Die Urologie
Autoren
H.-C. Schuppe und F.-M. Köhn

Therapieversuche bei idiopathischer männlicher Subfertilität

Die Therapie männlicher Fertilitätsstörungen sollte primär den Eintritt einer Schwangerschaft auf natürlichem Wege zum Ziel haben, auch eine Verbesserung der Ejakulatqualität und damit der Erfolgsaussichten assistierter Reproduktionsverfahren kann jedoch hilfreich sein. Medikamentöse Therapieversuche bei idiopathischer Subfertilität, der größten Patientengruppe, sind allerdings per se als empirisch anzusehen. Andererseits erlaubt die Beratung über gesundheitliche Auswirkungen und die konsequente Elimination potenziell fertilitätsschädigender exogener Noxen z. T. beachtliche Verbesserungen der Ejakulatqualität, auch wenn diese lediglich als Ko-Faktoren einer Subfertilität in Verdacht stehen.
Die Therapie männlicher Fertilitätsstörungen sollte primär den Eintritt einer Schwangerschaft auf natürlichem Wege zum Ziel haben, auch eine Verbesserung der Ejakulatqualität und damit der Erfolgsaussichten assistierter Reproduktionsverfahren (Kap. Assistierte Reproduktion – andrologische Aspekte) kann jedoch hilfreich sein. Therapieerfolge setzen in jedem Falle eine koordinierte interdisziplinäre Betreuung des fertilitätsgestörten Paares voraus. Bei nicht ausreichender gynäkologisch-andrologischer Kooperation besteht die Gefahr, dass selbst kausale Therapieoptionen auf Seiten des Mannes, wie z. B. die Hormonersatzbehandlung bei hypogonadotropem Hypogonadismus oder die Beseitigung relevanter Infektionen ungenutzt bleiben (Kap. Endokrine Krankheitsbilder, Kap. Urogenitale Infektionen und Infertilität).
In der Praxis kann die ätiopathogenetische Zuordnung des Symptoms Infertilität/Subfertilität und damit auch die Entscheidung über eine rationale Therapie allerdings erhebliche Schwierigkeiten bereiten. Bei vielen Patienten ist von einer komplexen, multifaktoriellen Genese ihrer Fertilitätsstörungen auszugehen, in bis zu einem Drittel der Fälle lässt sich trotz eingehender Diagnostik keine Ursache eruieren (sog. idiopathische Infertilität; Kap. Ursachen der männlichen Infertilität). Abgesehen von einer Akzeptanz des Spontanverlaufs oder einer primären Indikation zu Verfahren der assistierten Reproduktion verbleibt hier lediglich die Option medikamentöser Therapieversuche. Andererseits muss in jeder Behandlungssituation exogenen Noxen einschließlich Lifestyle-Faktoren sowie relevanten Allgemeinerkrankungen als potenziellen Ko-Faktoren einer eingeschränkten Fertilität besondere Aufmerksamkeit gelten (Kap. Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen).

Pharmakotherapie

Wichtig
Medikamentöse Therapieversuche bei idiopathischer Subfertilität, der größten Patientengruppe, sind per se als empirisch anzusehen.
Für viele der beschriebenen medikamentösen Therapieansätze fehlen größere, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Studien nach den Kriterien der evidenzbasierten Medizin, oder die verfügbaren Studien haben die Wirksamkeit einer pathophysiologisch begründeten Therapie nicht sicher belegen können (Schuppe und Köhn 2014; Tab. 1). Andererseits muss auch bei der Bewertung adäquat kontrollierter Studien berücksichtigt werden, dass negative Ergebnisse aus der erheblichen Inhomogenität der untersuchten Patientenkollektive resultieren können. Im Vergleich zu dem primären Behandlungsziel einer Schwangerschaft auf natürlichem Wege finden der mögliche Stellenwert einer Verbesserung der Ejakulatqualität und die damit verbundene Option eines „Downgrading“ reproduktionsmedizinischer Behandlungsmaßnahmen nur geringe Beachtung (Abb. 1). Ein weiteres mögliches Behandlungsziel stellt eine Verbesserung der strukturellen und funktionellen Qualität der Spermien einschließlich ihrer DNA-Integrität (deoxyribonucleic acid) und damit der Erfolgsaussichten bei intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) dar. Neue Perspektiven für eine individualisierte Therapie ergeben sich möglicherweise auf der Basis pharmakogenetischer Untersuchungen. Beispielsweise können Polymorphismen des FSH-Rezeptorgens (FSH, follikelstimulierendes Hormon) sowie Varianten des FSH das individuelle Ansprechen subfertiler Männer mit einer Oligozoospermie auf eine Therapie mit rekombinantem FSH beeinflussen (Selice et al. 2011, Tüttelmann et al. 2012).
Tab. 1
Überblick über Therapieversuche bei idiopathischer männlicher Infertilität (nach Dohle et al. 2005, Nieschlag und Kamischke 2009, aus Schuppe und Köhn 2014)
Präparate
Kommentar
Odds Ratio für Schwangerschaften (Metaanalysen randomisierter, kontrollierter Studien)
Bewertung
GnRH
Kontroverse Ergebnisse nicht kontrollierter Studien
 
