Die Urologie
Autoren
H. Heers und P.J. Olbert

Radiozystitis

Die Radiozystitis (sog. Strahlenblase) ist eine mögliche Spätfolge einer Bestrahlung mit chronischem Verlauf und hohem Leidensdruck für die Patienten. Es kommt zu einer nur schwer therapierbaren hämorrhagischen Zystitis: Komplizierend können langfristig Vernarbungen und Fisteln auftreten. Trotz zahlreicher und unterschiedlich ausgelegter Therapieansätze hat sich bislang kein standardisierter Algorithmus in der Behandlung dieses Krankheitsbildes etabliert. Daher ist es sinnvoll, sich mit den Auslösern, möglichen präventiven Strategien und schließlich den zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten auseinanderzusetzen, um das Management dieser Patienten zu optimieren.

Auftreten, Ätiologie und Pathogenese

Die multimodalen Therapiekonzepte machen bei vielen Tumorerkrankungen eine Bestrahlung und/oder Chemotherapie notwendig. Beides kann (sofern bei der Bestrahlung die Harnblase in der Nachbarschaft des Zielvolumens liegt) zur Schädigung der Harnblase führen. Das Beschwerdebild der radiogenen Zystitis ist dem der Zystitis durch Chemotherapie sehr ähnlich, die verwendeten therapeutischen Strategien sind weitgehend identisch.
Zytostatika, die zu zystitischen Beschwerden führen, sind insbesondere Ifosfamid, Cyclophosphamid, Anthracycline und Mitomycin C. Besonders gefährdet sind Patienten, die für eine Stammzelltransplantation konditioniert werden und zusätzlich Busulfan erhalten.
Auch BCG (Bacille Calmette-Guérin) führt in der Instillationsprophylaxe des Harnblasenkarzinoms bei einem verhältnismäßig hohen Prozentsatz der Patienten zur Ausbildung einer hämorrhagischen Zystitis.
Der Schwerpunkt dieses Kapitels soll jedoch auf der Radiozystitis liegen. Das relevante Patientenkollektiv umfasst bei Männern Patienten, die aufgrund von Neoplasien der Prostata und der Harnblase sowie aufgrund von kolorektalen Karzinomen bestrahlt wurden. Bei Frauen stehen Malignome von Uterus und Zervix, Harnblase, Ovarien, Rektum und Vagina sowie Vulva im Vordergrund. Je größer das Bestrahlungsfeld und je höher die Dosis gewählt wird, desto größer ist das Erkrankungsrisiko. Die modernen Bestrahlungstechniken mit konformaler Radiatio oder sonographisch bzw. computertomographisch gesteuerter Brachytherapie führen zu einer geringeren Strahlendosis in den an das Zielvolumen angrenzenden Organen und somit zu einer erfreulichen Reduktion der Nebenwirkungen.
Bezüglich der Dosis ist festzustellen, dass bei einer Dosisrate <0,8 Gy/h und einer täglichen Fraktion <2 Gy das Risiko für eine Radiozystitis relativ gering bleibt. Die Toxizität ist deutlich erhöht, wenn die Gesamtdosis der Blase 60 Gy übersteigt.
Die meisten Patienten, die eine Bestrahlung im Bereich des Beckens erhalten, entwickeln in den ersten Wochen nach Therapieeinleitung akute zystitische Beschwerden von sehr unterschiedlich starkem Ausmaß. Zumeist reicht hier eine symptomatische Therapie aus.
Einige Patienten entwickeln jedoch nach Monaten bis Jahren eine chronische hämorrhagische Zystitis.
Die Bestrahlung bewirkt einen sukzessiven Verschluss der kleinen Blutgefäße der Blase durch Ödembildung, Verdickung der Tunica media und zunehmende Ablagerung von Kollagen. Resultierend kommt es zur Hypoxie und zum Gewebsuntergang. Man findet Anzeichen für Schleimhautulzerationen, Neuritis und Fibrosierung. Es ist zudem, wie auch bei der chemotherapieassoziierten Zystitis, ein Defekt der Glykosaminoglykanschicht unterhalb des Urothels festzustellen. Somit besteht neben der lokalen Gewebsdestruktion auch eine Schrankenstörung, die das Auftreten von Harnwegsinfekten begünstigt.
Die genaue Inzidenz dieses Krankheitsbildes bleibt unklar, zumal es kein einheitliches Klassifizierungssystem gibt. Die Beschwerden können von sehr unterschiedlich starker Ausprägung sein. Man geht 1 Jahr nach Bestrahlung bei Prostatakarzinompatienten von einer Prävalenz von 10–20 % aus bzw. ca. 5 % beim Zervixkarzinom und 2–47 % beim Harnblasenkarzinom.
Merke
Die Radiozystitis lässt sich lediglich durch entsprechende Eingrenzung des Zielvolumens verhindern.

