtes Risiko für Osteoporose besteht (Hedlund et al. 2008).

LHRH-Analoga

Die Gruppe der LHRH-Analoga (Leuprorelin, Goserelin, Buserelin, Triptorelin) stellt zur Zeit faktisch die Standardtherapie zur Androgendeprivation dar. Aufgrund ihrer zum LHRH analogen Wirkung werden sie auch als LHRH-Agonisten bezeichnet. Die einzelnen Wirkstoffe haben eine vergleichbare Effektivität und unterscheiden sich hauptsächlich in der Darreichungsform und den Applikationsintervallen. Es sind flüssige Suspensionen und Implantate verfügbar, die je nach Präparat nach 1, 2, 3, 6 oder 12 Monaten erneut verabreicht werden müssen.
Durch die Besetzung der hypophysären Rezeptoren kommt es zunächst zur Ausschüttung von LH und konsekutiv zum Testosteronanstieg. Dieser erste Effekt wird Flare-Phänomen genannt und muss insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener und symptomatischer Erkrankung beachtet werden. Hier kann der Testosteronanstieg zu einer Aggravierung der Symptomatik wie Knochenschmerzen, obstruktiven Miktionsbeschwerden oder Rückenmarkskompression führen. Daher sollte beim initialen Einsatz von LHRH-Analoga eine begleitende Flare-Prophylaxe mit einem Antiandrogen (z. B. Bicalutamid) für etwa 2 Wochen erfolgen. Damit lässt sich das Risiko eines klinisch relevanten Flare-Phänomens stark reduzieren (Heidenreich et al. 2013).
Aufgrund der Dauerstimulation der hypophysären Rezeptoren kommt es konsekutiv zu ihrer Down-Regulation, und die Hypophyse wird für die Stimulation durch LHRH unempfindlich. Konsekutiv fällt die Ausschüttung von LH und der Testosteronspiegel sinkt in der Regel nach 2–4 Wochen auf Kastrationsniveau. Etwa 10 % der Patienten erreichen jedoch keine Testosteronspiegel unter 50 ng/dl. Setzt man die strengere Grenze von 20 ng/dl als Zielwert, so verfehlen sogar 15 % das Kastrationsniveau (Crawford et al. 2011). Daher sollte bei unzureichendem klinischen Ansprechen und fehlendem PSA-Abfall der Testosteronspiegel kontrolliert werden. Ist das Kastrationsniveau nicht erreicht, muss auf alternative Möglichkeiten der Androgendeprivation gewechselt werden. Eine Option stellen hierbei LHRH-Antagonisten dar.

LHRH-Antagonisten

Die beiden LHRH-Antagonisten Abarelix und Degarelix binden an die LHRH-Rezeptoren ohne dabei eine Sekretion von LH und FSH auszulösen. Diese Rezeptorblockade führt zu einem raschen Abfall von LH, FSH und Testosteron ohne Flare-Phänomen. Die ebenso gute Absenkung des Testosteronspiegels legt eine vergleichbare Wirksamkeit der LHRH-Antagonisten nahe, und die verfügbaren Phase-III-Studien bestätigen diese Annahme (Heidenreich et al. 2013). Die zur Wirksamkeit der LHRH-Antagonisten vorliegende Datenlage ist im Vergleich zu den LHRH-Agonisten noch deutlich schwächer. Allerdings gibt es erste Anhaltspunkte für ein möglicherweise verbessertes progressionsfreies Überleben (Crawford et al. 2011). Aufgrund der Häufigkeit allergischer Reaktionen bei der Langzeittherapie mit Abarelix hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) vor der Anwendung gewarnt (Heidenreich et al. 2013). Für Degarelix ist diese Problematik bei insgesamt mit den LHRH-Agonisten vergleichbarer Verträglichkeit nicht berichtet. Als typische Nebenwirkung beklagen etwa 40 % der Patienten eine schmerzhafte Applikation (Crawford et al. 2011). Da bislang keine entsprechende 3-Monats-Depotformulierung vorliegt, müssen die Gaben monatlich wiederholt werden.

Antiandrogene

Die zugelassenen Antiandrogene sind oral verfügbar und blockieren den Androgenrezeptor in der Zielzelle. Somit verhindern sie dort die androgenvermittelten Effekte.
Zusätzlich führen die steroidalen Antiandrogene (z. B. Cyproteronacetat) auch zu einer zentralen Hemmung der LH-Freisetzung auf Hypophysenebene und senken so den Testosteronspiegel. Folglich sind Libidoverlust und erektile Dysfunktion die häufigsten Nebenwirkungen, eine Gynäkomastie tritt selten auf. Vor allem die relevante kardiovaskuläre Toxizität sowie die Hepatotoxizität begrenzen ihren Einsatz. Außerdem erscheint die Wirksamkeit im Rahmen einer Monotherapie bei eingeschränkter Studienlage der LHRH-Analogagabe tendenziell unterlegen (Heidenreich et al. 2013). Einen relevanten Stellenwert hat Cyproteronacetat hingegen zur Therapie von Hitzewallungen durch medikamentöse oder chirurgische Kastration.
Nichtsteroidale Antiandrogene (Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid) haben hingegen keinen zentralen Angriffspunkt und lassen den Testosteronspiegel unverändert oder führen reaktiv zu einer geringgradigen Steigerung. Hieraus ergibt sich als wichtigstes Argument für diese Substanzgruppe eine Reduktion der durch den Androgenentzug verursachten Nebenwirkungen. Vor allem die Lebensqualität und damit auch die Therapieadhärenz sollen durch den Erhalt der Libido sowie der körperlichen Leistungsfähigkeit profitieren. Auch andere metabolische Konsequenzen wie die Reduktion der Knochendichte und der Muskelabbau erscheinen deutlich geringer ausgeprägt. Nebenwirkungen betreffen vor allem eine schmerzhafte Gynäkomastie und Hitzewallungen. Alle nichtsteroidalen Antiandrogene sind potenziell hepatotoxisch, weshalb die Transaminasen unter laufender Therapie regelmäßig kontrolliert werden müssen. Aufgrund des vergleichsweise besseren Sicherheitsprofils hat sich Bicalutamid als bevorzugter Wirkstoff weitgehend durchgesetzt (Heidenreich et al. 2013). Es ist als Monotherapie im nichtmetastasierten Stadium in einer Dosierung von 150 mg pro Tag zugelassen und wird zur Erzielung einer sog. maximalen Androgenblockade zusammen mit einem LHRH-Analogon in einer Tagesdosis von 50 mg eingesetzt.

Neue Substanzen

Die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur erfolgreichen Hormonmanipulation trotz Progress bei Testosteronwerten im Kastrationsniveau hat gezeigt, dass die früher verwendete Kategorie „hormonrefraktär“ nicht mehr sinnvoll gebraucht werden kann. Obwohl die Substanzen Abirateron und Enzalutamid formal zur Hormontherapie zählen, lassen sie sich im Hinblick auf neue Therapiealgorithmen inhaltlich besser im Rahmen der Systemtherapie im kastrationsresistenten Stadium behandeln (Abschn. 6.4 und 6.5).

Nebenwirkungsspektrum

Typische Nebenwirkungen der Androgendeprivation und mögliche prophylaktische Maßnahmen sowie Therapieoptionen sind in folgender Tabelle (Tab. 2) zusammengefasst. Durch den gewollten Testosteronmangel treten kurz- bis mittelfristig subjektiv sehr belastende Symptome wie Hitzewallungen, Libidoverlust und erektile Dysfunktion auf. Sie führen zu einer deutlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität und sind insgesamt nur eingeschränkt behandelbar. Langfristig erscheinen vor allem die metabolischen Folgen, wie Gewichtszunahme, Muskelabbau, Lipidstoffwechselstörungen und die Begünstigung einer diabetischen Stoffwechsellage bedenklich. Aus mehreren epidemiologische Studien gibt es Indizien für eine Steigerung der kardiovaskulären Mortalität durch eine langfristige Androgendeprivation (Wirth et al. 2011). Aufgrund dieses doch erheblichen Nebenwirkungsprofils sollten Risiko- und Nutzen einer Androgendeprivation vor allem in der nichtmetastasierten Situation streng gegeneinander abgewogen werden.
Tab. 2
Nebenwirkungsspektrum der Hormontherapie und mögliche Therapieverfahren (mod. nach Wirth et al. 2011)
Nebenwirkungen
Therapieoptionen
Kastration (medikamentös oder chirurgisch)
Libidoverlust
Keine
Erektile Dysfunktion
Phosphodiesterasehemmer, intrakavernöse Injektionen (SKAT), MUSE, Vakuumpumpe, Penisimplantat
Hitzewallungen (55–80 %)
Cyproteronacetat, Antidepressiva (Venlafaxin), Clonidin
Gynäkomastie und Brustschmerz (50 % bei kompletter Androgenblockade, 10–20 % nach Kastration)
Prophylaktische Bestrahlung, Mastektomie, Tamoxifen (off-label)
Zunahme des Körperfetts
Körperliche Aktivität, Ernährungsberatung
Muskelabbau
Körperliche Aktivität
Anämie (schwere Form bei 13 % der Patienten mit kompletter Androgenblockade)
Transfusion bei symptomatischer Anämie, erythropoesestimulierende Substanzen (Erythropoetin) unter sorgfältiger Abwägung der Risiken
Reduktion der Knochendichte
Körperliche Aktivität, Kalzium und Vitamin D, Bisphosphonate bei Osteoporosenachweis
Abnahme der kognitiven Fähigkeiten
Gehirntraining
Östrogene
Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse (akuter Myokardinfarkt, chronische Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Ereignisse, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
Parenterale Gabe, ggf. Antikoagulation
Steroidale Antiandrogene
Libidoverlust, erektile Dysfunktion, selten Gynäkomastie
Siehe oben
Nichtsteroidale Antiandrogene
Gynäkomastie (49–66 %), Brustschmerz (40–72 %), Hitzewallungen (9–13 %)
Prophylaktische Bestrahlung, Mastektomie, Tamoxifen bzw. Aromatase-Inhibitoren (off-label)
SKAT Schwellkörper-Autoinjektionstherpie, MUSE medikamentöses urethrales System zur Erektion

