Die Urologie
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Verfasst von:
Susanne Krege
Publiziert am: 16.11.2022

Therapie des Seminoms im klin. Stadium I und IIA/B

Die frühen Stadien testikulärer Keimzelltumoren nehmen stetig zu. In den Industriestaaten hat sich die altersabhängige Inzidenz innerhalb von 2 Jahrzehnten nahezu verdoppelt Dies betrifft insbesondere die Seminome. Die Ursachen sind unklar. 70–80 % der Patienten mit einem Seminom weisen bei Diagnosestellung ein klinisches Stadium I auf, d. h., die Tumormarker sind negativ, in der Bildgebung ergibt sich kein Anhalt für Absiedlungen. Bei der Planung des weiteren Vorgehens ist allerdings zu berücksichtigen, dass in 15–20 % bereits eine okkulte retroperitoneale Metastasierung besteht. Das klinische Stadium IIA/B ist ein seltenes Stadium. Nur ca. 7 % der Seminompatienten weisen bei Diagnosestellung ein klinisches Stadium IIA auf und 3,5 % ein klinisches Stadium IIB. Die Abgrenzung des Stadiums IIA zum Stadium I kann schwierig sein, da die Dignität der Lymphknoten weitgehend anhand der Größenbestimmung vorgenommen wird. Trotz moderner Bildgebung beträgt die Rate an falsch-negativen und falsch-positiven Befunden bis zu 30 %.
Die frühen Stadien testikulärer Keimzelltumoren nehmen stetig zu. In den Industriestaaten hat sich die altersabhängige Inzidenz innerhalb von 2 Jahrzehnten nahezu verdoppelt Dies betrifft insbesondere die Seminome. Die Ursachen sind unklar.

Seminom im klinischen Stadium I

70–80 % der Patienten mit einem Seminom weisen bei Diagnosestellung ein klinisches Stadium I auf, d. h., die Tumormarker sind negativ, in der Bildgebung ergibt sich kein Anhalt für Absiedlungen. Bei der Planung des weiteren Vorgehens ist allerdings zu berücksichtigen, dass in 15–20 % bereits eine okkulte retroperitoneale Metastasierung besteht (Chung und Warde 2011; Tandstad et al. 2011). Trotz modernster Technik beim CT, das weiterhin als Standardmethode in der Ausbreitungsdiagnostik gilt, lassen sich kleinste Mikrometastasen nicht erkennen.

