Die Urologie
Autoren
Christian Wülfing und David Marghawal

Supportivtherapie in der Uroonkologie

In den letzten Jahren ist die Supportivtherapie bei der konservativ-medikamentösen Behandlung maligner Tumoren deutlich in den Fokus des wissenschaftlichen und klinischen Interesses gerückt. Die suffiziente Behandlung von tumorassoziierten Symptomen und therapiebedingten Nebenwirkungen kann hierbei die Lebensqualität der Patienten während der Therapie verbessern und somit die Akzeptanz gegenüber dieser erhöhen. Insbesondere in einer Zeit, in der die additive und sequenzielle Aneinanderreihung verschiedener Therapeutika eine zunehmende Bedeutung bekommt, kann die konsequente Prävention und Behandlung der Nebenwirkungen gerade im Hinblick auf zeitlich lange Therapieverläufe ein entscheidender Faktor sein.
Prinzipiell ist es die Aufgabe der supportiven Medizin, die akuten und chronischen Toxizitäten der verschiedenen Chemotherapeutika zu unterdrücken.
Wichtige supportivmedizinische Maßnahmen bestehen u. a. aus der Kontrolle der häufig auftretenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, wie Nausea und Emesis, Diarrhö und den verschiedenen Mukositiden sowie in der Behandlung der therapieassoziierten Myelosuppression. Von ebenfalls entscheidender Bedeutung ist, besonders nach Etablierung der Angiogenese-Inhibitoren, ein konsequentes Regime gegenüber mitunter schmerzhaften und hierdurch bewegungseinschränkenden kutanen Läsionen. Auch die positive Beeinflussung der lange unterschätzten Fatigue spielt eine zunehmende Rolle.
Neben medikamentösen Therapien sollten auch verhaltenstherapeutische, psychoonkologische, ernährungswissenschaftliche, sportmedizinische und chirurgisch-interventionelle Maßnahmen im Sinne eines multidisziplinären Ansatzes berücksichtigt werden.
Die Wichtigkeit und Aktualität des Themas „Supportivtherapie“ spiegelt sich auch in der Leitliniensituation wider. So existieren u. a. Leitlinien der „European Society for Medical Oncology (ESMO)“ und des US-amerikanischen „National Comprehensive Cancer Network“ (NCCN) zu diesem Thema. Eine entsprechende deutsche S3-Leitlinie ist bereits in Vorbereitung.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Nausea und Emesis

Übelkeit und Erbrechen gehören zu den häufigsten und von Patienten am meisten gefürchteten Nebenwirkungen onkologischer Therapien. Die Auslösung bzw. Vermittlung des Übelkeitsgefühls und dessen eventuelle Mündung in einen Brechreiz unterliegt einem komplexen reflektorischen Ablauf, an dem mehrere Komponenten beteiligt sind: Im Dünndarm finden sich zum einen vagale Neurone, die – über 5-HT3-vermittelte Rezeptoren – durch eine therapiebedingte Serotoninausschüttung einen vagalen Reiz auslösen können. Dieser kann unter Einbeziehung des Nucleus tractus solitarii zur Aktivierung des Brechzentrums führen. Zum anderen spielt die Area postrema als chemosensitive Triggerzone am Boden des vierten Ventrikels eine übergeordnete Rolle bei der humoralen Reizvermittlung. Da sie außerhalb der Blut-Hirn-Schranke liegt, können Zytostatika hier direkt ihren emetogenen Reiz auslösen. Auch das vestibuläre System, welches eigentlich vornehmlich bei Seekrankheit und anderen Kinetosen für Übelkeit und Erbrechen verantwortlich ist, wird durch die komplexen Zusammenhänge bei der chemotherapeutischen Behandlung beteiligt. Vermutlich spielt hier insbesondere die Aktivierung von Muskarin- und H1-Rezeptoren eine wesentliche Rolle.

Zytostatika-induziertes Erbrechen

Es werden klinisch 3 Formen des zytostatika-induzierten Erbrechens unterschieden:
  • akute (frühe) Emesis,
  • späte (verzögerte) Emesis,
  • antizipatorische Emesis.
Diese Formen werden durch unterschiedliche pathophysiologische Reaktionen erzeugt und werden vor allen Dingen auch durch die jeweilige emetogene Potenz der entsprechenden Substanzen beeinflusst. Einen Überblick über die unterschiedlichen emetogenen Potenzen gibt Tab. 1.
Tab. 1
Emetogene Potenz
Emetogene Risikostufe
Wahrscheinlichkeit des Erbrechens (in %)
Zytostatika
Stufe 1
<10
Bleomycin, Busulfan, Cladibrin, Fludarabin, Vinblastin, Vincristin, Vinorelbin
Stufe 2
10–30
Bortezumib, Capecitabin, Docetaxel, Etoposid, 5-Flourouracil (<1 g/m2), Gemcitabin, Methotrexat (50–250 mg/m2), Mitomycin, Mitoxantron, Paclitaxel, Topotecan, Trastuzumab
Stufe 3
31–90
Cyclophosphamid (≤1,5 g/m2), Cytarabin (>1 g/m2), Doxorubicin (>60 mg/m2), Daunorubicin, Epirubicin (≥90 mg/m2), 5-Flourouracil (>1 g/m2), Ifosfamid, Irinotecan, Methotrexat (>1 g/m2), Carboplatin, Cisplatin (<50 mg/m2), Oxaliplatin
Stufe 4
>90
Carmustin (>250 mg/m2), Cisplatin (≥50 mg/m2), Cyclophosphamid (>1,5 g/m2), Dacarbacin
Ein wesentlicher Grundsatz der antiemetischen Therapie ist, diese im Sinne einer prophylaktischen Therapie durchzuführen, um Übelkeit und Erbrechen gar nicht erst entstehen zu lassen. Hierbei kommen im Wesentlichen 5-HT3-Rezeptorantagonisten, Glukokortikoide und Neurokinin-A-Rezeptorantagonisten zum Einsatz. Ergänzt werden können diese um Metoclopramid, Benzodiazepine oder Neuroleptika.
Abhängig von der emetogenen Risikostufe werden folgende Therapiekombinationen empfohlen:
Emetogene Risikostufe 1:
Bei der Verwendung von Substanzen aus dieser Risikoklasse ist in der Regel keine antiemetische Therapie angezeigt.
Emetogene Risikostufe 2:
In diesen Fällen wird lediglich Dexamethason 8 mg 1 h vor Chemotherapie intravenös als Bolus verabreicht. Die Kombination mit Metoclopradmid (20 mg) ist empfehlenswert. Darüber hinaus ist keine weitere antiemetische Therapie notwendig.
Emetogene Risikostufe 3:
Kombination von Dexamethason (bereits am Vorabend der Therapie 1-mal 8 mg p.o., gefolgt von 8 mg i.v. 1 h vor Therapie sowie an den Tagen 2 und 3 jeweils 1-mal 8 mg p.o.), 5-HT3-Rezeptorantagonist (1 h vor Chemotherapiebeginn) und Metoclopramid (20–40 mg).
Emetogene Risikostufe 4:
Dexamethason am Vorabend der Therapie 1-mal 8 mg p.o und an den Tagen 1–4 2-mal 8 mg p.o; Kombination aus 5-HT3-Rezeptorantagonist und Aprepitant 80 mg p.o. 1 h vor Chemotherapiebeginn und an den Tagen 2 und 3.
Mit diesen Therapiekombinationen kann sowohl das akute wie auch das verzögerte Erbrechen effektiv behandelt werden. Wenn es jedoch trotz dieser Behandlungen zu einer Emesis kommt, so kann hieraus das konditionierte Erbrechen resultieren, welches auch als antizipatorische Emesis bezeichnet wird. In diesem Fall ist eine zusätzliche Therapie mit Benzodiazepinen (z. B. Lorazepam 2-mal 1–2 mg/Tag) indiziert.

