Die Urologie
Autoren
J. Heinzelbecker

Therapie der testikulären intraepithelialen Neoplasie

Die testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN) ist die gemeinsame Präkursorläsion der testikulären Keimzelltumoren. Bei etwa 5 % der Hodentumorpatienten findet sich zum Zeitpunkt der Diagnose ein TIN-Befund der Gegenseite. Im Zeitraum von 5 Jahren wird aus ca. 50 % der TIN-Fälle ein invasiver Keimzelltumor. Die Durchführung einer Hodenbiopsie der Gegenseite beim testikulären Keimzelltumor zur Diagnose der TIN wird kontrovers diskutiert. Gegenwärtig erscheint ein risikoadaptierter Ansatz am zielführendsten. Zur Behandlung der TIN kommen prinzipiell die Therapiealternativen inguinale Orchiektomie, Bestrahlung, aktive Überwachung und Chemotherapie in Frage.
Zur Behandlung der TIN kommen prinzipiell die Therapiealternativen Bestrahlung, aktive Überwachung, inguinale Orchiektomie und Chemotherapie in Frage. Die Wahl der Therapie richtet sich vor dem Hintergrund der Biologie der TIN nach der individueller Situation des Patienten.

Ätiologie der testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN)

Die testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN) ist die Präkusorläsion aller testikulären Keimzelltumoren mit Ausnahme des spermatozytären Seminoms und entsteht durch die verzögerte Reifung der primordialen Keimzellen bzw. Gonozyten (Kap. Hodentumor: Molekular- und tumorbiologische Charakteristika). Sowohl die TIN als auch die testikulären Keimzelltumoren sind mit dem testikulären Dysgenesiesyndrom (TDS) assoziiert, so dass Sub- bzw. Infertilität, Kryptorchismus und Hypospadien gehäuft auftreten (Skakkebaek et al. 2003). In der englischsprachigen Literatur wird die TIN häufig als Carcinoma in situ (CIS) bezeichnet, was aufgrund ihres epithelialen Ursprungs jedoch strenggenommen nicht korrekt ist. Neben diesen Begrifflichkeiten findet sich darüber hinaus auch die Bezeichnung intratubuläre Keimzellneoplasie („intratubular germ cell neoplasia unclassified (IGCNU)).
Bei etwa 5 % der Patienten mit einem testikulären Keimzelltumor findet sich zum Zeitpunkt der Diagnose eine TIN der Gegenseite (Dieckmann et al. 2013). Bei Patienten mit einem extragonadalen Keimzelltumor liegt in 30–40 % der Fälle ein uni- oder bilateraler TIN-Befund vor (Fosså et al. 2003). Innerhalb von 5 Jahren entwickelt sich aus ca. 50 % der TIN-Diagnosen ein invasiver testikulärer Keimzelltumor, innerhalb von 7 Jahren sind es etwa 70 % und im weiteren Verlauf wird vermutlich aus jeder TIN ein invasiver Keimzelltumor (Skakkebaek et al. 1987).
Die TIN-Zellen befinden sich auf der Basalzellmembran der Hodenkanälchen. Sie sind größer als die Spermatogonien und besitzen einen großen Zellkern (Abb. 1). Ihr Zytoplasma ist glykogenreich und enthält das Enzym plazentare alkalische Phosphatase (PLAP). Zur histopathologischen Diagnose der TIN wird neben der morphologischen Betrachtung die Durchführung einer Immunhistochemie mit PLAP oder D2-40 empfohlen. In unklaren Fällen kommt auch dem Stammzellmarker OCT3/4 eine besondere Bedeutung zu, der spezifisch beim Vorliegen einer TIN oder eines invasiven Keimzelltumors exprimiert wird. Hierbei muss jedoch beachtet werden, dass bei Asservierung in Bouin- oder Stieve-Lösung ein Nachweis von OCT3/4 falsch-negativ ausfallen kann (Oosterhuis et al. 2011).

Diagnostik

Die Diagnose einer TIN ist prinzipiell in unterschiedlichen Szenarien denkbar:
  • im Rahmen einer Biopsie der Gegenseite bei einem testikulären Keimzelltumor,
  • im Rahmen einer beiderseitigen Biopsie bei einem extragonadalen Keimzelltumor,
  • im Rahmen einer beiderseitigen Biopsie aufgrund einer Infertilität,
  • im Rahmen der Abklärung einer Microlithiasis testis bei gleichzeitig vorhandenen Risikofaktoren.