Prognosefaktoren

Um die Wahrscheinlichkeit für eine okkulte Metastasierung besser einschätzen zu können, wurden in zahlreichen retrospektiven Auswertungen von Surveillance-Protokollen verschiedene Faktoren auf ihre prognostische Bedeutung im Hinblick auf lokoregionäre und systemische Rezidive untersucht. Als wichtigste Faktoren konnten eine Tumorgröße >4 cm und eine Rete-testis-Infiltration ermittelt werden (Warde et al. 2002). Basierend auf diesen Faktoren wurde eine risikoadaptierte Therapie für das klinische Stadium I beim Seminom empfohlen (Abschn. 1.2).
Die spanische Arbeitsgruppe um Aparicio et al. konnte die Ergebnisse von Warde et al. (2002) nochmals an 227 Patienten reproduzieren. Patienten unter Surveillance ohne Risikofaktoren rezidivierten in 4,8 %, solche mit einem Tumor >4 cm in 13,6 % und solche mit einer Rete-testis-Infiltration in 20 % (Aparicio et al. 2011). Weitere aktuelle Publikationen stellen die Bedeutung der ermittelten Prognosefaktoren jedoch in Frage. Eine retrospektive Untersuchung an 685 Surveillance-Patienten aus dem Zeitraum von 1998 bis 2005 analysierte nochmals verschiedene klinische und pathologische Faktoren (Alter bei Tumordiagnose, Tumorgröße, histologischer Subtyp, Rete-testis-Infiltration, Tumorbefall von Epididymis, Weichteilgewebe, der Tunica albuginea, des Samenstranges oder Gefäßinvasion). Hier erzielte nur die Tumorgröße als kontinuierliche Variable prognostische Bedeutung (Chung et al. 2010b). Allerdings ist die Studie durch einen hohen Anteil fehlender Daten bei den zu untersuchenden Parametern limitiert. Die SWENOTECA führte eine prospektive Untersuchung an 1384 Patienten durch. Auch hier fand sich kein signifikant bedeutender prognostischer Faktor für die Vorhersage eines Rezidivs (Tandstad et al. 2011).
2017 und 2018 wurden 2 systematische Reviews zur Thematik der Prognosefaktoren publiziert. In der Arbeit von Zengerling et al. zeigte sich nur die Tumorgröße von Bedeutung (Zengerling et al. 2018). In der Übersicht von Boormanns et al. für die EAU korrelierte die Tumorgröße auch signifikant mit dem rezidivfreien Überleben der Patienten (5 Jahres rezidivfreies Überleben bei Tumoren <4 cm 86,6–95,5 %, bei Tumoren >/= 4 cm 73–82,6 %). Es wurde aber argumentiert, dass auch bei Tumoren >4 cm mindestens 73 % der Patienten rezidivfrei blieben, so dass eine adjuvante Therapie nicht gerechtfertigt sei. In den 14 Studien zur Rete testis Infiltration war diese nur in einer der Studien wirklich definiert. Der Anteil in den Studien differierte zwischen 15 und 67 % (Boormans et al. 2018).
Zusammenfassend kann man sagen, dass der Tumorgröße als kontinuierlicher Variable sicher eine prognostische Bedeutung zukommt, dass aber auch bei einem großen Tumor mehr als 2/3 der Patienten unnötigerweise eine adjuvante Therapie erhalten. Der Stellenwert der Rete testis Infiltration ist dagegen eher kritisch zu betrachten.

Risikoadaptierte Therapie

Basierend auf den Ergebnissen der frühen Studien zu Prognosefaktoren wurde die risikoadaptierte Therapie für das Seminom im klinischen Stadium I etabliert (Krege et al. 2008). Bei einer Tumorgröße <4 cm und fehlender Rete-testis-Infiltration (ca. 40 % der Patienten) betrug in der Analyse von Warde (2002) die Rezidivrate nach 5 Jahren 6–12 %. Bei Vorliegen eines der Risikofaktoren (ca. 40 % der Patienten) stieg das Rückfallrisiko nur unwesentlich auf 15–16 %. Für diese beiden Patientengruppen wurde daher nach Ablatio testis eine aktive Beobachtung (Active Surveillance) empfohlen, zumal die Heilungsraten bei einem Rezidiv immer noch nahe an 100 % reichen. Diese Strategie setzt allerdings eine entsprechende Compliance von Seiten des Patienten im Hinblick auf die regelmäßige Nachsorge – die meisten Rezidive treten innerhalb der ersten 3 Jahre auf – als auch von Seiten des behandelnden Arztes im Hinblick auf eine hochqualitative Bildgebung voraus. Bei ca. 20 % der Patienten mit beiden Risikofaktoren stieg das Rückfallrisiko innerhalb von 5 Jahren auf 30–35 %. Daher wurde diesen Patienten eine adjuvante Therapie in Form einer retroperitonealen Bestrahlung und später alternativ einer Monochemotherapie mit Carboplatin empfohlen.