Hormontherapie bei metastasiertem Prostatakarzinom

Der Stellenwert der Androgendeprivation bei nichtmetastasierter Erkrankung sowie bei PSA-Progress wurde bereits im Kontext des Watchful Waiting behandelt (Abschn. 1). Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom stellen ein sehr heterogenes Kollektiv dar, wobei einfache klinische Parameter die mediane Lebenserwartung unter Androgendeprivation einschätzen helfen: In einer randomisierten Studie mit fast 1.400 Teilnehmen zum Stellenwert von Flutamid als Ergänzung zur chirurgischen Kastration hatten Patienten mit geringfügiger Erkrankung (Lymphkotenmetastasen oder ossäre Metastasen des Beckens und Achsenskeletts) ein medianes Gesamtüberleben von 58 Monaten, während es bei viszeralen Metastasen oder ossären Metastasen der Extremitäten bei nur 30 Monaten lag (Eisenberger et al. 1998). Ein weiterer bedeutender prognostischer Faktor findet sich im Ansprechen auf die initiale Androgendeprivation. Die überwiegende Mehrheit der Patienten zeigt zu Beginn der Behandlung ein biochemisches oder klinisches Ansprechen. Die Geschwindigkeit sowie das Ausmaß dieses Ansprechens sind aktuell die besten Parameter, um die Dauer des Therapieerfolges vorherzusagen. So war der absolute PSA-Wert 7 Monate nach Beginn der Androgendeprivation ein starker und unabhängiger Prädiktor für das mediane Gesamtüberleben von Patienten mit Fernmetastasen (n = 1.345): Bei einem PSA-Nadir von ≤ 0,2 ng/ml lag es bei 75 Monaten und bei einem minimalen Wert >4 ng/ml bei 13 Monaten (Hussain et al. 2006).
Im metastasierten Stadium stellen sich die Fragen womit, wann und wie lange (kontinuierlich oder intermittierend) die Androgendeprivation erfolgen soll.

Art der Androgendeprivation

Wenn eine chirurgische Kastration nicht gewünscht wird, sollten medikamentöse Optionen mit gleicher Wirksamkeit zum Einsatz kommen. Die breiteste Datenlage existiert für den Einsatz von LHRH-Analoga, alternativ können auch LHRH-Antagonisten zum Einsatz kommen. Insbesondere bei deutlich symptomatischen Patienten muss auf eine Flare-Prophylaxe geachtet werden (Abschn. 2.2, LHRH-Analoga) – alternativ besteht hier die beste Rationale zum Einsatz eines LHRH-Antagonisten. Auch eine sog. maximale Androgenblockade kann initial eingesetzt werden (Wirth et al. 2011), wobei die Synopse der vorliegenden Metaanalysen und Guidelines (Heidenreich et al. 2013, Loblaw et al. 2007) allenfalls einen minimalen Überlebensvorteil im Vergleich zur Monotherapie von <5 % nach 5 Jahren vermuten lässt. Zugleich treten gastrointestinale und hämatologische Nebenwirkungen häufiger auf und die Therapiekosten sind höher.
Alternativ kann zur Vermeidung der durch den reduzierten Testosteronspiegel verursachten Nebenwirkungen (Abschn. 2.3) auch eine Monotherapie mit einem nichtsteroidalen Antiandrogen angeboten werden (Wirth et al. 2011). Die deutsche S3-Leitlinie begründet diese Einschätzung vor allem mit dem hohen Stellenwert der Lebensqualität in der palliativen Behandlungssituation. Die gemeinsame Auswertung zweier randomisierter Studien mit insgesamt 955 metastasierten Patienten zeigte für Bicalutamid 150 mg täglich als Monotherapie ein im Vergleich zur Kastration um 6 Wochen statistisch signifikant verringertes medianes Gesamtüberleben (Tyrrell et al. 1998) – dies gilt jedoch möglicherweise nur für Patienten mit hoher Metastasenlast gemessen an einem PSA-Wert von >400 ng/ml (Wirth et al. 2011). Allerdings fand sich eine deutlich bessere Lebensqualität in Bezug auf das sexuelle Interesse und die körperliche Leistungsfähigkeit; auch Hitzewallungen traten im Bicalutamid-Arm deutlich seltener auf (Tyrrell et al. 1998). Hierüber sollten die Patienten vor der Therapieentscheidung aufgeklärt werden (Wirth et al. 2011).

Zeitpunkt für den Therapiebeginn

Bei symptomatischen Patienten soll eine sofortige Androgendeprivation empfohlen werden (Wirth et al. 2011, Heidenreich et al. 2013).
Für asymptomatische Patienten formuliert die deutsche S3-Leitlinie deutlich zurückhaltender und empfiehlt, dass die Therapie angeboten werden kann (Wirth et al. 2011). Auch die Leitlinie der American Society of Clinical Oncology konstatiert, dass keine Empfehlung zum Zeitpunkt des Therapiebeginns ausgesprochen werden kann (Loblaw et al. 2007). Grund hierfür ist die eingeschränkte Datengrundlage für die Entscheidung über den individuell am besten geeigneten Zeitpunkt. Ein Cochrane-Review (Nair et al. 2002) identifizierte 4 qualitativ gute randomisierte kontrollierte Studien aus der Prä-PSA-Ära: Erst nach 10 Jahren fand sich ein kleiner, aber statistisch signifikanter Überlebensvorteil für den sofortigen Therapiebeginn (18 % vs. 12 % 10-Jahres-Überleben). Deutlicher waren die Ergebnisse für eine Verlangsamung des Krankheitsprogresses und die Vermeidung daraus entstehender Komplikationen durch den sofortigen Therapiebeginn. In der PSA-Ära zeigte eine randomisierte kontrollierte Studie mit 985 Teilnehmern (T0–4 N0–2 M0) ein leicht verbessertes Gesamtüberleben durch den sofortigen Beginn einer Androgendeprivation. Allerdings fand sich hier kein Unterschied für das prostatakarzinomspezifische Überleben und das symptomfreie Überleben (Studer et al. 2006).
Diese Situation sollte im Einzelfall mit dem Patienten besprochen werden. Dabei müssen der mögliche Überlebensvorteil und eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls gegen die Nebenwirkungen der Androgendeprivation abgewogen werden. Hauptargument für einen verzögerten Therapiebeginn ist in der Regel der längere Erhalt einer guten Lebensqualität.

Intermittierende vs. kontinuierliche Androgendeprivation

Ähnliche Überlegungen haben das Konzept der intermittierenden Androgendeprivation motiviert. Außerdem ergaben sich aus experimentellen Ergebnissen in vitro Anhaltspunkte dafür, dass ein intermittierender Androgenentzug die Zeit bis zur Kastrationsresistenz verlängern könnte. Einheitliche Therapieprotokolle existieren zwar nicht, aber man sollte sich an den empirisch festgelegten Regularien der meisten klinischen Studien orientieren (Heidenreich et al. 2013): Infrage kommen asymptomatische metastasierte Patienten mit initial gutem PSA-Ansprechen auf Werte ≤4 ng/ml und schlechter Verträglichkeit der Therapie. Verwendung finden LHRH-Analoga mit Flare-Prävention oder eine maximale Androgenblockade. Der Induktionszyklus sollte 6–9 Monate dauern, um das Wiederansteigen des Testosteronwertes in den Behandlungspausen zu gewährleisten. Bei den Behandlungszyklen ist eine Mindestdauer von 3–6 Monaten anzustreben. Pausiert wird die Behandlung bei PSA-Werten ≤4 ng/ml und wieder begonnen bei PSA-Werten von 10–15 ng/ml. Für nichtmetastasierte Patienten mit biochemischem Rezidiv nach aktiver lokaler Therapie können diese Grenzen niedriger angesetzt werden. Für das Pausieren bei <0,5–4 ng/ml und für den erneuten Beginn bei >4–10 ng/ml. Für diese Behandlungsstrategie geeignete Patienten sollten sehr gut informiert sein und über ein hohes Maß an Compliance verfügen.
Eine systematische Übersicht von 19 Phase-II-Studien zeigte keinen Überlebensunterschied zwischen der kontinuierlichen und intermittierenden Androgendeprivation bei besserer Verträglichkeit und geringerer Beeinträchtigung der sexuellen Funktion (Abrahamsson 2010). Die bislang belastbarsten Daten zur intermittierenden Androgendeprivation stammen aus einer Nicht-Unterlegenheitsstudie mit insgesamt 3.040 Teilnehmern (Hussain et al. 2013): Eingeschlossen wurden Patienten mit neudiagnostiziertem metastasierten Prostatakarzinom und einem PSA-Wert ≥5 ng/ml. Alle Teilnehmer erhielten 7 Monate eine maximalen Androgenblockade mit einem LHRH-Analogon und einem Antiandrogen. Bei einem PSA-Ansprechen auf Werte ≤4 ng/ml wurden insgesamt 1.535 Patienten randomisiert der intermittierenden oder kontinuierlichen Therapie zugeteilt. Drei Monate nach Randomisierung ließen sich bei intermittierender Therapie eine bessere Sexualfunktion und subjektives Wohlbefinden nachweisen, bei späteren Messungen verschwand dieser Vorteil jedoch. Das Studiendesign war auf Nicht-Unterlegenheit der intermittierenden Androgendeprivation ausgelegt. Tatsächlich fand sich nach einem medianen Follow-up von 9,8 Jahren ein nominal schlechteres medianes Gesamtüberleben bei intermittierender Therapie (5,1 vs. 5,8 Jahre). Aufgrund des statistischen Designs muss die Aussage zum Effekt der beiden Therapieoptionen auf das Überleben letztlich offen bleiben (Hussain et al. 2013). Allerdings sollte der Patient aufgrund dieses Ergebnisses über ein möglicherweise um 20 % erhöhtes Sterberisiko bei intermittierender Therapie informiert werden (Hussain et al. 2013). Damit wird in erster Linie der Leidensdruck des Patienten unter medikamentöser Kastration für diese Therapieentscheidung relevant sein.
Wichtig
Bei der Entscheidung für eine intermittierende Androgendeprivation sollte der Patient über ein möglicherweise um 20 % erhöhtes Sterberisiko im Vergleich zur kontinuierlichen Therapie aufgeklärt werden.

