Die Urologie
Autoren
David Pfister, H. Schmelz und A. Heidenreich

Therapie des metastasierten Hodentumors

Sowohl Seminome als auch nichtseminomatöse Keimzelltumoren können auch im weit fortgeschrittenen Tumorstadium durch Einleitung einer standardisierten Chemotherapie in einem großen Prozentsatz geheilt werden. Das Seminom als strahlensensibler Tumor kann in den frühen Tumorstadien (klinisches Stadium < IIc) einer Strahlentherapie zugeführt werden. Insgesamt bedarf es bei der Therapie der Hodentumoren einer ausgewiesenen Expertise sowohl in der Systemtherapie als auch in der nachfolgenden chirurgischen Therapie. Eine nicht adäquat durchgeführte Therapie führt zu einem signifikant schlechteren onkologischen Outcome der Patienten und sollte demzufolge nur in erfahrenen Zentren im Rahmen eines interdisziplinären Settings durchgeführt werden.

Therapie des nichtseminomatösen Keimzelltumors im klinischen Stadium IIa/IIb

Im Gegensatz zum Seminom haben die nichtseminomatösen Keimzelltumoren eine intrinsische, primäre Strahlenresistenz. Somit entfällt die Strahlentherapie als Alternative zur Chemotherapie. Als Standardtherapie hat sich eine Chemotherapie nach dem PEB-Schema – Cisplatin, Etoposid und Bleomycin – mit 3–4 Zyklen in einem 21-Tage-Rhythmus durchgesetzt (Krege et al. 2008)(Albers et al. 2013)(Beyer et al. 2012).

Stadium IIa/b

Im Stadium IIa/b kann bei gut selektierten Patienten mit negativen Tumormarkern eine primäre retroperitoneale, nervschonende Lymphadenektomie (RLA) oder eine aktive Surveillance mit kurzfristiger bildgebender Kontrolle angeboten werden.
Hintergedanke einer nervschonenden RLA ist das Vorhandensein eines Teratoms, welches durch eine primäre Strahlen- und Chemotherapieresistenz charakterisiert ist und nur operativ angegangen werden kann. Zudem liegt ein Overstaging in 20 % der Fälle vor mit einer Übertherapie im Falle einer systemischen Chemotherapie. Gerade im klinischen Stadium IIa ist die nervschonende RLA ein hervorragendes nebenwirkungsarmes Stagingverfahren mit gleichzeitig kurativem Ziel. Andererseits konnte in einer randomisierten Phase III Studie im adjuvanten Setting eine erhöhte Rate an Rezidiven bei retroperitonealer Lymphadenektomie im Vergleich zu einer adjuvanten Chemotherapie mit einem Zykleus PEB gezeigt werden. Die Operation im Stadium IIa/b sollte lediglich in Ausnahmefðllen erfolgen. Eine weiterführende systemische Chemotherapie mit 2 Zyklen PEB ist nur bei positivem Lymphknotenbefund mit ungünstigen Prognosefaktoren durchzuführen. Das Rezidivrisiko bei günstiger Konstellation, Lymphknotendurchmesser <2 cm, weniger als 3 positiven Lymphknoten und fehlendem extranodalen Tumorwachstum hat ein Rezidivrisiko von weniger als 15 %, so dass nicht bei allen Patienten eine adjuvante Chemotherapie erforderlich ist (Pizzocaro und Monfardini 1994)(Weißbach et al. 2000). Während sich eine primäre Chemotherapie und eine primäre RLA in den Heilungsraten nicht unterscheiden (Williams et al. 1987), gibt es signifikante Unterschiede in den zu erwartenden therapieassoziierten Nebenwirkungen (Weißbach et al. 2000).
Patienten mit einer aktiven Überwachungsstrategie müssen einen Tumormarker-negativen Lymphknotenbefund aufweisen, andererseits wäre die Therapie der Wahl entsprechend den Empfehlungen der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) 3–4 Zyklen PEB analog zum Risikoprofil. In der aktiven Überwachung ist eine CT-Kontrolle in 6 Wochen durchzuführen. Im Falle eines Lymphknotenregresses ist die Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung gering, und es kann eine Surveillance-Strategie weiterverfolgt werden. Prinzipiell liegen die gleichen Therapiemöglichkeiten wie in einem klinischen Stadium I vor. Mit dem Patienten müssen demzufolge die möglichen Risikofaktoren wie Gefäßinvasion und das damit verbundene Risiko eines Rezidivs innerhalb der kommenden 2 Jahre diskutiert und die Therapieoptionen mit adjuvantem 1 Zyklus PEB versus 2 Zyklen PEB und eine aktive Überwachung mit einem Rezidivrisiko bis 50 % mit einer dann intensivierten Chemotherapie mit 3 Zyklen PEB besprochen werden.

Nervschonende Technik

Die primäre nervschonende RPLAD wird in der Regel über eine mediane Laparotomie mit einer Linksumschneidung des Nabels durchgeführt. Die entscheidenden sympathischen Nervenfasern für den Erhalt der Ejakulation finden ihren Ursprung aus dem sympathischen Grenzstrang Höhe T2–L4, insbesondere aus T12 und L3 paraaortal und vereinigen sich präaortal zum Plexus hypogastricus auf Höhe der A. mesenterica inferior. Für eine adäquate Nervschonung ist eine exakte Darstellung des Retroperitoneums und der Resektionsgrenzen erforderlich. Patienten, bei denen initial der Verdacht auf eine Metastasierung in der kontralateralen Landungszone vorliegt, eignen sich nicht für eine primäre RPLAD. Eine therapieassoziierte Mortalität ist mit <1 % gering. Die Komplikationsrate variiert zwischen 5–25 %. Häufigste Nebenwirkungen betreffen pulmonale Komplikationen, eine passagere Darmpassagestörung und Lymphozelen. Eine für das junge Patientenalter schwerwiegende postoperative Komplikation, die retrograde Ejakulation, kann in nahezu 100 % der Patienten durch ein nervschonendes, modifiziertes Verfahren vermieden werden.