Mukositis

Die Mukositis ist definiert als entzündliche und/oder ulzerative Läsionen im Mund-, Hals- oder auch im gesamten Gastrointestinalbereich. Sie ist eine schwerwiegende Nebenwirkung, die als Folge von chemotherapeutischen und strahlentherapeutischen Behandlungen auftreten und die Lebensqualität der betroffenen Patienten z. T. erheblich negativ beeinflussen kann. Nicht selten muss wegen dieser Nebenwirkung die Therapie unterbrochen oder gar abgebrochen werden.
Es werden unterschiedliche Therapiemöglichkeiten, angelehnt an die Leitlinien der „Mucositis Study Group of MASCC/ISOO“, empfohlen. Im Rahmen der Basispflege und der allgemeinen guten klinischen Praxis umfassen die Empfehlungen neben regelmäßiger Mund- und Rachenpflege (z. B. Mundspülungen, Verwendung von weichen Zahnbürsten) auch die Anwendung von topischen Lokalanästhetika und systemischer Schmerztherapie. Auch die korrekte und frühzeitige Ernährungsanpassung, z. B. wegen zunehmender Schluckstörungen, wird empfohlen (Saunders et al. 2013).

Diarrhö

Im Rahmen von Chemotherapien gehören Diarrhöen mit einer Inzidenz von 20–70 % zu den häufigsten Nebenwirkungen. Diese können für den Patienten sehr belastend sein und zu einer ausgeprägten Exsikkose führen. Entsprechend der Common Toxicity Criteria (CTC) des US-amerikanischen National Cancer Institute können sie in die Schweregrade 1–4 unterteilt werden.
Differenzialdiagnostisch sollten neben den tumor- und therapieassoziierten Diarrhöen immer auch durch chronisch-entzündliche Darmerkrankungen induzierte und infektiöse Durchfälle in Betracht gezogen werden.
Besonders häufig treten Diarrhöen bei einer Therapie mit den in Tab. 2 gelisteten Zytostatika auf.
Tab. 2
Zytostatika mit hohem Potenzial, Diarrhöen zu induzieren
Substanzklasse
Wirkstoff
Antimetabolite
5-Fluorouracil, Methotrexat
Platinanaloga
Cisplatin
Topoisomerase-I-Hemmer
Irinotecan, Topotecan
Interkalanzien
Doxorubicin
Mitosehemmer
Docetaxel, Cabacitaxel
Alkylanzien
Cyclophosfamid
Target-Therapeutika
Sunitinib, Sorafinib, Pazopanib, Axitinib, Temisrolimus, Everolimus, Bevazizumab
Ein patientenseitiges Risikoprofil für die Entwicklung chemotherapiebedingter Durchfälle besteht aus:
  • Vorliegen einer Darmerkrankung,
  • Z.n. Radiotherapie Abdomen/Pelvis,
  • reduziertem Performance-Status,
  • erhöhtem Lebensalter.
Die Diagnostik der zytostatika-induzierten Diarrhö besteht neben einer Anamnese, die Ernährungsgewohnheiten, Stuhlverhalten und aktuelle Medikation beinhaltet, aus einer klinischen Untersuchung inklusive Stuhlinspektion. Laborchemisch sollten das Vorhandensein einer Elektrolytstörung bzw. einer Infektion (Elektrolyte, Blutbild, CRP, Stuhluntersuchung auf pathogene Keime) untersucht sowie ein Hämoccult-Test durchgeführt werden.
Neben einer entsprechenden Ernährungsempfehlung, welche eine ballaststoffarme, laktosefreie Kost und ausreichende, ggf. auch intravenöse Flüssigkeitsaufnahme vorsieht, besteht die Standardtherapie der zytostatika-induzierten Diarrhö aus der Gabe von initial 4 mg Loperamid sowie anschließend 2 mg in 4-stündigen Intervallen oder nach jedem Durchfallereignis. Bei Persistenz der Durchfälle über 12–24 h unter oben genannter Therapie kann das Intervall auf die Gabe von Loperamid alle 2 h reduziert werden. Hierbei sollte die Tagesdosis von 16 mg nicht überschritten werden. Wegen der Gefahr einer Darmmotilitätsstörung bis hin zur Entwicklung eines paralytischen Ileus sollte die Therapie nicht länger als 2 Tage durchgeführt werden. Nach Sistieren der Diarrhö über 12 h kann Loperamid abgesetzt werden. Die oben erwähnte Diät sollte noch beibehalten werden.
Bei persistierender oder besonders schwerer Diarrhö stehen das Somatostatinanalogon Octreotid (3-mal 100–500 μg/Tag s.c.) oder Opiumtinktur (4-mal 0,6–1 ml/Tag p.o.) zur Verfügung (Vehreschild et al. 2013).

