Resistenzentwicklung uropathogener Erreger

Grundsätzlich liegt eine Resistenz gegen ein Antibiotikum vor, wenn Bakterien in Anwesenheit therapeutisch wirksamer Konzentrationen in vitro überleben und ihre Vermehrung nicht einstellen. Im klinischen Kontext wird die Interaktion von Mensch, Erreger und Antibiotikum durch bestimmte Einflussfaktoren geprägt (Abb. 1).

Dabei ist es möglich, dass Bakterien auch gegen mehrere Substanzklassen eine Resistenz aufzeigen, also multiresistente Erreger vorliegen. Die Multiresistenz ist allerdings international nicht einheitlich definiert. Gemeinsam ist die phänotypische Einteilung nach bestimmten Substanzklassen. In Deutschland wurde im Jahr 2012 von der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) eine neue Klassifikation für multiresistente gramnegative Stäbchenbakterien eingeführt (Hygienemaßnahmen bei Infektionen 2012). Demnach wird nach 4 antimikrobiellen Leitsubstanzen eingeteilt, die mit primär bakterizider Wirkung bei schweren Infektionen eingesetzt werden. Konkret wird hierbei auf die Empfindlichkeit gegenüber Piperacillin (Acylureidopenicilline), Cefotaxim und/oder Ceftazidim (Cephalosporine Gruppe 3 und 4), Ciprofloxacin (Fluorchinolone) und schließlich Imipenem und/oder Meropenem (Carbapeneme) untersucht. Ein klarer Algorithmus unter Verwendung des Akronyms MRGN (multiresistente gramnegative Stäbchen) wurde eingeführt und unterteilt klinisch relevante Isolate, die mindestens gegen 3 dieser Antibiotikaklassen unempfindlich sind. Liegt eine mehrfache Resistenzsituation gegenüber 3 Leitsubstanzen vor, so spricht man von einem 3MRGN, wohingegen die Unempfindlichkeit gegen alle 4 Substanzklassen zur Klassifikation in einen 4MRGN führt (Tab. 1).

Resistenzen gegen antimikrobielle Substanzen sind keine neuartigen Erscheinungen der modernen Medizin, die erst seit Einführung der antibiotischen Therapie im 20. Jahrhundert entstanden sind. Es handelt sich vielmehr um ein seit Jahrmillionen bestehendes natürliches Phänomen, das bakteriellen Organismen einen evolutiven Vorteil gegenüber anderen konkurrierenden Bakterien in einem Ökosystem bietet (D’Costa et al. 2011). Allgemein lassen sich natürliche von erworbenen Resistenzarten unterscheiden.

Die erworbene (sekundäre) Resistenz bezeichnet den Wirkungsverlust eines Antibiotikums bei einem an sich empfindlichen Bakterium, die durch Selektion einer resistenten Subpopulation unter Antibiotikaeinfluss zur Ausprägung kommt („survival of the fittest“). Diese neue Resistenzeigenschaft kann spontan durch Punktmutation oder genomische Rearrangements auch unabhängig vom Antibiotikaeinfluss entstehen. Die Mutationsfrequenz liegt allgemein in einer Größenordnung von 10⁻⁶ bis 10⁻⁸ und unterscheidet sich je nach Bakterium und Substanzklasse. Diese genetischen Mutationen können entweder sofort zur Unempfindlichkeit des Erregers führen (Einstufenresistenz) oder bedürfen erst einer Serie von genetischen Veränderungen, bis sich schrittweise die Resistenz ausbildet (Mehrstufenresistenz). Letzteres Szenario ist in der klinischen Praxis relevant, da durch subtherapeutische Dosen im Rahmen einer insuffizienten Behandlung stufenweise Resistenzeigenschaften selektioniert werden können (Drlica 2003; Olofsson et al. 2007).