Symptomatik

Das Beschwerdebild umfasst 2 Symptomkomplexe:
  • irritative Miktionsbeschwerden und
  • Hämaturie.
Welche Beschwerden im Vordergrund stehen, hängt vom individuellen Fall ab. So können auch bei einer sehr milden Hämaturie ausgeprägte irritative Symptome bestehen bis hin zum chronischen Beckenschmerzsyndrom.
Für die Ausprägung der hämorrhagischen Komponente wurde folgende Einteilung vorgeschlagen (Droller et al. 1982, Tab. 1).
Tab. 1
Klassifikation der Radiozystitis in Abhängigkeit von der Hämaturie (Droller et al. 1982)
Grad
Symptome
I
Mikrohämaturie
II
Makrohämaturie
III
Makrohämaturie mit Koagelabgängen
IV
Makrohämaturie mit obstruktiven Koageln, die eine instrumentelle Evakuierung notwendig machen
Das Spektrum der irritativen Beschwerden umfasst eine erhöhte Miktionsfrequenz, Drang mit oder ohne Inkontinenz sowie Dysurie. In späteren Stadien kommt es zu einer reduzierten Blasenkapazität sowie zur Ausbildung von Perforationen und Fisteln.
Eine konzise Einteilung der Radiozystitis ist dem RTOG-Score (RTOG, Radiation Therapy Oncology Group) für späte Strahlenmorbidität zu entnehmen (Tab. 2).
Tab. 2
Klassifikation der Radiozystitis nach RTOG (Radiation Therapy Oncology Group 2014)
Grad
Symptome
I
Leicht erhöhte Miktionsfrequenz, Dysurie, Drang, Mikrohämaturie; keine Therapie erforderlich
II
Moderat erhöhte Miktionsfrequenz (weniger als einmal pro Stunde), intermittierende Makrohämaturie, generalisierte Teleangiektasien in der Zystoskopie
III
Deutlich erhöhte Miktionsfrequenz (mehr als einmal pro Stunde), starke Dysurie, häufige Makrohämaturie, Blasenkapazität <150 ml
IV
Blasenkapazität <100 ml, ausgeprägte hämorrhagische Zystitis; Komplikationen (Fisteln, Perforationen)
V
Letale Komplikationen

Diagnostik

In der Anamnese sollten Bestrahlungsmodus und Dosis in Erfahrung gebracht werden. Differenzialdiagnostisch ist in erster Linie an einen Harnwegsinfekt, Urolithiasis sowie an Tumoren zu denken. Steht die Makrohämaturie im Vordergrund, sollte auch eine arterioureterale Fistel bedacht werden. Bei immunsupprimierten Patienten kann eine hämorrhagische Zystitis durch das BK-Virus (humanes Polyomavirus I) hervorgerufen werden.
Urinstatus, -kultur und -zytologie sind zielführend in der Ausschlussdiagnostik. Bei ausgeprägter Blutung sollte eine Gerinnungsdiagnostik durchgeführt werden.
Nahezu beweisend ist der zystoskopische Befund (Abb. 1): Es zeigen sich neben einem Schleimhautödem deutlich gezeichnete submuköse Gefäße sowie Teleangiektasien im Sinne einer funktionell insuffizienten Angioneogenese im hypoxischen Gewebe. Auch Petechien werden beobachtet. Die Blasenschleimhaut ist erythematös verändert, in späteren Stadien zeigen sich weißliche narbige Areale durch vermehrte Kollagenablagerungen. Eine Biopsie ist nur selten bei unklaren Fällen notwendig und sollte aufgrund des Blutungsrisikos möglichst vermieden werden.
In jedem Fall muss eine Abklärung des oberen Harntrakts mittels retrogradem Ureteropyelogramm oder i.v.-Urogramm erfolgen. Auch eine Schnittbilddiagnostik ist zum Tumorausschluss hilfreich.
Eine urodynamische Untersuchung ist nur selten erforderlich, da die Diagnose letztlich klinisch gestellt wird. 40–50 % der Patienten zeigen eine Detrusorinstabilität. Man findet einen verminderten Peak flow, eine verminderte Blasen-Compliance sowie ein vermindertes Füllungsvolumen.