Myelosuppression

Leukozytopenie

Die Leukozytopenie beschreibt die verminderte Zahl der Leukozyten und ist abzugrenzen von der Neutropenie, die sich auf die Reduktion der neutrophilen Granulozyten bezieht. In der Uroonkologie ist eine Leukozytopenie in der Regel auf die medikamentöse Therapie eines Tumorleidens zurückzuführen. Allerdings sind auch andere tumorbedingte Gründe, wie z. B. die Knochenmarkkarzinose, zu nennen.
Nach den CTC-Kriterien werden Leukozytopenie und Neutropenie in 4 Grade eingeteilt (Tab. 3).
Tab. 3
Einteilung der Leukozytopenie und Neutropenie nach Common Toxicity Criteria (CTC)
 
Grad 0
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
Leukozyten
>4,0
3,0–3,9
2,0–2,9
1,0–1,9
<1,0
Granulozyten
>2,0
1,5–1,9
1,0–1,4
0,5–-0,9
<0,5
Die durch eine medikamentöse Tumortherapie ausgelöste Leukopenie ist ein Hauptrisikofaktor für infektbedingte Morbidität und Mortalität (z. B. febrile Neutropenie) und ebenfalls eine dosislimitierende Nebenwirkung, die häufig zu Unterbrechung oder Abbruch der entsprechenden Therapie führt.
Die prophylaktische Behandlung mit G-CSF („granulocyte-colony stimulating factor“) kann durch verschiedene Präparate gewährleistet werden (z. B. Filgastrim, Lenograstim, Pegfilgastrim). Der klinische Einsatz sollte sich vor allem an dem für die entsprechende Therapie definierten Risiko für das Auftreten einer febrilen Neutropenie (FN) richten. Verschiedenen aktuellen Leitlinien zufolge wird die G-CSF-Therapie empfohlen, wenn ein hohes Risiko (>20 %) für eine FN besteht oder aber wenn der Patient nach früheren Therapiezyklen eine FN erlitten hatte.

Anämie

Die Anämie ist mit einer Inzidenz von ca. 40 % ein häufiger Befund bei Tumorpatienten. Wenn diese Patienten eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten, kann die Anämierate bis zu 90 % erreichen.
Eine Anämie kann die Lebensqualität von Tumorpatienten deutlich reduzieren und zusätzlich zu einem Fatigue-Syndrom beitragen. Auch für die Anämie wird eine Klassifikation durch die Common-toxicity-Kriterien vorgeschlagen (Tab. 4).
Tab. 4
Einteilung der Anämie nach Common Toxicity Criteria (CTC)
 
Grad 0
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
Hämoglobin (g/dl)
>14 (Männer)
10,0–14,0
8,0–10,0
6,5–7,9
<6,5
 
>12 (Frauen)
10,0–12,0
Die pathophysiologischen Gründe für eine (tumorassoziierte) Anämie sind vermehrter Blutverlust, erhöhter Hämoglobinabbau oder verminderte Hämoglobinbildung. Die Genese ist meist multifaktoriell und kann auch auf vorbestehende Komorbiditäten zurückzuführen sein.
Die wesentlichen Therapieoptionen zur Behandlung der Anämie sind die Bluttransfusion und die Anwendung von „erythropoese-stimulating agents“(ESA). Bei der Transfusion gilt die „Faustregel“, dass ein Erythrozytenkonzentrat den Hämoglobinwert um ca. 1 g/dl steigert. Die Vorteile einer Transfusion sind dabei der schnelle, sofortige Effekteintritt, allerdings bestehen auch die Risiken einer Transfusionsreaktion, der Verstärkung einer Herzinsuffizienz, einer Infektion und einer Eisenüberladung (Knight et al. 2004).
Die ESA sind in Form von Epoietin-α, Epoietin-β, Darboietin-α und pegyliertem Epoietin (EPO) erhältlich. Mit diesen Substanzen kann der Hämoglobinwert effektiv gesteigert werden, sodass die Patienten eine Verbesserung der Lebensqualität erfahren. Das Einsetzen des Effekts ist jedoch langwieriger als nach einer Transfusion. Neueren klinischen Studien zufolge ist u. U. auch mit einer höheren Komplikationsrate, insbesondere durch häufigere thromboembolische Ereignisse zu rechnen. Darüber hinaus wird in einzelnen Studien auch ein höheres Risiko für Tumorprogress gesehen, sodass vereinzelte Leitlinien (z. B. NCCN, Dicata et al. 2010, ESMO) vor dem Einsatz von ESA bei Patienten mit kurablen Tumoren zur Vorsicht mahnen.

Thrombozytopenie

Die Thrombozytopenie ist ein häufiges Symptom bei Krebspatienten. Der zugrunde liegende Pathomechanismus besteht meistens aus der reduzierten Bildung von Thrombozyten als Folge einer verminderten Anzahl von Megakaryozyten, die wiederum durch die Therapie (z. B. Chemotherapie oder Radiotherapie) oder auch durch eine direkte Knochenmarkinfiltration bedingt sein kann. Weitere seltene Gründe umfassen die erhöhte Sequestrierungsrate in der Milz (z. B. bei Splenomegalie), die immunsystemvermittelte Thrombopenie und den gesteigerten Thrombozytenabbau im Falle einer diffusen intravasalen Gerinnung (DIC).
Im Falle des Vorliegens einer Thrombozytopenie stellt sich regelmäßig die Frage einer Thrombozytentransfusion. Hierbei wird nach den aktuell gültigen Leitlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) die prophylaktische von der therapeutischen Thrombozytentransfusion unterschieden (Schiffer et al. 2001). Aus der Literatur ist gut berichtet, dass eine spontan auftretende Blutung wegen Thrombopenie nur selten oberhalb Werten von 50.000/μl auftritt, dieses Risiko aber sprunghaft bei Werten <20.000/μl ansteigt.
Klinisch ist die Anamnese und Befunderhebung hinsichtlich etwaiger akuter Blutungszeichen daher eminent wichtig und sollte bei von einer Thrombopenie betroffenen Patienten stets die routinemäßige Bestimmung der Thrombozytenzahl ergänzen. Die prophylaktische Substitution von Thrombozyten richtet sich sodann nach dem bestimmten Wert der Thrombozyten. Den ASCO-Guidelines zufolge sollte eine Gabe von Thrombozyten zur Prophylaxe von Blutungen erst bei einem Wert von 10.000–20.000/μl erfolgen. Ebenso sollte sie vor geplanten invasiven diagnostischen oder chirurgischen Maßnahmen, für die eine stabile Gerinnungssituation Voraussetzung ist, durchgeführt werden. In diesem Falle wird die Anhebung der Thrombozytenzahl auf >50.000–60.000/μl empfohlen.
Im Falle einer akuten Blutung wegen Thrombopenie ist eine therapeutische Substitution von Thrombozyten unerlässlich. Sie hat zum Ziel, die Gerinnungssituation durch Anhebung der Thrombozytenzahl zu stabilisieren und damit konsekutiv die vorhandene Blutung zum Stillstand zu bringen.