Kontroverse in Bezug auf die Hodenbiopsie

Seit langer Zeit gibt es bei Hodentumorpatienten eine Kontroverse in Bezug auf eine Routine-Biopsie des Gegenhodens im Rahmen der inguinalen Orchiektomie oder der Durchführung einer solchen Biopsie nur bei Vorliegen einer Risikokonstellation der betreffenden Patienten (Dieckmann et al. 2011; Heidenreich 2009). Diese Kontroverse begründet sich vor allem durch die niedrige Inzidenz der TIN und des metachronen Hodentumors, den umstrittenen Krankheitswert der TIN und das niedrige klinische Stadium, in dem sich metachrone Hodentumoren bei Diagnose zumeist befinden (Albers et al. 2011). In wenigen Ländern, wie Deutschland, Dänemark und Österreich, wird im Rahmen der inguinalen Orchiektomie zur Behandlung eines testikulären Keimzelltumors häufig routinemäßig eine kontralaterale Biopsie des Gegenhodens durchgeführt. International stellt dieses Vorgehen jedoch die Ausnahme dar. Eine kürzlich veröffentlichte Studie aus Dänemark zum Nutzen der einfachen Routine-Biopsie zur Risikoreduktion eines metachronen Hodentumors etwa konnte keinen signifikanten Vorteil gegenüber einem nicht gescreenten Kollektiv zeigen (Kier et al. 2014). Verschiedene Leitlinien, wie etwa die der European Association of Urology (EAU) empfehlen die Durchführung einer Biopsie nur bei Vorliegen verschiedener Risikofaktoren für die TIN (Albers et al. 2011).
Risikofaktoren für das Vorliegen einer TIN (nach bei Vorliegen eines kontralateralen testikulären Keimzelltumors (Albers et al. 2011)
  • Hodenatrophie (Volumen <12 ml)
  • Alter <40 Jahre
  • Kryptorchismus in der Eigenanamnese
  • Eingeschränkte Spermatogenese (Johnson Score 1–3)

Technik der Hodenbiopsie

Lange Zeit ging man davon aus, dass die TIN ubiquitär über den Hoden verteilt ist (Skakkebaek et al. 1987). Heute weiß man jedoch, dass dies nicht der Fall ist und dementsprechend die Doppelbiopsie in der Diagnostik der TIN einen Mehrwert gegenüber der Einfachbiopsie bietet. Nur in atrophen, kleinen Hoden ist eine Einfachbiopsie ausreichend. Je nach Biopsieart liegt die Rate falsch-negativer Ergebnisse bei etwa 0,1–1 % (Dieckmann et al. 2011).
Die Hodenbiopsie sollte am kraniolateralen Pol des Hodens durchgeführt werden, da hier eine Verletzung der arterielle Gefäße, die sich im Bereich des Hodenunterpols befinden, am unwahrscheinlichsten ist. Dabei sollte optimalerweise ein 3–4 mm großes Hodenparenchymstück entfernt und vorsichtig asserviert werden. Im Anschluss daran sollte die Biopsie in Bouin- oder Stieve-Lösung konserviert werden, da eine Aufbewahrung in Formalin zum Schrumpfen der Zellen führt und eine adäquate Aufbereitung mühsam macht (Dieckmann et al. 2011).

Microlithiasis testis (MT)

Häufig wird bei der Diagnose einer Microlithiasis testis (MT) im Ultraschallbild eine TIN oder ein invasiver Hodentumor assoziiert. Fest steht, dass die MT mit beiden assoziiert sein kann, dass eine TIN aber auch unabhängig von einer MT auftritt.
Als MT werden alle hyperechogenen Areale kleiner als 3 mm ohne Schallschatten im Rahmen einer Ultraschalluntersuchung des Hodens bezeichnet, die sich im normalen Hodenparenchym zeigen. Die genaue Ätiologie der MT ist unklar, jedoch geht man davon aus, dass die für das Ultraschallbild verantwortlichen kalzifizierten Ablagerungen innerhalb der Hodenkanälchen ihren Ursprung in abgelösten degenerierten intratubulären Zellen haben, die von den Sertoli-Zellen nicht phagozytiert werden können. Die Ablagerungen selbst bestehen aus Hydroxyapatit (Van Casteren et al. 2009).
Die Prävalenz der MT liegt in einem Kollektiv gesunder Patienten zwischen 2 und 6 % (Van Casteren et al. 2009). Von diesen entwickelt etwa 1 % innerhalb von 5 Jahren einen Hodentumor (DeCastro et al. 2008). Die Assoziation mit einem testikulären Keimzelltumor variiert je nach Patientenkollektiv zwischen 6 und 54 %. Bei Vorliegen einer beiderseitigen MT findet sich in bis zu 20 % der Fälle eine TIN. Am wahrscheinlichsten ist, dass die MT wie die TIN Teil des testikulären Dysgenesiesyndroms (TDS) ist. Eine Biopsie ist nur bei Vorliegen einer Risikokonstellation indiziert. Bei Patienten über 50 Jahre wird generell keine Biopsie empfohlen. Zu den Risikofaktoren für das Vorliegen einer TIN bzw. eines Hodentumors gehören die Infertilität, die bilaterale Microlithiasis testis, der Kryptorchismus, der atrophe Hoden und ein kontralateraler Hodentumor in der Anamnese. Bei Fehlen dieser Risikokonstellation wird die Selbstuntersuchung durch den Patienten empfohlen. Explizit wird von einer routinemäßigen Ultraschallkontrolle abgeraten, da diese keinen zusätzlichen Mehrwert bietet (Van Casteren et al. 2009).
Hodenbiopsie bei Microlithiasis testis (nach Van Casteren et al. 2009)
  • Patient <50 Jahre
und
  • Infertilität
  • Bilaterale Microlithiasis testis
  • Kryptorchismus
  • Atropher Hoden
  • Kontralateraler Hodentumor

