Therapie der Keimzellneoplasie in situ

Seit langer Zeit gibt es beim testikulären Keimzelltumor eine Kontroverse in Bezug auf eine Routine-Biopsie des Gegenhodens im Rahmen der inguinalen Orchiektomie (Dieckmann et al. 2011; Heidenreich 2009). Diese Kontroverse begründet sich vor Allem durch die niedrige Inzidenz der GCNIS und des metachronen Hodentumors, dem umstrittenen Krankheitswert der GCNIS und dem niedrigen klinischen Stadium in dem sich metachrone Hodentumore bei Diagnose zumeist befinden. Eine landesweit durchgeführte, populationsbasierte, retrospektive Studie aus Dänemark zum Nutzen der Routine-Biopsie zur Risikoreduktion eines metachronen Hodentumors konnte keinen signifikanten Vorteil gegenüber einem nicht gescreenten Kollektiv zeigen (Kier et al. 2014). Verschiedene Leitlinien, darunter auch die deutsche S3 Leitlinie empfehlen die Durchführung einer Biopsie nur bei Vorliegen von Risikofaktoren (Laguna et al. 2020, 2020).

Lange Zeit ging man davon aus, dass die GCNIS ubiquitär über den Hoden verteilt vorliegt, weiß jedoch heute, dass dies nicht der Fall ist. Die Doppelbiopsie mit einer falsch-negativ Rate von 0,1–1 % bietet eine höhere diagnostische Sicherheit gegenüber der Einfachbiopsie und sollte entsprechend durchgeführt werden (Dieckmann et al. 2011).

Die Hodenbiopsie sollte am kraniolateralen Hodenpol erfolgen, da hier eine Verletzung der arteriellen Gefäße, die sich im Bereich des Hodenunterpols befinden, am unwahrscheinlichsten ist. Dabei sollte optimalerweise ein 3–4 mm großes Hodenparenchymstück entfernt und vorsichtig aserviert werden. Eine Fixierung in Bouin’scher oder Stieve'scher Lösung ist in der Regel nicht mehr notwendig, da eine GCNIS heute überwiegend immunhistochemisch nachgewiesen wird (Dieckmann et al. 2011, 2020).

Häufig wird eine Microlithiasis Testis im Ultraschallbild mit einer GCNIS oder einem invasiven Hodentumor assoziiert. Fest steht, dass die Microlithiasis mit beiden assoziiert sein kann, dass eine GCNIS oder ein invasiver Hodentumor aber auch unabhängig von einer Microlithiasis auftreten.

Als Microlithiasis Testis werden im Hodenultraschall alle hyperechogenen Areale im normalen Hodenparenchym kleiner als 3 mm ohne Schallschatten bezeichnet. Die genaue Ätiologie ist unklar, jedoch geht man davon aus, dass die für das Ultraschallbild verantwortlichen kalzifizierten Ablagerung innerhalb der Hodenkanälchen ihren Ursprung in abgelösten degenerierten intra-tubulären Zellen haben, die von den Sertoli-Zellen nicht phagozytiert werden können. Die Ablagerungen selbst bestehen aus Hydroxyapatit (van Casteren et al. 2009).

Die Prävalenz der Microlithiasis liegt in einem Kollektiv gesunder Patienten zwischen 2 und 6 % (van Casteren et al. 2009). Von diesen entwickelt etwa 1 % innerhalb von 5 Jahren einen Hodentumor (DeCastro et al. 2008). Die Assoziation mit einem testikulären Keimzelltumor variiert je nach Patientenkollektiv zwischen 6 und 54 %. Bei beidseitigem Vorliegen findet sich in bis zu 20 % der Fälle eine GCNIS. Am wahrscheinlichsten ist, dass die Microlithiasis Testis wie die GCNIS Teil des testikulären Dysgenesiesyndroms (TDS) ist. Eine Biopsie ist nur bei Vorliegen einer Risikokonstellation indiziert. Bei Patienten über 50 Jahren wird generell keine Biopsie empfohlen. Zu den Risikofaktoren für das Vorliegen einer GCNIS bzw. eines Hodentumors gehören die Infertilität, die bilaterale Microlithiasis testis, der Kryptorchismus, der atrophe Hoden und ein kontralateraler Hodentumor in der Anamnese. Bei Fehlen dieser Risikokonstellation wird die Selbstuntersuchung durch den Patienten empfohlen. Explizit wird von einer routinemäßigen Ultraschallkontrolle abgeraten, da diese keinen zusätzlichen Mehrwert bietet (van Casteren et al. 2009).