Therapie des metastasierten fortgeschrittenen Keimzelltumors

Chemotherapie als empfohlene Standardtherapie des metastasierten nichtseminomatösen Keimzelltumors

Die Empfehlung bezüglich der Anzahl der durchzuführenden Zyklen orientiert sich am Risikoprofil der IGCCCG-Kriterien (International Germ Cell Collaborative Group 1997). Patienten mit einer guten Prognose erhalten 3 Zyklen PEB (De Wit et al. 2001) (Tab. 1). In seltenen Fällen und bei starken Kontraindikationen gegen Bleomycin (Lungenfunktion) scheint die Applikation von 4 Zyklen Etoposid und Cisplatin (EP, Tab. 1) mit einem gleichen onkologischen Outcome vergesellschaftet zu sein (De Wit et al. 2001). Die Standardtherapie bei intermediärer und schlechter Prognose besteht aus 4 Zyklen PEB (Albers et al. 2013). Die Toxizitäten sind insbesondere hämatotoxischer Natur mit Raten an neutropenem Fieber in bis zu 15 %. Weiterhin werden sensorische Neuropathien und Hörstörungen in nahezu 25 % der Patienten angegeben. Eine prophylaktische Gabe von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren (GCSF) ist nicht indiziert. Nur im Falle einer aufgetretenen Infektion oder einer neutropenen Episode zwischen den Zyklen ist die Indikation für die Gabe eines GCSF gegeben. Als Spätkomplikationen sind persistierende Neuropathien in knapp 30 % der Fälle und Hörstörungen in 15 % zu nennen. Eine renale Schädigung ist mit unter 5 % eher eine seltene Komplikation. Als Spätkomplikationen sind Zweitmalignome insbesondere die akute myeloische Leukämie zu nennen. Zudem besteht ein erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis (Albers et al. 2013).
Tab. 1
Standardchemotherapie der Primärtherapie
Schema
Anzahl der Zyklen
PEB
Cisplatin 20 mg/m2 KOF Tag 1–5
Etoposid 100 mg/m2 KOF Tag 1–5
Bleomycin 30 mg Tag 1, 8, 15
3–4, 21-Tage-Rhythmus
EP
Cisplatin 20 mg/m2 KOF Tag 1–5
Etoposid 100 mg/m2 KOF Tag 1–5
4, 21-Tage-Rhythmus
PEI
Cisplatin 20 mg/m2 Tag 1–5
Ifosfamid 1,2 g/m2 KOF Tag 1–5
Etoposid 100 mg/m2 KOF Tag 1–5
3–4, 21-Tage-Rhythmus
KOF Körperoberfläche
Die Kombinationschemotherapie mit Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (PEI, Tab. 1), hat bei Patienten mit einer schlechten Prognose die gleiche onkologische Effektivität wie die Therapie mit dem PEB-Schema, ist aber mit einer höheren Myelotoxizität vergesellschaftet (Grimison et al. 2010).
Die High-dose-Chemotherapie mit einer autologen Stammzelltransplantation konnte im primären Setting in verschiedenen Studien keinen Vorteil verglichen mit dem PEB-Schema darlegen, so dass der Stellenwert in der primären Therapie noch umstritten ist (De Wit et al. 1999). In der schlechten Prognosegruppe nach den IGCCCG-Kriterien scheint eine Subgruppe mit einem inadäquaten Tumormarkerabfall nach dem 1. Zyklus von einem Switch auf ein High-dose-Regime zu profitieren (Motzer et al. 2007).
In einer randomisierten europäischen Phase-II/III-Studie, EORTC 30983, wurde bei Intermediate-risk-Hodentumorpatienten das standardisierte Schema BEP mit einer Erweiterung durch Paclitaxel (T-BEP) verglichen. Im Falle des intensivierten Schemas wurde zudem ein Granulozyten-koloniestimulierender Faktor zur Senkung der Hämatotoxizität appliziert. Insgesamt konnte eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens nach 3 Jahren zu Gunsten des intensivierten Schemas nachgewiesen werden (79,4 % versus 71,1 %). Die Studie wurde aufgrund einer schlechten Rekrutierung frühzeitig geschlossen und konnte keine signifikante Überlegenheit im primären Endpunkt progressionsfreies 3-Jahres-Überleben darlegen (p = 0,153; Hazard Ratio [HR] 0,73; Konfidenzintervall [CI] 0,47–1,13) (de Wit et al. 2012). In einer weiteren französischen Multicenter-Studie wurden Poor-risk-Hodentumorpatienten anhand des Tumormarkerverlaufs nach dem 1. Zyklus BEP in ein standardisiertes Schema mit insgesamt 4 Zyklen BEP und ein deutlich intensiviertes Schema mit 2 Zyklen T-BEP, Oxaliplatin mit GCSF und 2 Zyklen Cisplatin, Ifosfamid mit Bleomycin und GCSF randomisiert. In dieser Studie konnte ein signifikanter Benefit im progressionsfreien 3-Jahres-Intervall aufgezeigt werden (48 versus 59 %; HR 0,66, 0,44–1,00, p = 0,05) allerdings konnte auch in dieser Studie kein signifikanter Überlebensvorteil in der potenziell ungünstigen Tumorkonstellation bei Dosisintensivierung nachgewiesen werden (65 versus 73 %; HR 0,78, 0,46–1,31; p = 0,34). Zu nennen ist allerdings eine deutlich erhöhte Nebenwirkungsrate insbesondere der Neurotoxizität (Fizazi 2013).
Zur Hälfte der Chemotherapie ist ein Re-Staging mittels CT-Diagnostik zu empfehlen. Idealerweise kommt es unter der Chemotherapie zu einem zeitgerechten Tumormarkerabfall und einem Regress der Metastasen. Es gibt aber 2 Szenarien, von denen zumindest eine mit einer frühzeitigen Änderung des Therapieregimes einhergeht. Kommt es zu einem Tumormarkeranstieg unter der Therapie, sollte nach 2 Zyklen ein Wechsel des Chemotherapieschemas erfolgen (Motzer et al. 2007). Dieser Verlauf stellt für den Patienten einen ungünstigen Faktor für das tumorspezifische Überleben dar.
Bei einem Progress der Metastasen unter Chemotherapie und einem zeitgerechten Tumormarkerabfall liegt definitionsgemäß ein Growing-Teratoma-Symdrom vor. Die erste Beschreibung geht auf Logothesis et al. (1982) zurück und betrifft etwa 8 % der Patienten mit einem nichtseminomatösen Keimzelltumor. Wenn möglich, sollte eine Komplettierung der Chemotherapie angestrebt werden. Im Anschluss ist in jedem Fall eine Residualtumorresektion bei zu erwartendem Teratom in der Histologie erforderlich. Nur in seltenen Fällen mit ausgedehnten Befunden und entsprechender Klinik ist ein frühzeitiges operatives Intervenieren und eine Komplettierung der Chemotherapie postoperativ notwendig.