Nicht empfohlen
hCG/hMG
Kein Effekt
 
Nicht empfohlen
FSH
Verbesserung der Fertilisierungs- und Schwangerschaftsraten nach assistierter Reproduktion (?),
präoperative Therapie bei testikulär bedingter Azoospermie (?)
1,52 (0,95–2,44)
Weitere Studien vor allgemeiner Verwendung
Androgene
(z. B. Mesterolon, Testosteronundecanoat)
Kein Effekt (Oligozoospermie)
1,07 (0,75–1.53)
Nicht empfohlen
Anti-Östrogene
(z. B. Tamoxifen, Clomiphenzitrat)
Potenziell wirksam, positiver Effekt einer Tamoxifentherapie (Oligozoospermie);
präoperative Therapie bei testikulär bedingter Azoospermie (?)
1,95 (1,34–2,81)
In WHO-Empfehlungen enthalten (Abb. 1)
Aromatase-Hemmer
(z. B. Testolacton)
Kein Effekt (Oligozoospermie),
präoperative Therapie bei testikulär bedingter Azoospermie (?)
 
Nicht empfohlen
Bromocriptin
Kein Effekt
0,70 (0,15–3,24)
Nicht empfohlen
Kallikrein
Kontroverse Studiendaten
 
Nicht mehr verfügbar
Pentoxifyllin
Positiver Effekt bei ausgewählten Patienten, keine ausreichend kontrollierten Studien
 
Weitere Studien erforderlich
Antioxidanzien, Spurenelemente
(z. B. Vitamine E, C; Glutathion, Karnitin, Folsäure, Zink, Selen)
Positive Effekte bei ausgewählten Patienten, jedoch kontroverse Ergebnisse kontrollierter Studien; adäquate Daten für kombinierte Nahrungsergänzungsmittel fehlen
 
Weitere Evaluation erforderlich, ggf. adjuvante Medikation
Mastzell-Blocker
(z. B. Ketotifen, Tranilast)
Potenziell wirksam
 
Weitere Evaluation erforderlich
Alpha-Blocker
Kein Effekt
 
Nicht empfohlen
GnRH Gonadotropin-Releasinghormon, hCG humanes Choriongonadotropin, hMG humanes Menopausengonadotropin, WHO World Health Organization, (?) relativ geringer Evidenzlevel, kontroverse Studiendaten
Wichtig
Die Wirkung der ärztlichen Beratung und Zuwendung als solcher – von Nieschlag (2009) als „Placeboeffekt ärztlicher Zuwendung“ bezeichnet – darf im Zusammenhang mit der Therapie männlicher Fertilitätsstörungen nicht unterschätzt werden.
WHO-Empfehlungen zur Behandlung der idiopathischen Oligozoospermie sind in Abb. 1 dargestellt. Darüber hinaus galt in den letzten Jahren mit Blick auf eine gestörte DNA-Integrität und Funktion humaner Spermien durch sog. oxidativen Stress, Antioxidanzien (wie z. B. die Vitamine E und C, Glutathion, Carnitin bzw. L-Acetyl-Carnitin) besondere Aufmerksamkeit (ebenso Folsäure sowie den Spurenelementen Zink und Selen). Nur wenige Studien beziehen jedoch Lebendgeburten als Endpunkt mit ein, positive Effekte wurden hier für Vitamin E und Zink beschrieben (Showell et al. 2014). Für die zur Behandlung männlicher Fertilitätsstörungen vielfach propagierten Nahrungsergänzungspräparate, die Kombinationen der oben genannten Substanzen sowie weitere Stoffe enthalten, liegen bisher keine adäquaten Daten zum Wirksamkeitsnachweis vor (Tab. 1).
Wichtig
Mit Ausnahme der Gonadotropine und GnRH erstreckt sich die Zulassung der in Tab. 1 dargestellten Präparate nicht auf die Behandlung männlicher Fertilitätsstörungen (off-label use, individueller Heilversuch).