Eine weitere Möglichkeit des Resistenzerwerbs bietet die Übertragung von genetischer Information, die für entsprechende Resistenzgene kodiert. Über molekulare Vorgänge des DNA-Transfers wie Transformation, Transduktion oder Konjugation kann mehr als nur eine Resistenz übertragen werden, sogar über die Speziesbarriere hinaus. Dieser Umstand ist im klinischen Kontext besonders zu berücksichtigen, da unter antimikrobiellen Therapien derartiger Informationsaustausch gesteigert wird und somit beispielsweise über die intestinale Mikrobiota ungünstige Resistenzentwicklung gefördert wird.

Schließlich unterscheidet man noch eine induzierte Resistenz. Dies bedeutet, dass ein Resistenzgen bereits chromosomal vorliegt, aber dessen Transkription erst durch die Einwirkung eines Antibiotikums eingeleitet werden kann. So ist beispielsweise das Operon der AmpC-β-Laktamase chromosomal kodiert und findet sich in Enterobacter cloacae, Escherichia coli (E. coli), Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens und Pseudomonas aerogiosa. Die Transkription von ampC wird gehemmt und erst unter dem Einfluss eines Cephalosporins oder Imipenems wird die Hemmung aufgehoben und die Expression der β-Laktamase initiiert. Damit kommt also erst durch den Antibiotikaeinfluss eine stumme Resistenzeigenschaft zum Ausdruck.

Die natürlichen oder erworbenen Resistenzmechanismen sind vielfältig und umfassen grundsätzlich folgende Prinzipien:Unter den Enterobacterales zeichnet sich seit Jahren für uropathogene Erreger allgemein eine äußerst kritische Entwicklung ab, die durch die zunehmende globale Ausbreitung von β-Laktamasen mit breitem Wirkungsspektrum („extended spectrum β-lactamases“; ESBL) bedingt ist. Diese Enzymgruppe inaktiviert grundsätzlich β-Laktamantibiotika durch Hydrolyse des β-Laktamringes. Durch zusätzliche Mutationen in einzelnen Aminosäuren wird das Substratspektrum der β-Laktamasen erweitert. Es werden mehrere ESBL-Gruppen unterschieden (Ambler 1980) (Abb. 2). Die Resistenzgene können über mobile genetische Elemente übertragen werden. Sofern sich auf der transferierten Region mehrere Gene für Resistenzen gegenüber verschiedenen Antibiotikaklassen befinden („multidrug-resistance region“), entsteht aus dem Rezipienten ein multiresistenter Erreger. Dabei ist beispielsweise die Kopplung von Resistenzen gegen β-Laktamantibiotika und Fluorchinolone häufig zu beobachten (Witte und Mielke 2003). Ein eindrückliches Beispiel hierfür ist der extraintestinal pathogene E. coli vom Sequenztyp 131, der sowohl Menschen als auch Tiere besiedelt, und neben Harnwegsinfektionen auch Blutstrombahninfektionen verursacht. Diese Linie hat sich weltweit pandemisch ausgebreitet und als ESBL-Bildner vom CTX-M-Typ gleichzeitig zu einer globalen Verteilung von Multiresistenzen beigetragen (Riley 2014).