Nebenwirkungen auf Haut, Haare und Hautanhangsgebilde: Hand-Fuß-Syndrom

Das Hand-Fuß-Syndrom (HFS) wird auch als palmar-plantare Erythrodysästhesie bezeichnet und dient als Sammelbegriff von erythematösen Hauteffloreszenzen, die nicht nur an Hand und Fuß, sondern auch am Körperstamm und den Extremitäten vorkommen können. Das HFS war lange Zeit nur als Komplikation von chemotherapeutischen Behandlungen bekannt, bekommt in der letzten Zeit jedoch eine zunehmende Bedeutung, da es eine häufig beobachtete Nebenwirkung bei dem Einsatz der Targeted Therapy (z. B. Tyrosinkinase-Inhibitoren, Vascular-endothelial-growth-factor(VEGF)-Antikörper etc.) ist. Das HFS kann dabei zu Therapieunterbrechungen und -abbrüchen führen, ist allerdings nach Pausierung der auslösenden Therapie in der Regel auch vollständig reversibel (Burbach und Zuberbier 2013).
Da die Pathogenese des HFS noch weitgehend ungeklärt ist, wird eine symptomatische Behandlung empfohlen. Hierzu kommen allgemeine Pflegeempfehlungen, wie z. B. Anwendung von fettender Hautpflege, Tragen von Baumwollhandschuhen, Vermeidung von intensiver Belastung der Hand- und Fußflächen. Darüber hinaus kann therapeutisch mit Harnstoff-Präparaten, Salicylsäure, topischen Steroiden und auch nichtsteroidalen Schmerzmitteln behandelt werden. Ebenso sind vereinzelt auch dermatochirurgische Behandlungen (z. B. Abtragung von Hyperkeratosen, Rhagaden etc.) indiziert (Degen et al. 2010).

Kardiotoxizität

Zu den häufigsten durch Zytostatika induzierten Kardiotoxizitäten gehören neben Arrhythmien und ischämischen Ereignissen vor allem die Perikarditis und die Myokardischämie. Dabei scheint es vor allem bei Therapien mit Anthrazyklinen sowie den neuen „Targeted Therapeutics“, wie den Multi-Kinase-Inhibitoren und den monoklonalen Antikörpern, zu kardiotoxischen Ereignissen zu kommen. Darüber hinaus haben eine Vielzahl anderer Zytostatika ein kardiotoxisches Potenzial. Tabelle 5 gibt eine Übersicht über chemotherapiebedingte kardiovaskuläre Nebenwirkungen und die auslösenden Substanzen.
Tab. 5
Kardiotoxizität von uroonkologisch relevanten Zytostatika und Targeted Therapeutics
Kardiotoxizität
Zytostatika
Targeted Therapeutics
Arrhythmie
Anthrazykline, Cisplatin, 5-Fluorouracil, Paclitaxel
Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib
Arteriell-embolische Ereignisse
 
Axitinib, Bevazizumab, Pazopanib, Sunitinib
Bradykardie
Ifosfamid, Paclitaxel
 
Cisplatin, Etoposid, Paclitaxel
Axitinib, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib
Anthrazykline, Cyclophosphamid, Ifosfamid
Sunitinib
Myokardischämie
Anthrazykline, Cisplatin, 5-Fluorouracil, Vinblastin, Vincristin, Vinflunin
Bevazizumab, Sorafenib, Sunitinib
Perikarditis
Anthrazykline, Actinomycin D, Cyclophosphamid, Ifosfamid
 
Hypotonie
 
Bevazizumab
Beim Monitoring der Nebenwirkungen ist zu beachten, dass sich die Kardiotoxizität nicht zwangsläufig als akutes Ereignis, sondern gelegentlich erst nach Monaten und Jahren klinisch manifestiert. Beispielhaft ist hier die durch Anthrazykline induzierte Kardiomyopathie zu nennen. Zu den Risikofaktoren, die für die Entwicklung einer kardiovaskulären Nebenwirkung prädisponieren, gehören Lebensalter, Diabetes mellitus, vorbestehende Herz-/Kreislauferkrankungen, Nikotinabusus, Kombinationstherapien und kombinierte Radio-/Chemotherapie mit Bestrahlung des Mediastinums (Aapro et al. 2011a).
Differenzialdiagnostisch sind durch Exsikkose, Störungen des Elektrolythaushalts und Anämie bedingte kardiovaskuläre Ereignisse sowie eine Tumorinfiltration des Herzens und ein maligner Perikarderguss abzugrenzen.
Da die therapeutischen Optionen limitiert sind, gilt es beim Einsatz kardiotoxischer Substanzen ein individuelles Risikoprofil zu erstellen. Hilfreiche diagnostische Maßnahmen sind hierbei neben der Anamnese und klinischen Untersuchung bei entsprechenden Patienten die Blutdruckmessung, Labordiagnostik, EKG, Echokardiographie sowie eine Röntgenuntersuchung des Thorax. In Abhängigkeit von der eingesetzten Substanz sowie dem Patientenprofil sind Verlaufskontrollen angezeigt. Therapeutisch steht mit dem seit 2007 zugelassenen EDTA-Analogon Dexrazoxan lediglich eine Substanz zur Kardioprotektion bei metastasierter Krebserkrankung und wiederholter Anthrazyklintherapie zur Verfügung. Weitere therapeutische Maßnahmen orientieren sich im Wesentlichen an den allgemeinen kardiologischen Leit- und Richtlinien zur Behandlung der jeweiligen kardiovaskulären Erkrankung. Dabei ist eine Intervention umso effektiver, je früher die kardiovaskuläre Problematik erkannt wird, was nochmals den Stellenwert eines suffizienten Monitorings unterstreicht. Daneben besteht häufig lediglich die Möglichkeit zur Dosisreduktion bzw. zum Therapieabbruch oder einem Regimewechsel (Albini et al. 2010).