Adjuvante Therapieoptionen

Strahlentherapie

Da Rezidive unter Surveillance beim Seminom nahezu ausschließlich (97 %) im Retroperitoneum auftreten und sich Seminome durch eine hohe Strahlensensibilität auszeichnen, galt die adjuvante perkutane Bestrahlung lange Zeit als Methode der Wahl. Wurde ursprünglich neben der paraaortalen/parakavalen Region auch ipsilateral iliakal bestrahlt, gilt heute alleinig die paraaortale/parakavale Radiatio als Standard. In zwei großen prospektiven Studien des UK Medical Research Council (MRC) und der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) in Kooperation sowie der Deutschen Interdisziplinären Hodentumorgruppe konnte gezeigt werden, dass der Verzicht auf die iliakale Bestrahlung die pelvine Rückfallquote um weniger als 2 % erhöhte (Classen et al. 2004; Mead et al. 2011). Ebenso wurde im Laufe der Zeit die Strahlendosis deutlich reduziert. Ebenfalls von MRC und EORTC wurde eine prospektiv randomisierte Studie durchgeführt, die die Bestrahlung mit 30 vs. 20 Gy verglich und eine Äquieffektivität der Strahlendosen nachweisen konnte. Die Beeinträchtigung der Patienten dargestellt am Phänomen der Fatigue und der dadurch bedingten passageren Arbeitsunfähigkeit fiel allerdings signifikant zugunsten von 20 Gy aus (Jones et al. 2005).
Mit der heute gängigen Bestrahlung der paraaortalen/parakavalen Region und der minimierten Dosis liegt die Rezidivrate bei 4 %. Die Rezidive treten überwiegend in den pelvinen und mediastinalen Lymphknoten auf. Die Akuttoxizität umfasst in erster Linie eine Myelosuppression und gastrointestinale Beschwerden, geht aber in der Regel nicht über Grad-II-Toxizitäten nach den Kriterien des National Cancer Institutes (NCI) hinaus. Allerdings zeigen aktuelle Studien, dass auch die adjuvante Strahlentherapie Langzeitfolgen hat, wobei hier insbesondere Zweitmalignome zu nennen sind. In zwei aktuellen Studien kam es zu einem signifikanten Anstieg der Rate an Blasen-, Pankreas- und Magenkarzinomen (Lewinsthein et al. 2011). In die Auswertung von Lewinsthein gingen knapp 6000 Patienten ein, die im Zeitraum von 1973 bis 2007 adjuvant bestrahlt wurden. Signifikant erhöht war die Rate von sekundären Tumoren, darunter führend Urothel- und Pankreastumoren (Lewinsthein et al. 2011). Zugegebenermaßen erhielten ein Teil der Patienten im angegebenen Zeitraum höhere Strahlenvolumina und -dosen, aber mehr als die Hälfte der Patienten wurde erst ab Mitte der 1990er-Jahre behandelt und fiel bereits unter die neuen Richtlinien.
Patel et al. werteten 9126 Patienten aus der SEER-Datenbank aus und bestätigten die exzellenten Heilungsraten, die mit der Bestrahlung beim Seminom erzielt werden können (15 Jahres krankheitsfreies Überleben >/= 99 % für CSI; 98 % für CSIIA und 96–97 % für CSIIB/C). Das relative Zweitmalignom-Risiko lag allerdings bei 1,84 (Patel et al. 2017).
Vor- und Nachteile der Radiatio
  • Vorteile:
    • Geringe Rezidivrate (≤4 %)
    • Milde Akuttoxizität
  • Nachteile der Radiatio:
    • Ca. 80 % Übertherapie
    • Erhöhte Rate an Sekundärmalignomen
    • Ca. 2,5 Wochen umfassende Therapie

