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Die Urologie
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Publiziert am: 24.11.2022

Systemische Therapie von Knochenmetastasen

Verfasst von: Arne Strauß und Elmar Heinrich
Eine Metastasierung in knöcherne Strukturen kann bei allen urologischen Malignomen auftreten und stellt aufgrund der hierdurch auftretenden Symptome und der damit verbundenen Einschränkung der Lebensqualität eine Belastung für den Patienten dar. Die aufgeführten osteoprotektiven Substanzen können durch ihren jeweiligen Wirkmechanismus entscheidend zur „Knochengesundheit“ des Patienten und damit zu einer Verbesserung der Lebensqualität beitragen.
Ossäre Metastasen treten bei allen metastasierten urologischen Tumoren in unterschiedlicher Häufigkeit auf, wobei das Prostatakarzinom, gefolgt vom Nierenzellkarzinom und dem Urothelkarzinom, am häufigsten zu einer ossären Metastasierung führt. Die Problematik der ossären Metastasierung liegt für betroffene Patienten einerseits in der Einschränkung der Lebensqualität bedingt durch Schmerzen, eine eingeschränkte Mobilität und ggf. neurologische Symptome bis zu Paresen bei Beeinträchtigung nervaler Strukturen, anderseits in der tumorinduzierten Hyperkalzämie, die zu unterschiedlichsten Symptomen führen kann und in schwerer Ausprägung eine lebensbedrohliche Situation für den Patienten darstellt.
Weiterhin können durch entsprechende Maßnahmen zur Vermeidung oder Reduktion der Symptome einer ossären Metastasierung Nebenwirkungen eintreten, die für den Patienten eine zusätzliche Belastung darstellen.
Zur Therapie einer ossären Metastasierung stehen neben der jeweiligen tumorspezifischen Behandlung medikamentös analgetische, operative, strahlentherapeutische und auch knochenspezifische systemische Maßnahmen zur Verfügung.

Einleitung

Eine Metastasierung in knöcherne Strukturen kann bei allen urologischen Malignomen auftreten und stellt aufgrund der hierdurch auftretenden Symptome und der damit verbundenen Einschränkung der Lebensqualität eine Belastung für den Patienten dar. Die aufgeführten osteoprotektiven Substanzen können durch ihren jeweiligen Wirkmechanismus entscheidend zur „Knochengesundheit“ des Patienten und damit zu einer Verbesserung der Lebensqualität beitragen.
Ossäre Metastasen treten bei allen metastasierten urologischen Tumoren in unterschiedlicher Häufigkeit auf, wobei das Prostatakarzinom, gefolgt vom Nierenzellkarzinom und dem Urothelkarzinom, am häufigsten zu einer ossären Metastasierung führt (Tab. 1). Die Problematik der ossären Metastasierung liegt für betroffene Patienten einerseits in der Einschränkung der Lebensqualität bedingt durch Schmerzen, eine eingeschränkte Mobilität und ggf. neurologische Symptome bis zu Paresen bei Beeinträchtigung nervaler Strukturen, anderseits in der tumorinduzierten Hyperkalzämie, die zu unterschiedlichsten Symptomen führen kann und in schwerer Ausprägung eine lebensbedrohliche Situation für den Patienten darstellt.
Tab. 1
Häufigkeit ossärer Metastasen bei urologischen Tumoren. (nach Saylor et al. 2013)
Urologischer Tumor
Häufigkeit der ossären Metastasierung (%)
Prostatakarzinom
bis 70
Urothelkarzinom
15–30
Nierenzellkarzinom
15–30
Maligner Hodentumor
1–2
Weiterhin können durch entsprechende Maßnahmen zur Vermeidung oder Reduktion der Symptome einer ossären Metastasierung Nebenwirkungen eintreten, die für den Patienten eine zusätzliche Belastung darstellen.
Zur Therapie einer ossären Metastasierung stehen neben der jeweiligen tumorspezifischen Behandlung medikamentös analgetische, operative, strahlentherapeutische und auch knochenspezifische systemische Maßnahmen zur Verfügung.