Pulmotoxizität

Aufgrund der zunehmenden Zahl der in der onkologischen Therapie zur Verfügung stehenden zytotoxischen Medikamente, der zunehmenden Möglichkeit zur Dosiseskalation aufgrund potenter supportivmedizinischer Strategien und verlängerter Überlebenszeiten der Patienten, zeigen sich doch auch zunehmend therapiebezogene Toxizitäten. Hierbei unterscheidet man zwischen akuten, mittelfristigen und späten Komplikationen. Häufig handelt es sich bei therapiebedingten Schädigungen der Lunge um spät auftretende Nebenwirkungen, welche sich nicht selten erst Wochen und Monate nach Abschluss der Chemotherapie demarkieren.
Bezüglich der Pathogenese lassen sich im Wesentlichen 3 Formen der Pulmotoxizität unterscheiden: das therapiebedingte, nichtkardiale Lungenödem, die Hypersensitivitätspneumonitis sowie die chronische Pneumonitis und Fibrose. Daneben können sich Nebenwirkungen in Form von Pleuraergüssen, Bronchospasmus sowie Parenchymblutungen manifestieren.
Klinisch äußern sie sich häufig in Husten, Dyspnoe, Schmerzen und vegetativer Begleitsymptomatik. Gelegentlich handelt es sich um symptomarme bzw. asymptomatische Verläufe, die z. B. im Rahmen von Bildgebungen identifiziert werden. Als Risikofaktoren für die Ausbildung einer Pneumotoxizität sind erhöhtes Lebensalter, vorbestehende Lungenerkrankungen, die applizierte Gesamtdosis der Chemotherapeutika und eine kombinierte Chemo-/Radiotherapie zu nennen (Abid et al. 2001).
Differenzialdiagnostisch sind u. a. eine neu auftretende oder progrediente pulmonale Metastasierung, Infektionen und kardiale Ursachen in Betracht zu ziehen.
Diagnostisch können neben Anamnese, klinischer Untersuchung und einem Basislabor bildgebende Verfahren, die Lungenfunktionsprüfung und die Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage bzw. Biopsie angewandt werden. Die bronchoskopischen Verfahren ausgenommen, sind prätherapeutische Ausgangsbefunde vorteilhaft für die Diagnosefindung (Vahid und Marik 2008). Tabelle 6 gibt eine Übersicht der substanzspezifischen pneumotoxischen Auswirkungen wieder.
Tab. 6
Substanzspezifische pneumotoxische Nebenwirkungen
Klinische Manifestation
Auslösende Substanz
Hypersensitivitätspneumonitis
Azathioprin, Bleomycin, Cabazitaxel, Docetaxel, Methotrexat
Chronische Pneumonitis/Fibrose
Bleomycin, Cyclophosphamid, Docetaxel, Ifosfamid, Irinotecan, Mitomycin
Nichtkardiales Lungenödem
Gemcitabin, Mitomycin, Vinblastin, Vincristin, Vinflunin
Bronchospasmus
Cabazitaxel, Docetaxel, Mitomycin, Vinblastin, Vincristin, Vinflunin
Methotrexat, Mitomycin
Paranchymblutung
Bevacizumab, Etoposid
Die therapeutischen Möglichkeiten bei Auftreten einer pulmonalen Toxizität sind limitiert. Sie bestehen aus dem Absetzten der auslösenden Substanz, sowie – je nach Ausmaß und Schädigungsbild – aus der Einleitung einer Kortikosteroidtherapie (Cave: vorher Ausschluss einer infektiösen Genese), O2-Therapie, Inhalation, Analgesie, Antibiotikatherapie, Gabe von Sekretolytika und/oder Diuretika sowie ggf. beatmungs- und notfallmedizinischen Maßnahmen.

Hepatotoxizität

Unter dem Begriff der durch Zytostatika induzierten Hepatotoxizität versteht man zum einen die primäre direkte hepatozelluläre Schädigung bzw. eine primäre Schädigung der intrahepatischen Gallenwege durch das Zytostatikum oder seine Metaboliten. Zum anderen kann es sich auch um eine Progredienz oder Reaktivierung einer vorbestehenden Lebererkrankung handeln. Neben allgemeinen Symptomen einer hepatischen Erkrankung können diese Veränderungen zu einer Störung der Metabolisierung bzw. der Exkretion des Chemotherapeutikums selbst oder seiner Metaboliten führen, was wiederum mit erhöhten Plasma- und/oder Gewebespiegeln einhergehen kann und in der Regel mit einer Steigerung der Toxizität assoziiert ist.
Als Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hepatotoxizität unter bzw. nach einer Chemotherapie gelten von Seite des Patienten das Lebensalter, ein kachektischer Allgemeinzustand, das Vorhandensein von Lebererkrankungen, ein Zustand nach Alkoholabusus sowie die Einnahme anderer über die Leber zu verstoffwechselnder Medikamente. Von der Therapieseite spielen die Wahl des Zytostatikums und die Dosierung desselben eine entscheidende Rolle. Akute klinische Manifestationen lassen sich in eine direkte zytotoxische Form mit Ausbildung von Nekrosen sowie in cholestatische und Mischformen unterteilen. Neben diesen akuten Manifestationen können sich auch chronische Schädigungsmuster in Form von Fibrosierung und Zirrhose manifestieren. Eine dritte Form der zytostatika-vermittelten Hepatotoxizität ist die venookklusive Erkrankung.
Differenzialdiagnostisch sollten Lebermetastasen, paraneoplastische Syndrome, Pfortaderthrombosen sowie bereits vorbestehende Lebererkrankungen in Erwägung gezogen werden.
Neben Anamnese und klinischer Untersuchung mit Augenmerk auf evtl. vorliegende Cholestasezeichen sollten im Rahmen einer labormedizinischen Untersuchung die Transaminasen (Aspartataminotransferase [ASAT], Alaninaminotransferase – [ALAT]), die Cholestaseparameter (alkalische Phosphatase [AP], Bilirubin, γ-Glutamyltransferase [γ-GT]), eine Hepatitisserologie sowie die Überprüfung der Syntheseleistung (Cholinesterase [CHE], Quick, Albumin) überprüft werden. Ergänzend kann in Abhängigkeit von der Fragestellung eine Sonographie bzw. eine MRT oder in speziellen Fällen eine Biopsie durchgeführt werden (Bokemeyer und Lipp 2006).