Ein Schwerpunkt der Infektionsforschung befasst sich mit der grundsätzlichen Fragestellung, worauf die Virulenz eines pathogenen Erregers basiert. Virulenz bezeichnet allgemein ein Maß für die Pathogenität von Mikroorganismen. Als besonders geeignet für die Beantwortung der Frage hat sich als Modellorganismus die Spezies Escherichia coli (E. coli) erwiesen. Gerade bei Harnwegsinfektionen stellen uropathogene E. coli (UPEC) die wohl hochspezialisiertesten und erfolgreichsten Uropathogene dar, die in bis zu 80 % der unkomplizierten Fälle und bei 65 % der komplizierten Harnwegsinfektionen isoliert werden (Flores-Mireles et al. 2015; Foxman 2010). Dieser augenscheinliche Vorteil lässt sich auf ein umfangreiches Repertoire an Virulenz-und Fitnessfaktoren zurückführen, die UPEC zu einem derart erfolgreichen Erreger im Harntrakt aufsteigen ließen. Der direkte genomische Vergleich zwischen pathogenen und apathogenen E. coli ließ auf ein Kern-Genom von ca. 2000 Genen schließen (entsprechend dem in allen Isolaten konservierten Genpool), wobei das korrigierte Pan-Genom (allen in E. coli identifizierten Genen entsprechend) etwa das Fünffache betrug. Die durchschnittliche Anzahl an Genen im E. coli Genom beläuft sich auf 4721 (Brzuszkiewicz et al. 2006). Als eine entscheidende Erkenntnis im Hinblick auf pathogene Erreger stellte sich heraus, dass die Plastizität des Genoms hier als der Schlüssel des Erfolges angesehen werden sollte. Durch flexiblen Gewinn und Verlust von genetischer Information ist es den Uropathogenen stets möglich, sich aus einer Vielzahl von Optionen optimal an ein spezielles Habitat anzupassen. Demnach verfügen UPEC über ein hocheffizientes Armamentarium aus Adhäsinen, Invasinen, Toxinen, immunmodulierende Faktoren, Autotransporter, Biofilmbildung, Eisenaufnahmesysteme, Sekretionssysteme, Flagellenapparat für die Mobilität und Varianten von Lipopolysacchariden (Johnson 1991; Kaper et al. 2004; Subashchandrabose und Mobley 2015).

Die formale Pathogenese der Harnwegsinfektion besteht grundsätzlich in einer aszendierenden Infektion durch UPEC, die natürlicher Bestandteil der intestinalen Mikrobiota sind. Interessanterweise sind einige UPEC-typische Adhäsionsstrukturen bekannt (Typ-1 Pili, F17-like Pili), die den Bestand im Darmtrakt sichern. Vor allem bei Frauen, die an rezidivierenden Harnwegsinfektionen leiden, wurde eine besonders starke Expression dieser Adhäsionsstrukturen in den Isolaten festgestellt (Spaulding et al. 2017; Russell et al. 2018; Sarkar et al. 2018). Sobald die Erreger in die Urethra gelangen, beginnt ein hochdifferenzierter Infektionsprozess, der anhand neuester Erkenntnisse nicht mit einem einmaligen, selbstlimitierenden und rein extrazellulären Vorgang vereinbar ist, sondern vielmehr ein komplex reguliertes Szenario darstellt, das Invasionsmechanismen und intrazelluläre Lebenszyklen beinhaltet (Anderson et al. 2003; Berry et al. 2009; Bishop et al. 2007; Doye et al. 2002; Duncan et al. 2004; Eto et al. 2007; Martinez und Hultgren 2002; Mulvey et al. 2001). Im Harntrakt angekommen gilt es, an den Oberflächenstrukturen des Urothels Halt zu finden. UPEC verfügt dazu über mehr als 12 unterschiedliche Adhäsionssysteme, um vielseitig die Bindung an das Urothel herzustellen (Flores-Mireles et al. 2015; Wurpel et al. 2013). Eine herausragende Rolle spielen die sogenannten Typ-1 Pili, welche Mannoseverbindungen der Uroplakine und α₃β1-Integrine des Urothels binden (Eto et al. 2007; Hannan et al. 2012). Darüber hinaus sind sie beteiligt an Internalisierungsprozessen, Bildung von intrazellulären Reservoiren, Biofilmbildung und der Interaktion mit dem angeborenen Immunsystem (Flores-Mireles et al. 2015; Hannan et al. 2012; Mossman et al. 2008). Diese erste Interaktion wird umgehend vom angeborenen Immunsystem detektiert, das erste Gegenmaßnahmen einleitet (z. B. Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten). Neben der extrazellulären Auseinandersetzung mit Abwehrmechanismen des Harntraktes suchen UPEC Zuflucht in intrazellulären Kompartimenten des Urothels. Durch Manipulation der intrazellulären Homöostase gelingt es ihnen intrazelluläre Kolonien in einem Biofilm-ähnlich geschützten Zustand („intracellular bacterial communities“) auszubilden. Dort durchlaufen UPEC einen ungestörten Reifungsprozess, können sich replizieren und organisieren sich für den nächsten Angriff. Dabei verteilen sie sich zum einen im Lumen der Harnblase, was eine erneute akute Infektion auslöst, zum anderen gelangen sie in tiefere Schichten des Urothels, wo sie sich in kleineren Ansammlungen verschanzen und eine Art „Winterschlaf“ halten („quiescent intracellular reservoirs“). Im Rahmen der fortschreitenden Differenzierung und Desquamation des Urothels wandern diese bakteriellen Nester im weiteren Verlauf nach luminal. Sobald die Deckzellschicht erreicht ist, werden diese schlafenden UPEC reaktiviert und ein erneuter Infektionszyklus beginnt. Die Wirtsreaktion auf eine bakterielle Infektion im Harntrakt umfasst die Exfoliation des Urothels, den Spüleffekt durch vermehrten Urinfluss, Mechanismen der angeborenen und erworbenen Immunität, die Rekrutierung von Phagozyten (z. B. Neutrophile, Monozyten, Dendritische Zellen) und die Sekretion von körpereigenen antimikrobiellen Substanzen (z. B. Tamm-Horsfall Protein, Defensine). Extrazelluläre Pathogene werden damit effektiv eliminiert, allerdings entkommen Erreger wie UPEC durch ihre z. T. intrazelluläre urotheliale Verkapselung diesen Abwehrstrategien des Harntraktes. Dieser intrazelluläre Lebenszyklus der UPEC erklärt nicht nur die Protektion vor antimikrobiellen Abwehrmechanismen und die ausbleibende Detektion durch das Immunsystem, sondern auch die dadurch unzureichende Wirksamkeit einer antibiotischen Therapie, die zu Therapieversagen und rezidivierenden Harnwegsinfektionen führen kann. In ersten klinischen Untersuchungen wurden im Mittelstrahlurin von Frauen mit akuter unkomplizierter Zystitis durch UPEC in 22 % diese sogenannten „intracellular bacterial communities“ festgestellt (Rosen et al. 2007).

