Die Urologie
Autoren
E. Heinrich und A. Strauß

Therapiesteuerung in der medikamentösen Tumortherapie

In der Therapie maligner Erkrankungen sind Mechanismen zur Therapiesteuerung unerlässlich, um einerseits den Behandlungserfolg an der Veränderung der Tumormanifestationen beurteilen zu können und andererseits Beeinträchtigungen des Patienten durch das Nebenwirkungsspektrum der Medikation und den damit verbundenen Einfluss auf seine Lebensqualität frühzeitig zu erfassen. Die Instrumente zur Therapiesteuerung einer medikamentösen Tumortherapie sind vielfältig und unterliegen einem stetigen Wandel.
Bei jeder Form der Behandlung einer Erkrankung sind Instrumente zur Beurteilung des Therapieerfolgs unabdingbar. Dieses trifft insbesondere für die Behandlung lokal fortgeschrittener und/oder metastasierter Malignome zu, da die Unkenntnis über die aktuelle Situation der Tumorerkrankung negative Auswirkungen für den Patienten in Bezug auf das Gesamtüberleben und auch die Lebensqualität haben kann.
Die derzeit am häufigsten eingesetzten Messinstrumente in der Therapiesteuerung der medikamentösen Tumortherapie sind:
  • Anamnese, klinische Untersuchung, konventionelle Laborparameter,
  • konventionelle bildgebende Verfahren,
  • Tumormarker.
Eine zunehmende Bedeutung ist für folgende Verfahren anzunehmen:
  • funktionelle und molekulare Bildgebung,
  • zirkulierende Tumorzellen,
  • Lebensqualitätsuntersuchungen.

Anamnese und klinische Untersuchung

Durch die Anamnese und die klinische Untersuchung können sich Hinweise auf eine Progression aber auch eine Remission eines Tumorleidens ergeben.
  • Veränderung einer evtl. vorhandenen Schmerzsymptomatik,
  • Veränderung tastbarer Tumoranteile, z. B. von Lymphknoten,
  • Veränderung von Laborwerten, z. B. von Leberwerten bei einer hepatischen Metastasierung,
  • Veränderung bestimmter Symptome, z. B. einer Dyspnoe bei pulmonaler Metastasierung.
Als Vorteile dieser Methode müssen einerseits der wenig invasive Charakter und die damit verbundene geringe Belastung für den Patienten, anderseits die jederzeit durch jeden Arzt mögliche Durchführbarkeit der Untersuchungen genannt werden. Allerdings sind die oben aufgeführten Kriterien als abhängig vom Untersucher und somit als relativ subjektiv zu werten und sollten nicht als alleiniges Kriterium zur Bewertung einer medikamentösen Tumortherapie herangezogen werden, da z. B. auftretende Nebenwirkungen der eingesetzten Medikamente als Progression fehlgedeutet werden können.