Postchemotherapeutische Residualtumorresektion und retroperitoneale Lymphadenektomie bei nichtseminomatösen Keimzelltumoren

Hintergrund für eine Residualtumorresektion ist, dass in etwa 10 % der Patienten vitale Tumoranteile und 50 % ein Teratom im Residualtumor aufweisen. Bei 40 % der Patienten liegt mit der Operation eine Übertherapie vor, da nach Chemotherapie lediglich Narbe oder Nekrose gefunden wird. Während es beim Seminom mit dem Positronenemissionstomographie(PET)-CT eine sensitive Bildgebung zur Erfassung vitaler Tumoranteile gibt, konnte bei nichtseminomatösen Keimzelltumoren bisher keine Bildgebung und kein Vorhersagemodell aus klinischen Parametern Eingang in die Klinik finden.
Entscheidend für den weiteren Verlauf der Erkrankung ist eine komplette Resektion der Residualtumoren. Des Weiteren konnte von Hendry et al. gezeigt werden, dass die Patienten zeitnah einer operativen Therapie zugeführt werden sollten. Im Falle einer Verzögerung der Operation kommt es zu Einbußen im progressionsfreien und im tumorspezifischen Überleben (Logothetis et al. 1982).

Diagnostik vor postchemotherapeutischer retroperitonealer Lymphadenektomie (PC-RPLAD)

Für die Planung einer PC-RPLAD ist ein aktueller Tumorstatus mittels Thorax- und Abdomen-/Becken-CT 6–8 Wochen nach Abschluss der Systemtherapie zu erheben. Zudem müssen die Tumormarker und die pulmonale Funktion bei Patienten mit zu erwartender erhöhter pulmonaler Toxizität (4 Zyklen PEB, <40 Jahre, Raucheranamnese und Niereninsuffizienz) überprüft werden.
Bei Patienten mit großen Residualtumoren ist eine adäquate Darstellung der großen retroperitonealen Gefäße für einen eventuell erforderlichen interdisziplinären Eingriff bei Beteiligung der V. cava oder der Aorta abdominalis essenziell. Eine Infiltration von V. cava oder Aorta kann in 6–10 % der Fälle und in 2 % mit einem potenziell erforderlichen Gefäßersatz erwartet werden (Heidenreich et al. 1998). Die Magnetresonanztomographie ist das geeignetste Verfahren zur Vorhersage einer Gefäßwandinfiltration oder dem Vorhandensein eines Cava-Thrombus.