Der GERMAP Bericht aus dem Jahr 2015 zu Antibiotikaresistenz und -verbrauch beziffert die Gesamtmenge der eingesetzten Antibiotika in der Humanmedizin auf ca. 700–800 Tonnen pro Jahr (Bundesamt für Verbraucherschutz 2016). Mit ca. 85 % liegt der Großteil des Verordnungsvolumens eindeutig im ambulanten Sektor. Dabei fielen im Bereich der gesetzlichen Krankenkassen 45 Millionen Verordnungen mit 448 Millionen definierten Tagesdosen („defined daily doses“, DDD) an, was mit einem Umsatz von 920 Millionen € einherging. Im Jahr 2014 betrug die Verordnungsdichte 17,4 DDD pro Patient und Tag und blieb somit seit 2005 auf vergleichbarem Niveau. Durch den verstärkten Einsatz von Oralcephalosporinen wie Cefuroxim-Axetil in der Praxis hat sich das Verordnungsvolumen über die vergangenen 10 Jahre allerdings verdoppelt. Dies ist bedenklich, da diese Substanz in keiner deutschen Leitlinienempfehlung das Mittel der ersten Wahl darstellt. Gemessen an den Tagesdosen belegte Cefuroxim-Axetil den zweiten Platz mit 55,1 Millionen DDD nach Amoxicillin (85 Millionen DDD).

Der größte Anteil der Antibiotikaverordnungen wurde zu ca. 46 % von Hausärzten getätigt. Sie waren für 45 % des gesamten Penicillinverbrauchs und 54 % der Fluorchinolonverordnungen verantwortlich. Urologen belegen zwar mit 5309 verordneten DDD pro Facharzt den dritten Platz nach HNO- und Kinderärzten, allerdings nehmen sie mit nur 4 % am Gesamtverbrauch einen der letzten Plätze unter den Facharztgruppen ein. Bezüglich des Verordnungsverhaltens wurden von Urologen in 25 % der verordneten Antibiotika-DDD Fluorchinolone gewählt und in 31 % andere Substanzklassen zur Behandlung von Harnwegsinfektionen. Allgemein ließ sich für den Gesamtverbrauch ein deutlich angestiegener Einsatz von Reserveantibiotika feststellen, insbesondere für Fluorchinolone und Oralcephalosporine. Diese Entwicklung ist als sehr kritisch zu bewerten, da diese Substanzklassen erst nach Versagen der kalkulierten Standardtherapie in Erwägung gezogen werden sollten. Eine rationale Grundlage für eine derartige Praxis ist keineswegs gesichert.