Palliative Schmerztherapie

Skelettmetastase n sind eine häufige und schwere Komplikation von Tumorerkrankungen und treten bei mehr als 90 % der Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistenten Prostatakarzinom auf. Symptomatische Knochenmetastasen mindern die Lebensqualität der Patienten erheblich, sodass das Ziel einer Palliation immer auch die suffiziente Schmerzreduktion umfasst. Im therapeutischen Setting wird ein multimodales Konzept mit verschiedenen Therapieoptionen verfolgt:
  • Medikamentöse Schmerztherapie,
  • Bisphosphonattherapie,
  • Steroide,
  • Hormontherapie,
  • Chemotherapie,
  • operative Verfahren,
  • palliative perkutane Strahlentherapie,
  • palliative Schmerztherapie mit Radionukliden.
Neben der seit langem etablierten, indirekten Strategie der palliativen Schmerztherapie mit knochenaffinen Radiotracern verfolgt die Nuklearmedizin heutzutage einen weiteren, direkten Therapieansatz mit Tumor-adressierenden Radiopharmaka in potenziell kurativer Intention.

Indirekte Strategie mit knochenaffinen Radiotracern

Die palliative Schmerztherapie mit osteotropen Radiopharmaka ist eine Behandlungsoption bei ausgedehnter symptomatischer Skelettmetastasierung (>3 ossäre Metastasen), die mit medikamentöser Schmerztherapie nicht suffizient therapierbar ist (Bodei et al. 2008). Zugelassene Radiotracer sind Strontium-89-Chlorid (Sr-89), Rhenium-186-Hydroxyethyliden-Diphosphonat (Re-186 HEDP), Samarium-153-Ethylen-Diamin-Tetramethylen-Phosphat (Sm-153 EDTMP) und Ra-223-dichlorid (Ra-223). Abbildung 2 zeigt das typische Verteilungsszintigramm eines Patienten mit multiplen ossären Metastasen.
Basis der Therapie ist die intravenöse Applikation einer osteotropen Substanz, die sich durch Chemisorption an der Knochenoberfläche anlagert. Bei diesem Vorgang bindet sich der Radiotracer v. a. an Hydroxylapatit, aber auch an unreifes Kollagen, an Enzyme (alkalische Phosphatase), sowie Rezeptoren und wird über Beta-Strahlung (neuerdings auch Alpha-Strahlung) wirksam. Bei den eingesetzten Präparaten handelt es sich entweder um Kalziumanaloga oder um radioaktiv markierte Bisphosphonate (Tab. 3).
Tab. 3
Eigenschaften der Radiopharmaka (mod. nach Liepe u. Kotzerke 2007)
 
Sr-89
Sm-153-EDTMP
Re-186-HEDP
Ra-223
Indikation laut Zulassung
Schmerzhafte ossäre MET bei PCA
Osteoblastische MET unabhängig vom Primarius
Schmerzhafte ossäre MET bei PCA
Symptomatische ossäre MET bei kastrationsresistentem PCA
Wirkweise
Kalzium-Analogon
Kopplung an Bisphosphonate
Kalzium-Analogon
Partikel-Reichweite maximal [mm]
6,7
3,4
4,7
<<100 μm
(10–20 Zelldurchmesser)
Halbwertszeit [d]
50,5
1,9
3,7
11,4
Applizierte Aktivität
150 MBq
37 MBq/kg KG
1295 MBq
50 kBq/kg KG
Wirkbeginn
2–4 Wochen p.i.
Bis 2 Wochen p.i.
Bis 2 Wochen p.i.
Nadir der Myelosuppression
12–16 Wochen
3–5 Wochen
2–4 Wochen
Erneute Therapie
Nach 12 Wochen
Nach 8 Wochen
Nach 6–8 Wochen
Alle 4 Wochen als Therapiezyklus von 6 Gaben
Nebenwirkung
Wenig und mild: Knochenmarktoxizität, v. a. reversible Thrombozytopenie, Leukozytenabfall; Flare-Phänomen (Schmerzzunahme bei 10 % der Patienten innerhalb von 72 h p.i., selbstlimitierend)
Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, geringe Thrombo- und Leukopenie
Sr-89 Strontium-89-Chlorid, Sm-153-EDTMP Samarium-153-Ethylen-Diamin-Tetramethylen-Phosphat, Re-186-HEDP Rhenium-186-Hydroxyethyliden-Diphosphonat, Ra-223 Ra-223-dichlorid, MET Metastasen, PCA Prostatakarzinom, MBq Megabecquerel, p.i post injectionem, MBq/kg KG Megabecquerel pro Kilogramm Körpergewicht, kBq/kg KG Kilobequerel pro Kilogramm Körpergewicht, h Stunden

Indikation

Eine palliative nuklearmedizinische Schmerztherapie ist entsprechend den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN) und der European Association of Nuclear Medicine (EANM) bei Patienten mit multiplen osteoblastischen bzw. gemischten ossären Metastasen indiziert, die trotz optimierter analgetischer Medikation persistierende Schmerzen aufweisen (Bodei et al. 2008).
Voraussetzung ist eine vermehrte Speicherung der Skelettmetastasen in der Knochenszintigraphie, eine Lebenserwartung des Patienten von mindestens 3 Monaten und ein Karnofsky-Index von >40 %. Die vom Patienten beschriebenen Schmerzen sollten hinsichtlich ihrer Lokalisation mit den pathologischen Anreicherungen im Skelettszintigramm korrelieren.
Auf Grund einer begleitenden, in der Regel milden bis moderaten Knochenmarktoxizität ist eine ausreichende Knochenmarkfunktion (Thrombozyten ≥60–100 Gpt/l, Leukozyten ≥2,4–4,0 Gpt/l [Gigapartikel/Liter]) erforderlich.
Bei bestehender Niereninsuffizienz im Stadium der kompensierten Retention (GFR >30–50 ml/min; glomeruläre Filtrationsrate) wird eine Aktivitätsmengenreduktion um 50 % empfohlen (Bodei et al. 2008). Aufgrund ihrer kürzeren physikalischen Halbwertszeit sollten bei Niereninsuffizienz Sm-153-EDTMP und Re-186-HEDP bevorzugt werden. Die gleichzeitige Gabe von Bisphosphonaten ist möglich.
Für die besondere Situation einer disseminierten Skelettmetastasierung (sog. Superscan) kann entweder die Aktivitätsmenge reduziert oder mittels Knochenmarkszintigraphie geklärt werden, ob die Hämatopoese durch die Radionuklidtherapie kompromittiert würde.

Kontraindikationen

Zu den absoluten Kontraindikationen zählen:
  • ausgeprägte Rückenmarkkompression (DGN),
  • instabile und frische Frakturen (EANM),
  • Knochenmarkdepression: Leukozyten < 2,4 Gpt/l, Thrombozyten < 60 Gpt/l.
  • Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min, Kreatinin > 180 μmol/l),
  • Leberinsuffizienz.
Zu den relativen Kontraindikationen gehören:
  • myelodepressive Radiatio/Chemotherapie vor weniger als 4–8 Wochen,
  • drohende pathologische Fraktur (dann ggf. erst perkutane Strahlentherapie oder OP),
  • Harninkontinenz (ggf. Katheterisierung für 8–24 h),
  • Lebenserwartung <4 Wochen (soweit abschätzbar).

Wirksamkeit

In Abhängigkeit vom eingesetzten Radiopharmakon werden in der Literatur Ansprechraten von 50–92 % angegeben. Mit einem Wirkungseintritt ist ca. 2–4 Wochen posttherapeutisch zu rechnen. Die Therapiewirkung hält im Mittel 6–12 Wochen, teilweise auch bis zu 6 Monaten an (Dafermou et al. 2001). Vollständige Schmerzfreiheit kann bei 15–30 % der Patienten erreicht werden und wird häufiger beobachtet, wenn die Therapie in einem früheren Krankheitsstadium erfolgt (Kraeber-Bodere et al. 2000).
Obwohl Sr-89 die weltweit größte Verbreitung gefunden hat, bestehen hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen verfügbaren Radiotracern (Tu et al. 2001; Sciuto et al. 2002; Liepe und Kotzerke 2007).

Nebenwirkungen

10–15 % der Behandelten entwickeln bis 72 Stunden nach Therapie eine passagere Schmerzzunahme, das sog. Flare-Phänomen. Durch Anpassung der analgetischen Medikation ist dieses gut beherrschbar.
Daneben verursachen alle für die palliative Schmerztherapie zugelassenen Radiopharmaka eine milde bis moderate Knochenmarktoxizität. Es ist mit einem Absinken der Thrombozyten- und Leukozytenzahlen um 30–70 % vom Ausgangswert zu rechnen (DGN-Leitlinie). Überwiegend betroffen sind die Thrombozyten und in geringerem Ausmaß die Leukozyten. Die rote Blutzellreihe wird weniger beeinflusst. Der Nadir der Myelosuppression liegt für Re-186-HEDP und Sm-153-EDTMP bei 3–5 Wochen. Für Sr-89 wird der Tiefpunkt der Blutbildung aufgrund seiner längeren physikalischen Halbwertszeit bei 12–16 Wochen erreicht.
Höhergradige Zytopenien sind selten und abhängig von der Knochenmarkreserve des Patienten und vorangegangener Chemotherapien. Kraeber-Bodere et al. fanden eine Leukopenie Grad 3 bei 1 %, keine Leukopenie Grad 4, sowie Thrombopenien Grad 3 und 4 in 2 % und 3 % nach Sr-89-Therapie (Kraeber-Bodere et al. 2000). Sartor et al. beobachteten 11 % Grad-3-Thrombopenien und 7 % Grad-3-Leukopenien bei Patienten, die mit Sm-153-EDTMP behandelt wurden (Sartor et al. 2007).

