Die Urologie
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Verfasst von:
Johannes Huber, Michael Fröhner, Manfred Wirth, Jörg Kotzerke, Claudia Brogsitter und Tobias Hölscher
Publiziert am: 26.11.2022

Prostatakarzinom: palliative Therapie

Ist eine kurative Therapie aufgrund des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Primärbefundes nicht mehr möglich oder wünscht der Patient bei lokal begrenzter Erkrankung keine kurative Behandlungsoption, kommen palliative Therapiekonzepte zum Tragen. Aufgrund des häufig langsamen Erkrankungsverlaufs kann diese palliative Phase beim Prostatakarzinom viele Jahre umfassen. Bei relevanten Begleiterkrankungen begrenzen häufig konkurrierende Todesursachen die Lebenserwartung. Die erweiterte Hormontherapie stellt den Standard der palliativen Therapie dar. Im kastrationsresistenten Stadium haben sich neben der Chemotherapie eine Vielzahl neuer Substanzen etabliert, für die eine gute Symptomkontrolle sowie eine Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens nachgewiesen werden konnten. Neben neuen Ansätzen zur Hormonmanipulation und der PARP-Inhibitor-Therapie bei BRCA1/2-Mutation erweitern auch nuklearmedizinische Ansätze das therapeutische Spektrum. Ergänzende Supportivmaßnahmen und eine angepasste Schmerztherapie haben während der gesamten Erkrankungsdauer einen sehr hohen Stellenwert. Vor allem zur Behandlung von symptomatischen Metastasen kommt hierbei der Strahlentherapie eine wichtige Rolle zu.

Watchful Waiting

Wie bereits diskutiert (Kap. „Prostatakarzinom: kurative Therapie“) ist die theoretisch strenge Abgrenzung von aktiver Überwachung und Watchful Waiting im klinischen Alltag nicht stringent umgesetzt. Ebenso stellt das Konzept Watchful Waiting nicht im eigentlichen Wortsinn eine palliative Therapie dar – vielmehr beschreibt es ein klinisch kontrolliertes Zuwarten bis zum Auftreten eines systemischen oder lokalen symptomatischen Progresses. Tatsächlich wechseln viele Patienten im Verlauf der Erkrankung auch ohne neu aufgetretene Symptomatik vom defensiven Management zur aktiven Therapie.
Aufgrund des häufig langsamen natürlichen Verlaufs und der relevanten konkurrierenden Mortalität bei hohem Erkrankungsalter und relevanten Komorbiditäten kann ein zuwartendes Vorgehen unter bestimmten Umständen eine valide Option darstellen. Bei vielen lokalisierten und gut differenzierten Tumoren besteht ein geringes Progressionspotenzial und eine chirurgische oder strahlentherapeutische Behandlung würde mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Übertherapie mit möglichen Einschränkungen der Lebensqualität bedeuten. Die relativen Risiken an der Grunderkrankung oder an konkurrierenden Ursachen zu versterben, konnte eine populationsbezogene Analyse der US-amerikanischen SEER-Medicare-Datenbank (SEER, surveillance, epidemiology and end results) mit nahezu 20000 Patienten näher definieren (Albertsen et al. 2011). Sie schloss Patienten über 65 Jahre mit lokalisiertem Prostatakarzinom ein und definierte ein zuwartendes Vorgehen als fehlende aktive Therapie innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnosestellung. Innerhalb der ersten 10 Jahre nach Erstdiagnose verstarben Patienten mit mäßig und schlecht differenziertem Prostatakarzinom häufiger an konkurrierenden Ursachen als an ihrer Grunderkrankung. Karzinomspezifisch verstarben nur 5 % mit mäßig und 11 % mit schlecht differenzierter Erkrankung (Albertsen et al. 2011). Weiterhin erlaubte der Charlson-Score eine gute Einschätzung der konkurrierenden Sterblichkeit.
Entscheiden sich Patient und Arzt gegen eine kurative Intervention, stellt die Androgendeprivationstherapie (ADT) (Abschn. 2) eine mögliche Alternative zum Watchful Waiting dar. Beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom können zur ADT Therapien mit dem Effekt einer Kastration (LHRH-Analoga oder LHRH-Antagonisten) eingesetzt werden oder eine antiandrogene Substanz; hier ist nur für Bicalutamid 150 mg pro Tag die Äquieffektivität nachgewiesen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Als Behandlungsergebnis ist eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls wahrscheinlich, die Datenlage zu einer möglichen Beeinflussung des Gesamtüberlebens muss aktuell als uneinheitlich gewertet werden (Mottet et al. 2021; Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Entsprechend empfiehlt die deutsche S3-Leitlinie (Leitlinienprogramm Onkologie 2021), dass Patienten mit einem lokalisierten Prostatakarzinom bei Ablehnung einer kurativen Therapie eine ADT angeboten werden kann. Hierbei muss der behandelnde Arzt über die mit der Therapie verbundenen Nebenwirkungen und ihren palliativen Charakter aufklären.
Die Situation beim metastasierten Prostatakarzinom wird im Zusammenhang mit den Fragen nach dem besten Zeitpunkt für den Beginn der Hormontherapie und der intermittierenden oder kontinuierlichen Durchführung behandelt (Abschn. 9.1.2).

Klassische Hormontherapie

Die Etablierung der Hormontherapie zur systemischen Behandlung des Prostatakarzinoms geht auf die Entdeckung seines androgenabhängigen Wachstums durch Charles Huggins zurück, der hierfür 1966 den Nobelpreis erhielt. Prostatazellen sind für ihre Funktion und Proliferation auf Androgene angewiesen, daher fördert Testosteron die Krankheitsprogression beim Prostatakarzinom.

Physiologie und Wirkmechanismus

Überwiegend werden Androgene im Hodenparenchym gebildet, die Produktion der Nebennieren leistet nur 5–10 % der Gesamtmenge. Die Testosteronsekretion wird über den endokrinologischen Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse-Hoden gesteuert (Abb. 1): Das luteinisierende Hormon (LH) sowie das follikelstimulierende Hormon (FSH) werden von der Hypophyse ausgeschüttet, wenn die Stimulation durch das LH-Releasinghormon (LHRH) des Hypothalamus erfolgt. LH regt die Leydig-Zellen des Hodens zur Testosteronausschüttung an, das in den Prostatazellen mit Hilfe der 5α-Reduktase zu Dihydrotestosteron umgesetzt wird. Dieses Androgen ist etwa 10-mal stärker wirksam als Testosteron. Zirkulierendes Testosteron wird peripher aromatisiert und dadurch zu Östrogenen umgewandelt. Diese wirken zusammen mit zirkulierenden Androgenen als negatives Feedback auf Hypophyse und Hypothalamus, wodurch der Regelkreis geschlossen wird.
Das Wissen um den adrenalen Anteil der Androgensynthese hat vor allem durch die Entwicklung einer neuen Generation von Hormontherapie an praktischer Bedeutung gewonnen (Abschn. 3).
Entzieht man Prostatazellen die androgene Stimulation leiten sie den programmierten Zelltod ein.
Wichtig
Alle Substanzen, die kausal zu einer Unterdrückung der Androgenaktivität führen, kann man unter dem Begriff der Androgendeprivationstherapie (ADT) zusammenfassen.
Im klinischen Alltag werden die Begriffe Hormontherapie oder antiandrogene Therapie häufig etwas ungenau synonym für diesen Therapieansatz verwendet.

Verschiedene Substanzklassen

Androgendeprivation lässt sich über 2 prinzipielle Mechanismen bewerkstelligen:
  • durch Unterdrückung der Testosteronausschüttung mit Hilfe chirurgischer oder medikamentöser Kastration oder
  • indem die Testosteronwirkung am intrazellulären Rezeptor blockiert wird (Antiandrogene).
Beide Ansätze kommen auch kombiniert zur Anwendung, um eine sog. maximale Androgenblockade zu erreichen.
Die chirurgische Kastration, in der Regel als bilaterale plastische subkapsuläre Orchiektomie durchgeführt, bewirkt einen sehr raschen Abfall des Testosteronspiegels meist innerhalb von 12 Stunden. Aufgrund weniger sensitiver Messmethoden wurde das Kastrationsniveau ursprünglich mit <50 ng/dl angegeben. Da der mittlere Testosteronwert nach chirurgischer Kastration mit modernen Analysemethoden jedoch bei 15 ng/dl bestimmt wurde, sollte die Definition des Kastrationsniveaus auf <20 ng/dl angepasst werden (Mottet et al. 2021).
Die chirurgische Kastration ist ein einfaches, kostengünstiges und komplikationsarmes Verfahren, dessen Effektivität für die medikamentösen Therapieoptionen als Referenzstandard gilt. Dennoch kommt dem Eingriff in der klinischen Realität eher eine untergeordnete Rolle zu. Hauptgründe hierfür dürften in einer befürchteten psychologischen Beeinträchtigung, im Patientenwunsch und der fehlenden Möglichkeit zu einer intermittierenden Behandlung zu suchen sein. Die verfügbaren medikamentösen Therapieoptionen sind in folgender Tabelle (Tab. 1) zusammengestellt, wobei einige Substanzen mehrere Angriffspunkte haben.
Tab. 1
Medikamentöse Therapieoptionen zur Androgendeprivation
Inhibition der Androgensynthese
Antiandrogene
Inhibition von LHRH und LH
Aminoglutethimid
Cyproteronacetat
Diethylstilbestrol
Ketoconazol
Flutamid
LHRH-Analoga:
- Leuprorelin
- Goserelin
- Buserelin
- Triptorelin
Abirateron
Bicalutamid
 
Nilutamid
 
Apalutamid
Darolutamid
Enzalutamid
LHRH-Antagonisten:
- Abarelix
- Degarelix
- Relugolix
LH luteinisierendes Hormon, LHRH LH-Releasinghormon

Östrogene

Die Gabe von Östrogenen war die erste Möglichkeit zur medikamentösen Kastration. Nach etwa 4–10 Wochen wird der volle Effekt erreicht. Wirkmechanismen sind die Down-Regulation der LHRH-Sekretion, eine Androgeninaktivierung und die direkte Suppression der Leydig-Zell-Funktion (Mottet et al. 2021). Bei vergleichbarer Effektivität zeigte das früher vielgenutzte Diethylstilbestrol eine hohe kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, weshalb es nicht mehr eingesetzt wird. Für neuere Substanzen zeigte sich jedoch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil: In einer prospektiven randomisierten Studie mit 910 Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom konnte die Skandinavische Prostatakarzinom-Gruppe die vergleichbare Wirksamkeit von Estradurin mit einer kombinierten ADT zeigen: Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben unterschieden sich nicht. Erwartungsgemäß traten im Estradurin-Arm vermehrt kardiovaskuläre Ereignisse auf. Sie hatten jedoch keine signifikante Auswirkung auf die kardiovaskuläre Mortalität. Die Rate gravierender skelettaler Ereignisse war hingegen bei ADT deutlich höher. Daher war Estradurin eine Option für kardiovaskulär gesunde Patienten mit einem erhöhten Risiko für Osteoporose (Hedlund et al. 2008). Im klinischen Alltag spielt diese Option jedoch keine relevante Rolle mehr.

LHRH-Analoga

Die Gruppe der LHRH-Analoga (Leuprorelin, Goserelin, Buserelin, Triptorelin) stellt zurzeit die Standardtherapie zur ADT dar. Aufgrund ihrer zum LHRH analogen Wirkung werden sie auch als LHRH-Agonisten bezeichnet. Die einzelnen Wirkstoffe haben eine vergleichbare Effektivität und unterscheiden sich hauptsächlich in der Darreichungsform und den Applikationsintervallen. Es sind flüssige Suspensionen und Implantate verfügbar, die je nach Präparat nach 1, 2, 3, 6 oder 12 Monaten erneut verabreicht werden müssen.
Durch die Besetzung der hypophysären Rezeptoren kommt es zunächst zur Ausschüttung von LH und konsekutiv zum Testosteronanstieg. Dieser erste Effekt wird Flare-Phänomen genannt und muss insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener und symptomatischer Erkrankung beachtet werden. Hier kann der Testosteronanstieg zu einer Aggravierung der Symptomatik wie Knochenschmerzen, obstruktiven Miktionsbeschwerden oder Rückenmarkskompression führen. Daher sollte beim initialen Einsatz von LHRH-Analoga eine begleitende Flare-Prophylaxe mit einem Antiandrogen (z. B. Bicalutamid) für etwa 2 Wochen erfolgen. Damit lässt sich das Risiko eines klinisch relevanten Flare-Phänomens stark reduzieren (Mottet et al. 2021).
Aufgrund der Dauerstimulation der hypophysären Rezeptoren kommt es konsekutiv zu ihrer Down-Regulation, und die Hypophyse wird für die Stimulation durch LHRH unempfindlich. Konsekutiv fällt die Ausschüttung von LH und der Testosteronspiegel sinkt in der Regel nach 2–4 Wochen auf Kastrationsniveau. Etwa 10 % der Patienten erreichen jedoch keine Testosteronspiegel unter 50 ng/dl. Setzt man die strengere Grenze von 20 ng/dl als Zielwert, so verfehlen sogar 15 % das Kastrationsniveau (Mottet et al. 2021). Daher sollte bei unzureichendem klinischen Ansprechen und fehlendem PSA-Abfall der Testosteronspiegel kontrolliert werden. Ist das Kastrationsniveau nicht erreicht, muss auf alternative Möglichkeiten der ADT gewechselt werden. Eine Option stellen hierbei LHRH-Antagonisten dar.