Im stationären Bereich zeigte sich ein ansteigender Trend der Verbrauchsdichte, wobei universitäre Einrichtungen mit 84 DDD/100 Pflegetage über nichtuniversitäre Akutkliniken mit 59 DDD/100 Pflegetage liegen. Die Verbrauchsdichte war auf Intensivstationen doppelt so hoch wie auf Normalstationen. Zu den am häufigsten verordneten Substanzklassen im stationären Bereich zählen β-Laktamantibiotika und Fluorchinolone. Cefuroxim belegte den Spitzenplatz mit 15,3 % am Gesamtverbrauch im stationären Sektor.

Für das Jahr 2014 beläuft sich die abgegebene Gesamtmenge in der Veterinärmedizin auf 1238 Tonnen und zeigt somit gegenüber 1706 Tonnen aus dem Jahr 2011 eine relevante Abnahme. Davon entfielen 450 Tonnen auf Penicilline und 342 Tonnen auf Tetrazykline. Die allgemeine Abnahme ist unter anderem ein Resultat der öffentlichen Diskussion um das Thema Antibiotikaresistenz und die Forderung nach einem eingeschränkteren Einsatz von Antibiotika in der Tiermast und Massentierhaltung. Zudem scheint die 2014 eingeführte Meldepflicht für Mastbetriebe an die Landesbehörden zur Therapiehäufigkeit einen positiven Effekt mit sich zu bringen. Der Einsatz von Reserveantibiotika ist mit 3 % zwar noch niedrig, aber auch das ist kritisch zu hinterfragen. Nur nachgewiesene Infektionen sollten therapiert werden. Der Einsatz von Antibiotika in der Tiermedizin ist nicht gerechtfertigt zur Kompensation von Mängeln der Hygiene- und Haltungsbedingungen oder zur Wachstumsförderung.

In der Humanmedizin wurden im Jahr 2012 mehr als doppelt so viel Cephalosporine der 3. und 4. Generation verabreicht und mehr als fünfmal so viel Fluorchinolone als in der Veterinärmedizin. Trotzdem kann ein potenzieller Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Cephalosporinen und Fluorchinolonen bei lebensmittelliefernden Tieren und der Entwicklung von Resistenzen bei E. coli im Menschen bestehen. Das Risiko einer möglichen Übertragung von resistenten Bakterien durch direkten Kontakt zwischen Tieren und Menschen oder über die Nahrungskette wird weiterhin kontrovers diskutiert. In einer Prävalenzstudie zu ESBL-bildenden E. coli ergaben sich Hinweise für die direkte klonale Übertragung und den Erwerb von Resistenzen für Mitarbeiter auf Geflügelfarmen, die zu einer höheren Prävalenz als in der Allgemeinbevölkerung führten (Huijbers et al. 2014). Ebenso vermag der direkte Kontakt zu Haustieren ein gewisses Risiko darstellen, aber auch hierzu ist die Datenlage sehr spärlich und die Interpretation solcher ersten Beobachtungen sollte immer kritisch hinterfragt werden (Dahmen et al. 2013; Cheng et al. 2019; Madec et al. 2017).