Einflussfaktoren

Üblicherweise kommt die palliative nuklearmedizinische Schmerztherapie erst in einem späten Krankheitsstadium zum Einsatz. Häufig nachdem Chemotherapie oder weitere Therapieformen versagt haben oder therapielimitierende Nebenwirkungen aufgetreten sind. Sinnvoll und wünschenswert wäre aber eine frühzeitige Einbeziehung der Radionuklidtherapie in das Behandlungskonzept. Patienten in einem früheren Krankheitsstadium profitieren von höheren Ansprechraten und einem längeren Therapieeffekt der palliativen Schmerztherapie. Kraeber-Bodere et al. wiesen in ihrer Untersuchung nach, dass Patienten mit moderater Skelettmetastasierung (<10 Metastasen im Skelettszintigramm) in 54 % eine komplette Response erreichten, während es in der Gruppe mit ausgedehnter Metastasierung nur 24 % waren. Darüber hinaus hielt der Therapieerfolg länger an (5 vs. 2 Monate, Kraeber-Bodere et al. 2000).
Radionuklidtherapien sind effektiv und sicher in der Schmerzreduktion, auch bei wiederholter Anwendung, jedoch fällt der Effekt der Folgetherapien meistens geringer aus. Hinsichtlich der Blutbildung ist das Ausmaß des Leukozyten- und Thrombozytenabfalls bei Erst- und Folgetherapien vergleichbar. Eine Multicenter-Studie wies jedoch eine zunehmende Zahl persistierender Thrombopenien (14,6 % bei Ersttherapie vs. 25,9 % bei Folgetherapien) nach (Dafermou et al. 2001). Um die Wirkung einer strahlenbasierten Behandlung zu verbessern, ist die Chemotherapie eine etablierte und geeignete Methode. Der zytotoxische Effekt der Chemotherapie führt zu einer Strahlensensibilisierung der Tumorzellen, wodurch die Wirksamkeit der palliativen Schmerztherapie gesteigert werden kann.
Bisher wurden verschiedene Chemotherapeutika (Doxorubicin, Cisplatin, Estramustine, Mitoxantron, Docetaxel) meist in Kombination mit Sr-89 getestet.
In einer Phase-II-Studie zeigte sich ein signifikant besseres Ansprechen (Schmerzreduktion bei 91 % vs. 63 % der Patienten mit Sr-89 allein) mit einer verlängerten Therapiewirkung (120 Tage vs. 60 Tage) einer Kombinationstherapie von Cisplatin und Sr-89 (Sciuto et al. 2002). Eine randomisierte Phase-II-Studie an 103 Patienten mit Prostatakarzinom zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil für diejenigen Patienten, die mit einer Kombination von Doxorubicin und Sr-89 therapiert wurden (overall survival, OS: 27,7 Monate) im Vergleich zu denjenigen mit Doxorubicin allein (OS: 16,8 Monate) (Tu et al. 2001). Auch für die Kombinationstherapie von Sm-153-EDTMP mit Estramustine oder Mitoxantron im Zeitabstand von 4 Wochen wurde ein verbessertes Ansprechen und ein signifikant längeres Überleben (30 Monate vs. 11 Monate) berichtet. Die hämatotoxischen Nebenwirkungen waren unverändert mild bis moderat und die Kombination beider Therapien war ohne additiven Effekt auf das Nebenwirkungsprofil (Ricci et al. 2007). Dies gilt jedoch nur unter der Voraussetzung, dass das Radiopharmakon einmalig oder bei mehrmaliger Gabe dosisreduziert verabreicht wurde.
Eine laufende Bisphosphonattherapie hat keinen kompetitiven Effekt auf eine Therapie mit knochenaffinen Radionukliden. Die kombinierte Therapie von Zometa mit Sr-89 führte zu einer signifikant besseren Schmerzreduktion bei akzeptablen Nebenwirkungen in Bezug auf die Blutbildung (Storto et al. 2006).

Radium-223-dichlorid (Alpharadin)

In Deutschland seit kurzem zugelassen, ist Radium-223-dichlorid (Ra-223), der erste Alpha-Strahler zur Therapie symptomatischer Knochenmetastasen beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom (Tab. 3).
Die Vorteile von Alpha- gegenüber Beta-Strahlern sind:
  • hohe Ionisationsdichte,
  • hohes DNA-Schädigungspotenzial,
  • geringere Reichweite im Gewebe (<0,1 mm) mit niedrigerer Knochenmarktoxizität,
  • Überwindung der Strahlenresistenz hypoxischer Tumorzellen.
Im Rahmen der Multicenter-Phase-III-Studie ALSYMPCA (Alpharadin in symptomatic prostate cancer) wurde erstmals für eine alleinige Therapie mit einem osteotropen Radiopharmakon ein signifikanter Überlebensvorteil nachgewiesen. Die Studie schloss 921 Patienten aus 19 Ländern ein.
Wesentliche Studienergebnisse waren:
  • Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (14,9 Monate mit Ra-223 vs. 11,3 mit Placebo),
  • Verzögerung des Eintretens skelettbezogener Ereignisse (15,0 vs. 9,8 Monate),
  • Schmerzreduktion bei 52–60 % der Patienten,
  • günstiges Nebenwirkungsprofil,
  • geringe Knochenmarktoxizität:
    • Leukopenien WHO-Grad 3 oder 4 in 1,8 % bzw. 0,8 %,
    • Thrombozytopenien WHO-Grad 3 oder 4 in 4 % bzw. 2 % (Parker et al. 2013).
Die Therapie erfolgt intravenös in sechs Einzelgaben aller 4 Wochen in einer Dosierung von 50 kBq/kg Ra-223. Die Exkretion erfolgt vorrangig über den Gastrointestinaltrakt, weshalb hier die Hauptnebenwirkungen, wie Übelkeit, Durchfall und Obstipation auftreten. Auch Ra-223 weist eine Hämatotoxizität auf. Diese ist jedoch vergleichsweise geringer als bei den herkömmlichen Radionukliden.

Direkte Strategie – Radioimmuntherapie mit Lu-177-J591

Die palliative Schmerztherapie mit osteotropen Radionukliden adressiert Knochenmetastasen indirekt über den die Metastase umgebenden, gesteigerten ossären Metabolismus. Direkte Therapiestrategien verfolgen das Ziel einer Radiotracer-Akkumulation in Tumorzellen über Transporter oder Oberflächenrezeptoren in primär kurativer Intention.
Einen vielversprechenden Therapieansatz für das metastasierte, kastrationsresistente Prostatakarzinom bietet der gegen das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) gerichtete monoklonale Antikörper J591. PSMA ist hochspezifisch für Prostatazellen und wird in Prostatakarzinomen überexprimiert. J591 wurde erfolgreich mit Lutetium-177 (Lu177) und Yttrium-90 markiert. Gegenüber den osteotropen Radiotracern hat eine Radioimmuntherapie mit Lu-177-J591 den Vorteil sowohl ossäre als auch lymphonodale und viszerale Metastasen zu erreichen. Tagawa et al. konnten in ihrer Studie mit 47 Patienten einen >30 %-igen PSA-Abfall bei 46,9 % und ein längeres Gesamtüberleben (21,8 vs. 11,9 Monate) demonstrieren. Die Therapie war jedoch von deutlichen, wenngleich reversiblen hämatotoxischen Nebenwirkungen bei allerdings auch erheblich vorbehandelten Patienten begleitet (Grad-4-Thrombopenie 46,8 %; Grad-4-Leukopenie 25,5 %, Tagawa S. et al. 2013).Weitergehende Studien zu Sicherheit und Wirksamkeit u. a. bei Anwendung von Lu-177-J591 in Kombination mit anderen Therapien, bei einer wiederholten Gabe oder im Rahmen einer Salvage-Therapie nach Versagen von Docetaxel sind für eine endgültige Beurteilung notwendig.

Palliative perkutane Strahlentherapie

Das therapeutische Ziel in der palliativen Situation ist der Erhalt der Lebensqualität, Linderung oder Vermeidung von Symptomen und sekundär die Verlängerung des Überlebens. Besonders zur Palliation kann die perkutane Strahlentherapie einen wichtigen Beitrag leisten.
Die perkutane Strahlentherapie ist ein hocheffektives, nicht invasives, gut toleriertes, lokales Therapieverfahren. Bereits in wenigen Fraktionen einer Bestrahlung können eine Symptomminderung und häufig auch eine lokale Tumorremission erreicht werden (Wirth et al. 2011).

Notfallindikationen der palliativen Strahlentherapie

Eine sofortige Vorstellung in einem Behandlungszentrum muss bei beginnenden oder neu aufgetretenen Symptomen einer Querschnittslähmung erfolgen. Das Zentrum muss an allen Tagen der Woche eine 24-Stunden-Bereitschaft für Verfahren der Wirbelsäulenchirurgie und der Strahlentherapie vorhalten. Nur bei einem frühzeitigen Beginn (wenige Stunden, maximal 24 Stunden) der Behandlung besteht die Chance einer Regredienz der neurologischen Symptome. Interdisziplinär wird abgestimmt, ob eine Operation (in der Regel dorsale Dekompression des komprimierten Rückenmarksabschnitts und Stabilisation) oder primär die Notfallbestrahlung beginnen soll. Auch nach erfolgreicher operativer Versorgung mit Regredienz der Querschnittssymptome muss eine perkutane Strahlentherapie nach Abschluss der Wundheilung erfolgen (Patchell et al. 2005).
Die Strahlentherapie ist auch ein rasch wirksames Verfahren bei Tumorblutungen (z. B. bei pulmonalen oder kutanen Metastasen), wenngleich bei symptomatischer Hämaturie die Gefahr einer Blasentamponade besteht. Selten durch Prostatakarzinome verursacht werden obere und untere Einflussstauungen durch Kompression der V. cava. In dieser Situation ist eine umgehende perkutane Strahlentherapie angezeigt.
Cave
Bei beginnenden oder neu aufgetretenen Symptomen einer Querschnittslähmung soll der Patient mit metastasiertem Prostatakarzinom unverzüglich in einem Behandlungszentrum mit Wirbelsäulenchirurgie und Strahlentherapie vorgestellt werden. Nur bei einem frühzeitigen Beginn (wenige Stunden, maximal 24 Stunden) der Behandlung besteht die Chance einer Regredienz der neurologischen Symptome.