Korrektur von Ko-Faktoren

Die Beratung über gesundheitliche Auswirkungen und die konsequente Elimination potenziell fertilitätsschädigender exogener Noxen erlaubt z. T. beachtliche Verbesserungen der Ejakulatqualität, auch wenn diese lediglich als Ko-Faktoren einer Subfertilität in Verdacht stehen. Zu den relevanten Noxen zählen neben physikalischen Faktoren wie Hitze, ionisierender Strahlung und elektromagnetischer Strahlung vor allem chemische Substanzen wie Schwermetallverbindungen, Pestizide, bestimmte Lösungsmittel sowie Chlororganika und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (Tab. 2). Zahlreiche weitere Substanzen stehen zumindest im Verdacht, ein reproduktionstoxisches Potenzial zu entfalten. Hierbei sind nicht nur Umweltchemikalien und Berufsstoffe zu berücksichtigen, sondern auch Pharmaka einschließlich sog. Lifestyle-Medikamente, Rauschmittel sowie die klassischen Genussgifte Tabak und Alkohol. Kumulative Effekte verschiedener Noxen sind wahrscheinlich, sowohl im Hinblick auf die Chancen einer Konzeption auf natürlichem Weg als auch die Erfolgsaussichten assistierter Reproduktionsverfahren (Hassan und Killick 2004; Schuppe et al. 2011, Alvarez 2015).
Tab. 2
Exogene Noxen für die männliche Fertilität. (Aus Schuppe et al. 2013)
 