LHRH-Antagonisten

Die LHRH-Antagonisten binden an die LHRH-Rezeptoren ohne dabei eine Sekretion von LH und FSH auszulösen. Diese Rezeptorblockade führt zu einem raschen Abfall von LH, FSH und Testosteron ohne Flare-Phänomen. Die ebenso gute Absenkung des Testosteronspiegels legt eine vergleichbare Wirksamkeit der LHRH-Antagonisten nahe, und die verfügbaren Phase-III-Studien bestätigen diese Annahme (Mottet et al. 2021). Die zur Wirksamkeit der LHRH-Antagonisten vorliegende Datenlage ist im Vergleich zu den LHRH-Agonisten noch deutlich schwächer. Ein Cochrane-Review fand keine Anhaltspunkte für ein verbessertes progressionsfreies oder Gesamtüberleben im Vergleich zu LHRH-Analoga (Zengerling et al. 2021). Aufgrund der Häufigkeit allergischer Reaktionen bei der Langzeittherapie mit Abarelix hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) vor der Anwendung gewarnt (Mottet et al. 2021). Für Degarelix ist diese Problematik bei insgesamt mit den LHRH-Agonisten vergleichbarer Verträglichkeit nicht berichtet. Als typische Nebenwirkung beklagen etwa 40 % der Patienten eine schmerzhafte Applikation. Da bislang keine entsprechende 3-Monats-Depotformulierung vorliegt, müssen die Gaben monatlich wiederholt werden. Eine neue Option stellt Relugolix als oral verfügbarer LHRH-Antagonist dar. In der Phase III-Studie HERO war Relugolix im Vergleich zum Leuprorelin-Arm beim Erreichen der nachhaltigen Testosteronsuppression signifikant überlegen (Shore et al. 2020). Auch hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse war das Risiko im ersten Jahr der Behandlung mit Relugolix signifikant geringer ist als mit Leuprorelin. Dies galt insbesondere bei Patienten mit Vorbelastung. Für eine intermittierende Therapie ist der schnelle Testosteronwiederanstieg nach Absetzen von Relugolix vorteilhaft. Damit wird sich Relugolix voraussichtlich als ein Therapiestandard etablieren können.

Antiandrogene

Die zugelassenen Antiandrogene sind oral verfügbar und blockieren den Androgenrezeptor in der Zielzelle. Somit verhindern sie dort die androgenvermittelten Effekte.
Zusätzlich führen die steroidalen Antiandrogene (z. B. Cyproteronacetat) auch zu einer zentralen Hemmung der LH-Freisetzung auf Hypophysenebene und senken so den Testosteronspiegel. Folglich sind Libidoverlust und erektile Dysfunktion die häufigsten Nebenwirkungen, eine Gynäkomastie tritt selten auf. Vor allem die relevante kardiovaskuläre Toxizität sowie die Hepatotoxizität begrenzen ihren Einsatz. Außerdem erscheint die Wirksamkeit im Rahmen einer Monotherapie bei eingeschränkter Studienlage der LHRH-Analogagabe tendenziell unterlegen (Mottet et al. 2021). Einen relevanten Stellenwert hat Cyproteronacetat hingegen zur Therapie von Hitzewallungen durch medikamentöse oder chirurgische Kastration.
Nichtsteroidale Antiandrogene (Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid) haben hingegen keinen zentralen Angriffspunkt und lassen den Testosteronspiegel unverändert oder führen reaktiv zu einer geringgradigen Steigerung. Hieraus ergibt sich als wichtigstes Argument für diese Substanzgruppe eine Reduktion der durch den Androgenentzug verursachten Nebenwirkungen. Vor allem die Lebensqualität und damit auch die Therapieadhärenz sollen durch den Erhalt der Libido sowie der körperlichen Leistungsfähigkeit profitieren. Auch andere metabolische Konsequenzen wie die Reduktion der Knochendichte und der Muskelabbau erscheinen deutlich geringer ausgeprägt. Nebenwirkungen betreffen vor allem eine schmerzhafte Gynäkomastie und Hitzewallungen. Alle nichtsteroidalen Antiandrogene sind potenziell hepatotoxisch, weshalb die Transaminasen unter laufender Therapie regelmäßig kontrolliert werden müssen. Aufgrund des vergleichsweise besseren Sicherheitsprofils hat sich Bicalutamid als bevorzugter Wirkstoff weitgehend durchgesetzt (Mottet et al. 2021). Es ist als Monotherapie im nichtmetastasierten Stadium in einer Dosierung von 150 mg pro Tag zugelassen und wird zur Erzielung einer sog. maximalen Androgenblockade zusammen mit einem LHRH-Analogon in einer Tagesdosis von 50 mg eingesetzt.

Nebenwirkungsspektrum

Typische Nebenwirkungen der ADT und mögliche prophylaktische Maßnahmen sowie Therapieoptionen sind in folgender Tabelle (Tab. 2) zusammengefasst. Durch den gewollten Testosteronmangel treten kurz- bis mittelfristig subjektiv sehr belastende Symptome wie Hitzewallungen, Libidoverlust und erektile Dysfunktion auf. Sie führen zu einer deutlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität und sind insgesamt nur eingeschränkt behandelbar. Langfristig erscheinen vor allem die metabolischen Folgen, wie Gewichtszunahme, Muskelabbau, Lipidstoffwechselstörungen und die Begünstigung einer diabetischen Stoffwechsellage bedenklich. Aus mehreren epidemiologische Studien gibt es Indizien für eine Steigerung der kardiovaskulären Mortalität durch eine langfristige ADT (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Aufgrund dieses doch erheblichen Nebenwirkungsprofils sollten Risiko- und Nutzen einer ADT vor allem in der nichtmetastasierten Situation streng gegeneinander abgewogen werden.
Tab. 2
Nebenwirkungsspektrum der Hormontherapie und mögliche Therapieverfahren (mod. nach Leitlinienprogramm Onkologie 2021)
Nebenwirkungen
Therapieoptionen
Kastration (medikamentös oder chirurgisch)
Libidoverlust
Keine
Phosphodiesterasehemmer, intrakavernöse Injektionen (SKAT), MUSE, Vakuumpumpe, Penisimplantat
Hitzewallungen (55–80 %)
Cyproteronacetat, Antidepressiva (Venlafaxin), Clonidin
Gynäkomastie und Brustschmerz (50 % bei kompletter Androgenblockade, 10–20 % nach Kastration)
Prophylaktische Bestrahlung, Mastektomie, Tamoxifen (off-label)
Zunahme des Körperfetts
Körperliche Aktivität, Ernährungsberatung
Muskelabbau
Körperliche Aktivität
Anämie (schwere Form bei 13 % der Patienten mit kompletter Androgenblockade)
Transfusion bei symptomatischer Anämie, erythropoesestimulierende Substanzen (Erythropoetin) unter sorgfältiger Abwägung der Risiken
Reduktion der Knochendichte
Körperliche Aktivität, Kalzium und Vitamin D, Bisphosphonate bei Osteoporosenachweis
Abnahme der kognitiven Fähigkeiten
Gehirntraining
Östrogene
Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse (akuter Myokardinfarkt, chronische Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Ereignisse, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
Parenterale Gabe, ggf. Antikoagulation
Steroidale Antiandrogene
Libidoverlust, erektile Dysfunktion, selten Gynäkomastie
Siehe oben
Nichtsteroidale Antiandrogene
Gynäkomastie (49–66 %), Brustschmerz (40–72 %), Hitzewallungen (9–13 %)
Prophylaktische Bestrahlung, Mastektomie, Tamoxifen bzw. Aromatase-Inhibitoren (off-label)
SKAT Schwellkörper-Autoinjektionstherpie, MUSE medikamentöses urethrales System zur Erektion

Hormontherapie der neueren Generation

Die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur erfolgreichen Hormonmanipulation trotz Progress bei Testosteronwerten im Kastrationsniveau hat gezeigt, dass die früher verwendete Kategorie „hormonrefraktär“ nicht mehr sinnvoll gebraucht werden kann. Neben ihrem initialen Einsatzgebiet im kastrationsresistenten Stadium (CRPC) konnten Abiraterone (Fizazi et al. 2019b), Enzalutamid (Armstrong et al. 2019) und Apalutamid (Chi et al. 2019) auch ihre Wertigkeit im hormonsensitiven Stadium (HSPC) belegen. Durch das Ergänzen eines „m“ für metastasiert lässt sich das Krankheitsstadium des mHSPC (metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom) gegen das mCRPC (metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom) abgekürzt abgrenzen; „nm“ steht entsprechend für nicht metastasiert. Da sich diese Terminologie etabliert hat, wird sie auch im Folgenden verwendet.

Abirateron

Der irreversible Cyproteronacetat-17-Hemmer Abirateron greift in die Androgenbiosynthese ein und erreicht dadurch eine extragonadale Androgensuppression.
Zunächst wurde Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon 10 mg täglich beim mCRPC zugelassen. Neben dem Wirksamkeitsnachweis nach Docetaxel-Chemotherapie (Fizazi et al. 2012) hat Abirateron auch seinen Stellenwert in der chemotherapie-naiven Situation gezeigt (Ryan et al. 2015). In der doppelblinden Phase-III-Studie COU-AA-301 wurden 1195 Patienten mit CRPC und Progress nach Docetaxel-Chemotherapie im Verhältnis 2:1 zur Behandlung mit Abirateron 1000 mg oder mit Placebo randomisiert (Fizazi et al. 2012). In beiden Armen erhielten die Patienten außerdem Prednison 5 mg 2-mal täglich. Nach einem medianen Follow-up von 20 Monaten fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil im medianen Gesamtüberleben im Abirateron-Arm mit 15,8 vs. 11,2 Monaten. Auch das mediane progressionsfreie Überleben (PSA- und radiographischer Progress) und das PSA-Ansprechen waren im Verum-Arm günstiger.
Die COU-AA-302-Studie untersuchte bei identischem Design die Wirksamkeit von Abirateron bei 1.088 Chemotherapie-naiven Patienten (Ryan et al. 2015). Bei einer Nachbeobachtungszeit von 49 Monaten fand sich das mediane Gesamtüberleben im Abirateron-Arm mit 34,7 vs. 30,3 Monaten signifikant verlängert. Auch im Hinblick auf den Opiatbedarf zeigte sich Abirateron überlegen.
Durch die gleichzeitige Interaktion mit der Steroidbiosynthese kommt es bei dieser Substanz jedoch zu einem Anstieg der Mineralkortikoide mit den typischen Nebenwirkungen einer arteriellen Hypertonie, Hypokaliämie, Ödembildung und Fatigue. Da diese Effekte gut durch niedrig dosierte Glukokortikoide behandelt werden können, muss Abirateron beim mCRPC in Kombination mit Prednison 5 mg 2-mal täglich eingenommen werden. Unter dieser Begleitmedikation fanden sich in der Post-Docetaxel-Studie (Fizazi et al. 2012) an Grad III/IV Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo eine Fatigue bei 9 % vs. 10 %, eine Anämie bei jeweils 8 %, Rückenschmerzen bei 7 % vs. 10 % und Knochenschmerzen bei 6 % vs. 8 %. Damit findet sich für Abirateron ein ausgesprochen günstiges Nebenwirkungsspektrum mit sehr guter Verträglichkeit. Auf der Basis dieser beiden Phase-III-Studien ist Abirateron in Kombination mit Prednison 5 mg 2-mal täglich zur Behandlung des mCRPC sowohl in der Erstlinie als auch nach Docetaxel-Chemotherapie zugelassen.
Auch beim mHSPC konnte Abirateron bei High risk-Patienten in zwei großen randomisierten Studien eine Wirksamkeit nachweisen – STAMPEDE (James et al. 2017) und LATITUDE (Fizazi et al. 2019b). Die STAMPEDE-Studie machte keinen Unterschied bezüglich der Metastasenlast in der mHSPC-Gruppe (James et al. 2017). Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil für die Kombinationstherapie (Hazard Ratio (HR) 0,63). Auch bezüglich der Zeit bis zum Therapieversagen fand sich ein deutlicher Vorteil (HR 0,29). In die zulassungsrelevante randomisierte doppelblinde Phase-III-Studie LATITUDE (Fizazi et al. 2019b) wurden nur Patienten eingeschlossen, die de novo metastasiert waren und mindestens zwei von drei High risk-Kriterien erfüllten, d. h. Gleason Score ≥ 8, ≥ 3 Knochenmetastasen oder viszerale Metastasen. Es wurden 1199 Patienten unter ADT zur Behandlung mit Abirateron 1000 mg und 5 mg Prednison oder mit Placebo randomisiert. Nach einer positiven Interimanalyse folgte eine offenen Verlängerungsphase der Studie mit der Möglichkeit eines Wechsels der Behandlungsgruppe. Bei der Endauswertung ist daher der Wechsel von Patienten der Kontrollgruppe in die Interventionsgruppe (n = 72) zu berücksichtigen. Die Endauswertung zeigte nach einer medianen Beobachtungszeit von 51,8 Monaten einen Vorteil für das Gesamtüberleben (HR 0,66). Dem Behandlungsschema der Studien entsprechend wird Abirateron in der Dosierung von 1000 mg/Tag plus Prednison oder Prednisolon 5 mg/Tag beginnend innerhalb von 3 Monaten nach Einleitung der ADT empfohlen.
Cave
Beim mHSPC wird Abirateron mit 5 mg Prednison oder Prednisolon täglich angewendet. Beim mCRPC wird Abirateron mit 10 mg Prednison oder Prednisolon täglich angewendet. Eine klassische ADT soll während der Behandlung fortgeführt werden.