Dringliche Indikationen zur palliativen Strahlentherapie

Bei Tumorschmerzen im Bereich der tragenden Knochen, Hinterkantenbeteiligung von Wirbelkörpermetastasen, und nicht zufriedenstellend medikamentös führbaren Schmerzen durch Metastasen aller Regionen sollte eine Vorstellung zur Prüfung einer palliativen Strahlentherapie erfolgen. Schmerzen lassen sich hocheffektiv bereits mit einzelnen Fraktionen einer perkutanen Strahlentherapie behandeln (Chow et al. 2007).

Andere Indikationen zur palliativen Strahlentherapie

Bei Hirnmetastasen, symptomatischen Lymphknotenmetastasen oder auch einem lokal fortgeschrittenen, gering symptomatischen Primärtumor besteht die Option einer perkutanen Strahlentherapie.

Bestrahlungsschemata

Bei der symptomatischen, palliativen Strahlentherapie richtet sich die Wahl des Fraktionierungsschemas nach dem zu bestrahlenden Volumen, dem Allgemeinzustand des Patienten und der geschätzten Gesamtprognose.
Das Vorliegen von Oligometastasen (Knochen, solitäre Lymphknoten) rechtfertigt bei gutem Allgemeinzustand und geschätzter Lebenserwartung von >3 Jahren eine aggressivere Lokaltherapie. Bei kleinen Volumina kann diese auch als stereotaktische Bestrahlung mit Einzeldosen von 8–30 Gy/100 % in 1–5 Sitzungen (z. B. 3-mal 10 Gy) durchgeführt werden.

Lokal palliative Strahlentherapie des Prostatakarzinoms

Die Indikation zur lokalen Strahlentherapie des Prostatakarzinoms bei ausgedehnt metastasierter Erkrankung ist restriktiv zu stellen, im Einzelfall jedoch zu erwägen. Sie ist im fortgeschrittenen, metastasierten Tumorstadium nur gerechtfertigt, wenn dadurch eine Verbesserung der Lebensqualität zu erwarten ist.
In der Regel ergibt sich die Indikation zur palliativen Strahlentherapie des Primärtumors bei Schmerzen, rezidivierenden Blutungen oder drohender Infiltration und Obstruktion (Ureteren, Darm). Bei bereits manifester Obstruktion ist ein chirurgisches Vorgehen der Strahlentherapie vorzuziehen, da eine Strahlentherapie die Symptomatik nicht schnell genug lindert.
Sofern die Metastasenlast gering und die Lebenserwartung lang ist, kann auch eine lokal hochdosierte Strahlentherapie eines primär metastasierten Karzinoms geprüft werden. Das metastasierte Prostatakarzinom ist zwar einer kurativen Therapie nicht mehr zugänglich, jedoch sind Langzeitverläufe möglich. Durch eine Androgendeprivation ist in mehr als 80 % der Fälle eine Induktion der Tumorremission möglich. Die Remissionsdauer nach Androgenblockade beträgt beim metastasierten Prostatakarzinom jedoch nur durchschnittlich 18–22 Monate. Die Wertigkeit einer Strahlentherapie der Primärtumorregion wird derzeit im Rahmen prospektiver Studien untersucht (z. B. STAMPEDE trail, Parker et al. 2013).

Bestrahlung der Mamillenregion bei antiandrogener Therapie

Als Nebenwirkung einer Androgendeprivation mit Bicalutamid oder Flutamid tritt bei etwa der Hälfte der Männer eine symptomatische Gynäkomastie und -dynie auf. Diese kann oft durch eine symptomatische oder prophylaktisch durchgeführte Bestrahlung der Mamillenregion beidseits (mit z. B. 4-mal 3 Gy) vermieden werden. Bei einer bestehenden Gynäkomastie ohne Symptome besteht keine Indikation zur Bestrahlung.

Systemtherapie im kastrationsresistenten Stadium

Das Prostatakarzinom zeigt in der Regel einen typischen Krankheitsverlauf, der die Definition verschiedener Krankheitsstadien ermöglicht (Abb. 3).
Wichtig
Bei nachhaltigem Versagen der Androgendeprivation (Abschn. 2) spricht man vom kastrationsresistenten Stadium.
Lange Zeit war für Patienten in dieser Erkrankungsphase keine Therapie verfügbar, die das Überleben verlängern konnte.
Seit der Einführung der Docetaxel- Chemotherapie 2004 wurden weitere 5 Substanzen zugelassen, die einen Vorteil im Gesamtüberleben nachweisen konnten. Nach Vorstellung dieser Therapieoptionen soll aus dem Design der vorliegenden Phase-III-Studien (Tab. 4) ein aktueller Behandlungsalgorithmus abgeleitet werden. Zunächst gilt es jedoch, das Stadium der Kastrationsresistenz zu definieren.
Tab. 4
Synopse der Zulassungsstudien zur Systemtherapie beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mod. nach Kantoff und Mohler 2013 und ergänzt nach Beer et al. 2014)
Zulassungsstudie (Prüfmedikation)
Erkrankungsstadium
Vergleichs-Arm
Medianer Vorteil im Gesamtüberleben
Hazard Ratio
p-Wert
TAX327 (Docetaxel + Prednison)
Chemo-naiv
Mitoxantron Prednison
2,5
0,76
0,009
TROPIC (Cabazitaxel)
Nach Docetaxel
Mitoxantron Prednison
2,4
0,70
<0,0001
COU-AA-301 (Abirateron + Prednison)
Nach Docetaxel
Prednison
3,9
0,65
<0,0001
COU-AA-302 (Abirateron + Prednison)
Chemo-naiv
Prednison
5,2
0,75
0,0097
AFFIRM (Enzalutamid)
Nach Docetaxel
Placebo
4,8
0,63
<0,0001
PREVAIL (Enzalutamid)
Chemo-naiv
Placebo
2, 2
0,71
<0,0001
IMPACT
(Sipuleucel-T)
Chemo-naiv
Placebo
4,1
0,78
0,032
ALSYMPCA
(Alpharadin)
Vor oder nach Docetaxel
Placebo
3,6
0,70
<0,0001

Definition des kastrationsresistenten Stadiums

Das kastrationsresistente Prostatakarzinom ist charakterisiert durch einen klinischen, radiographischen oder PSA-Progress trotz wirksamer medikamentöser oder chirurgischer Kastration.
Neben einem Testosteronspiegel unter 50 ng/dl bzw. unter 20 ng/dl als Beweis der wirksamen Kastration sollte auch eine Form der sekundären Hormonmanipulation stattgefunden haben (Scher et al. 2008). Bei Progress unter einfacher Androgenblockade sollte der Effekt einer zusätzlichen Antiandrogengabe versucht werden. Hat sich der Progress unter maximaler Androgendeprivation eingestellt, sollte ein Antiandrogenentzug für mindestens 4 Wochen bei Flutamid oder 6 Wochen für Bicalutamid durchgeführt werden. Die Hormonmanipulation mit Ketokonazol, einem oralen Antimykotikum und Antagonisten der adrenalen Steroidsynthese, hat bei relevantem Nebenwirkungsprofil und fehlendem Effekt auf das Überleben fast vollständig seine Bedeutung im klinischen Alltag verloren. Weitere prinzipielle Optionen zur sekundären Hormonmanipulation stellen Östrogene, Somatostatin-Analoga und Prednisolon dar. Bei fehlendem Effekt auf die Überlebenszeit erhält lediglich Prednisolon in der deutschen S3-Leitlinie eine Kann-Empfehlung (Wirth et al. 2011), da hier eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität nachgewiesen wurde.
Insbesondere der klinische und der radiographische Progress sind häufig schwer zu objektivieren, sodass es sinnvoll ist, sich auf die aktuellsten Kriterien der Prostate cancer working group zu stützen (Scher et al. 2008): Steigende PSA-Werte sollten 3-mal mit mindestens 1 Woche Abstand gemessen werden und der Absolutwert ≥2 ng/ml betragen. Bei gesichertem PSA-Progress sind bildgebend messbare Läsionen nicht erforderlich, um das Fortschreiten der Erkrankung festzustellen. Von einem Progress im Knochenszintigramm ist bei ≥2 neuen Läsionen auszugehen und Weichteilmetastasen sollten entsprechend der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) beurteilt werden. Hierbei sind Lymphknotenmetastasen nur bei einem Durchmesser ≥2 cm auswertbar. Für die Objektivierung eines klinischen Progresses ist insbesondere die Erfassung von Schmerzen mit Hilfe validierter Fragebögen erforderlich. Diese Kriterien sollen auch zur Bewertung eines Therapieansprechens dienen und damit helfen, den richtigen Zeitpunkt für einen Wechsel der Systemtherapie zu bestimmen.
Wichtig
Die medikamentöse Kastration sollte trotz Kastrationsresistenz begleitend zu anderen Systemtherapien fortgeführt werden, da die Auswirkungen einer Beendigung nur unzureichend untersucht sind (Wirth et al. 2011).
Außerdem wurde die Androgendeprivation in den Zulassungsstudien z. B. von Abirateron und Enzalutamid ebenfalls fortgeführt, sodass die Wirksamkeit der neuen Substanzen streng genommen nur unter dieser Voraussetzung nachgewiesen ist.