Bei der Diagnose einer GCNIS im Gegenhoden eines Hodentumorpatienten führt die Bestrahlung mit 18–20 Gy in über 95 % der Fälle zu einer Eradikation der GCNIS (2020). Bisher gibt es keine ausreichende Studienlage zur Äquieffektivität der Strahlendosen.

Durch die Radiotherapie werden neben den GCNIS Zellen auch die Keimzellen zerstört. Somit resultiert aus der Radiotherapie obligat die Infertilität. Dabei muss jedoch berücksichtig werden, dass bei GCNIS-Patienten, im Rahmen des testikulären Dysgenesiesyndroms (TDS), häufig bereits vor der Bestrahlung eine Infertilität vorliegt. Während der Radiotherapie bleiben die Sertoli- und Leydig-Zellen erhalten. Ihre Funktionalität kann jedoch eingeschränkt sein, sodass bei etwa 30 % der Patienten nach Strahlentherapie ein dosisabhängiger Hypogonadismus entsteht (Dieckmann et al. 2013).

Bei bestimmten GCNIS-Patienten kann die Überwachung eine gute Alternative zur Bestrahlung oder inguinalen Orchiektomie sein. Dies erscheint insbesondere relevant für fertile GCNIS-Patienten, die noch einen aktiven Kinderwunsch haben und eine gute Compliance aufweisen. Der Krankheitsverlauf der GCNIS mit der Entwicklung eines invasiven Tumors in 50 % der Fälle innerhalb von fünf Jahren rechtfertigt diesen Ansatz. Sobald kein aktiver Kinderwunsch mehr besteht sollte eine aktive Therapie jedoch erneut diskutiert werden.

Prinzipiell stellt auch die inguinale Orchiektomie eine mögliche Therapie der GCNIS dar. Diese sollte jedoch, insbesondere bei Patienten mit GCNIS im Einzelhoden, speziellen Fällen vorbehalten bleiben, wie etwa einem bereits stark atrophierten Hoden, chronischen Schmerzzuständen oder einem bereits therapiebedürftigen Hypogonadismus. Auch ein sehr ängstlicher Patient kann ein Kandidat für eine inguinale Orchiektomie sein.

Kommt es unabhängig vom Vorliegen eines testikulären Keimzelltumors, etwa bei einer Routinebiopsie im Rahmen der Infertilitätsdiagnostik oder beim Vorliegen eines extragonadalen Keimzelltumors, zur Diagnose einer einseitigen GCNIS so sollten mit dem Patienten die beiden Therapiealternativen inguinalen Orchiektomie versus Überwachung diskutiert werden. Eine Radiotherapie in diesem Szenario würde auch den gesunden Hoden durch die Streustrahlung schädigen (Mortensen et al. 2011). Liegt eine beidseitige GCNIS vor ist die Radiotherapie zu bevorzugen, alternativ kann auch hier eine Überwachung erfolgen.

Die Chemotherapie ist verglichen mit der Radiotherapie deutlich weniger effektiv in der Behandlung der GCNIS. Nach Chemotherapie wurde eine Persistenz der GCNIS abhängig von der Zykluszahl und Chemotherapiedosis in 24–50 % der Fälle beschrieben. Wünscht der Patient die Sicherung der Diagnose nach Chemotherapie, so sollte eine Kontroll-Biopsie frühestens zwei Jahre nach Ende der Chemotherapie durchgeführt werden. Darüber hinaus ist insbesondere Carboplatin ungeeignet die GCNIS effektiv zu heilen (Dieckmann et al. 2013). Somit erscheint es sinnvoll für Patienten, die eine niedrig-Dosis Chemotherapie bekommen zusätzlich eine kurative Therapie der GCNIS in Betracht zu ziehen.