Therapie

Für die hämorrhagische Zystitis unter Chemotherapie mit Cyclophosphamid/Ifosfamid steht als Prophylaxe Mesna (2-Mercaptoethannatriumsulfonat) zur Verfügung, das Acrolein bindet. Hierbei handelt es sich um ein Abbauprodukt der genannten Zytostatika, das das eigentliche Agens im Pathomechanismus darstellt. Außerdem spielt eine ausreichende Hydratation eine Rolle. Auch eine prophylaktische Blasenspülung kann das Erkrankungsrisiko senken.
Als Mittel der Wahl in der Akutphase der hämorrhagischen Zystitis durch Strahlen stehen nichtsteroidale Antiphlogistika und Anticholinergika wie Trospiumchlorid zur Verfügung, die die Schmerzen und die Drangsymptomatik bessern sollen. Bei entsprechend ausgeprägter Blutung muss eine dauerhafte Blasenspülung erfolgen.
Die nächste Stufe der Therapie besteht aus intravesikalen Instillationen. Eine Vielzahl von Substanzen wird mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt, darunter Vieles im experimentellen Rahmen. Natriumhyaluronat und neuerdings Chondroitinsulfat werden mit Erfolgsraten bis zu 90 % eingesetzt. Ziel ist es, die zerstörte Glykosaminoglykanschicht wieder aufzubauen. Es kommt mit der Zeit jedoch zu einem Verlust der Wirkung.
Instillationen mit Formalin helfen 80–90 % der Patienten, allerdings ist die Gefahr von unerwünschten Wirkungen recht hoch. Auch Aluminiumverbindungen wie Natriumaluminiumsulfat werden mit Erfolgsraten von 50–80 % eingesetzt (Payne et al. 2013).
Merke
Insgesamt sind Rezidive recht häufig.
Eine etablierte Therapieform mit Erfolgsraten von 75–100 % stellt die hyperbare Sauerstofftherapie dar. Hierunter soll die Angiogenese gefördert werden. Problematisch ist die fehlende Breitenverfügbarkeit, die auch größere Studien erschwert. So beziehen sich die publizierten Studien zumeist auf kleinere Fallserien (Shao et al. 2012, Shilo et al. 2013). Es wird 100 % Sauerstoff mit 2–2,5 bar eingesetzt. Der Patient erhält 40–60 Sitzungen à 90–120 min an 5 Wochentagen.
Im Rahmen von Studien wird derzeit der Einsatz von systemischen Östrogenen sowie die Behandlung mit Natriumpentosanpolysulfat untersucht.
Bei ausgeprägten Blutungen kann symptomatisch ɛ-Aminokapronsäure oder Faktor XIII eingesetzt werden.
Scheitert jede konservative Therapie, kann eine transurethrale Resektion zur Blutstillung oder radiologischerseits eine gezielte Angioembolisation der vesikalen Gefäße durchgeführt werden. Letzte Möglichkeit ist schließlich die Zystektomie mit Harnableitung bzw. Ureterokutaneostomie.

Spätfolgen

Die Radiozystitis kann im längerfristigen Verlauf verschiedene Komplikationen mit sich bringen. Ein persistierendes Blutungsproblem kann wie bereits geschildert ein operatives Vorgehen bis hin zur Zystektomie erforderlich machen.
Die chronische Entzündungsreaktion führt zur Narbenbildung und schließlich zur Ausbildung einer Schrumpfblase mit deutlich erhöhter Miktionsfrequenz und ständiger Drangsymptomatik. Wird hierbei keine operative Abhilfe durch Zystektomie oder Blasenaugmentation geschaffen, kann die dauerhafte Katheterversorgung drohen.
Umfasst die Narbenbildung die Harnleiterostien, kann sich eine Harnleitermündungsstenose entwickeln. Entsteht ein Behandlungsbedarf durch eine Harnstauungsniere, gelingt teils eine transurethrale Aufresektion des Ostiums. Im Übrigen muss eine Harnleiterschienung (retrograd oder antegrad mittels perkutaner Nephrostomie) erfolgen.
Problematisch ist die Fistelbildung, die mit einer hohen Morbidität vergesellschaftet ist und zumeist ein ausgedehntes operatives Vorgehen notwendig macht.

Zusammenfassung

  • Bestrahlung: akute Entzündungsreaktion der Harnblase und auch chronische hämorrhagische Zystitis als Folge möglich.
  • Ursache: Gewebshypoxie, Zerstörung der Glykosaminoglykanschicht, vulnerable Neogefäße.
  • Komplikationen: Urge-Beschwerden, verminderte Blasenkapazität, Fistelbildung.
  • Therapieoptionen: Instillationen, hyperbare Sauerstofftherapie, Chirurgie als Ultima Ratio.
Literatur
Droller MJ, Saral R, Santos G (1982) Prevention of cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis. Urology 20(3):256–258PubMedCrossRef
Payne H, Adamson A, Bahl A, Borwell J, Dodds D, Heath C et al (2013) Chemical- and radiation-induced haemorrhagic cystitis: current treatments and challenges. BJU Int 112(7):885–897PubMedCentralPubMed
Radiation Therapy Oncology Group (2014) Late radiation morbidity scoring schema http://​www.​rtog.​org/​researchassociat​es/​adverseeventrepo​rting/​rtogeortclaterad​iationmorbiditys​coringschema.​aspx. Zugegriffen am 03.01.2014
Shao Y, Lu GL, Shen ZJ (2012) Comparison of intravesical hyaluronic acid instillation and hyperbaric oxygen in the treatment of radiation-induced hemorrhagic cystitis. BJU Int 109(5):691–694PubMedCrossRef
Shilo Y, Efrati S, Simon Z, Sella A, Gez E, Fenig E et al (2013) Hyperbaric oxygen therapy for hemorrhagic radiation cystitis. Isr Med Assoc J 15(2):75–78PubMed