Hyperkalzämie

Zu den häufigsten durch maligne Tumoren bedingten Stoffwechselveränderungen gehört die Hyperkalzämie. Ursächlich für die Hyperkalzämie kann eine durch ossäre Metastasen bedingte Osteodestruktion oder ein paraneoplastischer Effekt sein. Neben der Höhe des Gesamtkalziumspiegels bzw. des Spiegels des nicht proteingebundenen Kalziums beeinflusst auch die Anstiegsgeschwindigkeit das Ausmaß der Symptomatik. Betroffene Patienten leiden unter neurologischen Veränderungen mit Adynamie und Muskelschwäche sowie Müdigkeit bis hin zur Bewusstseinseintrübung, unter Störungen des Gastrointestinaltraktes mit Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit sowie unter Störungen des kardialen Reizleitungssystems mit Nachweis einer QT-Zeit-Verkürzung im EKG. Ferner kommt es frequent zu einer übermäßigen Steigerung der Urinmenge und des Durstes sowie insgesamt zu einer Dehydratation. Unbehandelt kann dieser Zustand zu einer signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion führen.
Diagnostisch lässt sich außer den im Rahmen der klinischen Untersuchung zu erhebenden und oben erwähnten Befunde laborchemisch eine Erhöhung des Kalziumspiegels nachweisen.
Die Therapie der Hyperkalzämie besteht in einer Steigerung der Diurese. Dies geschieht überwiegend in Form einer intravenösen Volumentherapie durch Gabe von isotoner Kochsalzlösung (ca. 4–5 l/Tag) ggf. in Kombination mit einem Diuretikum. Eine Inhibierung der Osteoklastentätigkeit gelingt durch Verabreichung eines Bisphosphonats (z. B. 4 mg Zoledronsäure als Kurzinfusion) sowie ebenfalls durch die Gabe von Calcitonin. Auch die Gabe von Kortikosteroiden kann den Verlauf positiv beeinflussen (Reagan et al. 2014).

Fatigue

Die tumorassoziierte Fatigue betrifft zwischen 50 und 96 % der onkologischen Patienten vor, während oder nach einer Therapie und ist in ihrer zeitlichen Ausdehnung sehr variabel. Es handelt sich dabei um das subjektive Erleben von Müdigkeit im Sinne einer ausgeprägten Erschöpfung mit Reduktion der psychischen und physischen Belastbarkeit. Sie tritt unabhängig von körperlicher und mentaler Belastung auf oder steht in ihrer Intensität in keinem Verhältnis zu dieser und zeigt keine Besserung nach Erholungsphasen. Folge ist eine mitunter massive Einschränkung der Lebensqualität. Stone und Mitarbeiter konnten in einer 2000 veröffentlichten Arbeit in dem von ihnen untersuchten Patientenkollektiv zeigen, dass die Fatigue belastender als Schmerz und/oder Übelkeit und Erbrechen wahrgenommen wurde. Auch scheint die Fatigue mit einer kürzeren Überlebenszeit sowie einer erhöhten Mortalität assoziiert zu sein (Campos et al. 2011).
Die Genese der tumorassoziierten Fatigue ist multifaktoriell. Häufig ist sie Folge eines Zusammenspiels psychosozialer, somatischer und emotionaler Faktoren. Eine detaillierte Übersicht der die Fatigue bedingenden Ursachen liefert Tab. 7.
Tab. 7
Ursachen und begünstigende Faktoren der Fatigue
Bereich
Ursache
Therapie
Insbesondere bei einer Therapie mit Platinanaloga und Taxanen
Somatisch
Tumorerkrankung, paraneoplastische Syndrome, Anämie, Diabetes mellitus, Hypothyreose, kardiopulmonale Erkrankungen, Multimorbidität, chronische Schmerzen, Nausea, Ernährungsstörungen, Infektionen
Medikamentös
Opiate, trizyklische Antidepressiva
Psychosozial
Depression, Ängste, Schlafstörung
Die der tumorassozierten Fatigue zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen sind noch nicht vollständig geklärt. Diskutiert werden Störungen der hormonellen Regulation, wie der zirkadianen Melatoninausschüttung, der Serotoninausschüttung, des Katecholaminstoffwechsels und der hypothalamischen Regelkreise sowie der Immunmodulation mit der Dysregulation inflammatorischer Zytokine.
Im Zentrum des diagnostischen Work-ups steht die Anamneseerhebung. Analog zur numerischen Schmerzskala empfiehlt es sich, die Ausprägung der Müdigkeitssymptome mittels einer visuellen Analogskala (0= keine Müdigkeit; 10= stärkste Müdigkeit) zu erfassen. Neben der Erfassung der Intensität der Beschwerden, ist es essenziell, der Fatigue zugrundeliegende Ursachen zu identifizieren. Ergänzt wird die Basisdiagnostik durch eine körperliche Untersuchung sowie die Bestimmung eines Routinelabors.
Die therapeutischen Ziele bei der Behandlung der tumorassoziierten Fatigue bestehen in der Information des Patienten und seines Umfelds über das Beschwerdebild sowie in der Elimination oder Verminderung auslösender bzw. verstärkender Faktoren. Tabelle 8 gibt eine detaillierte Auflistung der Therapieoptionen wieder. Das Therapiekonzept sollte immer individuell auf den Patienten abgestimmt sein (Horneber et al. 2012).
Tab. 8
Therapieoptionen der tumorassoziierten Fatigue
Nichtmedikamentöse Therapieoptinen
Körperliches Training im aeroben Bereich
Medikamentöse Therapieoptionen
Hämatopoetische Wachstumsfaktoren bei bestehender Anämie
Psychostimulierende Medikamente (z. B. Methylphenidat und Modafenil; Cave: „off-label use“)
Kortikosteroide
Phytoterapeutika (z. B. Ginseng)