Operatives Vorgehen

Bei der Resektion von kleinen Residuen gibt es kontroverse Ansichten bezüglich eines operativen Vorgehens mit einer potenziellen Morbidität. In 2 retrospektiven Datenerhebungen konnte ein exzellentes onkologisches Outcome in Bezug auf das progressionsfreie und das tumorspezifische Überleben bei Patienten mit einer kompletten Remission (Residualtumor <1 cm) nach Chemotherapie gezeigt werden (Kollmannsberger et al. 2010)(Ehrlich et al. 2010). Kollmannsberger et al. zeigten bei einem Kollektiv von 161 Patienten und einem Follow-up von 40 Monaten nur 6 Rezidive und keinen Todesfall. Bei den Patienten waren mehr als 90 % einer guten Prognose nach den IGCCCG-Kriterien einzuordnen. In einer ähnlichen Analyse kam es mit einem längeren Follow-up von 15 Jahren zu signifikant mehr Rezidiven und tumorassoziierten Todesfällen (9 % und 3 %). Als signifikanter Prädiktor für ein Rezidiv konnte die Prognosegruppe dargelegt werden. Patienten mit einer intermediären oder schlechten Prognose hatten ein signifikant höheres Risiko, auch nach kompletter Remission ein Rezidiv zu erleiden und an dem Tumor zu versterben. Dies deckt sich auch mit Analysen aus der Histologie kleiner Residualtumoren. Hier konnte in unterschiedlichen Arbeitsgruppen eine signifikante Histologie mit einem vitalen Tumoranteil zwischen 6 und 9 % der Patienten mit Residualtumoren im CT <1 cm nachgewiesen werden (Oldenburg et al. 2003)(Pfister et al. 2011) (Tab. 2). Der Teratomanteil liegt in diesen Fällen bei etwa 20 %, so dass bei etwa einem Drittel der Patienten mit objektiv guter Response auf die Systemtherapie von einer signifikanten Histologie im Retroperitoneum auszugehen ist. Als Empfehlung der Europäischen Konsensuskonferenz sollte bei Patienten mit einer intermediären oder schlechten Prognose und einem hohen Anteil an Teratom im primären Hodentumor auch bei kompletter Remission eine retroperitoneale Lymphadenektomie ausgesprochen werden (Beyer et al. 2012).
Tab. 2
Studien zur Histologie des vitalen Karzinoms in Abhängigkeit von der Größe
Größe des Residualtumors
(Oldenburg et al. 2003)
[Anzahl der Fälle (prozentualer Anteil)]
Deutsche Hodentumorgruppe 2011
[Anzahl der Fälle (prozentualer Anteil)]
0–1 cm
5 (7 %)
3 (9,4 %)
>1 cm ≤1,5 cm
5 (25 %)
>1,5 cm
1 (17 %)
52 (22,8 %)
Je nach Lage und insbesondere Größe der Residuen ist eine mediane Laparotomie von der Symphyse bis zum Xyphoid oder ein thorakoabdominaler Zugang mit Verlängerung über den 8. Interkostalraum zu wählen (Abb. 1).
Die Resektionsgrenzen liegen kranial bei der V. renalis, lateral bei den Ureteren und kaudal bei der ureteralen iliakalen Gefäßkreuzung (Abb. 2). Nur in seltenen Fällen, bei suspekter Bildgebung oder suspektem Tastbefund des Operateurs, ist eine Resektion der Lymphknoten kranial der Nierengefäße im Retrokruralraum erforderlich. Zur besseren Exposition bietet sich hier der etwas ausgedehntere operative Zugang mit Eröffnung des Thorax an.
Das Retroperitoneum wird bei einer kompletten PC-RPLAD durch Mobilisierung des Zökums, des Colon ascendens und des Dünndarms erreicht. Das Zökum und Colon ascendens wird in der Toldt-Linie von der lateralen Aufhängung gelöst. Das Ileum und Jejunum wird durch Inzision des Peritoneums vom Zökum entlang der mesenterialen Aufhängung bis zum Treitz-Band mobilisiert, bis das Kolon und der Dünndarm mitsamt Duodenum und Pankreas nach kranial aus dem Operationsfeld ausgelagert werden können (Abb. 3). Zur weiteren Exploration bei großen Tumoren kann die V. mesenterica inferior durchtrennt und ligiert werden. In Abhängigkeit von der Größe der Residualtumoren kann in bis zu 20 % der Patienten eine Begleitresektion von Nachbarorganen oder -strukturen erforderlich sein, um eine komplette Resektion des Residualtumors gewährleisten zu können. Die Niere ist das häufigste parenchymatöse Organ. In gleichem Ausmaß ist eine Resektion der V. cava mit einem eventuellen Ersatz in bis zu 20 % der Patienten erforderlich.
Zur Reduktion von therapieassoziierten Komplikationen oder Nebenwirkungen sollte, wenn möglich, ein nervschonendes Verfahren auch nach Chemotherapie angestrebt werden. Allerdings muss betont werden, dass eine Einschränkung des operativen Ausmaßes nicht auf Kosten der Radikalität der Operation gehen darf. In einem selektierten Patientengut kann eine modifizierte Residualtumorresektion onkologisch sicher angeboten werden. Die primäre Metastase muss im primären Landungsgebiet des tumortragenden Hodens liegen und sollte eine Größe von >5 cm zu Beginn der Chemotherapie nicht überschreiten. In verschiedenen retrospektiven Analysen konnte ein progressionsfreies Überleben von 95 % beschrieben werden. Traten Rezidive auf, so lagen diese zumeist auch außerhalb der Grenzen eines bilateralen Template-Feldes. Insgesamt kann durch dieses Vorgehen insbesondere die Rate an retrograden Ejakulationen und damit die Einschränkung der Lebensqualität signifikant reduziert werden (Heidenreich et al. 2009)(Besse et al. 2009). Diese als Heidenreich-Kriterien deklarierten Parameter wurden mittlerweile extern validiert und haben Einklang in der Klinik gefunden.
Bei kleineren Tumoren insbesondere im Falle einer linksseitigen modifizierten PC-RPLAD kann der operative Zugang über eine Mobilisierung des Colon descendens über die Toldt-Linie bis zum Lig. Splenocolicum und der Separation des Mesokolons von der Gerota-Faszie angepasst werden.
Im fortgeschrittenen Tumorstadium liegen nicht nur retroperitoeale Residuen, sondern z. T. auch pulmonale, hepatische und ossäre Läsionen vor. Diese bedürfen bei unklarer Histologie im Verlauf ebenfalls einer weiteren Therapie.
Bei Vorhandensein von pulmonalen Metastasen sollten diese nach einer PC-RPLAD reseziert werden. Im Falle von Residuen in beiden Lungenflügeln sollten zunächst die Residuen aus einem Lungenflügel reseziert werden. Es liegt eine hohe Konkordanz bezüglich der Histologie von Narbe/Nekrose in der Lunge selbst vor (Krege et al. 2008).
Im Falle von Leberresiduen gibt es zumindest eine Übereinstimmung der Histologie der Nekrose zur Histologie der Nekrose im Retroperitoneum. Im Falle von Teratom oder vitalem Tumor im Retroperitoneum sollte möglichst eine operative Resektion der hepatischen Herde durchgeführt werden (Jacobsen et al. 2010).
Ossäre Metastasen sind selten, sollten aber bei residuellen Herden nach Chemotherapie ebenfalls operativ saniert werden (Abb. 3a). Zumeist handelt es sich um Wirbelkörpermetastasen, die en bloc reseziert werden können, wonach durch Einsatz eines Wirbelkörperersatzes die Stabilität wieder hergestellt werden kann. Die letztgenannten Eingriffe sowie ein eventueller Gefäßersatz können nur im interdisziplinären Setting erfolgen, was die Notwendigkeit unterstreicht, diese herausfordernde Operation in Institutionen durchzuführen, die über die notwendigen Voraussetzungen und Expertise in diesem Bereich verfügen.
Die laparoskopische Residualtumorresektion wird in einigen erfahrenen Zentren mit entsprechender Expertise in der Laparoskopie praktiziert. Im Vergleich zu offenen Residualtumorresektionsserien sind die Fallzahlen gering. Insgesamt wird in den Publikationen eine hohe Rate an Konversionen zwischen 11 und 77,7 % beschrieben (Jacobsen et al. 2010)(Rassweiler et al. 1996)(Palese et al. 2002). Zudem liegt eine hohe Rate an Komplikationen vor, die in modernen offenen Serien niedriger anzusehen sind. Das operative Verfahren sollte auch im Hinblick auf die häufig durchzuführenden Begleitresektionen von Gefäßen und Nachbarorganen insbesondere von der Niere gewählt werden. Gerade in Anbetracht der Tatsache, dass die stationäre Verweildauer kurz ist und die Komplikationsraten im Falle einer offenen Operation in erfahrenen Zentren gering sind, ist die Indikation zu einem laparoskopischen Vorgehen nur in einem selektierten Patientenkollektiv und in erfahrenen Zentren durchzuführen. Der Stellenwert der roboterassistierten laparoskopischen Residualtumorresektion ist gegenwärtig aufgrund der geringen Datenlage unklar.