Bisphosphonate

Wirkmechanismus

Bisphosphonate sind Pyrophosphatanaloga, bei denen in der zentralen Phosphor-Sauerstoff-Phosphor-Bindung der Sauerstoff durch Kohlenstoff ersetzt wurde. Durch Modifikationen der Wassserstoffatome am Kohlenstoff oder an den Phosphatgruppen durch Veresterung können verschiedene Bisphosphonate synthetisiert werden, die jeweils ein spezifisches Wirkprofil und eine spezifische Bindungsaffinität zum Knochen aufweisen. Die Bisphosphonate werden nach Bindung an den Knochen im Bereich der Resorptionslagunen durch Phagozytose von den Osteoklasten aufgenommen und führen in Abhängigkeit des Stickstoffgehalts der Seitenkette über unterschiedliche Mechanismen zu:
  • einer Hemmung der Osteoklastenaktivität,
  • einer Hemmung der Osteoklastenadhäsion an den Resorptionslagunen,
  • einer Apoptoseinduktion von Osteoklasten und Vorläuferzellen.
Als Folge kann eine Inhibition des Knochenabbaus und eine verminderte Kalziumausschüttung aus dem Knochen beobachtet werden. Resultierend kann eine verminderte Rate an skelettrelevanten Ereignissen wie ossären Schmerzen, Frakturen oder notwendigen Bestrahlungen beobachtet werden.
Für die systemische Behandlung urologischer Malignome mit einer ossären Metastasierung sind zugelassen:
  • Clodronat,
  • Zoledronat.
Zusätzlich besteht eine Zulassung zur Behandlung einer tumorinduzierten Hyperkalzämie für:
  • Pamidronat,
  • Ibandronat.
Das im urologischen Bereich am häufigsten eingesetzte Bisphosphonat sowohl bei ossärer Metastasierung als auch bei tumorinduzierter Hyperkalzämie ist das Zoledronat aufgrund seiner deutlich höheren relativen Potenz gegenüber den anderen Bisphosphonaten (Tab. 2).
Tab. 2
Relative Potenz der Bisphosphonate in der Urologie
Wirkstoff
Relative Potenz
Clodronat
1
Pamidronat
10
Ibandronat
1000
Zoledronat
2000

Bemerkung

Bestimmte Bisphosphonat (Alendronat, Zoledronat) haben eine Zulassung für die Behandlung der Osteoporose bei Männern, wie sie gehäuft unter der Therapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-Antagonisten oder -Agonisten beim Prostatakarzinom auftreten kann.

Clodronat

Anwendung

Intravenös: Hyperkalzämie infolge ausgedehnter Knochenmetastasierung oder durch maligne Tumoren induzierte Knochenzerstörung ohne Knochenmetastasen.
Oral: zusätzlich bei Osteolysen infolge von Knochenmetastasen solider Tumoren (z. B. Mamma-, Prostata-, Schilddrüsenkarzinom) oder infolge hämatologischer Neoplasien (z. B. Plasmozytom).

Dosierung

300 mg Clodronat nach Verdünnung mit 500 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung intravenös an aufeinanderfolgenden Tagen, bis eine normale Kalziumkonzentration erreicht ist. Orale Therapie je nach Indikation mit bis zu 3200 mg/täglich. Dosisanpassung nach Kalziumspiegel.

Elimination

Vorwiegend renal bei intravenöser Applikation, vorwiegend fäkal bei oraler Applikation.

Nebenwirkungen

Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Transaminasenanstieg, Hypokalzämie; erhöhtes Parathormon im Serum assoziiert mit vermindertem Serumkalzium, Beeinträchtigung der Atemwegsfunktion bei Patienten mit Aspirin-empfindlichem Asthma, Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich als Atemwegserkrankung manifestieren, Einschränkung der Nierenfunktion, schwere Knochen-, Gelenk- oder Muskelschmerzen, Osteonekrose des Kiefers.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Clodronat mit anderen Bisphosphonaten ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clodronat mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Analgetika (NSAID), wurde über eine damit zusammenhängende Nierenfunktionsstörung berichtet. Wegen des erhöhten Risikos für eine Hypokalzämie sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Clodronat und Aminoglykosiden Vorsicht geboten sein. Auf eine möglicherweise zusätzlich vorliegende Hypomagnesiämie ist zu achten.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Clodronat mit Estramustinphosphat wurde ein Anstieg der Estramustinphosphatkonzentration im Serum von bis zu 80 % beobachtet.
Clodronat bildet mit zweiwertigen Kationen schwerlösliche Komplexe. Daher sollte Clodronat intravenös nicht mit Lösungen verabreicht werden, die divalente Kationen enthalten (z. B. Ringer-Lösung). Außerdem sollten Clodronat Filmtabletten/Kapseln nicht mit Nahrungs- oder Arzneimitteln eingenommen werden, die divalente Kationen enthalten (z. B. Antazida oder Eisenpräparate).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des jeweiligen Präparats. Gleichzeitige Behandlung mit anderen Bisphosphonaten.