Enzalutamid

Als reiner Androgenrezeptor-Antagonist weist Enzalutamid im Gegensatz zu Bicalutamid keinen partiellen agonistischen Effekt auf. Der Wirkstoff hemmt nicht nur direkt den Androgenrezeptor; er verhindert die Translokation des Androgenrezeptors in den Zellkern, die DNA-Bindung und die Aktivierung von Kofaktoren. Zunächst konnte die Wirksamkeit bei Progress unter Chemotherapie gezeigt werden (Scher et al. 2012). Hierzu randomisierte die doppelblinde AFFIRM-Studie 1199 Patienten mit mCRPC nach chemotherapeutischer Behandlung im Verhältnis 2:1 entweder zu Enzalutamid 160 mg täglich oder Placebo. Nach einer Interimanalyse wurde die Studie aufgrund der guten Ergebnisse für das Gesamtüberleben gestoppt. Es lag im Enzalutamid-Arm median bei 18,4 Monaten vs. 13,6 Monaten in der Placebo-Kontrolle. Auch in allen sekundären Endpunkten zeigte sich Enzalutamid überlegen: der Anteil von Patienten mit PSA-Ansprechen ≥50 % (54 % vs. 2 %), das Ansprechen von Weichteilmanifestationen (29 % vs. 4 %), die Verbesserung der Lebensqualität (43 % vs. 18 %), die Zeit bis zum PSA-Progress (8,3 vs. 3 Monate), das radiographische progressionsfreie Überleben (8,3 vs. 2,9 Monate) und die Zeit bis zum Auftreten einer Komplikation aufgrund einer ossären Metastasierung (16,7 vs. 13,3 Monate).
Bei sehr guter Verträglichkeit waren das Auftreten von Fatigue, Diarrhö und Hitzewallungen im Verum-Arm etwas häufiger. Krampfanfälle waren mit 0,6 % eine seltene, aber möglicherweise typische Nebenwirkung. Die Phase-III-Studie PREVAIL bestätigte auch hier die Wirksamkeit in der chemotherapie-naiven Situation (Beer et al. 2014). Sie untersuchte bei paritätischer Randomisierung und sonst identischem Design die Wirksamkeit von Enzalutamid bei 1717 chemotherapie-naiven Patienten (Beer et al. 2014). Bei Studienbeginn wiesen 11 % der Patienten im Enzalutamid- und 13 % der Patienten im Placebo-Arm eine viszerale Metastasierung auf. In der Langzeitanalyse (Beer et al. 2017) zeigte sich ein Überlebensvorteil für die Enzalutamid-Gruppe im Median mit 35,3 vs. 31,3 Monaten (HR 0,77). Der koprimäre Endpunkt radiologisch progressionsfreies Überleben lag unter Enzalutamid bei 20 Monaten vs. 5,4 Monaten (HR 0,32). Auch unter den sekundären Endpunkten wurden signifikante patientenrelevante Unterschiede zugunsten des Enzalutamid-Arms gefunden.
Auch für die Patientengruppe mit nmCRPC konnte in der 2:1 zugunsten des Verum-Arms randomisierten Phase-III-Studie PROSPER die Wirksamkeit von Enzalutamid gezeigt werden (Sternberg et al. 2020). Nach Erreichen des primären Studienendpunktes wechselten 87 Patienten aus dem Kontroll- in den Enzalutamid-Arm. Enzalutamid führte zu einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 67,0 vs. 56,3 Monate (HR 0,73). Durch den Cross-over ist eine Unterschätzung des Effektes von Enzalutamid möglich. Enzalutamid führte außerdem zu einer deutlichen Verlängerung des medianen metastasenfreien Überlebens auf 36,6 vs. 14,7 Monate (HR 0,29). Die PSA-Abnahme >50 % lag im Enzalutamid-Arm bei 76 % vs. 2 %.
Schließlich fiel auch der Wirksamkeitsnachweis beim HSPC positiv aus. Die randomisierte Phase-III-Studie ARCHES mit insgesamt 1150 Patienten mit mHSPC verglich Enzalutamid als Ergänzung zur ADT mit der ADT als Monotherapie (Armstrong et al. 2019). Teilnehmer durften eine vorherige ADT von bis zu 3 Monaten oder bis zu sechs Zyklen Docetaxel mit ADT in der Vorbehandlung erhalten haben. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 14,4 Monaten zeigte sich im primären Studienendpunkt des radiologischen progressionsfreien Überlebens ein Vorteil für die Kombination mit Enzalutamid (HR 0,39). Für das Gesamtüberleben waren die Studiendaten noch nicht reif. Die randomisierte Phase-3-Studie ENZAMET konnte beim Vergleich von Enzalutamid in Kombination mit ADT vs. ADT bei 1125 Patienten mit mHSPC einen Vorteil für das Gesamtüberleben nachweisen. Das geschätzte Gesamtüberleben nach 3 Jahren lag bei 80 % vs. 72 % (Davis et al. 2019).
Damit hat Enzalutamid ein sehr breites Indikationsspektrum vom mHSPC über das nmCRPC bis hin zum mCRPC.

Apalutamid

Apalutamid ist ein Androgenrezeptorantagonist und hemmt auf verschiedenen Ebenen die Signaltransduktion des Androgenzeptors. Zunächst wurde Apalutamid für die Therapie des nmCRPC mit hohem Risiko zugelassen, wobei dieses durch eine PSA-Verdopplungszeit unter 10 Monate definiert wurde. In der zugrundeliegenden Phase-III-Studie SPARTAN (Smith et al. 2018) wurden 1207 Patienten 2:1 zugunsten des Verum-Arms randomisiert. Nach Erreichen des primären Studienendpunktes wurde die Studie entblindet und es folgte ein Crossover für 76 Patienten. Apalutamid mit ADT erreichte eine Verlängerung des Gesamtüberlebens um median 14 Monate (HR 0,78; p = 0,016) (Smith et al. 2020), wobei der Effekt durch den Crossover wahrscheinlich unterschätzt ist. Auch das radiologisch erfasste, metastasenfreie Überleben (Median 40,5 vs. 16,2 Monaten; HR 0,28), die Zeit bis zum PSA-Progress (HR 0,06) und die Zeit bis zum symptomatischen Progress (HR 0,45) waren deutlich verlängert (Smith et al. 2018). Die Ergebnisse zur Lebensqualität zeigten keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen, aber Apalutamid wirkte sich positiv auf die Schmerzintensität aus. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) traten unter Apalutamid bei 45 % vs. 34% im Placebo-Arm auf (Smith et al. 2018). Häufiger unter Apalutamid waren Hypertonie (14 %), Hautausschlag (5 %), Gewichtsverlust (1 %), Fallneigung (2 %) und Frakturen (3 %). Die behandlungsassoziierte Sterblichkeit lag unter Apalutamid bei 1,2 % vs. 0,3 % im Kontrollarm (Smith et al. 2018).
Auch für das mHSPC konnte Apalutamid wenig später seine Wirksamkeit nachweisen. Die Phase III-Studie TITAN randomisierte 1052 Patienten mit mHSPC und gutem Performance Status (ECOG 0-1) ergänzend zur ADT zu Apalutamid vs. Placebo. Eine frühere lokale Behandlung, eine vorherige ADT von bis zu 3 Monaten und eine vorangegangene Docetaxel-Therapie waren zulässig. Die primären Endpunkte wurden beide erreicht: Ein radiologisch progressionsfreies Überleben erreichten nach 2 Jahren 68 % vs. 48 % (HR 0,48) und das Gesamtüberleben betrug 82 % vs. 74 % (HR 0,67) (Chi et al. 2019). Die unerwünschten Ereignisse entsprachen dem bereits dargestellten Spektrum.

Darolutamid

Darolutamid ist ein Androgenrezeptor-Antagonist, der die Blut-Hirn-Schranke aufgrund seiner Molekülstruktur nur in geringem Umfang überwindet. Diese Eigenschaft kann zu einem günstigeren Nebenwirkungsspektrum beitragen. Seit 2020 ist Darolutamid auf Basis der Phase III-Studie ARAMIS für das nmCRPC mit hohem Progressionsrisiko zugelassen. Die ARAMIS-Studie randomisierte 1509 Patienten ergänzend zur ADT 2:1 zugunsten des Verum-Arms. Die Gesamtüberlebenszeit war im Darolutamid-Arm verlängert (HR 0,69; p = 0,003), wobei der Median in beiden Studienarmen noch nicht erreicht war (Fizazi et al. 2020). Durch Crossover von 170 Patienten ist der Einfluss von Darolutamid auf die Überlebenszeit wahrscheinlich unterschätzt.
Auch das radiologisch erfasste, metastasenfreie Überleben (40 vs. 18 Monate; HR 0,41), die mediane Zeit bis zur PSA-Progression (33 vs. 7 Monate; HR 0,13), die Zeit bis zur Schmerzprogression (HR 0,65), die Zeit bis zum Beginn einer Chemotherapie (HR 0,43) und die Zeit bis zum symptomatischen ossären Ereignis (HR 0,43) waren in der Darolutamid-Gruppe überlegen (Fizazi et al. 2019a). Die Rate schwerer Nebenwirkungen (Grad 3/4) war im Darolutamid-Arm nur etwas höher (38 % vs. 31 %) (Fizazi et al. 2019a). Häufiger traten in der Verum-Gruppe Hypertonie und kardinale Ereignisse auf. Allerdings war die Behandlungsdauer im Darolutamid-Arm doppelt so lange wie in der Vergleichsgruppe (Fizazi et al. 2019a).