Postchemotherapeutische Residualtumorresektion und PC-RPLAD bei seminomatösen Keimzelltumoren

Anders als bei nichtseminomatösen Tumoren werden Residualtumoren bei seminomatösen Tumoren nicht zwingend reseziert (Motzer et al. 1987)(Heidenreich et al. 2008)(Herr 1997).
Residualtumoren zeigen sich bei ca. 80 % der Patienten. Die Wahrscheinlichkeit für vitalen Tumor im Residuum steigt mit der Tumorgröße, aber nur bei 20–30 % aller Patienten mit einem Residualtumor >3 cm ist vitales Tumorgewebe vorhanden (Puc et al. 1996)(Quek et al. 2005)(Moshrafa et al. 2003). Eine Resektion bedeutet daher für 70–80 % aller Patienten eine unnötige Übertherapie. Postchemotherapeutische Veränderungen machen die Residualtumorresektion bei Seminompatienten zu einem der schwierigsten operativen Verfahren mit einer hohen Morbidität (Müller et al. 2011). Es wurde gezeigt, dass die Rate zusätzlich notwendiger operativer Prozeduren und Komplikationen tendenziell größer ist als bei Patienten mit nichtseminomatösen Tumoren (Wood et al. 2010). In einer aktuellen retrospektiven Datenerhebung konnte erstmals gezeigt werden, dass in einem modernen Patientenkollektiv die intra- und postoperativen Komplikationen und die Anzahl an Begleitresektionen in retroperitonealen Lymphknotenresektionen beim Seminom im Vergleich zum Nichtseminom nicht signifikant erhöht sind.
Darüber hinaus ist die Rückbildung eines Residualtumors nach erfolgreicher Therapie oftmals über mehrere Monate bis hin zu Jahren protrahiert (Müller et al. 2011), so dass oftmals eine Surveillance-Strategie eher als eine Residualtumorresektion indiziert wäre.
Vor diesem Hintergrund stellt die FDG-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) ein wichtiges bildgebendes Verfahren dar, mit dem das Vorhandensein vitalen Tumors im Residuum besser eingeschätzt werden kann.
Ein Vergleich der bislang publizierten Studien zu diesem Thema zeigt, dass der FDG-PET ein hoher Stellenwert hinsichtlich der Identifikation von richtig-negativen Befunden zukommt. Der negativ prädiktive Wert für das Vorhandensein vitalen Tumors im Residuum lag bei 93 % und damit deutlich über dem Wert der Größenbestimmung des Tumors allein (86 %). Insgesamt können avitale Residualtumoren mit der FDG-PET mit einer Spezifität von 92 % detektiert werden.
Problematisch sind allerdings die falsch-positiven Befunde in 30 %, welche zu einer Übertherapie führen würden (Bachner et al. 2012). Eine frühe Durchführung der FDG-PET nach Chemotherapie ist noch häufiger mit einem falsch-positiven Ergebnis vergesellschaftet. Daher sollte die FDG-PET frühestens 6–8 Wochen nach Chemotherapie durchgeführt werden (De Santis et al. 2004).
Derzeit wird für Seminompatienten mit einem Residualtumor nach Chemotherapie ein individualisiertes Vorgehen basierend auf der Tumorgröße und dem Ergebnis der FDG-PET empfohlen.
Bei Seminompatienten mit Residualtumoren ≥3 cm nach Chemotherapie sollte eine FDG-PET durchgeführt werden. In einer retrospektiven Analyse wurde die diagnostische Genauigkeit der FDG-PET an 127 Patienten mit fortgeschrittenem Seminom nach Chemotherapie untersucht. Bei Residualtumoren ≥3 cm betrugen Sensitivität, Spezifität, negativ prädiktiver Wert und positiv prädiktiver Wert der FDG-PET für das Vorhandensein von vitalem Tumor 82 %, 90 %, 95 % und 60 % (Spears et al. 1991).
Im Falle einer positiven FDG-PET sollte bei Tumoren ≥3 cm eine histologische Klärung erfolgen. Diese kann durch eine Biopsie erfolgen, wenn eine Salvage-Radiotherapie geplant ist. Alternativ kann eine PC-RPLA nach den gleichen Prinzipien wie bei nichtseminomatösen Tumoren erfolgen (Kollmannsberger et al. 2000).
PET-negative Tumoren ≥3 cm sollten regelmäßig bildgebend kontrolliert werden, da in immerhin 7 % das Ergebnis falsch-negativ sein kann (Bachner et al. 2012). Das weitere Procedere erfolgt hier individualisiert.
Bei Patienten mit Residualtumoren <3 cm ist die Durchführung einer FDG-PET optional. Der negativ prädiktive Wert der Anwendung der Tumorgröße allein beträgt bei Tumoren <3 cm immerhin 86 % (Bachner et al. 2012). Manche Autoren empfehlen auch bei kleinen Residualtumoren die Durchführung einer FDG-PET und im Falle eines positiven Ergebnisses die histologische Klärung, um falsch-negative Ergebnisse zu vermeiden.
In jedem Falle sollten kleine Residualtumoren regelmäßig bildgebend nachgesorgt werden, um eine Größenzunahme sicher auszuschließen.