Kontrollen

Die Nierenfunktion ist unter der Therapie mit Clodronat durch Kontrolle des Serum-Kreatinin-, des Serum-Kalzium- und des Phosphat-Spiegels vor und während der Behandlung zu überwachen. Vor der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte eine präventive Zahnbehandlung erfolgen. Unter der Behandlung mit Bisphosphonaten sind invasive zahnmedizinische Eingriffe zu vermeiden. Regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion, des Blutbildes.

Zoledronat

Anwendung

Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Frakturen, Wirbelkompressionen, Bestrahlung oder Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hyperkalzämie) bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen. Behandlung erwachsener Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie.

Dosierung

4 mg Zoledronsäure aufgelöst in 100 ml isotoner Kochsalzlösung oder 100 ml 5 %iger Glukoselösung intravenös über 15 min. Anpassung der Dosierung an die Nierenfunktion.

Elimination

Renal, abhängig von der Nierenfunktion.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie.
Häufig: Anämie, Kopfschmerzen, Konjunktivitis, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Nierenfunktionsstörungen, Fieber, grippeähnliche Symptome, Erhöhung des Serum-Kreatinins und Harnstoffs, Hypokalzämie. Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Unruhe, Schlafstörungen, Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor, Somnolenz, verschwommenes Sehen, Skleritis, Augenhöhlenentzündungen, Hypertonie, Hypotonie, Vorhofflimmern, Dyspnoe, Husten, Bronchokonstriktion, Durchfall, Obstipation, abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, trockener Mund, Pruritus, Ausschlag, verstärktes Schwitzen, Muskelkrämpfe, Osteonekrose des Kieferknochens, akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie, Asthenie, periphere Ödeme, Reaktion an der Infusionstelle, anaphylaktische Reaktion/Schock, Urtikaria, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie.
Selten: Panzytopenie, angioneurotisches Ödem, Verwirrheit, Bradykardie, interstitielle Lungenerkrankung, Hyperkaliämie, Hypernatriämie.
Sehr selten: Neurologische Ereignisse (durch Hypokalzämie) einschließlich Krämpfe, Taubheitsgefühl und Tetanie, Uveitis, Episkleritis, Herzrhythmusstörungen (durch Hypokalzämie), subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen.

Wechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung von Aminoglykosiden, weil beide Substanzklassen einen additiven Effekt zeigen können, der zu einem niedrigeren Serumkalziumspiegel führen kann.
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung potenziell nierenfunktionsbeeinträchtigender Substanzen.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit antiangiogenetischen Substanzen wie Tyrosinkinaseinhibitoren wurde eine erhöhte Inzidenz von Kieferosteonekrosen beobachtet.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des jeweiligen Präparats.

Kontrollen

Siehe Clodronat, Abschn. 2.2.

Pamidronat

Anwendung

Tumorinduzierte Hyperkalzämie.

Dosierung

In Abhängigkeit vom Plasmakalziumspiegel 15–90 mg aufgelöst in isotoner Kochsalzlösung oder 5 %iger Glukoselösung intravenös mit einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 22,5 mg/h.

Elimination

Vorwiegend renal, abhängig von der Nierenfunktion.

Nebenwirkungen

Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konjunktivitis, Uveitis, Vorhofflimmern, Krampfanfälle, Agitation, Schwindel, Lethargie, allergische Reaktionen einschließlich anaphylaktoider Reaktionen, Bronchospasmus/Dyspnoe, Quincke-Ödem, atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen, Kieferosteonekrosen.

Wechselwirkungen

Pamidronsäure, Dinatriumsalz wurde bei schwerer Hyperkalzämie in Kombination mit Calcitonin eingesetzt. Dabei kam es zu einem synergistischen Effekt, der zu einer rascheren Senkung des Serumkalziums führte. Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung potenziell nierenschädigender Substanzen.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des jeweiligen Präparats.
Eine relative Kontraindikation stellt die schwere Niereninsuffizienz dar.

Kontrollen

Siehe Clodronat (Abschn. 2.2), eine Kontrolle der Leberwerte ist nicht zwingend erforderlich.