Therapie der TIN

Prinzipiell kommen zur Behandlung der TIN die Therapiealternativen Radiotherapie, aktive Überwachung, inguinale Orchiektomie und Chemotherapie in Frage. Diese unterschiedlichen Behandlungsalternativen müssen sorgfältig gemeinsam mit dem Patienten vor dem Hintergrund der Biologie der TIN gegeneinander abgewogen werden. So entwickelt sich innerhalb von 5 Jahren aus 50 % der TIN-Diagnosen ein invasiver Keimzelltumor (Skakkebaek et al. 1987).

Radiotherapie

Bei der Diagnose einer TIN im Gegenhoden eines Hodentumorpatienten ist die Bestrahlung die Therapie der Wahl. Die lokale Radiotherapie erfolgt mit 16–20 Gy, wobei eine niedrigere Strahlendosis zu einer geringeren Hypogonadismusrate führt. Bisher gibt es keine ausreichende Studienlage zur Äquieffektivität der Strahlendosen. Das Versagen der Radiotherapie liegt bei ca. 2,5 % und ist am ehesten durch die primäre Strahlenresistenz der TIN-Zellen verursacht (Dieckmann et al. 2013).
Durch die Radiotherapie werden neben den TIN-Zellen auch die Keimzellen abgetötet. Somit resultiert die Radiotherapie obligat in einer Infertilität. Hierbei muss berücksichtigt werden, dass die TIN Teil des testikulären Dysgenesiesyndroms ist (Skakkebaek et al. 2003). Somit liegt bei TIN-Patienten häufig bereits vor der Bestrahlung eine Infertilität vor. Während der Radiotherapie bleiben gleichzeitig die Sertoli- und Leydig-Zellen erhalten, auch wenn ihre Funktionalität eingeschränkt sein kann. Dennoch besteht neben der Infertilität bei etwa 30 % der Patienten nach Strahlentherapie ein dosisabhängiger Hypogonadismus. Auch hier muss beachtet werden, dass die TIN im Rahmen des TDS per se mit einem Hypogonadismus assoziiert sein kann (Dieckmann et al. 2013).

Aktive Überwachung

Bei bestimmten TIN-Patienten kann die aktive Überwachung eine gute Alternative zur Bestrahlung oder inguinalen Orchiektomie sein. Dies erscheint insbesondere relevant für fertile TIN-Patienten, die noch einen Kinderwunsch haben und eine gute Compliance aufweisen. Der Krankheitsverlauf der TIN mit der Entwicklung eines invasiven Tumors in 50 % der Fälle innerhalb von 5 Jahren rechtfertigt diesen Ansatz. Sobald ein Kind geboren wurde bzw. kein Kinderwunsch mehr besteht, muss eine aktive Therapie jedoch erneut diskutiert werden. Zudem ist eine sorgfältige Aufklärung der Patienten obligat, da bei Auftreten eines invasiven Hodentumors die inguinale Orchiektomie oder alternativ die organerhaltende Operation mit anschließender adjuvanter Radiatio, unumgänglich sind und damit neben der Fertilität auch die endokrine Funktion des Hodens verloren geht bzw. weiter kompromittiert wird (Giannarini et al. 2010).