Carboplatin-Therapie

Nachdem Carboplatin in den frühen 1990er-Jahren Wirksamkeit bei den metastasierten Seminomen gezeigt hatte, wurde die Substanz auch für das Stadium I attraktiv. Der Reiz dieser Therapie liegt in der ambulanten Verabreichung der Infusion und deren guter Verträglichkeit (mäßige Myelotoxizität und gastrointestinale Nebenwirkungen). Anfangs wurden meist 2 Kurse im Intervall von 4 Wochen und einer Dosierung von 400 mg/m2 (= „area under the curve“, AUC 5) verabreicht. Dann wurde 1 Zyklus Carboplatin dosiert nach AUC 7 etabliert. Oliver et al. analysierten die Daten von 837 Patienten aus verschiedenen Phase-II-Studien mit entsprechend unterschiedlichen Dosierungen. Die Nachbeobachtungszeit lag im Mittel bei 75 Monaten. Für 2 Kurse Carboplatin zu je 400 mg/m2 bzw. 1 Kurs dosiert nach AUC 7 betrug die Rezidivrate 3–4 %, für einen Kurs mit 400 mg/m2 lag sie mit 8,6 % Rezidiven deutlich höher (Oliver et al. 2005). In einer gegen Radiatio randomisierten prospektiven Phase-III-Studie konnte dann die Nichtunterlegenheit von 1 Zyklus Carboplatin nach AUC 7 belegt werden. Von den 561 mit Carboplatin behandelten Patienten erlitten 5,1 % ein Rezidiv, in der Gruppe der 887 bestrahlten Patienten waren es 4,1 % (n.s.) (Oliver et al. 2011). Zu vergleichbaren Ergebnissen kam auch eine prospektive Studie der SWENOTECA (Tandstad et al. 2011).
Die spanische Arbeitsgruppe publizierte 2014 nochmals die Daten von 744 Patienten aus 3 Studien zur risikoadaptierten Therapie, wobei Patienten ohne oder nur einem Risikofaktor eine Surveillance, solche mit 2 Risikofaktoren 2 Kurse Carboplatin erhielten. Unter Surveillance betrug die Rezidivrate 14,8 % (51 von 396), nach Carboplatin 3,2 % (12 von 348). Das 5 Jahres-krankheitsfreie Überleben lag unter Surveillance bei 88,3 %, nach Carboplatin bei 96,8 % (p = 0,0001) (Aparicio et al. 2014). Die Publikation der SWENOTECA 2016 stellte dann den Stellenwert der adjuvanten Carboplatin-Therapie allerdings in Frage. Die Auswertung betraf 897 Patienten. Auch hier sollten nur Patienten mit 2 Risikofaktoren eine adjuvante Carboplatin-Therapie erhalten. Bei einem medizinischen Follow up von 5,6 Jahren lag die Rezidivrate für die Gesamtgruppe unter Surveillance bei 7,5 %, nach Carboplatin bei 6,2 %. Betrachtete man nur die Patienten ohne Risikofaktoren, so unterschieden sich die Rezidivraten mit 4 % unter Surveillance und 2,2 % nach Carboplatin nicht. Aber für Patienten mit 2 Risikofaktoren betrug die Rezidivrate nach Carboplatin jetzt 10,4 % (unter Surveillance 16,7 %), somit betrug der Unterschied nur 6,3 % (Tandstad et al. 2016). Einschränkend muss man sagen, dass auch Patienten mit nur einem Risikofaktor oder auch gar keinem zu einem gewissen Anteil Carboplatin auf eigenen Wunsch erhielten. Nichtsdestotrotz entbrannte nach Publikation dieser Daten die Diskussion um den Stellenwert einer adjuvanten Therapie beim Seminom CSI neu. Es wurde dann eine deutlich höhere Rate an Zweitrezidiven nach adjuvanter Carboplatintherapie konstatiert mit Bezug auf die Daten von Fischer et al. Dieser untersuchte die Charakteristika von Rezidiven nach adjuvanter Carboplatin-Gabe, unter 185 Rezidiven Fällen (15 %) zu einem Zweitrezidiv (Fischer et al. 2017). Als Vergleich wurde eine Arbeit von Mortensen et al. zum Langzeitverlauf unter Surveillance herangezogen. Hier wurde eine Zweit-Rezidivrate von 2 % (40 von 1954) angegeben (Mortensen et al. 2014). Der Unterschied rührte aber daher, dass diese Zweitrezidivrate sich auf das Ausgangskollektiv bezog, was in der Arbeit von Fischer gar nicht bekannt war, da dieser nur Erstrezidive überhaupt betrachtete. Würde man in der Arbeit von Mortensen ebenfalls so vorgehen, ergäben sich eine Erstrezidivrate von 19 % (369 von 1954) und eine Zweitrezidivrate bezogen auf das Ausgangskollektiv von 2 % (40 von 1954) wie o. g. Bezieht man die Zweitrezidive aber nur auf die Erstrezidive wären es 40 von 369 = 11 %. Schließlich versuchte man mit der Langzeittoxizität gegen Carboplatin zu argumentieren. In einer Arbeit von Powels et al. mit 199 Patienten und einer matched control group betrug die Gesamt-standardized mortality rate (SMR) 0,89. Die standardized incendence ratio (SIR) für kardiovaskuläre Erkrankungen wurde aber mit 1,44 angegeben und sollte für cerebrovaskuläre Erkrankungen bei 4,59 liegen. Letzteres erscheint nicht glaubwürdig. Daher sollten hier Ergebnisse größerer Patientenkollektive abgewartet werden Der Anteil an Sekundärmalignomen war mit einer SIR von 0,96 nicht erhöht (Powles et al. 2008).
Vor- und Nachteile der Carboplatin-Therapie
  • Vorteile:
    • Ambulante, kurzfristige (ca. 2 h) Therapie
    • Geringe Akuttoxizität
    • Geringe Rezidivrate (ca. 5 %)*
    • Da meist retroperitoneale Rezidive, Radiatio als Salvage-Therapie möglich
  • Nachteile:
    • Ca. 80 % Übertherapie
    • Regelmäßige Kontrolle des Retroperitoneums in der Nachsorge
    • Keine validen Daten zur Rate an Sekundärmalignomen und kardiovaskulären Spätfolgen
(* nur in der SWENOTECA-Studie von 2016 10,4 % Rezidive)