ZNS-Metastasen

Etwa 10 % der Patienten mit einem fortgeschrittenen Keimzelltumor haben ZNS-Metastasen . Bei initialer ZNS-Beteiligung haben die Patienten ein Langzeitüberleben von 30–40 % (Oechsle und Bokemeyer 2011)(Fizazi et al. 2001)(Fizazi et al. 2008).
Bisher konnte die ideale Therapiesequenz nicht festgelegt werden. Ein fester Bestandteil ist eine Chemotherapie. In einer multivariaten Analyse konnte durch eine kraniale Bestrahlung eine Verbesserung des Gesamtüberlebens erreicht werden. Weiterhin ist es unklar, inwiefern eine Strahlentherapie nach kompletter Remission nach Chemotherapie erforderlich ist. Im Gegensatz zur fest etablierten PC-RPLAD ist der Stellenwert der sekundären Resektion von einzelnen Residualherden im ZNS ungewiss.

Chemotherapie sekundär nach Operation

Nach der Resektion von Nekrose oder Teratom ist keine weitere spezifische Maßnahme erforderlich. Im Falle von undifferenziertem vitalem Karzinom ist der Stellenwert einer Konsolidierungschemotherapie unklar. In einer retrospektiven Analyse konnte ein verbessertes progressionsfreies Überleben gezeigt werden. Dieser Vorteil konnte nicht auf das Überleben der Patienten übertragen werden, so dass ein abwartendes Verhalten gerechtfertigt ist (Heidenreich et al. 2005)(Willis et al. 2007). In der Patientenkohorte mit einer guten Prognose analog der IGCCCG-Klassifikation und einer kompletten Resektion der residuellen Tumoren und einem vitalen Tumoranteil <10 % im kompletten Resektat bedürfen bei gutem Outcome keiner weiteren adjuvanten Chemotherapie. Im Falle eines größeren vitalen Tumoranteils oder eines nicht komplett resezierten Tumors kann eine Konsolidierungschemotherapie angeboten werden.

Redo-retroperitoneale Residualtumorresektion

Eine zweite Residualtumorresektion ist in der Regel nach einem Rezidiv bei inadäquat erfolgter primärer Residualtumorresektion erforderlich. Die Rezidive liegen in dem Fall in den primär bereits schwieriger zugänglichen Arealen wie retrokrural und hinter den großen Gefäßen des Retroperitonealraums. Die Rate an signifikanten Histologien mit Teratom und vitalem Karzinom liegen zwischen 53 % und 75 % [45][46]. Die Spannbreite an Rezidiven ist groß und liegt zwischen 15 % und 33 %. Willis et al. konnten in einer vergleichenden retrospektiven Analyse keine Unterschiede im Überleben der Patienten nachweisen [46].