Auf Basis der Fallpauschalen-bezogenen Krankenhausstatistik wurden laut dem statistischen Bundesamt im Jahr 2019 über 60 Millionen Operationen und Prozeduren in Deutschland durchgeführt. Diese hohe Fallzahl bringt ein gewisses Risiko für postinterventionelle infektiologische Komplikationen mit sich. Ergebnisse aus Prävalenzuntersuchungen zu nosokomialen Infektionen, also Infektionen, die im zeitlichen Zusammenhang mit medizinischen Maßnahmen stehen, unterstreichen diese Problematik. Die drei häufigsten nosokomialen Infektionen sind postoperative Wundinfektionen, Harnwegsinfektionen und Atemwegsinfektionen (Behnke et al. 2013; RKI Robert Koch-Institut 2012). Obwohl in einem Zeitraum von etwa 20 Jahren die Gesamtprävalenz nosokomialer Infektionen nur diskret von 3,5 % auf 5,1 % anstieg, konnte im gleichen Zeitraum eine verstärkte Zunahme des Gesamtantibiotikabedarfs von 17,7 % auf 25,5 % beobachtet werden.

Durch das Auftreten von postoperativen Wundinfektionen erhöht sich das Risiko für weitere Komplikationen, wodurch die Krankenhausverweildauer verlängert und zusätzliche Kosten für das Gesundheitssystem verursacht werden können. Die perioperative Antibiotikaprophylaxe verfolgt allgemein das Ziel, das Risiko von postoperativen infektiologischen Komplikationen zu reduzieren und erlangt neben dem Patientenvorteil auch eine sozio-ökonomische Relevanz, da sie neben Komplikationen auch zusätzlich anfallende Kosten zu minimieren vermag. Die Grundvoraussetzung dafür ist allerdings ein korrekter Einsatz und die adäquate Durchführung in der klinischen Praxis. Die perioperative Antibiotikaprophylaxe beinhaltet eine kurzzeitige, meist einmalige Gabe eines Antibiotikums, welches je nach pharmakologischen Eigenschaften rechtzeitig vor dem Eingriff verabreicht wird. Sie stellt einen zusätzlichen Baustein dar, um das Risiko für postinterventionelle Infektionskomplikationen zu reduzieren. Sie ergänzt und ersetzt dabei nicht allgemeine Hygienemaßnahmen, aseptische Arbeitsweise und gewebeschonende Operationstechniken. Die Indikationsstellung und akkurate Durchführung der perioperativen Antibiotikaprophylaxe berücksichtigt die Wundklassifikation mit dem zu erwartenden Erregerspektrum und allgemeine und spezifische Risikofaktoren sowohl des Patienten als auch der Intervention. Diese allgemeinen Grundlagen scheinen jedoch in der klinischen Praxis nicht immer adäquat umgesetzt zu werden. Eine Verbesserung im Kontext des rationalen Antibiotikaeinsatzes („antibiotic stewardship“) bietet Gelegenheit, diese Form des Antibiotikamissbrauches einzuschränken.