Chemotherapie und andere systemische Therapien

Docetaxel

Einen geringen Überlebensvorteil von median etwa 3 Monaten beim mCRPC konnte erstmals das Chemotherapeutikum Docetaxel in Kombination mit Prednison nachweisen (Tannock et al. 2004; Berthold et al. 2008). Wie andere Taxane wirkt Docetaxel über eine Mitosehemmung durch Mikrotubulinstabilisierung sowie durch die Blockierung antiapoptotischer Signalwege. Es wird zu 90 % hepatisch und zu 10 % renal eliminiert.
In der 3-armigen TAX-327-Studie (Tannock et al. 2004) erhielten 1006 Patienten mit kastrationsresistentem metastasierten Prostatakarzinom 5 mg Prednison 2-mal täglich und zusätzlich intravenös entweder Mitoxantron oder Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen bzw. 30 mg/m2 wöchentlich. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 20,7 Monaten lag das Gesamtüberleben im 3-wöchentlichen Docetaxel-Arm bei 18,9 Monaten (Schmerzreduktion bei 35 %, PSA-Ansprechen 45 %) und bei wöchentlicher Gabe bei 17,3 Monaten (Schmerzreduktion bei 31 %, PSA-Ansprechen 48 %). Im Mitoxantron-Arm lag das mediane Gesamtüberleben bei 16,4 Monaten (Schmerzreduktion bei 22 %, PSA-Ansprechen 32 %).
Eine periphere Neuropathie (Grad III/IV 1,8 % vs. 0,9 %) und hämatologische Nebenwirkungen traten im 3-wöchentlichen Therapieschema im Vergleich zur wöchentlichen Gabe häufiger auf (Neutropenie Grad III/IV 32 % vs. 1,5 % und neutropenes Fieber 3 % vs. 0 %). Hingegen waren die übrigen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Fatigue, Nagelveränderungen und Durchfälle bei 3-wöchentlicher Gabe etwas seltener.
Praxistipp
Zur Prävention einer möglichen allergischen Reaktion sollte an den Tagen um die Docetaxel-Gabe eine Therapie mit Dexamethason erfolgen. Eine lokale Kühlung von Fingern und Zehen sowie der Kopfhaut während der Infusion kann Onycholysen und einer Alopezie vorbeugen.
Aufgrund des stärkeren Überlebensvorteils, der sich auch bei längerer Nachbeobachtung bestätigte (Berthold et al. 2008), wurde Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen zum Therapiestandard in der Erstlinie. Damit war Mitoxantron, das aufgrund seiner Wirksamkeit zur Symptomkontrolle bei fehlendem Effekt auf das Überleben zugelassen worden war, als bisheriger Standard abgelöst.
Im Verlauf zeigte der randomisierte Vergleich von insgesamt 361 Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom für das 2-wöchentliche (50 mg/m2) vs. 3-wöchentliche (75 mg/m2) Docetaxel-Protokoll bei deutlich besserer Verträglichkeit eine mit 5,6 vs. 4,9 Monaten signifikant verbesserte Zeit bis zum Versagen der Therapie, d. h. Progress oder Behandlungsabbruch (Kellokumpu-Lehtinen et al. 2013). Damit stellt das 2-wöchentliche Regime mit Docetaxel 50 mg/m2 eine gute Option bei eingeschränkter Verträglichkeit dar.
Etwa ein Jahrzehnt später konnte sich auch die frühe Gabe einer Docetaxel Chemotherapie beim mHSPC etablieren. Die mit ADT kombinierte Docetaxel-Therapie beim mHSPC untersuchten drei randomisierte klinische Studien, wobei zwei eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigen konnten. Die CHAARTED-Studie randomisierte 790 Patienten und konnte in der Docetaxel-Gruppe ein um 14 Monate verlängertes medianes Gesamtüberleben zeigen (58 vs. 44 Monate; HR 0,61). In der Gruppe mit hoher Tumorlast (mindestens 4 Knochenmetastasen oder viszerale Metastasen) zeigte sich ein noch deutlicherer Überlebensvorteil von 17 Monaten (Sweeney et al. 2015). In der STAMPEDE-Studie wurden 2962 Patienten im Verhältnis 2:1:1:1 zur ADT (Kontrollgruppe) sowie in drei Arme mit einer die ADT ergänzenden Therapie randomisiert: Docetaxel, Zoledronsäure oder beides (James et al. 2016). Zoledronsäure zeigte keine Anzeichen für eine Verbesserung des Gesamtüberlebens. Für die frühe Kombinationstherapie von ADT mit Docetaxel fand sich auch bei einem langen medianen Follow-up von 72 Monaten ein deutlicher Überlebensvorteil mit 5-Jahres-Überlebensraten von 49 % vs. 37 % (HR 0,81) zugunsten der Docetaxel-Behandlung (Clarke et al. 2019). In diesem Langzeitverlauf war die Chemotherapie unabhängig von der Tumorlast von Vorteil und unter Docetaxel traten auch schwerwiegenden Langzeittoxizitäten nicht vermehrt auf. Im Gegensatz zur STAMPEDE- und CHAARTED-Studie konnte die GETUG 15-Studie keinen Vorteil im Gesamtüberleben demonstrieren (Gravis et al. 2013). Empfehlenswert ist die kombinierte Hormon-Chemotherapie für Patienten in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-1), die ein Metastasierungsmuster mit hoher Tumorlast zeigen. Aufgrund der zahlreichen besser verträglichen Therapiealternativen muss die Empfehlung für Patienten mit einer geringeren Metastasenlast schwächer ausfallen. Bei der kombinierten Hormon-Chemotherapie, soll die Docetaxelgabe innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der ADT beginnen und es sollen 6 Zyklen alle drei Wochen mit einer Dosierung von 75mg/m2 verabreicht werden.

Cabazitaxel

Als weitere chemotherapeutische Option nach Docetaxel-Versagen konnte für Cabazitaxel in der Zweitliniensituation eine Wirksamkeit nachgewiesen werden. Das mediane Gesamtüberleben stieg im Vergleich zur Behandlung mit Mitoxantron um 2,4 Monate. Das semisynthetische Taxanderivat unterscheidet sich von Docetaxel und Paclitaxel durch seine geringere Affinität zu einem energieabhängigen Transportproteinkomplex, welches den Wirkstoff aktiv aus der Tumorzelle befördern kann und einen häufigen Resistenzmechanismus gegen Docetaxel darstellt. Damit kann Cabazitaxel von solchen Tumorzellen schlechter eliminiert werden.
Die TROPIC-Studie (de Bono et al. 2010) rekrutierte 755 Patienten mit einem Progress unter oder nach Docetaxel-Chemotherapie und randomisierte sie hälftig zur Therapie mit Mitoxantron oder Cabazitaxel 25 mg/m2 alle 3 Wochen. Auch hier erhielten beide Studienarme eine begleitende Medikation mit Prednison 10 mg täglich. Das mediane Gesamtüberleben lag für Cabazitaxel bei 15 Monaten im Vergleich zu 13 Monaten für den Mitoxantron-Arm. Alle sekundären Endpunkte wie das progressionsfreie Überleben, die PSA-Ansprechrate, das objektive Tumoransprechen und die Schmerzreduktion fielen ebenfalls zugunsten von Cabazitaxel aus.
Auch vor Gabe von Cabazitaxel muss eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum und Dexamethason zur Vermeidung einer allergischen Reaktion erfolgen. Beim Toxizitätsprofil in dieser stark vorbehandelten Patientenpopulation fielen eine im Vergleich zum Mitoxantron-Arm hohe Rate an Grad III/IV Neutropenien (82 % vs. 58 %), neutropenem Fieber (8 % vs. 1 %) und Grad III/IV Diarrhö (6 % vs. <1 %) auf. Die Letalität im Cabazitaxel-Arm lag bei 5 %. Auf Basis dieser Phase-III-Daten ist Cabazitaxel zur Zweitlinien-Chemotherapie nach Docetaxel-Versagen zugelassen.
Eine niedrigere Dosierung von 20 mg/m2 vs. 25 mg/m2 wurde in der PROSELICA-Studie mit 1200 Patienten untersucht. Hierbei zeigte sich die niedrigere Dosierung in ihrer Wirksamkeit nicht unterlegen und wies zugleich ein günstigeres Nebenwirkungsspektrum auf. Vor allem die gefürchteten fieberhaften Neutropenien waren mit 2 % vs. 9 % deutlich seltener (Eisenberger et al. 2017). Zur Behandlungssequenz lieferte die CARD-Studie wertvolle Ergebnisse. Hier wurden 255 Patienten nach Vortherapie mit Docetaxel und Abirateron bzw. Enzalutamid und einer Ansprechdauer von weniger als 12 Monaten auf die erweiterte ADT eingeschlossen (de Wit et al. 2019). Die Randomisierung erfolgte zu Cabazitaxel 25 mg/m2 oder zu dem bislang nicht erhaltenen Präparat (Abirateron bzw. Enzalutamid). Das mediane Gesamtüberleben war im Cabazitaxel-Arm länger mit 14 vs. 11 Monaten (HR 0,64; p = 0,008). Diese Überlegenheit zeigte sich auch in der Zeit bis zum radiologischen Progress (9 vs. 4 Monate; HR 0,54) und im progressionsfreien Überleben (4 vs. 3 Monate; HR 0,52). Damit empfiehlt sich nach Docetaxel-Therapie und nur kurzem Ansprechen auf eine moderne ADT der Wechsel auf Cabazitaxel sofern der Patient hierfür geeignet ist.

Olaparib (PARP-Inhibitor)

Die Zulassung von Olaparib stellte eine grundsätzliche Neuerung in der Systemtherapie des Prostatakarzinoms dar, weil erstmals eine definierte genetische Alteration die Grundlage für die Indikationsstellung bildet. Hierbei handelt es sich um die häufigen Alterationen im BRCA1/2-Gen (BReast CAncer), die bei etwa 10 % der Patienten mit mCRPC in der Keimbahn und/oder somatisch vorliegen und mit einem ungünstigeren Verlauf assoziiert sind (Hussain et al. 2020). Diese BRCA-mutierten Tumorzellen sind ein geeignetes Ziel für Poly(ADP-ribose) Polymerasen (PARP) Inhibitoren. Der PARP-Inhibitor Olaparib wurde 2020 für Patienten mit einem progredienten mCRPC und nachgewiesener BRCA1/2-Mutation zugelassen. Zuvor musste eine Hormontherapie der neueren Generation zum Einsatz gekommen sein. Grundlage hierfür war die PROfound-Studie. Sie schloss 387 Patienten mit mCRPC und Progress unter Abirateron oder Enzalutamid ein, bei denen sich u. a. eine BRCA1/2-Mutation fand. Für andere ebenfalls eingeschlossene Mutationen fand sich kein Vorteil für Olaparib, weshalb diese hier nicht beschrieben werden (Hussain et al. 2020). Etwa 60 % der Patienten hatten bereits eine taxanhaltige Chemotherapie erhalten und etwa 20 % bereits Abirateron und Enzalutamid. Die Randomisierung erfolgte zwischen Olaparib und Abirateron/Enzalutamid im Verhältnis 2:1 (Hussain et al. 2020). Olaparib führte in der Kohorte mit BRCA1/2-Mutation zur Verbesserung des Ansprechens (33 % vs. 2 %; HR 20,9), zur signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (7 vs. 4 Monate; HR 0,34) und zur Verlängerung der medianen Gesamtüberlebenszeit (19 vs. 15 Monate; HR 0,69). Bei Nachweis einer BRCA1/2 Mutation und Progression unter einer Hormontherapie der neueren Generation soll daher eine Therapie mit Olaparib angeboten werden. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3–4) traten unter Olaparib mit 51 % vs. 38 % häufiger auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anämie (46 %), Übelkeit (41 %), Fatigue (41 %), Appetitverlust (30 %) und Diarrhoe (21 %). Zu einer Dosisreduktion von Olaparib kam es bei 22 % und zum Abbruch bei 18 %.

Sipuleucel-T

Mit Sipuleucel-T wurde erstmals eine Tumorvakzine zur Behandlung des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms zugelassen. Grundlage hierfür war eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens in der IMPACT-Studie (Kantoff et al. 2010). Da es sich um eine autologe zelluläre Vakzine handelt, muss sie für jeden Patienten individuell hergestellt werden. Dadurch gestaltet sich dieses Behandlungskonzept sehr aufwändig und kostenintensiv. Gleichzeitig schränkte dieser Umstand auch die Verfügbarkeit in vielen Ländern ein. Im Jahr 2015 hat die Europäische Kommission die Zulassung widerrufen.

Perkutane Strahlentherapie

Die therapeutischen Ziele in der palliativen Situation sind der Erhalt der Lebensqualität, Linderung oder Vermeidung von Symptomen und sekundär die Verlängerung des Überlebens. Besonders zur Palliation kann die perkutane Strahlentherapie einen wichtigen Beitrag leisten.
Die perkutane Strahlentherapie ist ein hocheffektives, nicht invasives, gut toleriertes, lokales Therapieverfahren. Bereits in wenigen Fraktionen einer Bestrahlung können eine Symptomminderung und häufig auch eine lokale Tumorremission erreicht werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).

Notfallindikationen der palliativen Strahlentherapie

Eine sofortige Vorstellung in einem Behandlungszentrum muss bei beginnenden oder neu aufgetretenen Symptomen einer Querschnittslähmung bei metastatisch bedingter Rückenmarkskompression erfolgen. Das Zentrum muss an allen Tagen der Woche eine 24-Stunden-Bereitschaft für Verfahren der Wirbelsäulenchirurgie und der Strahlentherapie vorhalten. Nur bei einem frühzeitigen Beginn (wenige Stunden, maximal 24 Stunden) der Behandlung besteht die Chance einer Regredienz der neurologischen Symptome. Interdisziplinär wird abgestimmt, ob eine Operation (in der Regel dorsale Dekompression des komprimierten Rückenmarksabschnitts und Stabilisation) oder primär die Notfallbestrahlung beginnen soll. Auch nach erfolgreicher operativer Versorgung mit Regredienz der Querschnittssymptome muss eine perkutane Strahlentherapie nach Abschluss der Wundheilung erfolgen (Patchell et al. 2005).
Die Strahlentherapie ist auch ein rasch wirksames Verfahren bei Tumorblutungen (z. B. des Primärtumors, bei pulmonalen oder kutanen Metastasen), wenngleich bei symptomatischer Hämaturie die Gefahr einer Blasentamponade besteht. Selten durch Prostatakarzinome verursacht werden obere und untere venöse Einflussstauungen durch Kompression der V. cava. In dieser Situation ist eine umgehende perkutane Strahlentherapie angezeigt.
Cave
Bei beginnenden oder neu aufgetretenen Symptomen einer Querschnittslähmung soll der Patient mit metastasiertem Prostatakarzinom unverzüglich in einem Behandlungszentrum mit Wirbelsäulenchirurgie und Strahlentherapie vorgestellt werden. Nur bei einem frühzeitigen Beginn (wenige Stunden, maximal 24 Stunden) der Behandlung besteht die Chance einer Regredienz der neurologischen Symptome.