Zusammenfassung

  • Seminome und nichtseminomatöse Keimzelltumoren können auch im fortgeschrittenen Tumorstadium durch standardisierte Chemotherapie häufig geheilt werden.
  • Nichtseminomatöse Keimzelltumoren im klinischen Stadium IIa/IIb: primäre retroperitoneale, nervschonende Lymphadenektomie oder aktive Surveillance mit kurzfristiger bildgebender Kontrolle. Strahlentherapie entfällt als Alternative zur Chemotherapie wegen Strahlenresistenz.
  • Metastasierte fortgeschrittene nichtseminomatöse Keimzelltumoren: Standardchemotherapie nach IGCCCG-Kriterien. Nach der Hälfte der Chemotherapie Re-Staging-CT und Anpassung des Therapieregimes.
  • Postchemotherapeutische Residualtumorresektion und PC-RPLAD bei nichtseminomatösen Keimzelltumoren: komplette Resektion der Residualtumoren entscheidend für weiteren Verlauf.
  • Postchemotherapeutische Residualtumorresektion bei seminomatösen Keimzelltumoren nicht zwingend. Individualisiertes Vorgehen basierend auf Tumorgröße und FDG-PET.
  • ZNS-Metastasen: Chemotherapie fester Therapiebestandteil, ideale Therapiesequenz nicht festgelegt.
  • Konsolidierungschemotherapie nach Operation bei größerem vitalen Tumoranteil oder nicht komplett reseziertem Tumor.
  • Zweite Residualtumorresektion nach Rezidiv bei inadäquater primärer Residualtumorresektion.
Literatur
Albers P, Albrecht W, Algaba F, Bokemeyer C, Cohn-Cedermark G, Fizazi K, Horwich A, Laguna MP (2013) European Association of Urology. EAU guidelines on testicular cancer: 2011 update. Eur Urol 60(2):304–319CrossRef
Bachner M, Loriot Y, Gross-Goupil M et al (2012) 2-18fluoro-deoxy-d-glucose positron emission tomography (FDG-PET) for postchemotherapy seminoma residual lesions: a retrospective validation of the SEMPET trial. Ann Oncol 23:59–64PubMedCrossRef
Besse B, Grunenwald D, Fléchon A et al (2009) Nonseminomatous germ cell tumors: assessing the need for postchemotherapy contralateral pulmonary resection in patients with ipsilateral complete necrosis. J Thorac Cardiovasc Surg 137(2):448–452PubMedCrossRef
Beyer J, Albers P, Altena R, et al (2012) Maintaining success, reducing treatment burden, focusing on survivorship: highlights from the third European consensus conference on diagnosis and treatment of germ-cell cancer. Ann Oncol [Epub vor Druck]
De Santis M, Becherer A, Bokemeyer C et al (2004) 2-18fluoro-deoxy-d-glucose positron emission tomography is a reliable predictor for viable tumor in postchemotherapy seminoma: an update of the prospective multicentric SEMPET trial. J Clin Oncol 22:1034–1039PubMedCrossRef
De Wit R, Louwerens M, de Mulder PH et al (1999) Management of intermediate-prognosis germ-cell cancer: results of a phase I/II study of Taxol-BEP. Int J Cancer 83(6):831–833PubMedCrossRef
De Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM et al (2001) Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5- day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 19(6):1629–1640PubMed
de Wit R, Skoneczna I, Daugaard G et al (2012) Randomized Phase III study comparing paclitaxel-bleomycin, etoposide, and cisplatin (BEP) to standard BEP in intermediate-prognosis germ-cell cancer: intergroup study EORTC 30983. J Clin Oncol 30:792–799PubMedCentralPubMedCrossRef
Ehrlich Y, Brames M, Beck S, Foster R, Einhorn L (2010) Long-term follow-up of cisplatin combination chemotherapy in patients with disseminated nonseminomatous germ cell tumors: is a postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissectionneeded after complete remission? J Clin Oncol 28:531–536PubMedCrossRef
Fizazi K (2013) Abstract LBA 4500. J Clin Oncol 31(18S)
Fizazi K, Tjulandin S, Salvioni R et al (2001) Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated nonseminatous germ cell tumors: prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy results from an international study. J Clin Oncol 19:2647–2657PubMed
Fizazi K, Oldenburg J, Dunant A, Chen I, Salvioni R, Hartmann JT, De Santis M, Daugaard G, Flechon A, de Giorgi U, Tjulandin S, Schmoll HJ, Bouzy J, Fossa SD, Fromont G (2008) Assessing prognosis and optimizing treatment in patients with postchemotherapy viable nonseminomatous germ-cell tumors (NSGCT): results of the sCR2 international study. Ann Oncol 19(2):259–6454PubMedCrossRef
Grimison PS, Stockler MR, Thomson DB et al (2010) Comparison of two standard chemotherapy regimens for good-prognosis germ cell tumors: updated analysis of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 102(16):1253–1262PubMedCrossRef
Hartmann M, Siever R, Krege S et al (2009) Results of a randomised phase III study of the german testicular cancer study group. Retroperitoneal lymphadenectomy versus one cycle BEP as adjuvant therapy for non-seminomatous testicular tumors in clinical stage. In Urologe A 48(5):523–528CrossRef
Heidenreich A, Derakhshani P, Krug B, Engelmann UH (1998) Evaluation of the inferior vena cava by magnetic resonance imaging in advanced testicular germ cell tumors. Eur Urol 49:196
Heidenreich A, Ohlmann C, Hegele A, Beyer J (2005) Repeat retroperitoneal lymphadenectomy in advanced testicular cancer. Eur Urol 47(1):64–67PubMedCrossRef
Heidenreich A, Thuer D, Polyakov S (2008) Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in advanced germ cell tumors of the testis. Eur Urol 53:260–274PubMedCrossRef