Ibandronat

Anwendung

Tumorinduzierte Hyperkalzämie.

Dosierung

2-mal 6 mg Ibandronat in Abhängigkeit vom Plasmakalziumspiegel und der Nierenfunktion intravenös aufgelöst in 100–500 ml isotoner Kochsalzlösung oder 5 %iger Glukoselösung über einen Zeitraum von 1 h.

Elimination

Vorwiegend renal, abhängig von der Nierenfunktion.

Nebenwirkungen

Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, Knochenschmerzen, Fieber, Myalgie, allergische Reaktionen, atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen, Kieferosteonekrosen.

Wechselwirkungen

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da beide Substanzen zu einer Senkung des Serumkalziumspiegels über längere Zeiträume führen können. Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des jeweiligen Präparats.

Kontrollen

Kontrolle der Kalzium-, Phosphat- und Magnesiumwerte.

Bemerkung

Bei allen Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden, sollte auf eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D geachtet werden. Die Patienten sollten in der Regel zusätzlich 500 mg Kalzium und 400 IE Vitamin D pro Tag oral erhalten.

RANK-Ligand-Antikörper

Wirkmechanismus

RANKL („receptor activator of NF-κB ligand“) ist ein Protein aus der Familie der Tumornekrosefaktoren. Es wird von Osteoblasten exprimiert und bindet an RANK, einen Rezeptor auf einer Osteoklastenvorläuferzelle. Die Zelle wird hierdurch dazu stimuliert, zum Osteoblasten auszureifen. Zur Aufrechterhaltung der physiologischen Balance im Knochenstoffwechsel wird von den Osteoblasten ein weiteres Protein sezerniert, das Osteoprotegerin. Dieses bindet an RANKL und verhindert somit die Interaktion mit RANK. RANKL-Antikörper ahmen die Funktion des Osteoprotegerin nach, die Osteoklastenaktivität wird gehemmt. Über diesen Mechanismus kann der bei vielen Erkrankungen, u. a. der ossären Metastasierung maligner Tumoren, vorliegende erhöhte Knochenabbau inhibiert werden. Resultierend kann eine verminderte Rate an skelettrelevanten Ereignissen wie ossären Schmerzen, Frakturen oder notwendigen Bestrahlungen beobachtet werden.

Denosumab

Anwendung

Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren.
Bemerkung: Denosumab ist in niedriger Dosierung auch für die Behandlung der Osteoporose bei Männern unter Hormontherapie beim Prostatakarzinom zugelassen.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Denosumab in oben genannter Indikation ist 120 mg alle 4 Wochen als subkutane Injektion. Eine Anpassung bei Nieren- oder Leberinsuffizienz ist nicht notwendig.

Elimination

Denosumab ist als natives Immunglobulin ausschließlich aus Aminosäuren und Kohlenhydraten aufgebaut. Somit ist es unwahrscheinlich, dass es über den Mechanismus des hepatischen Metabolismus ausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass die Metabolisierung und Elimination dem Weg des Abbaus von Immunglobulinen folgt und in der Degradierung zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren resultiert.

Nebenwirkungen

Harnwegsinfekte, Infektionen der oberen Atemwege, Ischiassyndrom, Katarakte, Obstipation, Hautausschlag, Gliederschmerzen, Divertikulitis, bakterielle Entzündungen des Unterhautgewebes, Infektionen der Ohren, Ekzeme, Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktoide Reaktionen, Hypokalzämie, Kieferosteonekrosen, atypische Femurfrakturen.

Wechselwirkungen

Keine bekannt.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des jeweiligen Präparats. Schwere unbehandelte Hypokalziämie.

Kontrollen

Kontrolle der Kalziumwerte.

Bemerkung

Bei allen Patienten, die mit Denosumab behandelt werden, sollte auf eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D geachtet werden. Die Patienten sollten in der Regel zusätzlich 500 mg Kalzium und 400 IE Vitamin D pro Tag oral erhalten.
Cave
Die Kieferosteonekrose ist eine seltene, aber sehr unangenehme Nebenwirkung unter der Therapie mit Bisphophonaten oder RANK-Ligand-Inhibitoren. Alle Patienten sollten daher vor einer Behandlung mit diesen Präparaten einer zahnärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um eventuell vorhandene Risikofaktoren (schlechter Zahnstatus, Notwendigkeit kieferchirurgischer Maßnahmen, Entzündungen, nicht adäquat angepasste Zahnprothesen etc.) zu erkennen und vor der Behandlung mit diesen knochenprotektiven Substanzen zu therapieren. Hierfür wurde von der Arbeitsgemeinschaft „Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin“ der Deutschen Krebsgesellschaft ein Laufzettel entworfen, der auch von der S3-Leitlinie „Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose“ empfohlen wird und als Grundlage für die zahnärztliche oder mund-kiefer-gesichts-chirurgische Vorstellung und ggf. Behandlung des Patienten dienen sollte (Abb. 1).