Konventionelle bildgebende Verfahren

Bildgebende Verfahren stellen das derzeit am häufigsten genutzte Instrument in der Bewertung oder Therapiesteuerung der medikamentösen Tumortherapie dar. Die eingesetzten Verfahren sind:
  • Röntgen,
  • Computertomographie (CT),
  • Magnetresonanztomographie (MRT),
  • Skelettszintigraphie,
  • Positronenemissionstomographie häufig in Kombination mit CT oder MRT.
Die Auswahl der einzelnen Verfahren beim spezifischen Patienten ist abhängig von der Tumorentität, der Lokalisation des Tumors und von patientenbezogenen Eigenschaften (Lokalisation der Symptome, Nierenfunktion, Träger von Metallimplantaten etc.). Der Vorteil dieser Verfahren liegt in der Reproduzierbarkeit und in den zur Bewertung festgelegten Kriterien (RECIST – „response evaluation criteria in solid tumours“). Diese Kriterien werden heute in fast allen onkologischen Studien als Parameter für den Nutzen einer Therapie in Bezug auf die Ausdehnung einer Tumorerkrankung angewendet. Die hierfür am besten geeigneten Methoden der Bildgebung sind das CT und das MRT.
RECIST (nach Version 1.1; Eisenhauer et al. 2009)
Bei der Bewertung von tumorbedingten Läsionen werden einerseits sog. Zielläsionen, andererseits aber auch Nichtzielläsionen bewertet.
  • Ausgangsdokumentation der Target- und Non-Target-Läsionen
    • Alle messbaren Läsionen sollten als Target-Läsionen (Zielläsionen) identifiziert und vor Behandlungsbeginn ausgemessen werden. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass nur maximal 5 Läsionen pro Organ und 10 Läsionen insgesamt, repräsentativ für alle befallenen Organe bewertet werden sollten.
    • Auswahl der größten Läsionen oder der Läsionen, die sich am besten zur wiederholten genauen Messung eignen.
    • Ausgangs-LD: Addition der längsten Durchmesser (LD) aller Target-Läsionen. Referenzwert bei der Quantifizierung der Tumormasse.
    • Sonstige Läsionen werden als Non-Target-Läsionen identifiziert und dokumentiert. Ein Messwert muss nicht erhoben werden, sie gehen jedoch in die weitere Bewertung ein.
  • Kriterien des Ansprechens auf eine Therapie
    • Target-Läsionen
      • Komplette Remission (CR): Keine Zielläsionen nachweisbar
      • Partielle Remission (PR): Die LD-Summe der Zielläsionen ist im Vergleich zum Basiswert um mindestens 30 % gesunken
      • Stabile Erkrankung (SD): Weder PR noch PD
      • Progression (PD): Anstieg der LD-Summe im Vergleich zum niedrigsten erreichten Wert um mindestens 20 % oder Neubildung von Läsionen
    • Non-Target-Läsionen
      • Komplette Remission (CR): Alle Non-Target-Läsionen sind verschwunden, Tumormarker-Konzentrationen im Normbereich
      • Inkomplette Remission/Stabile Erkrankung: Verbleib einer oder mehrerer Non-Target-Läsionen und/oder Erhöhung der Tumormarker
      • Progression (PD): Neue Läsionen und/oder eindeutige Größenzunahme von bekannten Non-Target-Läsionen
Bildgebende Verfahren sollten vor Beginn einer neuen medikamentösen Therapie und in der Regel spätestens 3 Monate danach bzw. bei klinischen oder anderweitigen Hinweisen auf einen Progress der Erkrankung durchgeführt werden. Die weiteren Untersuchungsintervalle sowie die Art der Verfahren sind abhängig von der Tumorentität, der Metastasenlokalisation und der durchgeführten Therapie.

Tumormarker

Tumormarker sind biologische Substanzen, die im Blut, in sonstigen Körperflüssigkeiten oder im Gewebe vorkommen. Die erhöhte Konzentration dieser Stoffe kann auf einen malignen Tumor oder das Rezidiv eines malignen Tumors hindeuten. Aufgrund ihrer geringen Spezifität sind sie als Screening-Tests in der Regel nicht geeignet, haben jedoch einen hohen Stellenwert in der Nachsorge nach primär kurativer Therapie eines Malignoms oder im Therapiemonitoring bei fortgeschrittenen malignen Tumoren.
In der Urologie werden derzeit nur bei zwei Tumorentitäten Tumormarker routinemäßig bestimmt.
Bemerkung: Die Suche nach weiteren spezifischen Tumormarkern für die urologischen Tumorentitäten ist derzeit Gegenstand umfangreicher wissenschaftlicher, insbesondere molekularbiologischer bzw. genetischer Untersuchungen.

Prostatakarzinom

PSA (prostataspezifisches Antigen)

  • Enzym, das vom Drüsenepithel der Prostata und den periurethralen Drüsen gebildet wird und zur Verflüssigung des Ejakulats dient.
  • PSA auch bei gesunden Männern im Blut nachweisbar.
  • PSA-Veränderungen auch bei anderen Erkrankungen oder nach Manipulationen am Urogenitaltrakt.
  • Bei Patienten mit einem Prostatakarzinom und nachgewiesener PSA-Erhöhung wird die Messung dieses Wertes zur Erfolgskontrolle einer medikamentösen Tumortherapie eingesetzt.