Dringliche Indikationen zur palliativen Strahlentherapie

Bei Tumorschmerzen im Bereich der tragenden Knochen, Hinterkantenbeteiligung von Wirbelkörpermetastasen, und nicht zufriedenstellend medikamentös führbaren Schmerzen durch Metastasen aller Regionen sollte eine Vorstellung zur Prüfung einer palliativen Strahlentherapie erfolgen. Schmerzen lassen sich hocheffektiv bereits mit einzelnen Fraktionen einer perkutanen Strahlentherapie behandeln (Chow et al. 2007).
Umgehende Vorstellung zur Strahlentherapie (Notfall):
  • Beginnende Querschnittslähmung oder Nervenkompressionssyndrome
  • Obere Einflussstauung
  • Tumorblutung
Dringliche Vorstellung zur Strahlentherapie:
  • Symptomatische Metastasen
  • Drohende spinale Kompression
  • Drohende Instabilität von Knochenmetastasen

Andere Indikationen zur palliativen Strahlentherapie

Nach operativer Stabilisierung von Knochenmetastasen sollte nach Abschluss der Wundheilung eine konsolidierende Strahlentherapie geprüft werden.
Bei Hirnmetastasen, symptomatischen Lymphknotenmetastasen oder auch einem lokal fortgeschrittenen, gering symptomatischen Primärtumor besteht die Option einer perkutanen Strahlentherapie.
Bei einzelnen Metastasen (Oligometastasen) kann eine lokal ablative Therapie erwogen werden, um die weitere Progression zu verzögern (Deek und Tran 2020).

Bestrahlungsschemata

Bei der symptomatischen, palliativen Strahlentherapie richtet sich die Wahl des Fraktionierungsschemas nach dem zu bestrahlenden Volumen, dem Allgemeinzustand des Patienten und der geschätzten Gesamtprognose.
Das Vorliegen von Oligometastasen (Knochen, solitäre Lymphknoten) rechtfertigt bei gutem Allgemeinzustand und geschätzter Lebenserwartung von >3 Jahren eine aggressivere Lokaltherapie. Bei kleinen Volumina kann diese auch als stereotaktische Bestrahlung mit Einzeldosen von 8–30 Gy/100 % in 1–5 Sitzungen (z. B. 3-mal 10 Gy) durchgeführt werden.

Lokal ablative Strahlentherapie des Prostatakarzinoms

Das metastasierte Prostatakarzinom ist zwar einer kurativen Therapie nicht mehr zugänglich, jedoch sind Langzeitverläufe möglich. Durch eine ADT ist in mehr als 80 % der Fälle eine Induktion der Tumorremission möglich. Die Remissionsdauer nach Androgenblockade beträgt beim metastasierten Prostatakarzinom jedoch nur durchschnittlich 18–22 Monate. Die Indikation zur lokalen Strahlentherapie des Prostatakarzinom bei ausgedehnt metastasierter Erkrankung ist restriktiv zu stellen, im Einzelfall jedoch zu erwägen. Sie ist im fortgeschrittenen, metastasierten Tumorstadium nur gerechtfertigt, wenn dadurch eine Verbesserung der Lebensqualität zu erwarten ist.
Sofern die Metastasenlast gering und die Lebenserwartung lang ist, sollte auch eine lokal ablative Strahlentherapie der Prostata eines primär metastasierten Karzinoms erfolgen. Hier konnte in einer randomisierten Studie ein Überlebensvorteil von 8 % nach drei Jahren gezeigt werden (Parker et al. 2018). Ob eine ergänzende Strahlentherapie der Oligometastasen einen zusätzlichen Vorteil für diese Patienten ergibt, muss in prospektiven Studien untersucht werden.
In der Regel ergibt sich eine Indikation zur palliativen Strahlentherapie des Primärtumors bei Schmerzen, rezidivierenden Blutungen oder drohender Infiltration und Obstruktion (Ureteren, Darm). Bei bereits manifester Obstruktion ist ein chirurgisches Vorgehen der Strahlentherapie vorzuziehen, da eine Strahlentherapie die Symptomatik nicht schnell genug lindert.
Mögliche Bestrahlungskonzepte der Prostataregion in der metastasierten Situation
Einzeldosis
Anzahl der Fraktionen
Gesamtdosis
Dauer
6 Gy
6
36 Gy
6 Wochen
2,75 Gy
20
55 Gy
4 Wochen
3 Gy
19
57 Gy
4 Wochen
2 Gy
33–36
66–72 Gy
7 Wochen

Bestrahlung der Mamillenregion bei antiandrogener Therapie

Als Nebenwirkung einer ADT (z. B. mit Bicalutamid, Flutamid oder Enzalutamid) tritt bei mehr als der Hälfte der Männer eine symptomatische Gynäkomastie und -dynie auf. Diese kann oft durch eine symptomatische oder prophylaktisch durchgeführte Bestrahlung der Mamillenregion beidseits (mit z.  B. 1-mal 10 Gy, 2-mal 6 Gy oder 4-mal 3 Gy) vermieden werden. Bei einer bestehenden Gynäkomastie ohne Symptome besteht keine Indikation zur Bestrahlung (Ghadjar et al. 2020). Alternativ kann eine prophylaktische oder symptomatische Therapie mit Tamoxifen erwogen werden, wobei dies „off-label“ erfolgt.

Nuklearmedizinische Therapieansätze

Skelettmetastasen sind eine häufige und schwere Komplikation von Tumorerkrankungen und treten bei mehr als 90 % der Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistenten Prostatakarzinom auf.
Neben der seit langem etablierten, indirekten Strategie der palliativen Schmerztherapie mit knochenaffinen Radiotracern verfolgt die Nuklearmedizin heutzutage einen weiteren, direkten Therapieansatz mit Tumor-adressierenden Radiopharmaka in potenziell kurativer Intention, die sog. PSMA-Ligandentherapie.

Indirekte Strategie mit knochenaffinen Radiotracern

Die palliative Schmerztherapie mit osteotropen Radiopharmaka ist eine Behandlungsoption bei ausgedehnter symptomatischer Skelettmetastasierung (>3 ossäre Metastasen), die mit medikamentöser Schmerztherapie nicht suffizient therapierbar ist (Bodei et al. 2008). Zugelassene Radiotracer sind Samarium-153-Ethylen-Diamin-Tetramethylen-Phosphat (Sm-153 EDTMP) und Ra-223-dichlorid (Ra-223). Abb. 2 zeigt das typische Verteilungsszintigramm eines Patienten mit multiplen ossären Metastasen.
Basis der Therapie ist die intravenöse Applikation einer osteotropen Substanz, die sich durch Chemisorption an der Knochenoberfläche anlagert. Bei diesem Vorgang bindet sich der Radiotracer v. a. an Hydroxylapatit, aber auch an unreifes Kollagen, an Enzyme (alkalische Phosphatase), sowie Rezeptoren und wird über Beta-Strahlung oder Alpha-Strahlung wirksam. Bei den eingesetzten Präparaten handelt es sich entweder um Kalziumanaloga oder um radioaktiv markierte Bisphosphonate.

Einsatz betastrahlender Nuklide

Eine palliative nuklearmedizinische Schmerztherapie ist entsprechend den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN) und der European Association of Nuclear Medicine (EANM) bei Patienten mit multiplen osteoblastischen bzw. gemischten ossären Metastasen durchführbar, die trotz optimierter analgetischer Medikation persistierende Schmerzen aufweisen (Bodei et al. 2008). Im Gegensatz zu Ra-223-Dichlorid ist die Kastrationsresistenz hierbei keine Voraussetzung zur Therapie.
Notwendig sind eine vermehrte Speicherung der Skelettmetastasen in der Knochenszintigraphie, eine Lebenserwartung des Patienten von mindestens 3 Monaten und ein Karnofsky-Index von > 40 %. Die vom Patienten beschriebenen Schmerzen sollten hinsichtlich ihrer Lokalisation mit den pathologischen Anreicherungen im Skelettszintigramm korrelieren.
Auf Grund einer begleitenden, in der Regel milden bis moderaten Knochenmarktoxizität ist eine ausreichende Knochenmarkfunktion (Thrombozyten ≥60–100 Gpt/l, Leukozyten ≥2,4–4,0 Gpt/l [Gigapartikel/Liter]) erforderlich.
Bei bestehender Niereninsuffizienz im Stadium der kompensierten Retention (GFR >30–50 ml/min; glomeruläre Filtrationsrate) wird eine Aktivitätsmengenreduktion um 50 % empfohlen (Bodei et al. 2008). Die gleichzeitige Gabe von Bisphosphonaten ist möglich.
Für die besondere Situation einer disseminierten Skelettmetastasierung (sog. Superscan) kann entweder die Aktivitätsmenge reduziert oder mittels Knochenmarkszintigraphie geklärt werden, ob die Hämatopoese durch die Radionuklidtherapie kompromittiert würde.
Es werden in der Literatur Ansprechraten von 50–92 % angegeben. Mit einem Wirkungseintritt ist ca. 2–4 Wochen posttherapeutisch zu rechnen. Die Therapiewirkung hält im Mittel 6–12 Wochen, teilweise auch bis zu 6 Monaten an (Dafermou et al. 2001). Vollständige Schmerzfreiheit kann bei 15–30 % der Patienten erreicht werden und wird häufiger beobachtet, wenn die Therapie in einem früheren Krankheitsstadium erfolgt (Kraeber-Bodéré et al. 2000).
10–15 % der Behandelten entwickeln bis 72 Stunden nach Therapie eine passagere Schmerzzunahme, das sog. Flare-Phänomen. Durch Anpassung der analgetischen Medikation ist dieses gut beherrschbar.
Dabei verursacht die pallaitive Schmerztherapie eine milde bis moderate Knochenmarktoxizität. Es ist mit einem Absinken der Thrombozyten- und Leukozytenzahlen um 30–70 % vom Ausgangswert zu rechnen (Leitlinie für die Radionuklidtherapie bei schmerzhaften Knochenmetastasen zuletzt eingesehen am 24.08.2021). Überwiegend betroffen sind die Thrombozyten und in geringerem Ausmaß die Leukozyten. Die rote Blutzellreihe wird weniger beeinflusst. Der Nadir der Myelosuppression liegt für Sm-153-EDTMP bei 3–5 Wochen.
Höhergradige Zytopenien sind selten und abhängig von der Knochenmarkreserve des Patienten und vorangegangener Chemotherapien. Sartor et al. beobachteten 11 % Grad-3-Thrombopenien und 7 % Grad-3-Leukopenien bei Patienten, die mit Sm-153-EDTMP behandelt wurden (Sartor et al. 2007).

Radium-223-dichlorid (Alpharadin)

In Deutschland ist seit 2013 Radium-223-dichlorid (Ra-223) zugelassen, der erste Alpha-Strahler zur Therapie symptomatischer Knochenmetastasen beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom.
Die Vorteile von Alpha- gegenüber Beta-Strahlern sind:
  • hohe Ionisationsdichte,
  • hohes DNA-Schädigungspotenzial,
  • geringere Reichweite im Gewebe (<0,1 mm) mit niedrigerer Knochenmarktoxizität,
  • Überwindung der Strahlenresistenz hypoxischer Tumorzellen.
Im Rahmen der Multicenter-Phase-III-Studie ALSYMPCA (Alpharadin in symptomatic prostate cancer) wurde erstmals für eine alleinige Therapie mit einem osteotropen Radiopharmakon ein signifikanter Überlebensvorteil nachgewiesen. Die Studie schloss 921 Patienten aus 19 Ländern ein. Alle Patienten waren im kastrationsresistenten Stadium und hatten Docetaxel erhalten. Alternativ waren sie für Docetaxel nicht geeignet oder lehnten die Chemotherapie ab. Die Studie wurde bei Nachweis eines signifikanten Überlebensvorteils für die Verum-Gruppe im Rahmen einer geplanten Interimanalyse abgebrochen. Wesentliche Studienergebnisse waren:
  • Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (14,9 Monate mit Ra-223 vs. 11,3 mit Placebo),
  • Verzögerung des Eintretens skelettbezogener Ereignisse (15,0 vs. 9,8 Monate),
  • Schmerzreduktion bei 52–60 % der Patienten,
  • günstiges Nebenwirkungsprofil,
  • geringe Knochenmarktoxizität:
    • Leukopenien WHO-Grad 3 oder 4 in 1,8 % bzw. 0,8 %,
    • Thrombozytopenien WHO-Grad 3 oder 4 in 4 % bzw. 2 % (Parker et al. 2013).
In Folge der Nachauswertung des ALSYMPCA-Trials und der Ergebnisse der ERA-223-Phase-III Studie (Smith et al. 2019) wurde der Einsatz von Radium-223-Diclorid konkretisiert: Ra-223
  • ist ausschließlich als Monotherapie oder in Kombination mit einem LHRH-Analogon einzusetzen.
  • darf nur bei symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen angewendet werden.
  • kommt erst nach mindestens zwei systemischen Therapielinien zur Behandlung des mCRPC (außer LHRH-Analoga) zur Anwendung.
  • ist kontraindiziert in Kombination mit Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon.
  • wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer geringen Anzahl osteoblastischer Knochenmetastasen (n < 6).
  • wird nicht empfohlen bei Patienten mit nur asymptomatischen Knochenmetastasen sowie in Kombination mit anderen systemischen Krebstherapien außer LHRH-Analoga.
Die Therapie wird intravenös in sechs Einzelgaben aller 4 Wochen in einer Dosierung von 50 kBq/kg Ra-223 verabreicht.
Die Voraussetzungen für eine Ra-223-Therapie sind enger gefasst als bei den betastrahlenden Nukliden. So gelten lt. Leitlinie der DGN als relative Kontraindikationen (Leitlinie für die Radionuklidtherapie bei schmerzhaften Knochenmetastasen zuletzt eingesehen am 24.08.2021):
  • Karnofsky-Index < 50 % oder ECOG > 2
  • Vor dem 1. Zyklus:
  • Vor den nachfolgenden Zyklen:
    • Absolute Neutrophilenzahl < 1,0 Gpt/l
    • Thrombozyten < 50 Gpt/l
Die Exkretion erfolgt vorrangig über den Gastrointestinaltrakt, weshalb als Hauptnebenwirkungen neben der Hämatotoxizität, Übelkeit, Durchfall oder Obstipation auftreten können.