Die deutsche nationale Punkt-Prävalenzstudie aus dem Jahr 2011 zeigte auf, dass der Einsatz antimikrobieller Substanzen zu einem hohen Prozentsatz über den Operationstag hinaus fortgeführt wird (Nationales Referenzzentrum für die Surveillance von nosokomialenInfektionen (NRZ) 2013). Dieser prolongierte Antibiotikaeinsatz widerspricht dem eigentlichen Prophylaxekonzept und ist nicht durch klinische Evidenz gerechtfertigt. Die Vermeidung einer solchen Praxis könnte den Gesamtantibiotikaverbrauch im stationären Sektor um bis zu 13 % senken. Im urologischen Fachbereich ergibt sich auch ein enormes Einsparpotential angesichts publizierter Daten. In der Global Prevalence Study on Infections in Urology (GPIU) wurde festgestellt, dass bei 56,6 % der sauberen, offenen Eingriffe eine Prophylaxe durchgeführt wird, obwohl es hierzu keine entsprechende Leitlinienempfehlung gab (Cek et al. 2013). Diese Form des unsachgemäßen Einsatzes ist ein wesentlicher Grund für die Entwicklung und Ausbreitung von Resistenzen und erschwert zunehmend die klinische Praxis. Deutlich wird das bei einer der in der Urologie am häufigsten durchgeführten diagnostischen Maßnahme, nämlich der Prostatabiopsie. Allein in den USA werden jährlich mehr als eine Million Biopsien durchgeführt (Loeb et al. 2011). Insbesondere für die vornehmlich transrektal durchgeführte Prostatastanzbiopsie ist durch die antimikrobielle Resistenzentwicklung eine deutliche Zunahme der Rate an infektiologischen Komplikationen festzustellen. Diese liegt allgemein bei 5 % bis 7 %, wobei 1 % bis 3 % der Patienten eine schwere Infektion entwickeln mit Notwendigkeit der stationären Behandlung. Sogar eine Mortalitätsrate von 0,1 % wurde berichtet (Alidjanov et al. 2021). Angesichts einer vergleichbaren Mortalität nach definitiver Operation mittels radikaler Prostatektomie ist diese Entwicklung für einen diagnostischen Eingriff höchst bedenklich (Preisser et al. 2018). Die GPIU-Studie zeigt einen Anstieg der infektiologischen Komplikationen nach transrektaler Prostatabiopsie von 2010 bis 2019 (Alidjanov et al. 2021). Ebenso nahmen allgemein die Verschreibungen für die Antibiotikaprophylaxe zu, vor allem für Fluorchinolone. Im Beobachtungszeitraum kam es zusätzlich zu einer Zunahme der Antibiotikaresistenzen. Es konnte demonstriert werden, dass der Einsatz eines Fluorchinolons 6 Monate vor einer Prostatabiopsie das fäkale Trägertum an Fluorchinolon-resistenten E. coli begünstigt (Steensels et al. 2012). Die Kolonisierungsrate wurde mit 10 % bis 22 % in Studien angegeben (Fontana et al. 2018). Diese Datenlage hebt deutlich hervor, dass ein unsachgemäßer Antibiotikaeinsatz zu einer Verschärfung der Resistenzsituation führen kann. Alltägliche Routineuntersuchungen wie etwa die diagnostische Prostatastanzbiopsie erfordern dadurch eine differenzierte umfassendere Planung und strukturierteres Vorgehen in der klinischen Praxis (Bonkat et al. 2019; Pilatz et al. 2021).

Zur Bekämpfung der antimikrobiellen Resistenzen wurde von der Kommission der Europäischen Union der sogenannte „One Health“ Aktionsplan beschlossen. Dieser Ansatz basiert auf einem Konzept, das die komplexen Interaktionen zwischen Mensch, Tier, Umwelt und menschlicher Gesundheit berücksichtigt und interdisziplinäre Kooperationen zur Umsetzung von Maßnahmen fördert. Das gleiche Ziel wird mit der deutschen Antibiotika-Resistenzstrategie „DART 2020“ verfolgt. Die Sektor-übergreifende Zusammenarbeit wird hier gefordert, um Antibiotikaresistenzen und Antibiotikaverbrauch in der Human- und Tiermedizin, sowie der Landwirtschaft zu reduzieren. In beiden Aktionsplänen wird der Umwelt als Einflussfaktor besonders Rechnung getragen (Abb. 3).