Surveillance

Die Active Surveillance ist als adjuvante Therapie für Patienten mit niedrigem und mittlerem Risiko anzusehen. Bei einer Rezidivrate bis zwar ca. 16 % entsprechen die Überlebensraten, in diesem Falle dann nach Salvage-Therapie, denen der adjuvanten Radiatio oder Carboplatin-Therapie. In bis zu 80 % können jedoch jegliche Übertherapie und die damit verbundenen Nebenwirkungen und Langzeitfolgen vermieden werden. Hingewiesen wurde allerdings bereits auf die notwendige Compliance von Seiten des Patienten wie Arztes. Es bedarf einer engmaschigeren Nachsorge, zumindest während der ersten 3 Jahre. Nur 5 % der Rezidive treten später als nach 5 Jahren auf. Daher sind während der ersten 3 Jahre häufigere CT oder MRT erforderlich. Die mit der Bildgebung verbundene Strahlenbelastung war in den letzten Jahren Gegenstand intensiver Analysen. Das kumulative karzinogene Risiko steigt, je jünger die Patienten sind (Berrington de Gonzalez et al. 2009). Patienten, die einen Rückfall erleiden, haben nach Durchführung einer Salvage-Therapie weiterhin Heilungsraten, die an 100 % heranreichen. Als Salvage-Therapie kommen 3–4 Kurse einer Polychemotherapie oder ggf. eine höher dosierte Bestrahlung je nach Größe des Rezidivs in Frage. Hiermit sind wiederum Akut- wie Langzeittoxizitäten verbunden, wobei unter Letzteren besonders das metabolische Syndrom und die Entstehung von Zweitmalignomen benannt werden müssen (De Hass et al. 2013; Fung et al. 2012). Auch soll nicht unerwähnt bleiben, dass Patienten unter Active Surveillance oftmals unter starker psychischer Belastung stehen, sog. „Damoklesschwert-Syndrom“ (Chung et al. 2010a).
Vor- und Nachteile der Active Surveillance
  • Vorteile:
    • Keine Übertherapie
    • Keine Toxizität
    • Keine Einbuße der Heilungsrate bei Rezidiv
  • Nachteile:
    • Engmaschigere Nachsorge einschließlich des Retroperitoneums, besonders während der ersten 3 Jahre
    • „Damoklesschwert-Syndrom“
    • Durch intensivere Salvage-Therapie entsprechend höhere Akut- und Langzeittoxizität