Keimzelltumor des Hodens

AFP (Alpha-Fetoprotein)

  • Glykoprotein, das während der Embryonalentwicklung im Laufe der Gravidität vom entodermalen Gewebe und der fetalen Leber gebildet wird. Es hat physiologisch die Funktion eines fetalen Transportproteins, das bestimmte Stoffe im fetalen Blutplasma transportiert.
  • AFP-Erhöhung im Blut unter anderem bei nichtseminomatösen Hodentumoren.
  • Verlaufsparameter nach entsprechenden operativen oder anderweitigen Maßnahmen beim Hodentumor als Mittel zur Therapiesteuerung.

β-HCG (humanes Choriongonadotropin)

  • Peptidhormon, das während der Schwangerschaft unter Einfluss des Chorions von der Plazenta gebildet und dem Erhalt der Schwangerschaft durch seinen Einfluss auf das Corpus luteum dient.
  • β-Anteil für das HCG spezifisch, während das α-HCG auch in anderen Hormonen vorkommt.
  • β-HCG-Erhöhung unter anderem bei Keimzelltumoren.
  • Verlaufsparameter nach entsprechenden operativen oder anderweitigen Maßnahmen beim Hodentumor als Mittel zur Therapiesteuerung.

Molekulare Bildgebung

Aufgrund des zunehmenden Einsatzes molekularer Therapieansätze in der Onkologie ist ein Therapiemonitoring allein anhand von herkömmlichen bildgebenden Verfahren oder Tumormarkern nicht ausreichend, da die Therapieeffekte dieser primär nicht zytostatischen Präparate nicht vollständig erfasst werden kann.
Mögliche zukünftige bildgebende Verfahren mit einer Verbesserung der Therapiesteuerung unter molekularbasierter Tumortherapie sind:
  • Funktionelle Bildgebung :
    • Darstellung der Gewebemikrozirkulation und der -zellularität durch Perfusions-CT, -MRT, oder -Sonographie
    • Sensitivere Charakterisierung des untersuchten Gewebes
    • Bessere Beurteilung des Therapieerfolgs als herkömmlichen Verfahren, die eine rein morphologische Darstellung und Bewertung beinhalten
  • Molekulare Bildgebung:
    • Fluoreszenzgestützte Bildgebung
    • Hochspezifische Darstellung von Proteinen und Rezeptoren
    • Darstellung zellulärer Prozesse wie Angiogenese oder Apoptose

Zirkulierende Tumorzellen (CTC)

Bei einigen Tumorentitäten (Lymphome, Leukämien) ist der molekulargenetische Nachweis zirkulierender Tumorzellen bereits fester Bestandteil der Therapie, um den Erfolg der Behandlung und das Risiko eines Rezidivs abzuschätzen. Für die soliden Tumoren hingegen lässt sich aus dem Nachweis von einzelnen zirkulierenden Krebszellen bisher keine definitive Aussage über den weiteren Verlauf der Erkrankung machen respektive die Notwendigkeit einer Behandlung ableiten. Allerdings liegen bereits Daten für verschiedene Tumorentitäten, u. a. für das Prostatakarzinom vor, die eine schlechtere Prognose für Patienten mit einem höheren Anteil an zirkulierenden Tumorzellen im peripheren Blut darstellen. Weitere Untersuchungen lassen vermuten, dass durch die molekulare Analyse der CTC spezifische Marker detektiert werden können, die eine Relevanz für die Therapiesteuerung haben.