Leitlinien zum Einsatz von Bisphosphonaten und Denosumab in den unterschiedlichen Krankheitsstadien

Die Therapie mit den knochenprotektiven Substanzen der Bisphosphonate und Denosumab ist fester Bestandteil der Leitlinien. Hier sei darauf hingewiesen, dass nach der S3 Leitlinie Bisphosphonate zur Prävention von Komplikationen bei Knochenmetastasen im hormonnaiven Stadium des Prostatakarzinoms nicht eingesetzt werden sollten. Hingegen sollte den Patienten zur Prävention von Komplikationen bei Knochenmetastasen im kastrationsresistenten Stadium der monoklonale Antikörper Denosumab oder als Bisphosphonat Zoledronsäure unter Aufklärung von Nutzen und Schaden angeboten werden. In gleicher Weise äußern sich EAU-Guidelines sowie die NCCN-Guidelines.

Radionuklidtherapie

Wirkmechanismus

Die Therapie der ossären Metastasierung mit Radionukliden kommt derzeit eher selten zur Anwendung. Sie hat ihren Stellenwert mit den zugelassenen Isotopen eher in der Schmerztherapie und wird somit vor allem in der palliativen Situation eingesetzt. Vorteil der Radionuklidtherapie ist in erster Linie die simultane Behandlung mehrerer Metastasen und die Möglichkeit der Wiederholbarkeit im Gegensatz zur perkutanen Bestrahlung, die insbesondere bei einzelnen schmerzhaften oder frakturgefährdeten ossären Metastasen zum Einsatz kommt und in der Regel eine einmalige Behandlung darstellt. Im Bereich der ossären Metastasen kommt es durch die Alteration der Knochenstruktur zu einer erhöhten Aufnahme von Kalzium und zum Aufbau von Hydroxlapatit, einer Substanz, die zu etwa 40 % in den Knochen des Menschen vorkommt. Als kalziumähnliche Substanzen können einige Radionuklide intravenös verabreicht werden und lagern sich im Hydroxylapatit ab und können so ihre Wirkung am Knochen erzielen. Andere Radioisotope nutzen eine Trägersubstanz wie z. B. Bisphosphonate (Abschn. 2). Der Isotop-Phosphonat-Komplex wird durch die Osteoklasten phagozytiert, was in Bereichen eines erhöhten Knochenstoffwechsels vermehrt erfolgt, sodass hier auch die größte Strahlenwirkung erzielt werden kann.

Anwendung

Die Guidelines der European Association of Nuclear Medicine bezüglich der Behandlung refraktärer metastasenbedingter Knochenschmerzen aus dem Jahr 2008 führt 3 Radionuklide (Tab. 3) auf (Bodei et al. 2008).
Tab. 3
Liste der Radioisotope zur Schmerztherapie bei ossären Metastasen nach European Association of Nuclear Medicine (Rhenium-186-HEDP wird in Deutschland nicht mehr angewendet)
Radionuklid
Wirkmechanismus
Indikation
Strahlungsart
Halbwertszeit
Penetrationstiefe
Samarium -153-EDTMP
Komplex mit Bisphosphonat
Schmerztherapie bei osteoblastischen Metastasen unabhängig vom Primarius
Beta-Strahler
1,93 Tage
3 mm
Strontium -89-Chlorid
Kalzium-Analogon
Schmerztherapie bei Knochenmetastasen eines Prostatakarzinoms
Beta-Strahler
50,6 Tage
8 mm
Rhenium-186-HEDP
Komplex mit Bisphosphonat
Schmerztherapie bei Knochenmetastasen eines Prostatakarzinoms
Beta-Strahler
3,72 Tage
4,8 mm
Bei der Anwendung dieser Radionuklide ist Folgendes zu beachten (nach Leitlinie für die Radionuklidtherapie bei schmerzhaften Knochenmetastasen der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin):

Indikationen

Die genannten radioaktiven Pharmaka sind indiziert zur Behandlung von Knochenschmerzen infolge von multilokulären Metastasen, die im Knochenszintigramm eine vermehrte Anreicherung des Tracers zeigen.

Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen:
Relative Kontraindikationen:
  • Inkontinenz
  • Gefahr einer pathologischen Fraktur
  • disseminierte intravaskuläre Koagulopathie
Bei einer relativen Kontraindikation sollte die Radionuklidtherapie nur mit anderen therapeutischen Maßnahmen durchgeführt werden, um mögliche Komplikationen zu vermeiden.

Vorgehen (in Auszügen)

Voraussetzungen an die Therapieeinrichtung:
1.
Die palliative Schmerztherapie mit Sr-89-Chlorid oder Sm-153-EDTMP darf nur in Einrichtungen durchgeführt werden, die die Voraussetzungen zur Behandlung mit offenen radioaktiven Stoffen nach Ziffer 6,3. der „Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin“ besitzen.
 
2.
Die durchführenden Personen müssen die erforderlichen Qualifikationsanforderungen nach der „Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin“ erfüllen.
 
3.
Die palliative Schmerztherapie sollte bei den Patienten in enger Zusammenarbeit mit den Kollegen und Kolleginnen erfolgen, die die Patienten wegen der Grunderkrankung betreuen.
 
4.
Der Nuklearmediziner sollte an den weiteren Nachuntersuchungen der Patienten beteiligt werden, um eine Qualitätskontrolle zu ermöglichen.
 
5.
Die Entsorgung möglicher radioaktiv-kontaminierter Abfälle nach den entsprechenden Vorschriften ist zu gewährleisten.
 
Vorbereitung des Patienten:
1.
Vor der palliativen Schmerztherapie sollte ein Knochenszintigramm zum Nachweis einer vermehrten Tracerspeicherung in den schmerzhaften Metastasen durchgeführt werden (2 bis 4 Wochen vor der geplanten Therapie).
 
2.
Lokale Knochenmetastasen oder Weichteilmetastasen, die eine Rückenmarkkompression verursachen könnten, sowie bei Metastasen im Schädelbasisbereich, die bei peritumoralem Ödem zu neurologischen Ausfällen führen könnten, oder die auf eine mögliche pathologische Fraktur hinweisen könnten, sollten mit anderen bildgebenden Verfahren kontrolliert werden, um mögliche Komplikationen auszuschließen. Die palliative Schmerztherapie mit Nukliden ist in diesen Fällen nur dann indiziert, wenn gleichzeitig andere schmerzhafte, knochen-szintigraphisch positive Metastasen vorliegen.
 
3.
Grundsätzlich sollte bei den Patienten nicht gleichzeitig oder kurzfristig vor oder nach der palliativen Schmerztherapie eine langwirksame und myelosuppressive Chemotherapie oder eine Großflächenstrahlentherapie durchgeführt werden.
 
4.
Vor der Verabreichung einer Therapiedosis Sr-89 sollte keine Großflächenstrahlentherapie innerhalb der vorangegangenen 2–3 Monate erfolgt sein, um eine kumulative Myelotoxizität durch die externe und interne Strahlenexposition zu vermeiden.
 
5.
Die Zellzahlen eines aktuellen Blutbildes, das innerhalb einer Woche vor der Tracerapplikation durchgeführt wurde, sollte die unter den Kontraindikationen angegebenen Grenzwerte nicht unter- sondern besser überschreiten.
 
6.
Eine gleichzeitig durchgeführte Hormontherapie beim Prostata-Ca ist dann für die nuklearmedizinische palliative Schmerztherapie bedeutungslos, wenn im Knochenszintigramm eine deutliche Speicherung in den Läsionen nachweisbar ist. Knochenschmerzen können sich unter laufender Hormontherapie verschlechtern, während andere Tumorlokalisationen kontrolliert werden. Die Therapie sollte dann nicht unterbrochen werden. Kann die Schmerzsymptomatik bei Skelettmetastasen durch die Hormontherapie nicht beherrscht werden, sollte eine Nuklidtherapie versucht werden.
 
7.
Die palliative Radionuklidtherapie ist indiziert, wenn durch die ossäre Schmerzsymptomatik die Lebensqualität deutlich eingeschränkt und/oder Opiate zur Kontrolle der Symptomatik erforderlich sind.
 