Aktueller Trend

Die 2019 finalisierte S3 Leitlinie zum Hodentumor spricht als primäre Therapieoption generell die Surveillance aus. Weiter heißt es „Bei großen Primärtumoren und weiteren Gründen (mangelnde Compliance, psychologische Belastung) kann eine adjuvante Therapie mit 1–2x Carboplatin (AUC 7) oder eine Radiatio paraaortal mit 20 Gy erfolgen. Alle Optionen erreichen gleiches Überleben, wenn eine adäquate Rezidivtherapie erfolgt.“ (S3-LL Hodentumor (o. J.)).

Seminom im klinischen Stadium IIA/B

Das klinische Stadium IIA/B ist ein seltenes Stadium, nur ca. 7 % der Seminompatienten weisen bei Diagnosestellung ein klinisches Stadium IIA auf und 3,5 % ein klinisches Stadium IIB. Die Abgrenzung des Stadiums IIA zum Stadium I kann schwierig sein, da die Dignität der Lymphknoten weitgehend anhand der Größenbestimmung vorgenommen wird. Trotz moderner Bildgebung beträgt die Rate an falsch-negativen und -positiven Befunden bis zu 30 %.

Therapiekonzept

Etablierte Therapie beim Seminom im klinischen Stadium IIA/B ist die perkutane Radiotherapie paraaortal/parakaval und ipsilateral iliakal im Stadium IIA mit 30 Gy und im Stadium IIB mit 36 Gy. Unter diesem Konzept kommt es innerhalb von 5 Jahren zu Rückfallraten von 5–7 % im Stadium IIA und 11–14 % im Stadium IIB. Aufgrund effektiver Salvage-Therapien liegt das erkrankungsspezifische Überleben dennoch bei nahezu 100 % (Classen et al. 2003).
Das Zielvolumen für das Stadium IIA entspricht dem Bestrahlungsgebiet im klinischen Stadium I unter Einbeziehung der ipsilateralen Iliacalgefäße und der vergrößerten Lymphknoten. Im Stadium IIB erfolgt eine 3D-Planung angepasst an die jeweilige Ausdehnung der Lymphome und Einhaltung eines Sicherheitsabstandes von 1–1,5 cm.
Bei den im Stadium IIB verabreichten Dosen ist es zudem obligat, eine Hodenkapsel anzulegen, um die Streustrahlenbelastung zu verringern.