Lebensqualität

Die Lebensqualität (LQ) ist nach der Überlebenszeit das wichtigste Behandlungsziel für Krebspatienten. Dies gilt von der Diagnosestellung an für den gesamten Krankheits- und Behandlungsverlauf. Gesundheitsbezogene Lebensqualität ist heute mit naturwissenschaftlichen Methoden zuverlässig messbar. Es lassen sich so Auswirkungen von Krankheit und Therapie systematisch darstellen und vergleichen. Aus diesem Grund sind Lebensqualitätskriterien inzwischen fester Bestandteil klinischer Studien und stellen ein wesentliches Prüfkriterium dar.
Voraussetzung für die zuverlässige Erfassung der Lebensqualität ist die Verwendung eines geeigneten Messinstruments. In aller Regel werden hier validierte Fragebögen eingesetzt, die von unterschiedlichen Institutionen entworfen worden sind und zur Verfügung gestellt werden. Hierbei ist zu beachten, dass es bei der Auswahl des Fragebogens keinen, also nicht „den einen“ Fragebogen zur Messung der Lebensqualität gibt. Die Auswahl des geeigneten Fragebogens ist immer von der jeweiligen zu untersuchenden Fragestellung abhängig. Allerdings sollten bestimmte Minimalanforderungen an einen geeigneten Lebensqualitätsfragebogen berücksichtigt werden. Er sollte
  • die Tumorspezifität berücksichtigen,
  • selbstständiges Ausfüllen durch den Patienten ermöglichen,
  • multidimensional sein, d. h. somatische, psychische und soziale Dimensionen der Lebensqualität erfassen,
  • vorwiegend aus Skalen und weniger aus Einzelitems bestehen,
  • ausreichende psychometrische Eigenschaften (vor allem Reliabilität, Validität und Sensitivität) haben,
  • möglichst kurz sein (max. 15 min Ausfüllzeit),
  • kulturell übergreifend anwendbar sein.
Diese Anforderungen werden inzwischen von einer Vielzahl von zur Verfügung stehenden Fragebögen erfüllt, im Bereich onkologischer Studien werden jedoch in erster Linie 3 verschiedene Lebensqualitätsfragebögen genutzt:
  • EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer 1993, http://groups.eortc.be/gol, Abb. 1):
    • Standardinstrument in Europa
    • Standardisierte Übersetzung in 36 Sprachen
    • Kernfragebogen (30 Fragen), Ergänzung mit diagnose- und/oder behandlungsspezifischen Modulen
  • SF-36 (36-Item Short Form Health Survey, RAND 2009):
    • Entwicklung sowohl für Gesunde als auch für Patienten
    • Vorteil von Normwerten für verschiedene Populationen
    • Cave: Vergleich der LQ von Gesunden mit onkologischen Populationen problematisch
  • FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy, Cella et al. 1993)
    • Standardinstrument im amerikanischen Sprachraum
    • Aufbau vergleichbar zu EORTC QLQ-C30
    • Anwendung in Europa aufgrund kulturell verankerter Items nur eingeschränkt möglich
    • Vorteil: größte Sammlung spezifischer Module
Für einen Teil der urologischen Malignome liegen spezifische Module vor bzw. werden derzeit von den unterschiedlichen Institutionen erstellt.

Prostatakarzinom

Für Prostatakarzinompatienten stehen verschiedene validierte Fragebögen zur Verfügung, wobei in den USA die Fragebögen des „University of California, Los Angeles Prostate Cancer Index“ (UCLA-PCI, http://www.proqolid.org/instruments/ucla_prostate_cancer_index_ucla_pci) und des „Prostate Cancer Specific Quality of Life Instrument“ (PROSQOLI) zur Anwendung kommen (Stockler et al. 1998), während in Europa das spezifische Modul QLQ-PR25 in der Regel für die Lebensqualitätserhebung dieser Patienten genutzt wird. Dieses Modul ist als valide anzusehen.
Speziell im deutschsprachigen Raum steht das Modul von Bestmann et al. (2006) zur Verfügung, das neben den Punkten Miktionsstörungen, Inkontinenz und Erektionsstörung auch Partnerschaftsprobleme, Ernährungsprobleme sowie psychische Belastungssituationen erfasst. Es weist gute bis zufriedenstellende psychometrische Eigenschaften auf.

Nierenzellkarzinom

Für das Nierenzellkarzinom liegen zwar Lebensqualitätsdaten unter entsprechender operativer oder medikamentöser Therapie vor, die verwendeten Fragebögen sind jedoch bisher nicht validiert. In aller Regel erfolgte eine Befragung der Patienten mit dem EORTC QLQ-C30 sowie diagnosespezifischen Modulen. Ein spezifisches Modul der EORTC steht derzeit nicht zur Verfügung und ist auch nicht in Entwicklung.