Heidenreich A, Pfister D, Witthuhn R, Thüer D, Albers P (2009) Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in advanced testicular cancer: radical or modified template resection. Eur Urol 55(1):217–224PubMedCrossRef
Herr HW (1997) Does necrosis on frozen-section analysis of a mass after chemotherapy justify a limited retroperitoneal resection in patiens with advanced testis cancer? Br J Urol 80:653–657PubMedCrossRef
International Germ Cell Collaborative Group (1997) International germ cell consensus classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 15(2):594–603
Jacobsen NE, Beck SD, Jacobson LE, Bihrle R, Einhorn LH, Foster RS (2010) Is retroperitoneal histology predictive of liver histology at concurrent post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection and hepatic resection? J Urol 184(3):949–953. doi:10.1016/j.juro.2010.05.039PubMedCrossRef
Kollmannsberger C, Nichols C, Bamberg M et al (2000) First-line high dose chemotherapy ± radiation in patients with metastatic germ-cell cancer and brain metastases. Ann Oncol 11:553–559PubMedCrossRef
Kollmannsberger C, Daneshmand S, So A, Chi K, Murray N, Moore C, Hayes-Lattin B, Nichols C (2010) Management of disseminated nonseminomatous germ cell tumors with risk-based chemotherapy followed by response-guided postchemotherapy surgery. J Clin Oncol 28:537–542PubMedCrossRef
Krege S, Beyer J, Souchon R et al (2008) European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol 53(3):478–496PubMedCrossRef
Logothetis CJ, Samuels ML, Trindade A, Johnson DE (1982) The growing teratoma syndrome. Cancer 50:1629–1635PubMedCrossRef
Moshrafa AA, Forster RS, Leobovich BC et al (2003) Is post-chemotherapy resection of seminomatous elements associated with higher acute morbidity? J Urol 169:2126–2128CrossRef
Motzer R, Bosl G, Heelan R et al (1987) Residual mass: an indication for further therapy in patients with advanced seminoma following systemic chemotherapy. J Clin Oncol 5(7):1064–1070PubMed
Motzer RJ, Nichols CJ, Margolin KA et al (2007) Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol 25(3):247–256PubMedCrossRef
Müller J, Schrader A, Jentzmik F, Schrader M (2011) Beurteilung von Residualtumoren nach Systemtherapie des metastasierten Seminoms. Urologe 50:322–327PubMedCrossRef
Oechsle K, Bokemeyer C (2011) Treatment of brain metastases from germ cell tumors. Hematol Oncol Clin North Am 25(3):605–613PubMedCrossRef
Oldenburg J, Alfsen G, Lien H, Aass N, Wæhre H, Fossa SD (2003) Postchemotherapy retroperitoneal surgery remains necessary in patients with nonseminomatous testicular cancer and minimal residual tumor masses. J Clin Oncol 21:3310–3317PubMedCrossRef
Palese MA, Su LM, Kavoussi LR (2002) Laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection after chemotherapy. Urology 60:130–134PubMedCrossRef
Pfister D, Porres D, Metveev V et al (2015) Reduced Morbidity in resection of residual tumors after chemotherapy for seminoma Urologe A. doi:10.1007//s00120-014-3708-3709.
Pfister D, Busch J, Winter C, Albers P, Schrader M, Dieckmann KP, Krege S, Schmelz H, Heidenreich A (2011) Pathohistological findings in patients with nonseminomatous germ cell tumours who undergo postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection for small tumours. J Urol 185:e334, AUA Abstract # 830CrossRef
Pizzocaro G, Monfardini S (1994) No adjuvant chemotherapy in selected patients with pathological stage II nonseminomatous germ cell tumors of the testis. J Urol 131:677–680
Puc HS, Heelan R, Mazumdar M et al (1996) Management of residual mass in advanced seminoma: results and recommendations from the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Clin Oncol 14:454–460PubMed
Quek ML, Simma-Chiang V, Stein JP, Pinski J, Quinn DI, Skinner DG (2005) Postchemotherapy residual masses in advanced seminoma: current management an outcomes. Expert Rev Anticancer Ther 5:869–874PubMedCrossRef
Rassweiler JJ, Seemann O, Henkel TO et al (1996) Laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection for nonseminomatous germ-cell tumors: indications and limitations. J Urol 156:1108–1113PubMedCrossRef
Spears WT, Morphis JG, Lester SG et al (1991) Brain metastases and testicular tumors: long-term survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 22:17–22CrossRef
Vallier C, Savoie P, Delpero J et al (2014) External validation of the Heidenreich crieteria for patient selection for unilateral or bilateral retroperitoneal lymph node dissection for post chemotherapy residual masses of testicular cancer. World J Urol 32(6):1573–1578
Weißbach L, Bussar-Maatz R, Flechtner H et al (2000) RPLND or primary chemotherapy in clinical stage IIA/B nonseminomatous germ cell tumors? Results of a prospective multicenter trial including quality of life assessment. Eur Urol 37:582–594PubMedCrossRef
Williams SD, Stablein DM, Einhorn LH et al (1987) Immediate adjuvant chemotherapy versus observation with treatment at relapse in pathological stage II testicular cancer. N Engl J Med 317(23):1433–1438PubMedCrossRef
Willis SF, Winkler M, Savage P, Seckl MJ, Christmas TJ (2007) Repeat retroperitoneal lymph-node dissection after chemotherapy for metastatic testicular germ cell tumour. BJU Int 100(4):809–812. Epub 2007 Aug 17PubMedCrossRef
Wood I, Kollmannsberger C, Jewett M et al (2010) Canadian consensus guidelines for the management of testicular germ cell cancer. Can Urol Assoc J 4:e19–e38PubMedCentralPubMed