Alternative Therapieansätze

Kombinierte Radiochemotherapie

Die Strahlenbelastung ließe sich dadurch vermindern, dass die tumorfreien Regionen im Zielvolumen einer geringeren Strahlendosis ausgesetzt würden, z. B. 20 Gy, wie im Stadium I, wohingegen die befallenen Lymphknoten zusätzlich einen Boost von 10 Gy im Stadium IIA und 16 Gy im Stadium IIB erhielten. Dieses Konzept wurde bisher so nicht umgesetzt.
Eine Alternative, die in 3 kleineren Studien untersucht wurde, ist die kombinierte Radiochemotherapie. Diese setzt sich zusammen aus einem Zyklus Carboplatin und der anschließenden perkutanen Bestrahlung. Durch die zusätzliche Gabe von Carboplatin soll einer systemischen Metastasierung vorgebeugt werden. Patterson et al. verzeichneten unter diesem Konzept bei einer Nachbeobachtung von 4 Jahren je ein Rezidiv bei 14 Patienten im Stadium IIA und 19 Patienten im Stadium IIB (Patterson et al. 2001). Dieselbe Arbeitsgruppe modifizierte in der Folge das Zielvolumen und beschränkte sich auf die paraaortale Region unter Beibehaltung der Verabreichung von einem Zyklus Carboplatin. Darunter konnte ein 5-Jahres-rezidivfreies Überleben von 97 % erzielt werden (Gilbert et al. 2009). Allerdings führte die kombinierte Radiochemotherapie zu keiner Verbesserung der Therapieergebnisse verglichen mit der alleinigen medikamentösen Therapie. Die Toxizität bei Kombinationsverfahren steigt dagegen deutlich an. Daher hat sich die Kombinationstherapie bisher nicht durchgesetzt.
Aktuell wurde zu dieser Fragestellung eine Studie, die von der schweizerischen Hodentumorgruppe SAKK initiiert wurde und von der deutschen Interdisziplinären Hodentumorgruppe unterstützt wurde, beendet. Das Konzept besteht ebenfalls in der Verabreichung von einem Zyklus Carboplatin, dann aber beschränkt sich die Bestrahlung nur auf die befallenen Lymphknoten (Involved-node- anstatt Involved-field-Radiotherapie). Damit hofft man durch Kombination, aber gleichzeitig Minderung der Dosisintensitäten von Chemotherapie und Bestrahlung die Toxizitäten bei gleichbleibendem Therapieerfolg zu senken.
Nach einer medianen Nach-beobachtung von 4,5 Jahren betrug das 3-Jahres progressionsfreie Überleben (PFS) bei 116 auswertbaren Patienten 93,7 %, wobei der primäre Endpunkt mit 95 % für das 3-Jahres PFS vorgegeben war, somit für die Gesamtpopulation nicht erreicht wurde. Unterteilt in CS IIA (n = 46) und CS IIB (n = 70) betrug das 3-Jahres PFS 95,2 % und 92,6 %. 1 Patient im CS IIA und 6 Patienten im CS IIB rezidivierten (Papachristofilou et al. 2022). In einer Nachfolgestudie wird für das Stadium IIA das Konzept beibehalten und die Strahlen-dosis von 30 auf 24 Gy gesenkt, im Stadium IIB wird die Chemotherapie auf einen Kurs Cisplatin/Etoposid eskaliert, die Strahlendosis aber ebenfalls von 36 auf 30 Gy deeskaliert.

Alleinige Chemotherapie

Auch für das klinische Stadium IIA/B wurde die alleinige Chemotherapie mit 3 bzw. 4 Kursen Carboplatin untersucht. Nach 2 Jahren betrug die Rezidivrate 18 %, darunter 3 Primärversager. Alle Rezidive traten retroperitoneal auf. Mit einer Salvage-Therapie betrug das krankheitsspezifische Überleben zwar weiterhin 100 %, dennoch wurde die Studie abgebrochen (Krege et al. 2006).
Die spanische Hodentumorgruppe untersuchte die Kombinationschemotherapie mit 3-mal PEB (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) oder 4-mal PE. Von 72 eingebrachten Patienten erlitten 6 (8 %) ein Rezidiv bei einer Nachbeobachtungszeit von 71 Monaten. Das Gesamtüberleben betrug für das Stadium IIA 100 %, für das Stadium IIB 87 %. Allerdings traten in 13 % Grad-III-bis-IV-Toxizitäten auf, in 11 % eine febrile Neutropenie (Garcia-del-Muro et al. 2008).