Harnblasenkarzinom

Für das Harnblasenkarzinom wurden von der EORTC diagnosespezifische Module in Ergänzung zum EORTC QLQ-C30 entwickelt, diese sind als Phase-3-Module gekennzeichnet. Das bedeutet, dass sie für den generellen Gebrauch abrufbar sind, eine ausreichende psychometrische Testung an großen internationalen Patientenkollektiven noch nicht erfolgt ist. Die Blasenmodule stehen einerseits für oberflächliche Blasentumoren (QLQ-BLS24) bzw. für muskelinvasive Blasentumoren (QLQ-BLM30) zur Verfügung. Beide Module beinhalten die Komponenten Miktion, Darmfunktion und Sexualfunktion, das QLQ-BLM30 beschäftigt sich darüber hinaus mit den Inhalten Auswirkungen eines Urostomas, Notwendigkeit der Katheterisierung sowie Body Image.

Hodenkarzinom

Für Patienten mit einem Hodentumor steht derzeit neben dem Kernfragebogen EORTC QLQ-C30 gleichfalls eine Phase-3-Modul (QLQ-TC26) zur Verfügung. Die Feldtestung zur Validierung an großen Patientenkollektiven erfolgt seit Frühjahr 2012.

Zusammenfassung

  • Verschiedene Messinstrumente zur Therapiesteuerung in der medikamentösen Behandlung uroonkologischer Erkrankungen können einzeln und in Kombination eingesetzt werden. Ziel: objektive Betrachtung des Behandlungsverlaufs im Allgemeinen und Beurteilung der tumorspezifischen Situation im Speziellen.
  • Herkömmliche Verfahren: Tumormarker oder bildgebende Messinstrumente wie Röntgen oder Computertomographie. Durch die zunehmende Individualisierung der Tumortherapie und spezifische Eigenschaften der modernen Therapeutika zukünftig ersetzt durch andere Messverfahren: funktionelle oder molekulare Bildgebung, Bestimmung spezifischer Analyte aus Blut und Urin (CTC).
  • Lebensqualitätsuntersuchungen: immer größerer Stellenwert in der Tumortherapie, sollten fester Bestandteil der Behandlung von uroonkologischen Patienten sein.
Literatur
Aaroson NK, Ahmedzai S, Bergman B et al (1993) For the European Organization for Research and Treatment of Cancer, QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. JNCI 85:365–376CrossRef
Bestmann B, Rohde V, Siebmann JU, Galalae R, Weidner W, Kuchler T (2006) Validation of the German prostate-specific module. World J Urol 24:94–100CrossRefPubMed
Bestmann B, Küchler T (2014) Lebensqualität in der Uroonkologie. In: H. Rübben: Uroonkologie. 6 Aufl., Hrsg. Herbert Rübben. Springer Verlag Berlin Heidelberg, S 7–15
Cella DF1, Tulsky DS, Gray G et al (1993) The functional assessment of cancer therapy scale: development and validation of the general measure. J Clin Oncol 11(3):570–579PubMed
Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J et al (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 45(2):228–247. doi:10.1016/j.ejca.2008.10.026CrossRefPubMed
EORTC (2012) Quality of life.http://​www.​eortc.​org/​patients/​quality-life. Zugegriffen am 29.09.2013.
European Organization for Research and Treatment of Cancer (1995) EORTC QLQ-30. EORTC quality of life Department, Brussels. http://​groups.​eortc.​be/​qol/​eortc-qlq-c30. Zugegriffen am 26.08.2014
Küchler T, Bestmann B (2009) Lebensqualität in der Uroonkologie. In: Rübben H: Uroonkologie, 5. Aufl., S 35–42
RAND Medical Outcomes Study Group (2009) 36-item short form health survey (SF-36). Rand, Santa Monica, Ca. http://​www.​rand.​org/​health/​surveys_​tools/​mos/​mos_​core_​36item.​html. Zugegriffen am 26.08.2014
Stockler MR, Osoba D, Goodwin P, Corey P, Tannock IF (1998) Responsiveness to change in health-related quality of life in a randomized clinical trial: a comparison of the Prostate Cancer Specific Quality of Life Instrument (PROSQOLI) with analogous scales from the EORTC QLQ-C30 and a trial specific module. European Organization for Research and Treatment of Cancer. J Clin Epidemiol 51:137–145CrossRefPubMed