Tumorlysesyndrom

Das Tumorlysesyndrom beschreibt eine durch einen ausgeprägten Zerfall von Tumorzellen ausgelöste metabolische Entgleisung, die in einem akuten Nierenversagen münden kann. Es entsteht nach Einleitung einer Radio- und/oder Chemotherapie insbesondere bei Patienten mit einer großen Tumorlast sowie bei undifferenzierten hämatologischen Neoplasien. Das Vollbild ist als onkologische Notfallsituation zu werten, deren Letalität in der Literatur mit bis zu 15 % angegeben wird. Nahezu jeder zweite Patient benötigt eine Hämodialyse.
Pathophysiologisch gelangen Zellbestandteile in übermäßiger Konzentration in den Extrazellulärraum. Laborchemisch können eine Hyperkaliämie, eine Hyperphosphatämie, eine Hypokalzämie sowie eine Hyperurikämie nachweisbar sein. In der Regel findet sich auch eine azidotische Stoffwechselsituation.
Insbesondere die Harnsäure führt dabei zu einer Schädigung der Nierentubuli mit konsekutiver Funktionseinschränkung bis hin zum Nierenversagen. Die Inzidenz des Vollbilds liegt bei ca. 5 % (Cairo et al. 2010).
In der Uroonkologie findet sich das Tumorlysesyndrom am häufigsten bei Patienten mit einer ausgeprägten Metastasierung eines gonadalen Keimzelltumors.
Zu den Symptomen des Syndroms zählen u. a. neuropsychiatrische Veränderungen wie Somnolenz, Desorientierung sowie eine erhöhte Bereitschaft zu Krampfanfällen. Des Weiteren bestehen eine Oligo- bis Anurie und Herzrhythmusstörungen. Tabelle 9 gibt eine Übersicht über mögliche Risikofaktoren, die zur Entwicklung eines Tumorlysesyndroms prädisponieren.
Tab. 9
Risikofaktoren für die Entstehung eines Tumorlysesyndroms
Bereich
Risikofaktor
Niere
Nierenerkrankungen mit einer um 25 % erniedrigten Gesamtclearence
Herz
Stoffwechsel
Metabolische Erkrankungen
Volumenmangel
Lebensalter
>60 Jahre
Tumor
Große Tumormasse
Hoher Tumorzellumsatz
Undifferenzierte hämatologische Neoplasien (z. B. akute myeloische Leukämie)
Radio-/Chemotherapie
Zu erwartende hochpotente Wirksamkeit
Patienten mit einem entsprechenden Risikoprofil sollten insbesondere während der Therapieinitiierung intensiv betreut werden. Im Rahmen dieses Monitorings sollte bereits prätherapeutisch eine durch große retroperitoneale Tumormassen bedingte Harnstauung ausgeschlossen werden. Des Weiteren empfiehlt sich die Durchführung eines EKG sowie die Dokumentation des Ausgangsgewichts. Ein nach Möglichkeit zentralvenöser Zugang ist anzulegen. Mit Therapiebeginn sollten Blutbild, Elektrolyte, Retentionswerte und die Laktatdehydrogenase (LDH) regelmäßig bestimmt werden, Letztere ggf. 2- bis 3-mal/Tag. Ferner ist eine Urin-pH-Metrie, eine exakte Bilanzierung von Flüssigkeitszu- und -ausfuhr und die engmaschige Kontrolle der Vitalparameter zu empfehlen.
Bei sog. Risikopatienten sollte bereits im Vorfeld ein ausreichender Hydrierungsstatus (ca. 3000 ml/m2 5 % Glukose und isotone Kochsalzlösung im Wechsel) sowie eine ausreichende Diurese (ca. 150 ml/h) sichergestellt sein. Beim Einsatz von Diuretika sollte eine mögliche Beeinflussung der Harnsäureexkretion bedacht werden.
Therapeutisch sind auftretende Elektrolytentgleisungen zu korrigieren. Zur Behandlung der Hyperurikämie stehen mit dem Allopurinol und der Rasburicase zwei Medikamente zur Verfügung. Allopurinol vermindert über eine Hemmung der Xanthinoxidase die Bildung von Harnsäure. Es ist allerdings zu beachten, dass Allopurinol zum einen potenziell nephrotoxisch ist und bei erhöhten Retentionswerten eine Dosisanpassung notwendig ist, zum anderen die Bildung von Xanthin und somit die Ausbildung einer Xanthinnephropathie durch Allopurinol nicht beeinflusst wird.
Demgegenüber führt die Rasburicase zu einer Umwandlung von Harnsäure in das gut lösliche Allantoin. Hierdurch ist eine rasche und potente Absenkung des Harnsäurespiegels möglich. Es konnte gezeigt werden, dass durch den Einsatz dieser rekombinant hergestellten Uratoxidase die Zahl der Dialyseindikationen im Rahmen des Tumorlysesyndroms signifikant reduziert werden konnte. Das Medikament sollte mit einer Dosierung von 0,2 mg/kg KG/Tag intravenös über 30 min appliziert werden (Vines et al. 2010). Sollte es trotz der prophylaktischen und therapeutischen Maßnahmen zur Entwicklung eines akuten Nierenversagens kommen, besteht die Indikation zur Nierenersatztherapie.