Radiogene Toxizität

Vor dem Hintergrund der bereits für das klinische Stadium I geschilderten erhöhten Rate an Sekundärmalignomen muss umso mehr der Stellenwert der Radiotherapie in ihrer jetzigen Form für das Stadium IIA/B in Frage gestellt werden. Sehr übersichtlich wird der Zusammenhang zwischen Strahlenfeld bzw. Strahlendosis und dem Risiko für Sekundärmalignome auch in der Arbeit von Horwich et al. dargestellt (Horwich et al. 2014). Noch ungünstiger schneidet eine Kombination von Radio- und Chemotherapie ab. In der weltweit größten Studie von Travis et al. war das relative Risiko für therapieassoziierte Sekundärmalignome nach alleiniger Radiotherapie um das 2-Fache, nach alleiniger Chemotherapie um das 1,8-Fache und nach einer Kombination beider Verfahren um das 2,9-Fache erhöht (Travis et al. 2010). Allerdings muss hierzu einschränkend gesagt werden, dass keine Subgruppenanalysen angelehnt an die einzelnen Stadien durchgeführt wurden und über den langen Beobachtungszeitraum auch unterschiedliche Zielvolumina und Strahlendosen verwandt wurden.

Aktuelle Trends

Die S3-Leitlinie zum Hodentumor gibt für das Stadium CS IIA/B weiterhin die Empfehlung der paraaortalen + ipsilateral iliakalen Radiatio mit 30 Gy oder 3× PEB (alternativ 4 × PE bei Kontra-indiktionen für Bleomycin) für das Stadium CSIIA bzw. 3× PEB (alternativ 4 × PE) oder die paraaortale + ipsilateral iliakale Radiatio mit 36 Gy für das Stadium CSIIB (S3-LL Hodentumor (o. J.)). Die Ergebnisse der SAKK-Studien könnten hier zu einer Änderung führen.

Therapie von Residualbefunden

Im Unterschied zum Nichtseminom weiß man, dass der überwiegende Anteil an Restbefunden beim Seminom nekrotisch ist. Teratome kommen nicht vor. Laut der europäischen Konsensusempfehlungen werden Residuen <3 cm beobachtet, bei solchen, die größer als 3 cm sind, sollte ein PET-CT durchgeführt werden (Beyer et al. 2012). Wichtig ist, dass ein ausreichender Abstand zum Ende der Therapie (6–8 Wochen) eingehalten wird, um die Rate an falsch-positiven Befunden zu begrenzen (Bachner et al. 2012). Ist das PET-CT eindeutig positiv, sollten zumindest Biopsien der Residuen gewonnen werden, ggf. der Befund komplett, wenn technisch gut machbar, reseziert werden oder nach systemischer Chemotherapie nachbestrahlt werden. Zeigt sich nur ein gering positives PET-CT, sollte die Bildgebung nach einigen Wochen zunächst wiederholt werden, da die gering positiven Standardized-uptake-value(SUV)-Werte durchaus noch als Reaktion auf die Therapie und den Abbau des Gewebes zurückgehen können.

Zusammenfassung

Seminom im klinischen Stadium I: negative Turmormarker, keine Anzeichen für Absiedlungen in der Bildgebung.
  • gemäß S3-Leitlinie
  • generell Active Surveillance
  • abhängig von der Größe der Tumoren oder anderen Faktoren wie mangelnde Compliance oder psychologischer Stress
  • 1–2 Kurse Carboplatin (AUC 7)
  • Strahlentherapie paraaortal/paracaval mit 20 GY
Seminom im klinischen Stadium IIA/B: seltenes Stadium.
  • gemäß S3-Leitlinie
  • im Stadium CSIIA paraaortale/paracavale und ipsilateral iliacale Radiatio mit 30 Gy
  • alternativ 3×PEB oder 4×PE (bei Kontraindikation für Bleomycin)
  • im Stadium CSIIB 3×PEB oder 4×PE
  • alternativ paraaortale/paracavale und ipsilateral iliacale Radiatio mit 36 Gy
Therapie von Residualbefunden: bei Restbefunden >3 cm PET-CT 6–8 Wochen nach Ende der Therapie. Bei eindeutig positivem Befund Resektion oder Chemotherapie und Nachbestrahlung.
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