Über Abwässer, Klärschlamm oder Gülle gelangen antimikrobielle Substanzen in die Umwelt, so dass ein Selektionsdruck entsteht, der die Resistenzbildung begünstigt. Durch zusätzliche Schadstoffe wie Biozide oder Schwermetalle (Zink, Kupfer) wird die Resistenzbildung und Ausbreitung weiter gefördert (Ko-Selektion von Resistenzgenen). In nährstoffeichen Medien wie Klärschlamm aus kommunalen Kläranlagen besteht in der Regel eine hohe Bakteriendicht, die unter dem Einfluss von Antibiotika und Schwermetallen regelrechte „Hotspots“ darstellen für die Entstehung und Ausbreitung von Resistenzen in der Umwelt (Marti et al. 2014; Sengeløv et al. 2002). Grundsätzlich kann es überall dort wo Antibiotika eingesetzt werden, sei es in der Human- oder Tiermedizin, über die Ausscheidungen der Verbraucher zum Eintrag von Resistenzfaktoren in Abwässer kommen, die letztendlich auch das Grundwasser erreichen. In der Humanmedizin betrifft dies Haushalte, Krankenhäuser und Pflegeinrichtungen, deren potentiell mit Antibiotika und deren Abbauprodukte kontaminierten Ausscheidungen in die kommunalen Kläranlagen abfließen. Über diesen Pfad gelangen Antibiotika-Rückstände und resistente Bakterien in die Gewässer. Die in diesen Medien nachweisbaren subinhibitorischen Konzentrationen sind ausreichend, um beispielsweise den plasmidalen Transfer von Resistenzgenen zu induzieren. So wurde dies bei Staphylococcus aureus in Krankenhausabwässern mit einer Übertragungsrate von 10^-5 bis 5 × 10^-8 nachgewiesen (Ohlsen et al. 2003). Weiterhin wurden kritisch hohe Antibiotikaspiegel in Gewässern nahe Antibiotikaproduktionsstätten gemessen. In Gewässern in der Nähe von indischen Produktionsstätten, wie sie in Hyderabad ansässig sind, fanden sich extrem hohe Ciprofloxacin-Konzentrationen von 31 mg/l bei einer täglichen Abscheidung von etwa 44 kg (Larsson 2014). In über 95 % der Gewässerproben wurden ESBL-Bildner isoliert in Form der sehr kritisch einzustufenden Carbapenemase-bildenden Enterobacterales (Lubbert et al. 2017). Diese Ergebnisse unterstreichen nicht nur den lokalen Multiplikatoreffekt, sondern sind auch relevant in globaler Hinsicht. Das Risiko für Touristen, die aus Indien zurückkehrten, mit einem ESBL-Bildner kolonisiert zu werden, lag laut Untersuchungen bei 70 % bis 90 % (Arcilla et al. 2017; Kantele et al. 2015; Lubbert et al. 2015). Dieser Umstand bedeutet nicht nur ein Übertragungsrisiko von 5 % – 10 % für die Mitglieder desselben Haushaltes (Arcilla et al. 2017), sondern sollte auch vor medizinischen Eingriffen im Rahmen einer Reiseanamnese berücksichtigt werden.

Obwohl antimikrobielle Substanzen aus der Humanmedizin über die Kanalisation hauptsächlich in Oberflächengewässer gelangen, ließen sich trotzdem auch hohe Wirkspiegel im Grundwasser nachweisen. Antibiotika zur Behandlung von Harnwegsinfektionen wie Sulfamethoxazol konnten an Messstellen mit maximalen Konzentrationen von 950 ng/l nachgewiesen werden und gelangten wahrscheinlich über die Verrieselung kleinerer Kläranlagen ins Grundwasser (Hannappel et al. 2016). Da etwa 75 % des Trinkwassers in Deutschland aus dem Grundwasser bezogen werden, ist die Vermeidung einer derartigen Kontamination von entscheidender Bedeutung. So vielfältig wie sich der relevante Eintrag von antimikrobiellen Substanzen durch die Humanmedizin in die Umwelt darstellt, so variabel sind auch die Eintrittspfade aus der Veterinärmedizin, wo im Vergleich sehr viel höhere Gesamtmengen jährlich anfallen. Hier ist an Bioaerosolbildung der Stallluft zu denken, wie auch die hohe Belastung von Gülle und Gärresten (Antibiotika und Antibiotikaresistenzen in der Umwelt 2018). Über eingesetztes Dungmaterial wie Gülle, Jauche, Mist, Gärreste oder Klärschlamm ist eine Verteilung von Antibiotika und Resistenzfaktoren aus der Tierhaltung auf landwirtschaftlich genutzte Böden gegeben. Der direkte Tierkontakt ist ein weiterer Risikofaktor, der in Hinblick auf die Verbreitung multiresistenter Bakterien zu berücksichtigen ist. Landwirte und Tierärzte haben im Vergleich zu nicht Exponierten im gleichen Umfeld ein 138-fach erhöhtes Risiko für die Kolonisierung mit multiresistenten Staphylococcus aureus aus der Masttierhaltung. Bei 86 % der Mitarbeiter, die auf MRSA-positiven Betrieben tätig waren, konnte eine entsprechende nasale Besiedlung festgestellt werden (Cuny et al. 2013).