Docetaxel

Einen geringen Überlebensvorteil von median etwa 3 Monaten in der kastrationsresistenten Situation konnte erstmals das Chemotherapeutikum Docetaxel in Kombination mit Prednison nachweisen (Tannock et al. 2004, Berthold et al. 2008). Wie andere Taxane wirkt Docetaxel über eine Mitosehemmung durch Mikrotubulinstabilisierung sowie durch die Blockierung antiapoptotischer Signalwege. Es wird zu 90 % hepatisch und zu 10 % renal eliminiert.
In der 3-armigen TAX-327-Studie (Tannock et al. 2004) erhielten 1.006 Patienten mit kastrationsresistentem metastasierten Prostatakarzinom 5 mg Prednison 2-mal täglich und zusätzlich intravenös entweder Mitoxantron oder Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen bzw. 30 mg/m2 wöchentlich. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 20,7 Monaten lag das Gesamtüberleben im 3-wöchentlichen Docetaxel-Arm bei 18,9 Monaten (Schmerzreduktion bei 35 %, PSA-Ansprechen 45 %) und bei wöchentlicher Gabe bei 17,3 Monaten (Schmerzreduktion bei 31 %, PSA-Ansprechen 48 %). Im Mitoxantron-Arm lag das mediane Gesamtüberleben bei 16,4 Monaten (Schmerzreduktion bei 22 %, PSA-Ansprechen 32 %).
Eine periphere Neuropathie (Grad III/IV 1,8 % vs. 0,9 %) und hämatologische Nebenwirkungen traten im 3-wöchentlichen Therapieschema im Vergleich zur wöchentlichen Gabe häufiger auf (Neutropenie Grad III/IV 32 % vs. 1,5 % und neutropenes Fieber 3 % vs. 0 %). Hingegen waren die übrigen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Fatigue, Nagelveränderungen und Durchfälle bei 3-wöchentlicher Gabe etwas seltener.
Praxistipp
Zur Prävention einer möglichen allergischen Reaktion sollte an den Tagen um die Docetaxel-Gabe eine Therapie mit Dexamethason erfolgen. Eine lokale Kühlung von Fingern und Zehen sowie der Kopfhaut während der Infusion kann Onycholysen und einer Alopezie vorbeugen.
Aufgrund des stärkeren Überlebensvorteils, der sich auch bei längerer Nachbeobachtung bestätigte (Berthold et al. 2008), wurde Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen zum Therapiestandard in der Erstlinie. Damit war Mitoxantron, das aufgrund seiner Wirksamkeit zur Symptomkontrolle bei fehlendem Effekt auf das Überleben zugelassen worden war, als bisheriger Standard abgelöst.
Kürzlich zeigte der randomisierte Vergleich von insgesamt 361 Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom für das 2-wöchentliche (50 mg/m2) vs. 3-wöchentliche (75 mg/m2) Docetaxel-Protokoll bei deutlich besserer Verträglichkeit eine mit 5,6 vs. 4,9 Monaten signifikant verbesserte Zeit bis zum Versagen der Therapie, d. h. Progress oder Behandlungsabbruch (Kellokumpu-Lehtinen et al. 2013). Damit stellt das 2-wöchentliche Regime mit Docetaxel 50 mg/m2 eine gute Option bei eingeschränkter Vertrüglichkeit dar und könnte zukünftig zum neuen Standard werden.
Ein weiterer interessanter Ansatz könnte die frühe Gabe einer Docetaxel Chemotherapie im hormonsensitiven Stadium sein. Denn in einer bislang nur als Kongressbeitrag publizierten Studie zeigte sich ein beachtliches Ergebnis (Sweeney et al. 2014): Bei insgesamt 790 Patienten mit neu diagnostiziertem hormonsensitiven Prostatakarzinom verbesserte eine sofortige kombinierte Hormon-Chemotherapie das Gesamtüberleben um mehr als 13 Monate im Vergleich zur alleinigen Hormontherapie; bei hoher Tumorlast war dieser Überlebensvorteil sogar noch ausgeprägter. Auf Basis dieser Daten dürfte sich die DocetaxelÙ Chemotherapie als wichtige Therapieoption bereits in der hormonsensitiven Phase etablieren und ein relevanter Anteil der Sequenzfrage in der kastrationsresistenten Situation wäre damit geklärt. Voraussetzung ist jedoch zunächst, dass diese Studie vollständig publiziert wird und die Ergebnisse einer Überprüfung standhalten.

Cabazitaxel

Als weitere chemotherapeutische Option nach Docetaxel-Versagen konnte für Cabazitaxel in dieser Zweitliniensituation eine Wirksamkeit nachgewiesen werden. Das mediane Gesamtüberleben stieg im Vergleich zur Behandlung mit Mitoxantron um 2,4 Monate. Das semisynthetische Taxanderivat unterscheidet sich von Docetaxel und Paclitaxel durch seine geringere Affinität zu einem energieabhängigen Transportproteinkomplex, welches den Wirkstoff aktiv aus der Tumorzelle befördern kann und einen häufigen Resistenzmechanismus gegen Docetaxel darstellt. Damit kann Cabazitaxel von solchen Tumorzellen schlechter eliminiert werden.
Die TROPIC-Studie (de Bono et al. 2010) rekrutierte 755 Patienten mit einem Progress unter oder nach Docetaxel-Chemotherapie und randomisierte sie hälftig zur Therapie mit Mitoxantron oder Cabazitaxel 25 mg/m2 alle 3 Wochen. Auch hier erhielten beide Studienarme eine begleitende Medikation mit Prednison 10 mg täglich. Das mediane Gesamtüberleben lag für Cabazitaxel bei 15,1 Monaten im Vergleich zu 12,7 Monaten für den Mitoxantron-Arm. Alle sekundären Endpunkte wie das progressionsfreie Überleben, die PSA-Ansprechrate, das objektive Tumoransprechen und die Schmerzreduktion fielen ebenfalls zugunsten von Cabazitaxel aus.
Auch vor Gabe von Cabazitaxel muss eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum und Dexamethason zur Vermeidung einer allergischen Reaktion erfolgen. Beim Toxizitätsprofil in dieser stark vorbehandelten Patientenpopulation fielen eine im Vergleich zum Mitoxantron-Arm hohe Rate an Grad III/IV Neutropenien (82 % vs. 58 %), neutropenem Fieber (8 % vs. 1 %) und Grad III/IV Diarrhö (6 % vs. <1 %) auf. Die Letalität im Cabazitaxel-Arm lag bei 5 %.
Auf Basis dieser Phase-III-Daten ist Cabazitaxel zur Zweitlinien-Chemotherapie nach Docetaxel-Versagen zugelassen.

Abirateron

Der irreversible Cyproteronacetat-17-Hemmer Abirateron greift in die Androgenbiosynthese ein und erreicht dadurch eine extragonadale Androgensuppression. Neben dem Wirksamkeitsnachweis nach Docetaxel-Chemotherapie (Fizazi et al. 2012) hat Abirateron auch seinen Stellenwert in der chemotherapie-naiven Situation gezeigt (Ryan et al. 2015).
In der doppelblinden Phase-III-Studie COU-AA-301 wurden 1.195 Patienten mit kastrationsresistenter Erkrankung und Progress nach Docetaxel-Chemotherapie im Verhältnis 2:1 zur Behandlung mit Abirateron 1.000 mg oder mit Placebo randomisiert (Fizazi et al. 2012). In beiden Armen erhielten die Patienten außerdem Prednison 5 mg 2-mal täglich. Nach einem medianen Follow-up von 20 Monaten fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil im medianen Gesamtüberleben im Abirateron-Arm mit 15,8 vs. 11,2 Monaten. Auch das mediane progressionsfreie Überleben (PSA- und radiographischer Progress) und das PSA-Ansprechen waren im Verum-Arm günstiger.
Die COU-AA-302-Studie untersuchte bei identischem Design die Wirksamkeit von Abirateron bei 1.088 chemotherapie-naiven Patienten (Ryan et al. 2015). Bei einer Nachbeobachtungszeit von 49 Monaten fand sich das mediane Gesamtüberleben im Abirateron-Arm mit 34,7 vs. 30,3 Monaten signifikant verlängert. Auch im Hinblick auf den Opiatbedarf zeigte sich Abirateron überlegen.
Durch die gleichzeitige Interaktion mit der Steroidbiosynthese kommt es bei dieser Substanz jedoch zu einem Anstieg der Mineralkortikoide mit den typischen Nebenwirkungen einer arteriellen Hypertonie, Hypokaliämie, Ödembildung und Fatigue. Da diese Effekte gut durch niedrig dosierte Glukokortikoide behandelt werden können, muss Abirateron in Kombination mit Prednison 5 mg 2-mal täglich eingenommen werden. Unter dieser Begleitmedikation fanden sich in der Post-Docetaxel-Studie (Fizazi et al. 2012) an Grad III/IV Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo eine Fatigue bei 9 % vs. 10 %, eine Anämie bei jeweils 8 %, Rückenschmerzen bei 7 % vs. 10 % und Knochenschmerzen bei 6 % vs. 8 %. Damit findet sich für Abirateron ein ausgesprochen günstiges Nebenwirkungsspektrum mit sehr guter Verträglichkeit.
Auf der Basis dieser beiden Phase-III-Studien ist Abirateron in Kombination mit Prednison 5 mg 2-mal täglich zur Behandlung des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms sowohl in der Erstlinie als auch nach Docetaxel-Chemotherapie zugelassen.

Enzalutamid

Einen weiteren Vertreter einer „neuen Generation“ von Hormontherapien stellt Enzalutamid dar. Als reiner Androgenrezeptor-Antagonist weist Enzalutamid im Gegensatz zu Bicalutamid keinen partiellen agonistischen Effekt auf. Nach Progress unter Chemotherapie konnte die Wirksamkeit bereits gezeigt werden (Scher et al. 2012) und eine weitere Phase-III-Studie (PREVAIL) in der chemotherapie-naiven Situation bestätigte auch hier die Wirksamkeit (Beer et al. 2014).
Zum Wirksamkeitsnachweis nach vorhergehender Chemotherapie erfolgte die doppelblinde AFFIRM-Studie, in der 1.199 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom nach chemotherapeutischer Behandlung im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden und entweder Enzalutamid 160 mg täglich oder Placebo erhielten (Scher et al. 2012). Nach einer Interimanalyse wurde die Studie aufgrund der guten Ergebnisse für das Gesamtüberleben gestoppt. Es lag im Enzalutamid-Arm median bei 18,4 Monaten vs. 13,6 Monaten in der Placebo-Kontrolle. Auch in allen sekundären Endpunkten zeigte sich Enzalutamid überlegen: der Anteil von Patienten mit PSA-Ansprechen ≥50 % (54 % vs. 2 %), das Ansprechen von Weichteilmanifestationen (29 % vs. 4 %), die Verbesserung der Lebensqualität (43 % vs. 18 %), die Zeit bis zum PSA-Progress (8,3 vs. 3 Monate), das radiographische progressionsfreie Überleben (8,3 vs. 2,9 Monate) und die Zeit bis zum Auftreten einer Komplikation aufgrund einer ossären Metastasierung (16,7 vs. 13,3 Monate).
Bei sehr guter Verträglichkeit waren das Auftreten von Fatigue, Diarrhö und Hitzewallungen im Verum-Arm etwas häufiger. Krampfanfälle waren mit 0,6 % eine seltene, aber möglicherweise typische Nebenwirkung. Die PREVAIL-Studie untersuchte bei paritätischer Randomisierung und sonst identischem Design die Wirksamkeit von Enzalutamid bei 1.717 chemotherapie-naiven Patienten (Beer et al. 2014). Nach 12 Monaten fand sich das Ausbleiben einer radiographischen Progression im Enzalutamid-Arm signifikant häufiger (65 % vs. 14 %). Das Gesamtüberleben ließ sich nach einer relativ kurzen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten auf 32,4 vs. 30,2 Monate schätzten, sodass sich hier ebenfalls eine Überlegenheit abzeichnet. Auch in allen sekundären Endpunkten wie der Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie, der Zeit bis zum ersten skelettalen Ereignis, dem Ansprechen einer Weichteilmanifestation und einem PSA-Ansprechen zeigte sich Enzalutamid überlegen.
Die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit macht Enazlutamid zu einer sehr guten Therapieoption sowohl vor als auch nach einer Docetaxel-Chemotherapie.