Inguinale Orchiektomie

Kommt es unabhängig vom Vorliegen eines testikulären Keimzelltumors, etwa bei einer Routinebiopsie im Rahmen der Infertilitätsdiagnostik oder beim Vorliegen eines extragonadalen Keimzelltumors, zur Diagnose einer einseitigen TIN, so muss mit dem Patienten die inguinale Orchiektomie vor dem Hintergrund des weiteren Verlaufs der TIN diskutiert werden, da eine Radiatio den gesunden Hoden durch die Streustrahlung schädigen könnte (Mortensen et al. 2011). Alternativ zur inguinalen Orchiektomie kann eine aktive Überwachung unter Berücksichtigung der Tumorbiologie der TIN erfolgen (Dieckmann et al. 2013). Liegt eine beidseitige TIN vor, ist die Bestrahlung zu bevorzugen, alternativ kann auch hier eine aktive Überwachung diskutiert werden.

Chemotherapie

Die Chemotherapie ist verglichen mit der Radiotherapie deutlich weniger effektiv in der Behandlung der TIN. Nach Chemotherapie wurde eine Persistenz der TIN abhängig von der Zykluszahl und Chemotherapiedosis in 24–50 % der Fälle beschrieben. Darüber hinaus ist insbesondere Carboplatin ungeeignet, die TIN effektiv zu heilen (Dieckmann et al. 2013). Somit erscheint es sinnvoll, Patienten, die eine Niedrigdosis-Chemotherapie bekommen, zusätzlich einer kurativen Therapie zu unterziehen. Bei Patienten, die mehr als 2 Zyklen Chemotherapie erhalten, sollte sich das weitere Procedere nach dem Ergebnis einer Re-Biopsie richten (Dieckmann et al. 2013).

Nachsorge

Etwa ein Jahr nach einer Bestrahlung sollte eine Re-Biopsie erfolgen (Mortensen et al. 2011). Auch nach einer Chemotherapie mit mehr als 2 Zyklen wird eine Re-Biopsie empfohlen (Dieckmann et al. 2013). Dabei muss beachtet werden, dass die Falsch-negativ-Rate auf bis zu 13 % ansteigen kann, im Gegensatz zu einer Falsch-negativ-Rate von etwa 0,1–1 % nach Hodenbiopsie bei therapienaiven Patienten (Dieckmann et al. 2013). Darüber hinaus ist ein regelmäßiges Follow-up indiziert, z. B. im Sinne einer jährlichen Ultraschalluntersuchung des betroffenen Hodens bzw. im Rahmen der Nachsorge eines testikulären Keimzelltumors (Mortensen et al. 2011).

Zusammenfassung

  • Testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN): gemeinsame Präkursorläsion der testikulären Keimzelltumoren.
  • Synonyme: Carcinoma in situ (CIS) des Hodens (vor allem englischer Sprachraum), intratubuläre Keimzellneoplasie = „intratubular germ cell neoplasia unclassified“ (IGCNU).
  • In ca. 50 % der Fälle Entwicklung eines invasiven Keimzelltumors innerhalb von 5 Jahren.
  • Bei etwa 5 % der Hodentumorpatienten gleichzeitig TIN-Befund des Gegenhodens.
  • Assoziation der TIN mit dem testikulären Dysgenesiesyndrom (TDS).
  • Immunhistochemischer Nachweis mit PLAP, D2-40, OCT3/4.
  • TIN-Risikofaktoren bei Vorliegen eines kontralateralen testikulären Keimzelltumors: Hodenatrophie, Alter <40 Jahre, Kryptorchismus und Sub-/Infertilität.
  • Doppelbiopsie bietet diagnostischen Mehrwert. Entnahme am kraniolateralen Hodenpol.
  • Microlithiasis testis (MT): Assoziation sowohl mit TIN als auch mit testikulärem Keimzelltumor, am wahrscheinlichsten weil beide Teil des TDS sind.
  • Biopsie der MT nur bei Risikokonstellation indiziert: Patient <50 Jahre und Infertilität, bilaterale MT, Kryptorchismus, atropher Hoden oder kontralateraler Hodentumor.
  • Bei Hodentumorpatienten mit Diagnose einer TIN des Gegenhodens: Bestrahlung Therapie der Wahl. Alternative Therapieoptionen nach individuellem Profil: aktive Überwachung, inguinale Orchiektomie und Chemotherapie.
  • Follow-up: Re-Biopsie ein Jahr nach Bestrahlung und >2 Zyklen Chemotherapie, jährliche Ultraschalluntersuchung bzw. im Rahmen der Hodentumornachsorge.
Literatur
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