8.
Da bei akuter disseminierter intravaskulärer Koagulopathie unter systemischer Anwendung Beta-emittierender Radiopharmaka-Todesfälle beschrieben sind, muss dies als besonderes Risiko für die palliative Radionuklidtherapie betrachtet werden.
 
9.
Die Injektion des Radiopharmakons soll über einen Venenkatheter oder ein liegendes Infusionsbesteck erfolgen, um eine sichere intravenöse Applikation zu gewährleisten und Infiltrationen zu vermeiden. Diese können zu Radionekrosen führen. Der Injektionszugang sollte mit physiologischer Kochsalzlösung durchgespült werden, um die Gesamtmenge zu applizieren.
 
10.
Bei einer Lebenserwartung kürzer als 2–3 Wochen sollte von dieser Therapie abgesehen werden. Nach Therapie muss im Todesfall entsprechend der gesetzlichen Vorschriften verfahren werden.
 
11.
Die empfohlenen Aktivitäten pro Therapie betragen:
a.
Sr-89-Chlorid bis 150 MBq (1,5–2,2 MBq/kg KG)
 
b.
Sm-153-EDTMP 37 MBq/kg Körpergewicht
 
c.
Eine individuelle Dosisanpassung bei Blutbildveränderungen, diffusen Metastasierungen oder blutbild-beeinflussenden Begleittherapien ist möglich. Ausreichende Daten liegen allerdings bisher nicht vor.
 
 
12.
Eine erneute Therapie sollte mit Sr-89-Chlorid frühestens nach 12 Wochen, nach Sm-153-EDTMP frühestens nach 6 Wochen erfolgen. Die Ansprechrate liegt bei der Zweittherapie nach Therapieversagen nach Ersttherapie bei etwa 50 %.
 
Anweisungen für die Patienten:
Der Patient sollte darüber informiert werden, dass
1.
in etwa 70 % mit einer Besserung der Schmerzsymptomatik gerechnet werden kann, eine völlige Schmerzfreiheit aber eher selten ist.
 
2.
es sich nicht um eine kurative, sondern eine palliative Maßnahme handelt, auch wenn einzelne Tumorzellen vernichtet werden können.
 
3.
Nebenwirkungen bekannt sind. Der Patient muss über die häufigsten Nebenwirkungen aufgeklärt werden:
a.
Überschießende Schmerzreaktion in den ersten zwei Tagen nach der Injektion. Diese Reaktion in der zweiten Woche ist ungewöhnlich.
 
b.
Absinken der Leukozyten und Thrombozyten um 30–70 % des Ausgangswertes, teilweise sogar ausgeprägter. Damit ist eine erhöhte Infektionsgefahr oder eine Blutungsgefahr mit der Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen verbunden. Eine Knochenmarkverdrängung durch Tumorgewebe, Chemotherapie, externe Strahlentherapie sowie systemische Radionuklidtherapie können additive Wirkung auf das blutbildende Knochenmark haben. Das gleichzeitige Vorhandensein von zwei oder mehr Risikofaktoren dieser Art erhöht die Möglichkeit einer Myelodepression.
 
 
4.
eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten mit Bestätigung über Aufklärung über Wirkung, den möglichen Wirkungseintritt (1–3 Wochen nach Injektion des Tracers) und Nebenwirkungen der Behandlung muss vorliegen. Die gesetzlichen Bestimmungen müssen vom Patienten befolgt werden.
 
Dokumentation:
Nach der Injektion von Sm-153-EDTMP sollte ein Ganzkörperszintigramm (6 oder besser 24 Stunden nach Applikation des Tracers) zur Dokumentation der Tracerverteilung angefertigt werden.
Interpretation und Befundbericht:
1.
Der Befundbericht an den überweisenden Kollegen muss die relevanten Angaben zum Patienten, die durchgeführte Therapie sowie die erforderlichen Kontrolluntersuchungen enthalten. Auf die Blutbildkontrollen, 1–2 Wochen nach Tracerapplikation beginnend, in 1–2 Wochenabstand bis 6 Wochen bei Injektion von Sm-153-EDTMP bzw. 12–16 Wochen nach Injektion von Sr-89-Chlorid muss hingewiesen werden. Der die Therapie durchführende Arzt sollte nach Möglichkeit die Blutbildkontrollen durchführen oder aber die Ergebnisse mitgeteilt bekommen.
 