Sipuleucel-T

Mit Sipuleucel-T sprach die FDA erstmals die Zulassung für eine Tumorvakzine zur Behandlung des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms aus. Im September 2013 erfolgte auch die Genehmigung durch die europäische Zulassungsbehörde EMA. Grundlage hierfür war eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens in der IMPACT-Studie (Kantoff et al. 2010). Da es sich um eine autologe zelluläre Vakzine handelt, muss sie für jeden Patienten individuell hergestellt werden. Dadurch gestaltet sich dieses Behandlungskonzept sehr aufwändig und kostenintensiv. Gleichzeitig schränkt dieser Umstand zur Zeit auch die Verfügbarkeit in vielen Ländern ein.
Die Phase-III-Zulassungsstudie war doppelt verblindet und randomisierte 512 asymptomatische oder minimal symptomatische Patienten mit kastrationsresistenter Erkrankung im Verhältnis 2:1 zur Behandlung mit Sipuleucel-T oder Placebo. Nach 34 Monaten medianem Follow-up zeigte sich ein Überlebensvorteil von 4,1 Monaten (25,8 vs. 21,7 Monate). Die Zeit bis zum Erkrankungsprogress unterschied sich in beiden Gruppen nicht signifikant. Gleichermaßen fand sich kein relevantes objektives Therapieansprechen. Nur einer von 311 Patienten aus dem Sipuleucel-T-Arm zeigte ein partielles Ansprechen und ein PSA-Ansprechen um ≥50 % fand sich in 2,6 % (vs. 1,3 % in der Placebogruppe). Das Nebenwirkungsprofil ist insgesamt als recht günstig zu bewerten und umfasst hauptsächlich grippale Symptome wie Fieber, Schüttelfrost und Kopfschmerzen.

Alpharadin

Alpharadin (Radium-223-dichlorid) wurde in der Zweitliniensituation nach Chemotherapie bei Patienten mit ossären Metastasen bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom untersucht. Alpharadin bindet aufgrund des lokal erhöhten Knochenumsatzes im Bereich ossärer Metastasen und kann als Alpha-Strahler mit sehr kurzer Reichweite eine intensive lokal begrenzte Radiotherapie applizieren (Abschn. 4.1.6).
In der doppelt verblindeten Phase-III-Studie ALSYMPCA wurden 921 Patienten im Verhältnis 2:1 zur 4-wöchentlichen Applikation von Alpharadin oder zur entsprechende Placebo-Gabe randomisiert (Parker et al. 2013). Alle Patienten waren im kastrationsresistenten Stadium und hatten Docetaxel erhalten. Alternativ waren sie für Docetaxel nicht geeignet oder lehnten die Chemotherapie ab. Die Studie wurde bei Nachweis eines signifikanten Überlebensvorteils für die Verum-Gruppe im Rahmen einer geplanten Interimanalyse abgebrochen. Das mediane Gesamtüberleben war schließlich im Alpharadin-Arm mit 14,9 vs. 11,3 Monaten im Placebo-Arm signifikant um 3,6 Monate verlängert. Auch in allen sekundären Endpunkten war die Therapie mit Alpharadin überlegen. Die Nebenwirkungsraten waren im Verum-Arm geringer als bei Placebogabe, sodass eine sehr gute Verträglichkeit besteht.
Insbesondere für Patienten mit überwiegend ossärer Metastasierung bietet Alpharadin damit eine gut verträgliche und wirksame Zweitlinienoption.

Therapiealgorithmus

Die deutsche S3-Leitlinie misst der umfassenden Aufklärung des Patienten bei der Therapieentscheidung im kastrationsresistenten Stadium eine besonders hohe Bedeutung zu (Wirth et al. 2011). Insbesondere soll darüber aufgeklärt werden, dass es sich um eine palliative Behandlungssituation handelt, in der eine Heilung nicht zu erreichen ist. Eine Symptomlinderung kann durch eine Änderung der antihormonellen Therapie oder durch eine zusätzliche Chemo- oder Steroidtherapie erzielt werden. Die Überlebenszeit ist durch eine taxanhaltige Chemotherapie oder eine der oben genannten Systemtherapien im Mittel um einige Monate verlängerbar. Alle diese Therapien sind mit Nebenwirkungen verbunden und ihre Auswirkungen auf die Lebensqualität sind unzureichend untersucht. Mit zunehmender Verfügbarkeit deutlich besser verträglicher Therapieoptionen mit nachweislichem Effekt auf das Gesamtüberleben und die Symptomatik wird die prinzipielle Entscheidung zur Durchführung einer Systemtherapie jedoch in den meisten Fällen leichter fallen. Außerdem lässt sich der moderate mediane Überlebensvorteil einzelner Therapien höchstwahrscheinlich durch eine sequentielle Behandlung steigern.
Problematischer ist die Festlegung auf einen klaren Therapiealgorithmus, da bislang keine direkten Vergleichsdaten der neuen Substanzen und auch keine Sequenzdaten vorliegen. In die Entscheidungsfindung zu Art und Zeitpunkt einer weiteren medikamentösen Therapie sollen neben der Patientenpräferenz vor allem die Symptomatik, die Dynamik des Krankheitsprogresses, die Metastasenlokalisation, die Tumorlast, das Nebenwirkungsspektrum der Therapieoptionen, Komorbiditäten sowie Lebenserwartung und Lebensqualität mit eingehen (Wirth et al. 2011).
Einen sehr klar strukturierten Therapiealgorithmus bietet die US-amerikanische Leitlinie (nach Cookson et al. 2015), die anhand von 6 klinischen Situationen die Behandlungsoptionen darstellt. Einen Überblick über die 6 klinischen Szenarien gibt Abb. 4.
Alle beschriebenen Konstellationen beziehen sich auf das kastrationsresistente Prostatakarzinom. Die jeweiligen Empfehlungen sind im Folgenden zusammengefasst.
Therapieempfehlungen für das kastrationsresistente Prostatakarzinom (Abb.  4 )
1.
Nichtmetastasiertes Stadium
  • Empfehlung zu Verlaufskontrollen unter fortgeführter Androgendeprivation
  • Alternativ bei Patientenwunsch sekundäre Hormonmanipulation (Antiandrogene der 1. Generation oder Ketokonazol mit Steroid)
  • Es besteht keine Indikation zur systemischen Therapie außerhalb von klinischen Studien
 
2.
Metastasiertes Stadium, chemo-naiv, asymptomatisch oder mild symptomatisch
  • Abirateron, Enzalutamid (Beer et al. 2014), Docetaxel oder Sipuleucel-T
  • Alternativ bei Patientenwunsch sekundäre Hormonmanipulation (Antiandrogene der 1. Generation oder Ketokonazol mit Steroid) oder Verlaufskontrollen unter fortgeführter Androgendeprivation
 
3.
Metastasiertes Stadium, chemo-naiv, symptomatisch, guter Performance-Status
  • Empfehlung zu Docetaxel
  • Alternativ Abirateron, Enzalutamid (Beer et al. 2014), Ketokonazol mit Steroid, Mitoxantron oder Radionuklidtherapie
  • Standard: Alpharadin für Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen und ohne viszerale Metastasen
  • Nicht angeboten werden sollten Estramustin und Sipuleucel-T
 
4.
Metastasiertes Stadium, chemo-naiv, symptomatisch, schlechter Performance-Status
  • Empfehlung zu Abirateron oder Enzalutamid (Beer et al. 2014)
  • Alternativ Ketokonazol mit Steroid oder Radionuklidtherapie
  • Docetaxel oder Mitoxantron in ausgewählten Fällen möglich
  • Expertenmeinung: Alpharadin für Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen und ohne viszerale Metastasen in ausgewählten Fällen, besonders wenn der schlechte Performance-Status auf die symptomatischen Knochenmetastasen zurückzuführen ist
  • Nicht angeboten werden sollte Sipuleucel-T
 
5.
Metastasiertes Stadium nach Docetaxel, guter Performance-Status
  • Empfehlung zu Abirateron, Cabazitaxel oder Enzalutamid
  • Alternativ Ketokonazol mit Steroid, falls die empfohlene Therapie nicht verfügbar ist
  • Alternativ Docetaxel-Rechallenge bei zuletzt gutem Ansprechen
  • Standard: Alpharadin für Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen und ohne viszerale Metastasen
 
6.
Metastasiertes Stadium nach Docetaxel, schlechter Performance-Status
  • Angebot einer bestmöglichen Supportivtherapie
  • Alternativ Abirateron, Enzalutamid, Ketokonazol mit Steroid oder Radionuklidtherapie
  • Nicht angeboten werden sollten Chemotherapie und Sipuleucel-T
 