Direkte Strategie: PSMA-Ligandentherapie

Die palliative Schmerztherapie mit osteotropen Radionukliden adressiert Knochenmetastasen indirekt über den die Metastase umgebenden, gesteigerten ossären Metabolismus. Direkte Therapiestrategien verfolgen das Ziel einer Radiotracer-Akkumulation in Tumorzellen über Transporter oder Oberflächenrezeptoren in primär kurativer Intention. 1987 wurde das Prostataspezifische Membranantigen (PSMA), eine transmembrane Carboxypeptidase, als neuer Marker des Prostatatkarzinoms identifiziert (Horoszewicz et al. 1987). PSMA wird von 90–100 % der Prostatakarzinomzellen überexprimiert. Die PSMA-Expression nimmt mit Fortschreiten der Erkrankung, mit Hormonresistenz und im Stadium der Metastasierung zu (Bostwick et al. 1998). Das macht PSMA zu einem idealen Target für Diagnostik und Therapie mit Radionukliden.
Zunächst standen PSMA-Antikörper wie J591 im Fokus der Forschung. J591 wurde erfolgreich mit Lutetium-177 (Lu177) und Yttrium-90 markiert. Wie andere radioaktiv markierte Antikörper hat J591 den Nachteil einer verzögerten und eingeschränkten Internalisierung in den Tumor bzw. seiner Metastasen und einer hohen Strahlenexposition des Ganzkörpers infolge seiner langen Plasmahalbwertszeit, die sich in einer erheblichen, wenngleich reversiblen Hämatotoxizität widerspiegelt (Tagawa et al. 2013).
Parallel dazu wurden in den letzten 20 Jahren sog. Small-molecule-Inhibitoren als PSMA-Liganden entwickelt. Strukturell handelt es sich überwiegend um Glutamat-Harnstoff-Lysin Dimere.
Durch Markierung mit Radionukliden wurden zunächst Radiopharmaka, wie z. B. I-123-MIP-1095, Tc-99m-MIP-1404 und Ga-68-PSMA-11, für die funktionelle Bildgebung (PET, SPECT) entwickelt. Seit dem Jahr 2015 stehen mit Lu-177- markierten PSMA-Liganden (Lu-177-PSMA-617, Lu-177-PSMA I&T) zielgerichtete Therapiepräparate zur Verfügung.
Derzeit erfolgt der Einsatz in Phase I-III Studien bzw. im Rahmen individueller Heilversuche.
Eine Radioligandentherapie (PRLT) sollte beim metastasierten, kastrationsresistenten PCA geprüft werden:
  • Nach initialer Hormontherapie (LH-RH Agonisten/Antagonisten)
    • bei progressive disease (PD) unter Therapie mit Abiraterone und Enzalutamid und
    • bei PD nach Chemotherapie mit Docetaxel und Cabazitaxel (oder bei nicht CTx-fähigen Patienten).
  • Voraussetzung ist eine suffiziente PSMA-Expression in der Mehrzahl der Metastasen nachgewiesen mittels PSMA-PET oder PSMA-SPECT
  • und eine positive Empfehlung eines interdisziplinären Tumorboards.
Die Therapie wird in 3–6 Zyklen alle 6–8 Wochen mit einer Einzeldosis von 6–7,4 GBq Lu-177-PSMA-Liganden durchgeführt.
In einer deutschen Multicenterstudie an 145 Patienten zeigten 60 % der Patienten ein biochemisches Ansprechen i.S. eines PSA-Abfalls, bei 45 % wurde ein PSA-Abfall > 50 % beobachtet. Negativen Einfluss auf das Ansprechen haben viszerale Metastasen und eine Alkalische Phosphatase >220 U/l (Rahbar et al. 2017). Fasst man die bisherigen Ergebisse weiterer überwiegend retrospektiver Studien zusammen, so liegt die Ansprechrate bei 67–80 % der behandelten Patienten (Heck et al. 2016; Baum et al. 2016; Fendler et al. 2017). Das mediane OS wird zwischen 29–60 Wochen berichtet (Rahbar et al. 2016; Yadav et al. 2017; Ahmadzadehfar et al. 2017). Eine kürzlich erschienene Studie von Rasul et al. (2020) konnte zeigen, dass eine Verkürzung des Therapieintervalls auf 4 Wochen zu einer Verbesserung des Überlebens mit einem PFS von 25 Wochen und einem medianen OS von 119 Wochen führt.
Die Nebenwirkungen sind überwiegend moderat und betreffen Xerostomie, Fatigue und Übelkeit/Erbrechen Grad 1–2 mit einer Häufigkeit von 87 %, 50 % und 50 % (Hofman et al. 2018). Eine Grad 3–4 Hämatotoxizität, wie Anämie, Leukopenie, Thrombopenie trat in der deutschen Multicenterstudie bei 10 %, 4 % und 3 % der Patienten auf (Rahbar et al. 2017); Hofman et al. (2018) berichten in ihrer Phase II-Studie mit 30 Patienten über 13 % Thrombopenie Grad 3–4.
Aktuell wird die Zukunft nuklearmedizinischer Therapien von Tumorerkrankungen im Einsatz von Alpha-Emittern gesehen. Eine kürzlich erschienene Studie von Sathekge et al. demonstriert eindrucksvoll das Potential einer Ac-225-PSMA-617-Therapie an 17 Chemotherapie-naiven Patienten mit metastasiertem PCA. Die Therapie führte zu einem ≥ 90 % PSA-Abfall bei 82 % der Behandelten. 41 % der Patienten erreichten eine komplette biochemische Remission, die 12 Monaten persistierte (Sathekge et al. 2019).
Kratochwil et al. berichten in einer retrospektiven Analyse über 40 intensiv vortherapierte Patienten mit kastrationsresistentem, metastasierten PCA, die eine Ac-225-PSMA-Therapie erhielten. Dabei konnte bei 87 % der Patienten ein biochemisches Ansprechen i.S. eines PSA-Abfalls festgestellt werden. 63 % zeigten einen PSA-Abfall ≥ 50 % (Kratochwil et al. 2018). Weitere klinische (Phase-III)-Studien sind notwendig, um die Wirksamkeit der Therapie und ihre Nebenwirkungen zu verifizieren und Therapieindikationen definieren zu können.

Supportivmaßnahmen und Osteoprotektion

Allgemeine Grundlagen der Supportivmaßnahmen bei uroonkologischen Erkrankungen gelten in vollem Umfang auch für die palliative Therapie des Prostatakarzinoms. Dies betrifft beispielsweise die stufenweise Schmerztherapie, die Behandlung von Nebenwirkungen der Kortikosteroidtherapie und eine bedarfsorientierte psychoonkologische Unterstützung.
Daher konzentriert sich der folgende Abschnitt auf Maßnahmen zur Osteoprotektion, einen für das fortgeschrittene Prostatakarzinom charakteristischen und klinisch sehr bedeutsamen Aspekt. Bereits durch das typische Erkrankungsalter für eine metastasierte Erkrankung – der Median liegt in der 7. Lebensdekade – sind die Patienten von einer physiologischen Abnahme der Knochendichte betroffen (Lowrance et al. 2021). Als langfristige Standardtherapie führt die ADT zu einer Progredienz dieser Entwicklung und kann eine klinisch manifeste Osteoporose mit konsekutiv erhöhtem Frakturrisiko verursachen (Shahinian et al. 2005). Zusätzlich sind etwa 70 % der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung von Knochenmetastasen betroffen, was das Risiko von ossären Komplikationen wie Schmerzen oder Frakturen weiter steigert (Lowrance et al. 2021).
Bereits mit dem Beginn einer ADT soll daher eine osteoprotektive Therapie angeboten werden. Als Basismedikation wird die kombinierte Gabe von Vitamin D und Kalzium empfohlen. Für Vitamin D in einer Dosierung von 700–800 IU pro Tag konnte eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien an insgesamt 9000 Patienten eine relative Risikoreduktion von 26 % für Hüftfrakturen nachweisen (Bischoff-Ferrari et al. 2005). Eine Kalzium-Gabe von 500–1000 mg pro Tag wird zur Prävention des Knochenabbaus empfohlen. Besonders bedeutsam ist diese Maßnahme bei gleichzeitiger Gabe von Bisphosphonaten oder Denosumab, um einer Hypokalzämie vorzubeugen. Die US-amerikanische Leitlinie (Lowrance et al. 2021) weist jedoch auch auf epidemiologische Daten hin, die eine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos und eine negative Beeinflussung des Prostatakarzinomrisikos durch die Kalziumgabe nahelegen. Allerdings sei hier die Datenlage nicht eindeutig.
Um Komplikation aufgrund einer ossären Metastasierung beim mCRPC zu verzögern oder in niedriger Dosierung zur Prävention der Osteoporose unter ADT haben 2 Substanzen einen festen Stellenwert: Aus der Gruppe der Bisphosphonate ist nur für Zoledronsäure die Wirksamkeit beim metastasierten Prostatakarzinom gut belegt (Saad et al. 2004). Alternativ kann Denosumab zum Einsatz kommen, ein monoklonaler Antikörper gegen RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand). Zoledronsäure beugt dem Verlust der Knochendichte infolge der ADT vor und verzögert Komplikationen durch die ossäre Metastasierung. Denosumab reduziert die Häufigkeit von Frakturen infolge des Knochendichteverlustes bei ADT und zeigte sich der Zoledronsäure hinsichtlich der Verhinderung von Komplikationen durch ossäre Metastasierung signifikant überlegen (Fizazi et al. 2011). In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 1.904 Patienten konnte bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom eine bessere Wirksamkeit von Denosumab im Vergleich mit Zoledronsäure bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil gezeigt werden (Fizazi et al. 2011). Hauptsächlich betrifft dies als typische seltene Nebenwirkung mit 1–2 % die aseptische Kieferosteonekrose. Häufiger und insbesondere bei Denosumab relevant ist die Hypokalzämie. Für Zoledronsäure muss bei Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung erfolgen und bei einer GFR unter 30 ml/min ist die Gabe kontraindiziert.
Praxistipp
Denosumab kann auch bei Niereninsuffizienz gegeben werden. Allerdings muss hierbei konsequent auf die deutlich höhere Gefahr einer Hypokalzämie geachtet werden.
Weitere symptomatische Behandlungsoptionen ermöglichen die perkutane Strahlentherapie (Abschn. 5) und nuklearmedizinische Therapieansätze (Abschn. 6).

Palliative chirurgische Therapieoptionen

Eine typische Folge des lokoregionären Tumorprogresses ist die Harntransportstörung. Als subvesikale Obstruktion verursacht sie initial Miktionsbeschwerden und kann sekundär zur Ausbildung von Harnstauungsnieren mit konsekutivem postrenalen Nierenversagen führen. Weitere Ursachen können in der Anhebung des Trigonums, der Kompression oder Infiltration der Ostien oder in ausgedehnten retroperitonealen Lymphknotenmetastasen liegen.