Nebenwirkungen einer Kortikosteroidtherapie

Kortikosteroide werden in vielfältiger Indikation und mit unbestrittenem Nutzen in der supportiven Onkologie eingesetzt. Hierbei wird sich ihre antiallergische, antiemetische, antiinflammatorische, antriebssteigernde und abschwellende Wirkung zu Nutzen gemacht.
Neben den jeweils gewünschten Effekten der Kortikosteroidtherapie haben die jeweiligen Substanzen, bei denen es sich meistens um Derivate des endogenen Hydrokortisons handelt, auch ein nicht unerhebliches Nebenwirkungsspektrum. Die Grundlage hierfür besteht in der Tatsache, dass Kortikoide ihr gesamtes Wirkungsspektrum prinzipiell über 2 Mechanismen entwickeln. Zum einen können sie innerhalb weniger Minuten zu einer Stabilisierung der Zellmembran führen. Diese wichtige nichtgenomische Wirkung bildet die Grundlage für zahlreiche gewünschte Effekte z. B. im Bereich der Antiemesis oder bei der Unterdrückung allergischer Reaktionen etwa bei der Therapie mit Taxanen. Daneben entfalten Kortikosteroide aber auch eine sog. genomische Wirkung. Das bedeutet, dass sie zu einer Änderung der Expression zahlreicher Gene führen. Die so vermittelten Wirkungen setzen hier erst mit einer Verzögerung von Stunden bis Tagen ein. Im Weiteren sollten für den adäquaten Einsatz von Kortikosteroiden und zur Reduktion möglicher Nebenwirkungen folgende Tatsachen berücksichtigt werden:
  • Exogen zugeführte Kortikoide führen zu einer Verstärkung bzw. zum Ersatz der Wirkung der körpereigenen Kortikoide.
  • Die endogene Kortikosteroidfreisetzung unterliegt einem ausgeprägten zirkadianen Rhythmus mit einem morgendlichen Maximum und einem Minimum gegen Mitternacht.
  • Kortikoide unterliegen einem schnellen Feedback-Mechanismus über das ACTH (adrenokortikotropes Hormon).
  • Kortikoide werden zumeist in der Leber abgebaut und renal eliminiert.
  • Synthetische Glukokortikoide werden entsprechend ihrer Wirkdauer in kurz (z. B. Hydrokortison), mittel (z. B. Prednisolon) oder lang (z. B. Dexamethason) wirksam eingeteilt. Hierbei gilt es zu beachten, dass die Wirkdauer mit der Wirksamkeit und auch dem Risiko für potenzielle Nebenwirkungen korreliert.
Auf der Basis dieser theoretischen Grundlagen gilt es in der Praxis Folgendes zu beachten. Bei einer notwendigen lang andauernden Einnahme von Kortikosteroiden sollte die Gesamtdosis morgens verabreicht werden. Es sollte immer die geringste noch wirksame Dosis verabreicht werden. Beim Absetzen von Kortikosteroiden sollte in Abhängigkeit von der Therapiedauer ein „ausschleichendes“ Regime mit stufenweiser Dosisreduktion erfolgen.
Sollten Nebenwirkungen im Laufe der Kortikosteroidtherapie entstehen und eine Modulation derselben, z. B. im Sinne einer Dosisreduktion, aus therapeutischen Gründen nicht möglich sein, sind die Nebenwirkungen symptomatisch zu behandeln. Tabelle 10 gibt einen Überblick der gängigen Nebenwirkungen und möglicher Therapieansätze (Herdegen 2008).
Tab. 10
Nebenwirkungen der Kortikosteroidbehandlung und mögliche therapeutische Ansätze
 
Nebenwirkung
Therapeutischer Ansatz
Akutes Auftreten
Diabetes mellitus
Insulin
Ödembildung
Diuretika, salzarme Kost
Amenorrhö, Impotenz
Hormonsubstitution
Hormonsubstitution
Psychische/neurologische Veränderungen mit z. B. Adynamie, Psychose
Suppression der HHNR-Achse („Addison“)
Langsame staufenweise Reduktion („Ausschleichen“)
Verzögertes Auftreten im Rahmen von Langzeittherapien
Immunschwäche
Vermeidung von Schutzimpfungen
Muskelatrophie
Aerobes Training
Kutane Veränderungen mit Atrophie, Striae, Hämatombildung
 
Fettverteilungsstörungen mit Vollmondgesicht, Büffelnacken, Stammfettsucht
 
Kalzium, Vitamin D, Bisphosphonate
Dyslipoproteinämie
Statintherapie
Glaukom, Katarakt
Engmaschige Kontrolle
Hämatologische Veränderungen (Abnahme von Lymphozten, Monozyten und eosinophilen Granulozyten; Zunahme von Thrombozyten und Granulozyten)
 
Ulzerationen des Gastrointestinaltraktes in Kombination mit NSA
Protonenpumpenhemmer, Coxibe
Suppression der HHNR-Achse („Addison“)
Langsame stufenweise Reduktion („Ausschleichen“)
HHNR Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, NSA nichtsteroidale Antiphlogistika, SSRI selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Zusammenfassung

  • Zytostatika-induziertes Erbrechen ist eine häufige Nebenwirkung. Unterscheidung von akutem, verzögertem und antizipatorischem Erbrechen. Prophylaktische Behandlung von Emesis abhängig von emetogener Potenz der Medikation.
  • Mukositis mit guter Mund- und Rachenpflege behandeln.
  • Diarrhö häufig nach Zytostatikatherapie. Infektiöse Differenzialdiagnose beachten und ggf. antibiotisch behandeln.
  • Leukopenie häufig als Folge von Systemtherapie und/oder Knochenmarkkarzinose. Cave: Risiko für febrile Leukopenie abhängig von Substanzen. Prophylaktische Gabe von G-CSF bei Risiko für febrile Leukopenie >20 %.
  • Anämie regelmäßig überwachen. Therapie der Anämie durch Transfusion (schnelle Wirkung) oder erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA, verzögerte Wirkung).
  • Bei Thrombopenie prophylaktische versus therapeutische Thrombozytentransfusion. Thrombozytentransfusion erst unter 10.000–20.000/μl oder bei Blutungszeichen bzw. vor diagnostischen/therapeutischen Eingriffen.
  • Hand-Fuß-Syndrom symptomatisch behandeln.
  • Therapie der Hyperkalzämie durch forcierte Diurese und Diuretikum, ggf. auch Bisphosphonat.
  • Bei Verdacht auf Fatigue sollten organische Ursachen ausgeschlossen werden.
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