Supportivmaßnahmen und Osteoprotektion

Allgemeine Grundlagen der Supportivmaßnahmen bei uroonkologischen Erkrankungen gelten in vollem Umfang auch für die palliative Therapie des Prostatakarzinoms. Dies betrifft beispielsweise die stufenweise Schmerztherapie, die Behandlung von Nebenwirkungen der Kortikosteroidtherapie und eine bedarfsorientierte psychoonkologische Unterstützung.
Daher konzentriert sich der folgende Abschnitt auf Maßnahmen zur Osteoprotektion , einen für das fortgeschrittene Prostatakarzinom charakteristischen und klinisch sehr bedeutsamen Aspekt. Bereits durch das typische Erkrankungsalter für eine metastasierte Erkrankung – der Median liegt in der 7. Lebensdekade (Cookson et al. 2015) – sind die Patienten von einer physiologischen Abnahme der Knochendichte betroffen. Als langfristige Standardtherapie führt die Androgendeprivation zu einer Progredienz dieser Entwicklung und kann eine klinisch manifeste Osteoporose mit konsekutiv erhöhtem Frakturrisiko verursachen (Shahinian et al. 2005). Zusätzlich sind etwa 70 % der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung von Knochenmetastasen betroffen, was das Risiko von ossären Komplikationen wie Schmerzen oder Frakturen weiter steigert (Cookson et al. 2015).
Bereits mit dem Beginn einer Androgendeprivation soll daher eine osteoprotektive Therapie angeboten werden. Als Basismedikation wird die kombinierte Gabe von Vitamin D und Kalzium empfohlen. Für Vitamin D in einer Dosierung von 700–800 IU pro Tag konnte eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien an insgesamt 9.000 Patienten eine relative Risikoreduktion von 26 % für Hüftfrakturen nachweisen (Bischoff-Ferrari et al. 2005). Eine Kalzium-Gabe von 500–1.000 mg pro Tag wird zur Prävention des Knochenabbaus empfohlen. Besonders bedeutsam ist diese Maßnahme bei gleichzeitiger Gabe von Bisphosphonaten oder Denosumab, um einer Hypokalzämie vorzubeugen. Die US-amerikanische Leitlinie (Cookson et al. 2015) weist jedoch auch auf epidemiologische Daten hin, die eine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos und eine negative Beeinflussung des Prostatakarzinomrisikos durch die Kalziumgabe nahelegen. Allerdings sei hier die Datenlage nicht eindeutig.
Um Komplikation aufgrund einer ossären Metastasierung zu verzögern oder in niedriger Dosierung zur Prävention der Osteoporose unter Androgendeprivation haben 2 Substanzen einen festen Stellenwert: Aus der Gruppe der Bisphosphonate ist nur für Zoledronsäure die Wirksamkeit beim metastasierten Prostatakarzinom gut belegt (Saad et al. 2004). Alternativ kann Denosumab zum Einsatz kommen, ein monoklonaler Antikörper gegen RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand). Zoledronsäure beugt dem Verlust der Knochendichte infolge der Androgendeprivation vor und verzögert Komplikationen durch die ossäre Metastasierung. Denosumab reduziert die Häufigkeit von Frakturen infolge des Knochendichteverlustes bei Androgendeprivation und zeigte sich der Zoledronsäure hinsichtlich der Verhinderung von Komplikationen durch ossäre Metastasierung signifikant überlegen (Fizazi et al. 2011). In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 1.904 Patienten konnte bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom eine bessere Wirksamkeit von Denosumab im Vergleich mit Zoledronsäure bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil gezeigt werden (Fizazi et al. 2011). Hauptsächlich betrifft dies als typische seltene Nebenwirkung mit 1–2 % die aseptische Kieferosteonekrose. Häufiger und insbesondere bei Denosumab relevant ist die Hypokalzämie. Für Zoledronsäure muss bei Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung erfolgen und bei einer GFR unter 30 ml/min ist die Gabe kontraindiziert.
Praxistipp
Denosumab kann auch bei Niereninsuffizienz gegeben werden. Allerdings muss hierbei konsequent auf die deutlich höhere Gefahr einer Hypokalzämie geachtet werden.
Weitere Behandlungsoptionen ermöglicht die Radionuklidtherapie. Neben symptomatischen Erfolgen mit Samarium-153 und Strontium-89 ist hier vor allem Alpharadin mit seinem nachgewiesenen Effekt auf das Gesamtüberleben relevant (Abschn. 4.1).

Palliative Therapieoptionen bei lokoregionärem Tumorprogress

Eine typische Folge des lokoregionären Tumorprogresses ist die Harntransportstörung . Als subvesikale Obstruktion verursacht sie initial Miktionsbeschwerden und kann sekundär zur Ausbildung von Harnstauungsnieren mit konsekutivem postrenalem Nierenversagen führen. Weitere Ursachen können in der Anhebung des Trigonums, der Kompression oder Infiltration der Ostien oder in ausgedehnten retroperitonealen Lymphknotenmetastasen liegen.

Therapie bei Harnstauungsnieren

Bei Patienten mit prostatakarzinombedingter Harnleiterobstruktion sollte vor instrumenteller Harnableitung immer die Wirkung einer hormonellen Therapie abgewartet werden. Die erzielbare Deobstruktion ist in der Regel nach 3–6 Monaten erreicht, wobei regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen erfolgen müssen. Ausnahmen können bei nicht beherrschbarer Schmerzsymptomatik, drohenden septischen Komplikationen oder bei Nierenversagen nötig sein. Hier kann die instrumentelle Entlastung auch temporär zum Einsatz kommen. Die perkutane Harnableitung ist entsprechend dem Expertenkonsens der deutschen S3-Leitlinie der oft unzureichend funktionierenden inneren Schienung vorzuziehen (Wirth et al. 2011). Die einseitige Anlage einer perkutanen Nephrostomie scheint der beidseitigen Versorgung mit Blick auf die Nierenfunktion annähernd gleichwertig zu sein (Nariculam et al. 2009). Bei fehlenden septischen Komplikationen kann daher eine einseitige Ableitung sinnvoller sein, zumal in der Regel der Tumorprogress die Prognose bestimmt. Diese Therapieentscheidungen gilt es gemeinsam mit dem Patienten zu treffen und hieraus können sich durchaus abweichende Prioritäten ergeben.

Palliative Prostataresektion

Obwohl obstruktive Miktionssymptome beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom häufig sind, gibt es bisher keine allgemein akzeptierten Therapieempfehlungen (Friedlander et al. 2012). Die Erfolgsraten der palliativen transurethralen Prostataresektion (TURP) sind deutlich geringer als die der TURP bei der benignen Prostatahyperplasie (Friedlander et al. 2012). In einer kleinen randomisierten Studie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem Prostatakarzinom mit Harnverhalt konnte eine Hormontherapie die Blasenauslassobstruktion in den meisten Fällen beheben, während eine sofortige TURP bei einer bedeutenden Zahl von Patienten erfolglos verlief. Die Autoren folgern, dass eine palliative TURP erst erfolgen sollte, wenn mindestens 2 Monate einer antiandrogenen Therapie keine ausreichende Miktionsverbesserung erreichen (Thomas et al. 1992).

Palliative Zystoprostatektomie

Die Ultima Ratio bei nicht ausreichend beherrschbaren Symptomen durch einen lokoregionären Tumorprogress stellt die palliative Zystoprostatektomie dar. Konservativ unzureichend kupierbare Schmerzen oder Miktionsstörungen, Hb-relevante Blutungen sowie deutlich seltener eine Ileussymptomatik sind hierdurch beherrschbar. Die Datenlage zu dieser insgesamt seltenen palliativen Therapieoption ist sehr eingeschränkt und es existieren nur wenige kleinere Fallserien. Zusammenfassend zeigen sie die Machbarkeit des Eingriffs mit guter Symptomkontrolle bei relevanter Morbidität. Beispielsweise lag die Rate von intraoperativen Rektumverletzungen in einer der größten Serien mit 38 Patienten bei 13 % (Leibovici et al. 2005).
In die individualisierte Entscheidungsfindung sollten unter anderem das Ausmaß der Metastasierung, die Krankheitsdynamik, der Performance-Status des Patienten und sein Leidensdruck eingehen. Als Harnableitung kommen aufgrund der palliativen Situation sowie der eingeschränkten Lebenserwartung primär wenig invasive Formen wie das Ileum-Conduit, Ureterokutaneostomien oder die Ureterligatur mit Nierenfistelversorgung in Betracht.

Zusammenfassung

  • Androgendeprivation als Alternative zum Watchful Waiting: Verlängerung des progressionsfreien Intervalls wahrscheinlich, Datenlage zu einer möglichen Beeinflussung des Gesamtüberlebens uneinheitlich.
  • Androgendeprivation beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom: Therapien mit dem Effekt einer Kastration (LHRH-Analoga oder -Antagonisten) oder eine antiandrogene Substanz; nur für Bicalutamid 150 mg pro Tag ist die Äquieffektivität nachgewiesen; im metastasierten Stadium bei nichtsteroidalen Antiandrogenen möglicherweise kürzere mediane Gesamtüberlebenszeit, vor allem bei hoher Metastasenlast.
  • Intermittierende Androgendeprivation mit möglicherweise um 20 % erhöhtem Sterberisiko im Vergleich zur kontinuierlichen Therapie.
  • Kastrationsresistentes Prostatakarzinom: klinischer, radiographischer oder PSA-Progress trotz wirksamer medikamentöser oder chirurgischer Kastration.
  • Seit Einführung der Docetaxel-Chemotherapie 5 weitere Substanzen zugelassen: Cabazitaxel, Abirateron, Enzalutamid, Sipuleucel-T, Alpharadin (Radium-223).
  • Bei ossären Metastasen Therapie mit osteotropen Radionukliden; Alpharadin (Radium-223) hat als einziger nuklearmedizinischer Strahler im Rahmen einer Phase-III-Studie eine Lebensverlðngerung nachgewiesen.
  • Angebot einer osteoprotektiven Therapie bereits mit dem Beginn einer Androgendeprivation.
  • Prüfung einer perkutanen Strahlentherapie bei symptomatischen Metastasen.
  • Palliative Schmerztherapie mit osteotropen Radiotracern bei Patienten mit multiplen osteoblastischen bzw. gemischten ossären Metastasen indiziert, die trotz optimierter analgetischer Medikation persistierende Schmerzen aufweisen; Schmerzreduktion bei etwa 2/3 der behandelten Patienten.
  • Palliative Zystoprostatektomie als Ultima Ratio bei konservativ nicht ausreichend beherrschbaren Symptomen durch einen lokoregionären Tumorprogress.
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