2.
Der überweisende Arzt soll darauf hingewiesen werden, dass eine Besserung der Schmerzsymptomatik erst nach 1–3 Wochen zu erwarten ist.
 
3.
Etwa 50 % der Patienten, die auf die erste Injektion nicht reagiert haben, können von einem zweiten Therapieversuch profitieren. Eine Mehrfachtherapie kann mit Samarium-153-EDTMP etwa 6 Wochen, mit Strontium-89-Chlorid etwa 4–6 Monate nach vorangegangener Therapie erfolgen, wenn das Blutbild normale Werte aufweist.
 

Radium-223-Chlorid

Ein weiteres Radionuklid, das Radium-223-Chlorid (Alpharadin), wurde bereits von der FDA (Food and Drug Administration) in den USA im Mai 2013 zugelassen, die Zulassung für Europa erfolgte im November 2013.
Bei Radium-223 handelt es sich um einen reinen Alphastrahler, der bei einer Halbwertszeit von 11,4 Tagen nur eine Penetrationstiefe von 0,1 mm aufweist. Somit besteht vermutlich gegenüber den Betastrahlern eine geringere Schädigung des Knochenmarks.
Im Rahmen der Zulassungsstudie konnte neben der Verlängerung des Zeitintervalls bis zum Auftreten skelettrelevanter Ereignisse erstmals eine Verbesserung des Gesamtüberlebens für das Radioisotop gegenüber Placebo (14,9 gegenüber 11,3 Monaten) bei Patienten mit ossär metastasiertem Prostatakarzinom nach Chemotherapie gezeigt werden.

Anwendung

Primär wurde Radium-223 für Patienten mit ossär metastasiertem Prostatakarzinom, die bereits eine Docetaxel-haltige Chemotherapie erhalten haben oder hierfür nicht in Frage kommen, zugelassen. Nach einer Studie zur Kombinationstherapie mit Abiraterone (ERA 223, Smith et al. 2019), die keine Verbesserung im skeletal event-freien Überleben erbrachte, aber eine erhöhte Frakturgefahr in der Kombination dieser Medikamente aufzeigte, wurde der Zulassungstext durch die European Medicines Agency (EMA) angepasst. Demzufolge hat Radium-223 Xofigo seine Zulassung aktuell als Monotherapie oder in Kombination mit einem LHRH-Analogon zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen, bei denen die Erkrankung nach Erhalt von mindestens zwei vorausgehenden systemischen Therapielinien zur Behandlung des mCRPC (außer LHRH-Analoga) fortschreitet, oder für die keine andere verfügbare systemische mCRPC-Therapie geeignet ist.

Dosierung und Vorgehen

55 kBq/kg Körpergewicht intravenös alle 4 Wochen.
Bezüglich des Patientenmanagements, den Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Kontrollen gelten die oben genannten Punkte analog zu den anderen Radioisotopen (Abschn. 4.2).

Bemerkung

Aufgrund der Zulassungsveränderung zu dieser Substanz, basierend auf den Daten der ERA 223-Studie, nimmt Radium 223 in der Therapiesequenz nur noch einen untergeordneten Stellenwert ein. Radium 223 sollte jedoch entsprechend den Leitlinien (S3Leitlinie 2021; EAU Guidelines 2022; NCCN-Guidelines 2022) weiterhin bei Patienten insbesondere mit einer alleinigen ossären Metastasierung unter Beachtung des Zulassungstextes und der Studiendaten als Therapiemöglichkeit berücksichtigt werden.

Zusammenfassung

  • Bisphosphonate, Denosumab und die aufgeführten Radioisotope sind fester Bestandteil der uroonkologischen Therapie bei ossärer Metastasierung oder tumorinduzierter Hyperkalzämie.
  • Neben knochenprotektiver Wirkung mit Einflüssen auf skelettrelevante Ereignisse, wie z. B. pathologische Frakturen, und auf die Lebensqualität der Patienten ist auch ein direkter Einfluss auf den jeweiligen Tumor für einige Substanzen nachweisbar.
  • Bei regelhafter Indikationsstellung, sinnvoller Auswahl des Präparats unter Berücksichtigung von Komorbiditäten, prophylaktischen Maßnahmen und Therapiemonitoring ist eine komplikationsarme Anwendung der knochenprotektiven Substanzen möglich.
Literatur
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