Therapie bei Harnstauungsnieren

Bei Patienten mit prostatakarzinombedingter Harnleiterobstruktion sollte vor instrumenteller Harnableitung immer die Wirkung einer hormonellen Therapie abgewartet werden. Die erzielbare Deobstruktion ist in der Regel nach 3–6 Monaten erreicht, wobei regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen erfolgen müssen. Ausnahmen können bei nicht beherrschbarer Schmerzsymptomatik, drohenden septischen Komplikationen oder bei Nierenversagen nötig sein. Hier kann die instrumentelle Entlastung auch temporär zum Einsatz kommen. Die perkutane Harnableitung ist entsprechend dem Expertenkonsens der deutschen S3-Leitlinie der oft unzureichend funktionierenden inneren Schienung vorzuziehen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die einseitige Anlage einer perkutanen Nephrostomie scheint der beidseitigen Versorgung mit Blick auf die Nierenfunktion annähernd gleichwertig zu sein (Nariculam et al. 2009). Bei fehlenden septischen Komplikationen kann daher eine einseitige Ableitung sinnvoller sein, zumal in der Regel der Tumorprogress die Prognose bestimmt. Diese Therapieentscheidungen gilt es gemeinsam mit dem Patienten zu treffen und hieraus können sich durchaus abweichende Prioritäten ergeben.

Palliative Prostataresektion

Obwohl obstruktive Miktionssymptome beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom häufig sind, gibt es bisher keine allgemein akzeptierten Therapieempfehlungen (Friedlander et al. 2012). Die Erfolgsraten der palliativen transurethralen Prostataresektion (TURP) sind deutlich geringer als die der TURP bei der benignen Prostatahyperplasie (Friedlander et al. 2012). In einer kleinen randomisierten Studie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem Prostatakarzinom mit Harnverhalt konnte eine Hormontherapie die Blasenauslassobstruktion in den meisten Fällen beheben, während eine sofortige TURP bei einer bedeutenden Zahl von Patienten erfolglos verlief. Die Autoren folgern, dass eine palliative TURP erst erfolgen sollte, wenn mindestens 2 Monate einer antiandrogenen Therapie keine ausreichende Miktionsverbesserung erreichen (Thomas et al. 1992).

Palliative Zystoprostatektomie

Die Ultima Ratio bei nicht ausreichend beherrschbaren Symptomen durch einen lokoregionären Tumorprogress stellt die palliative Zystoprostatektomie dar. Konservativ unzureichend kupierbare Schmerzen oder Miktionsstörungen, Hb-relevante Blutungen sowie deutlich seltener eine Ileussymptomatik sind hierdurch beherrschbar. Die Datenlage zu dieser insgesamt seltenen palliativen Therapieoption ist sehr eingeschränkt und es existieren nur wenige kleinere Fallserien. Zusammenfassend zeigen sie die Machbarkeit des Eingriffs mit guter Symptomkontrolle bei relevanter Morbidität. Beispielsweise lag die Rate von intraoperativen Rektumverletzungen in einer der größten Serien mit 38 Patienten bei 13 % (Leibovici et al. 2005).
In die individualisierte Entscheidungsfindung sollten unter anderem das Ausmaß der Metastasierung, die Krankheitsdynamik, der Performance-Status des Patienten und sein Leidensdruck eingehen. Als Harnableitung kommen aufgrund der palliativen Situation sowie der eingeschränkten Lebenserwartung primär wenig invasive Formen wie das Ileum-Conduit, Ureterokutaneostomien oder die Ureterligatur mit Nierenfistelversorgung in Betracht.

Stadienabhängiger Therapiealgorithmus

Das Prostatakarzinom zeigt in der Regel einen typischen Krankheitsverlauf, der die Definition verschiedener Krankheitsstadien ermöglicht (Abb. 3).

Hormonsensitives Prostatakarzinom (HSPC)

Nicht-metastasiertes HSPC

Der Stellenwert der ADT bei nichtmetastasierter Erkrankung sowie bei PSA-Progress wurde bereits im Kontext des Watchful Waiting behandelt (Abschn. 1).

Metastasiertes HSPC

Eine alleinige ADT ist nur noch bei Patienten indiziert, für die eine Kombinationsbehandlung nicht in Frage kommt (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Hierbei stellt sich die Frage womit, wann und wie lange (kontinuierlich oder intermittierend) die ADT erfolgen soll.
Indikationsstellung zur klassischen Hormontherapie
Bei symptomatischen Patienten soll eine sofortige ADT empfohlen werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021; Mottet et al. 2021). Dies formuliert die aktuelle Leitlinie so auch für asymptomatische Patienten (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die Situation sollte im Einzelfall mit dem Patienten besprochen werden. Vor allem bei asymptomatischen Patienten müssen der mögliche Überlebensvorteil und eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls gegen die Nebenwirkungen der ADT abgewogen werden. Hauptargument für einen verzögerten Therapiebeginn ist in der Regel der längere Erhalt einer guten Lebensqualität.
Wenn eine chirurgische Kastration nicht gewünscht wird, sollten medikamentöse Optionen mit gleicher Wirksamkeit zum Einsatz kommen. Die breiteste Datenlage existiert für den Einsatz von LHRH-Analoga, alternativ können auch LHRH-Antagonisten zum Einsatz kommen. Insbesondere bei deutlich symptomatischen Patienten muss auf eine Flare-Prophylaxe geachtet werden (Abschn. 2.2, LHRH-Analoga) – alternativ besteht hier die beste Rationale zum Einsatz eines LHRH-Antagonisten. Auch eine sog. maximale Androgenblockade kann initial eingesetzt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021), wobei die Synopse der vorliegenden Metaanalysen und Guidelines (Mottet et al. 2021) allenfalls einen minimalen Überlebensvorteil im Vergleich zur Monotherapie von <5 % nach 5 Jahren vermuten lässt. Zugleich treten gastrointestinale und hämatologische Nebenwirkungen häufiger auf und die Therapiekosten sind höher.
Alternativ kann zur Vermeidung der durch den reduzierten Testosteronspiegel verursachten Nebenwirkungen (Abschn. 2.3) auch eine Monotherapie mit einem nichtsteroidalen Antiandrogen angeboten werden. Diese Überlegung begründet sich vor allem mit dem hohen Stellenwert der Lebensqualität in der palliativen Behandlungssituation. Die gemeinsame Auswertung zweier randomisierter Studien mit insgesamt 955 metastasierten Patienten zeigte für Bicalutamid 150 mg täglich als Monotherapie ein im Vergleich zur Kastration um 6 Wochen statistisch signifikant verringertes medianes Gesamtüberleben (Tyrrell et al. 1998) – dies gilt jedoch möglicherweise nur für Patienten mit hoher Metastasenlast gemessen an einem PSA-Wert von >400 ng/ml. Allerdings fand sich eine deutlich bessere Lebensqualität in Bezug auf das sexuelle Interesse und die körperliche Leistungsfähigkeit; auch Hitzewallungen traten im Bicalutamid-Arm deutlich seltener auf (Tyrrell et al. 1998).
Überlegungen zur Verbesserung der Lebensqualität haben auch das Konzept der intermittierenden ADT motiviert. Außerdem ergaben sich aus experimentellen Ergebnissen in vitro Anhaltspunkte dafür, dass ein intermittierender Androgenentzug die Zeit bis zur Kastrationsresistenz verlängern könnte. Einheitliche Therapieprotokolle existieren zwar nicht, aber man sollte sich an den empirisch festgelegten Regularien der meisten klinischen Studien orientieren (Magnan et al. 2015): Infrage kommen asymptomatische metastasierte Patienten mit initial gutem PSA-Ansprechen auf Werte ≤4 ng/ml und schlechter Verträglichkeit der Therapie. Verwendung finden LHRH-Analoga mit Flare-Prävention oder eine maximale Androgenblockade. Der Induktionszyklus sollte 6–9 Monate dauern, um das Wiederansteigen des Testosteronwertes in den Behandlungspausen zu gewährleisten. Bei den Behandlungszyklen ist eine Mindestdauer von 3–6 Monaten anzustreben. Pausiert wird die Behandlung bei PSA-Werten ≤4 ng/ml und wieder begonnen bei PSA-Werten von 10–15 ng/ml. Für nichtmetastasierte Patienten mit biochemischem Rezidiv nach aktiver lokaler Therapie können diese Grenzen niedriger angesetzt werden. Für das Pausieren bei <0,5–4 ng/ml und für den erneuten Beginn bei >4–10 ng/ml. Für diese Behandlungsstrategie geeignete Patienten sollten sehr gut informiert sein und über ein hohes Maß an Compliance verfügen.
Eine systematische Übersicht zeigte keinen Überlebensunterschied zwischen der kontinuierlichen und intermittierenden ADT bei besserer Verträglichkeit und geringerer Beeinträchtigung der sexuellen Funktion (Magnan et al. 2015). Sehr belastbarste Daten zur intermittierenden ADT stammen aus einer Nicht-Unterlegenheitsstudie mit insgesamt 3040 Teilnehmern (Hussain et al. 2013): Eingeschlossen wurden Patienten mit neudiagnostiziertem metastasierten Prostatakarzinom und einem PSA-Wert ≥5 ng/ml. Alle Teilnehmer erhielten 7 Monate eine maximalen Androgenblockade mit einem LHRH-Analogon und einem Antiandrogen. Bei einem PSA-Ansprechen auf Werte ≤4 ng/ml wurden insgesamt 1535 Patienten randomisiert der intermittierenden oder kontinuierlichen Therapie zugeteilt. Drei Monate nach Randomisierung ließen sich bei intermittierender Therapie eine bessere Sexualfunktion und subjektives Wohlbefinden nachweisen, bei späteren Messungen verschwand dieser Vorteil jedoch. Das Studiendesign war auf Nicht-Unterlegenheit der intermittierenden ADT ausgelegt. Tatsächlich fand sich nach einem medianen Follow-up von 9,8 Jahren ein nominal schlechteres medianes Gesamtüberleben bei intermittierender Therapie (5,1 vs. 5,8 Jahre). Aufgrund des statistischen Designs muss die Aussage zum Effekt der beiden Therapieoptionen auf das Überleben letztlich offen bleiben (Hussain et al. 2013). Allerdings sollte der Patient aufgrund dieses Ergebnisses über ein möglicherweise um 20 % erhöhtes Sterberisiko bei intermittierender Therapie informiert werden (Hussain et al. 2013). Damit wird in erster Linie der Leidensdruck des Patienten unter medikamentöser Kastration für diese Therapieentscheidung relevant sein.
Wichtig
Die ADT sollte kontinuierlich durchgeführt werden, wenn der PSA-Wert nach spätestens 7 Monaten nicht auf ≤4 ng/ml abfällt.
Bei initialem Abfall des PSA-Wertes ≤4 ng/ml kann nach ausführlicher Aufklärung alternativ eine intermittierende ADT angeboten werden.
All diese Erkenntnisse und Überlegungen haben durch die Etablierung der überlegenen Kombinationstherapien deutlich an Relevanz verloren.
Indikationsstellung zur erweiterten oder kombinierten Hormontherapie
Die Zulassungsdaten sowie das Nebenwirkungsprofil der einzelnen Behandlungsoptionen sind in Abschn. 4 ausführlich erörtert. Aus den Studiendesigns der Phase-3-Studien zur erweiterten oder kombinierten Hormontherapie (Tab. 3) ergibt sich die Notwendigkeit, die Patienten nach dem Metastasierungsvolumen und dem Progressionsrisiko einzuteilen.
Tab. 3
Übersicht zur Verbesserung des Gesamtüberlebens in randomisierten Phase-III-Studien beim mHSPC (modifiziert nach Leitlinienprogramm Onkologie 2021)
Studie
Vergleichsarme
Verbesserung des Gesamtüberlebens HR (95 %-CI)
ENZAMET
ENZ + ADT vs. NSAA
0,67 (0,52–0,86); p = 0,002
ARCHES
ENZ + ADT vs. ADT
0,81 (0,53–1,25); p = 0,3361
TITAN
APA + ADT vs. ADT
0,67 (0,51–0,89); p = 0,005
STAMPEDE Arm G
AA/P + ADT vs. ADT
0,63 (0,49–0,75); p < 0,0001
LATITUDE
AA/P + ADT vs. ADT
0,62 (0,51–0,76); p < 0,0001
STAMPEDE Arm C
DOC + SoC vs. SoC
0,78 (0,66–0,93); p = 0,006
CHAARTED
DOC + ADT. vs ADT
0,72 (0,59–0,89); p = 0,0018
ENZ: Enzalutamid; APA: Apalutamid; AA/P Abirateronacetat/Prednison oder Prednisolon; NSAA: nicht steroides Antiandrogen; DOC: Docetaxel; SoC: Standard of Care
In der CHAARTED-Studie (Sweeney et al. 2015) umfasste „high volume“ Patienten, bei denen folgende Kriterien vorlagen:
  • mindestens vier Knochenmetastasen, davon mindestens eine außerhalb des Achsenskeletts bzw. Beckens
  • und/oder viszerale Metastasen.
Die LATITUDE-Studie (Abirateron) schloss nur de novo metastasiere Patienten mit mindestens zwei der drei folgenden „high risk“-Kriterien ein (Fizazi et al. 2019b):
  • Gleason Score 8–10
  • mindestens drei Knochenmetastasen
  • viszerale Metastasen.
Zwar stimmt das Kollektiv der „high volume“ und der „high risk“ Patienten in mehr als 80 % überein, aber die Differenzierung ist dennoch bedeutsam.
So profitieren die „high risk“ Patienten besonders von der Kombination ADT und Docetaxel während die Zulassung von Abirateron auf „high risk“ Patienten beschränkt ist.
Mit diesen Einschränkungen ist man in der Auswahl der entsprechenden Kombinationstherapie aktuell noch sehr frei, da noch keine vergleichenden klinischen Studien zur Verfügung stehen. Unter Einbeziehung der Metastasenlast, der Komorbiditäten und der folgenden potenziellen Therapielinien kann gemeinsam mit dem Patienten individuell zwischen Abiraterone, Enzalutamid, Apalutamid und Docetaxel gewählt werden (Tab. 3). Neben der Systemtherapie soll bei oligometastasierten Patienten mit mHSPC die lokale Behandlung mittels perkutaner Strahlentherapie geprüft werden (Parker et al. 2018). Dabei kann die lokale Therapie beim oligometastasierten Prostatakarzinom mit einer erweiterten systemischen Therapie kombiniert werden. Da die radikale Prostatektomie beim oligometastasierten mHSPC nicht über eine ausreichende Evidenzlage verfügt, kann sie nur nach Diskussion in einer interdisziplinären Tumorkonferenz im Rahmen einer multimodalen Therapie angeboten werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).
Die klinische Entscheidungsfindung kann sich bei der Auswahl des Kombinationspartners von verschiedenen Aspekten leiten lassen: Die Dauer der Medikamentenexposition unterscheidet sich deutlich beim Vergleich von Chemotherapie und erweiterter Hormontherapie. Während die Behandlung mit 6 Zyklen Docetaxel etwa 18 Wochen in Anspruch nimmt, ist die erweiterte Hormontherapie auf Dauer ausgelegt und die mediane Behandlungsdauer liegt bei fast 3 Jahren (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Entsprechend der langen Behandlungsdauer können insbesondere kardiovaskulärer Toxizitäten kumulieren. Die therapieassoziierte Toxizität ist für Docetaxel hingegen deutlich gravierender, weshalb diese Option eher für jüngere Patienten mit sehr gutem Performance-Status gewählt werden sollte. Auch die spezifischen Komorbiditäten des Patienten müssen berücksichtigt werden. Schließlich sollte man auch die mögliche Zweitlinientherapie bei Entwicklung des CRPC antizipieren, wenngleich hierzu noch keine prospektiven randomisierten Sequenzdaten vorliegen. Einen Überblick zu den verfügbaren Behandlungsoptionen bietet Abb. 4.

Kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC)

Das kastrationsresistente Prostatakarzinom ist charakterisiert durch einen klinischen, radiographischen oder PSA-Progress trotz wirksamer medikamentöser oder chirurgischer Kastration.
Neben einem Testosteronspiegel unter 50 ng/dl bzw. unter 20 ng/dl als Beweis der wirksamen Kastration kann abhängig von den Vortherapien noch eine Form der sekundären Hormonmanipulation versucht werden (Scher et al. 2008). Bei Progress unter einfacher Androgenblockade sollte der Effekt einer zusätzlichen Antiandrogengabe versucht werden. Hat sich der Progress unter maximaler ADT eingestellt, sollte ein Antiandrogenentzug für mindestens 6 Wochen durchgeführt werden. Die Hormonmanipulation mit Ketokonazol, einem oralen Antimykotikum und Antagonisten der adrenalen Steroidsynthese, hat bei relevantem Nebenwirkungsprofil und fehlendem Effekt auf das Überleben mittlerweile seine Bedeutung im klinischen Alltag verloren.
Bei nachhaltigem Versagen der ADT (Abschn. 2) spricht man vom kastrationsresistenten Stadium.
Insbesondere der klinische und der radiographische Progress sind häufig schwer zu objektivieren, sodass es sinnvoll ist, sich auf folgende Kriterien zu stützen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021): Steigende PSA-Werte sollten 3-mal mit mindestens 1 Woche Abstand gemessen werden und der Absolutwert ≥2 ng/ml betragen. Bei gesichertem PSA-Progress sind bildgebend messbare Läsionen nicht erforderlich, um das Fortschreiten der Erkrankung festzustellen. Von einem Progress im Knochenszintigramm ist bei ≥2 neuen Läsionen auszugehen und Weichteilmetastasen sollten entsprechend der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) beurteilt werden. Hierbei sind Lymphknotenmetastasen nur bei einem Durchmesser ≥2 cm auswertbar. Für die Objektivierung eines klinischen Progresses ist insbesondere die Erfassung von Schmerzen mit Hilfe validierter Fragebögen erforderlich. Diese Kriterien sollen auch zur Bewertung eines Therapieansprechens dienen und damit helfen, den richtigen Zeitpunkt für einen Wechsel der Systemtherapie zu bestimmen.
Die medikamentöse Kastration sollte trotz Kastrationsresistenz begleitend zu anderen Systemtherapien fortgeführt werden, da die Auswirkungen einer Beendigung nur unzureichend untersucht sind (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Außerdem wurde die ADT in den Zulassungsstudien ebenfalls fortgeführt, sodass die Wirksamkeit der neuen Substanzen streng genommen nur unter dieser Voraussetzung nachgewiesen ist.
Die deutsche S3-Leitlinie misst der umfassenden Aufklärung des Patienten bei der Therapieentscheidung im kastrationsresistenten Stadium eine hohe Bedeutung zu (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Insbesondere soll darüber aufgeklärt werden, dass es sich um eine palliative Behandlungssituation handelt, in der eine Heilung nicht zu erreichen ist. Durch zum Teil sehr gut verträgliche Therapieoptionen mit nachweislichem Effekt auf das Gesamtüberleben und die Symptomatik wird die prinzipielle Entscheidung zur Durchführung einer Systemtherapie in der Regel leicht fallen.
Problematischer ist die Festlegung auf einen klaren Therapiealgorithmus, da bislang nur wenige direkte Vergleichsdaten der neuen Substanzen und auch kaum belastbare Sequenzdaten vorliegen. In die Entscheidungsfindung zu Art und Zeitpunkt einer weiteren medikamentösen Therapie sollen neben der Patientenpräferenz folgende Faktoren mit eingehen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021):
  • Symptomatik
  • Nebenwirkungen der Therapieoptionen
  • Komorbidität, Lebenserwartung und Lebensqualität
  • Progressionsdynamik
  • Lokalisation von Metastasen und generelle Tumorlast.

Nicht-metastasiertes CRPC

Bei einem relevanten Anteil von Patienten mit einem CRPC lassen sich in der konventionellen Bildgebung keine Metastasen nachweisen. Bei diesen Patienten mit einem nmCRPC sowie einem hohen Risiko für eine Metastasierung (PSA-Verdopplungszeit von <10 Monaten) soll zusätzlich zur ADT eine Hormontherapie der neueren Generation verabreicht werden (siehe Abschn. 3). Zugelassen sind in dieser Situation Apalutamid, Darolutamid und Enzalutamid. Bei der Indikationsstellung sollten die mutmaßliche Lebenserwartung sowie mögliche Nebenwirkungen und die Lebensqualität berücksichtigt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).

Metastasiertes CRPC

Die Therapieoptionen beim mCRPC sind in Abb. 4 dargestellt und die entsprechenden medikamentösen Therapie- und Behandlungsverfahren in den Abschn. 34 und 6 erörtert. Tab. 5 fasst ergänzend die Zulassungsstudien zur Systemtherapie beim mCRPC zusammen.
Tab. 5
Synopse der Zulassungsstudien zur Systemtherapie beim mCRPC (mod. und ergänzt nach Kantoff und Mohler 2013)
Zulassungsstudie (Prüfmedikation)
Erkrankungsstadium
Vergleichs-Arm
Medianer Vorteil im Gesamtüberleben
Hazard Ratio
TAX327 (Docetaxel + Prednison)
Chemo-naiv
Mitoxantron
Prednison
2,5
0,76
0,009
TROPIC (Cabazitaxel + Prednison)
Nach Docetaxel
Mitoxantron
Prednison
2,4
0,70
<0,0001
COU 301 (Abirateron + Prednison)
Nach Docetaxel
Prednison
3,9
0,65
<0,0001
COU 302 (Abirateron + Prednison)
Chemo-naiv
Prednison
5,2
0,75
0,0097
AFFIRM (Enzalutamid)
Nach Docetaxel
Placebo
4,8
0,63
<0,0001
PREVAIL
(Enzalutamid)
Chemo-naiv
Placebo
4,0
0,77
0,0002
IMPACT
(Sipuleucel-T)
Chemo-naiv
Placebo
4,1
0,78
0,032
ALSYMPCA
(Alpharadin)
Vor oder nach Docetaxel
Placebo
3,6
0,70
<0,0001
PROfound
(Olaparib)
Nach Hormontherapien der neueren Generation
Abirateron/Enzalutamid
4,4
0,69
0,02
Docetaxel, Abirateron und Enzalutamid erzielten in den jeweiligen Phase-3-Studien signifikante Vorteile für das Gesamtüberleben und eine Vielzahl weiterer Endpunkte.
Tendenziell sind die Hormontherapien der neueren Generation besser verträglich als die Doxetaxel-Chemotherapie, jedoch können alle Medikamente teils schwerwiegenden, substanztypischen Nebenwirkungen haben. Besondere Kontraindikationen sollten daher bei der Wahl der mCRPC-Erstlinienbehandlung berücksichtigt werden. Insbesondere bei älteren und sehr komorbiden Patienten müssen die Verträglichkeit mit einer möglichen Komedikationen, die Patientenpräferenz und die Auswirkungen auf die Lebensqualität berücksichtigt werden. Weiterhin wirkt sich die bisherige Behandlung in den Phasen des mHSPC sowie ggf. des nmCRPC auf die Wahl der Erstlinie im Stadium des mCRPC aus.
Einige grundlegende Empfehlungen sollten bei der Wahl der Therapiesequenz zusätzlich beachtet werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021):
  • Nach einer oder – falls auch ein nmCRPC vorlag – zwei Linien einer Hormontherapie der neueren Generation, sollte der Behandlungsmodus zur Doxetaxel-Chemotherapie gewechselt werden, sofern der Patient hierfür geeignet ist.
  • Zudem soll Patienten mit Progress nach mindestens einer Hormontherapie der neueren Generation eine Testung auf eine BRCA 1/2-Mutationen angeboten werden. Bei Nachweis einer BRCA1/2 Mutation soll eine Therapie mit Olaparib angeboten werden.
  • Nach mindestens zwei systemischen Therapien oder wenn keine andere verfügbare Therapie geeignet ist, kann Radium-223 bei einem Patienten in gutem Allgemeinzustand und bei mCRPC mit symptomatischen ossären Metastasen (ohne viszerale Metastasen) angeboten werden. Dabei soll Radium-223 nicht in Kombination mit Abirateron angewandt werden.
  • Schließlich steht für mCRPC-Patienten in gutem Allgemeinzustand nach Ausschöpfen der empfohlenen Therapieoptionen ein Therapieversuch mit Lutetium-177-PSMA zur Verfügung. Basis hierfür sollte die Empfehlung einer interdisziplinären Tumorkonferenz sein.

Zusammenfassung

  • Die Hormontherapien der neueren Generation (Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid) sowie die Chemotherapie (Docetaxel, Cabazitaxel) und der PARP-Inhibitor Olaparib haben die Systemtherapie des Prostatakarzinoms revolutioniert und bieten eine deutliche Verlängerung des medianen Überlebens.
  • Die frühe Kombinationstherapie einer ADT mit Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid oder Docetaxel stellt für die allermeisten Patienten mit einem mHSPC den neuen Standard dar.
  • Kastrationsresistentes Prostatakarzinom: klinischer, radiographischer oder PSA-Progress trotz wirksamer medikamentöser oder chirurgischer Kastration.
  • Bei ossären Metastasen Therapie mit osteotropen Radionukliden; Alpharadin (Radium-223) hat als einziger nuklearmedizinischer Strahler im Rahmen einer Phase-III-Studie eine Lebensverlängerung nachgewiesen.
  • Angebot einer Osteoporoseprophylaxe bereits mit dem Beginn einer ADT.
  • Prüfung einer perkutanen Strahlentherapie bei symptomatischen Metastasen.
  • Palliative Schmerztherapie mit osteotropen Radiotracern bei Patienten mit multiplen osteoblastischen bzw. gemischten ossären Metastasen indiziert, die trotz optimierter analgetischer Medikation persistierende Schmerzen aufweisen; Schmerzreduktion bei etwa 2/3 der behandelten Patienten.
  • Palliative Zystoprostatektomie als Ultima Ratio bei konservativ nicht ausreichend beherrschbaren Symptomen durch einen lokoregionären Tumorprogress.
Literatur
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