Substanzen
Pharmaka
Zytostatika
Steroidhormone (anabol-androgene Steroide!)
Imidazole
Antikonvulsiva
Diuretika u. a.
Berufsstoffe, Umweltchemikalien*
Pestizide, Herbizide (z. B. Dibromchlorpropan, Ethylendibromid)
Schwermetalle (Pb-, Hg-Verbindungen)
Lösungsmittel (z. B. Glykoläther; Kohlenstoffdisulfid)
Weichmacher (Phthalate)
nichtionische Tenside (z. B. Alkylphenole)
Chlororganika (z. B. DDT, Dioxine, polychlorierte Biphenyle)
Physikalische Faktoren
Hitze
ionisierende Strahlung
elektromagnetische Felder
*Zahlreiche Umweltchemikalien gehören zu den sog. endokrinen Disruptoren, d. h. sie entfalten östrogene, antiöstrogene oder antiandrogene Wirkungen; DDT Dichlordiphenyltrichlorethan, Pb Blei, Hg Quecksilber
Wichtig
Nach Schätzungen sind bei Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch die zugrundeliegenden Fertilitätsstörungen in bis zu 15 % der Fälle auf den Nikotinkonsum zurückzuführen.
Verschiedenste Pharmaka üben einen negativen Einfluss auf Funktionen des männlichen Reproduktionssystems aus (Krause 2008). Ohne medizinische Indikation werden von Männern am häufigsten anabol-androgene Steroide (AAS) eingenommen, die über eine Suppression der Gonadotropinsekretion unter anderem zur Inhibition der Spermatogenese führen. Zur Verstärkung der Effekte bzw. zur Abmilderung AAS-bedingter Nebenwirkungen werden oft noch zusätzliche Medikamente wie z. B. Insulin, Wachstumshormon, Schilddrüsenhormone, humanes Choriongonadotropin, Anti-Östrogene oder Diuretika eingesetzt (Schuppe et al. 2011). Mit nicht deklarierten AAS muss auch in Nahrungsergänzungspräparaten gerechnet werden.
Die Datenbasis bezüglich der Wirkung illegaler Drogen wie Cannabis (Marijuana, Haschisch), Kokain und Opiaten, ebenso psychoaktiver Substanzen wie Amphetamine, Benzodiazepine oder synthetischer Halluzinogene auf die reproduktiven Funktionen des Mannes ist sehr begrenzt. Neben den Symptomen eines hypogonadotropen Hypogonadismus wurden Beeinträchtigungen der Spermienqualität und -funktion beschrieben. Letzteres beinhaltet DNA-Schäden (z. B. DNA-Fragmentation) der Spermien, die im Falle einer Schwangerschaft mit einem erhöhten Abortrisiko assoziiert sind. Aus der Fülle zu beachtender Faktoren sei auch auf die Gefahr von Spermatogenese-Störungen und Infertilität unter der Einnahme von Finasterid, das wegen androgenetischer Alopezie eingenommen wird, hingewiesen.
Aktuelle Studien beschäftigen sich auch mit dem Einfluss von Ernährungsgewohnheiten sowie Übergewicht auf die Spermaqualität bzw. die männliche Fertilität. Ein erhöhter Body-Mass-Index ist mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für eine verminderte Spermienkonzentration bzw. eine Azoospermie assoziiert, im Zusammenhang mit Übergewicht wurde auch über eine erhöhte DNA-Fragmentierung in Spermien berichtet (Sermondade et al. 2013).
Im Hinblick auf die reproduktionsmedizinische Betreuung ist zu klären, inwieweit die konsequente Behandlung der Grunderkrankung, wie z. B. einer systemischen Infektion sowie die Vermeidung oder Umstellung gonadotoxischer Therapieregime zu einer Verbesserung der Fertilität beitragen können.
Systemische Erkrankungen selbst und die zu ihrer Behandlung eingesetzten Pharmaka können wesentliche Ursache oder Ko-Faktoren männlicher Fertilitätsstörungen sein (Kap. Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen). Hierbei kommt es häufig zu Störungen auf verschiedenen Ebenen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, die sowohl mit klinischen Symptomen des Androgenmangels als auch einer Beeinträchtigung der Spermatogenese und folglich einer Sub- bzw. Infertilität einhergehen können. Darüber hinaus sind Beeinträchtigungen im Bereich der ableitenden Samenwege und akzessorischen Drüsen einschließlich Emission und Ejakulation sowie Sexualfunktionsstörungen zu berücksichtigen (Rowe et al. 2000; Krause 2008; Schuppe und Köhn 2014). Ausprägung und Reversibilität der Störungen der Reproduktionsorgane hängen vom Zeitpunkt des Eintritts (z. B. prä- oder postpuberal), der Dauer, dem Schweregrad, und der erforderlichen Therapie der Grunderkrankung ab. Im Hinblick auf die zugrunde liegenden Pathomechanismen sind auch unspezifische Faktoren wie Fieber, eine katabole Stoffwechsellage bzw. starker Gewichtsverlust sowie Effekte pro-inflammatorischer Zytokine und anderer Mediatoren relevant.
Cave
Eine Testosteronsubstitution zur Behandlung des im Zusammenhang mit zahlreichen systemischen Erkrankungen auftretenden Hypogonadismus ist bei gleichzeitig bestehendem Kinderwunsch aufgrund der Suppression der Spermatogenese über negative Feedback-Mechanismen kontraindiziert.

Zusammenfassung

  • Pharmakotherapie wichtige Säule in der Behandlung männlicher Fertilitätsstörungen
  • Hochwirksame Therapieregime nur für ausgewählte Krankheitsbilder verfügbar
  • Medikamentöse Therapieversuche bei idiopathischer Infertilität per se als empirisch einzustufen
  • Wirksamkeit in Frage kommender Präparate nach den Kriterien der evidenzbasierten Medizin zumeist nicht ausreichend belegt
  • Rationale für die Gabe von Antioxidanzien, jedoch weiterer Forschungsbedarf
  • Beratung über gesundheitliche Auswirkungen und die konsequente Elimination potenziell fertilitätsschädigender exogener Noxen
Literatur
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Nieschlag E (2009) Aufgaben und Ziele der Andrologie. In: Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (Hrsg) Andrologie – Grundlagen und Klinik der reproduktiven Gesundheit des Mannes. 3. Aufl. Springer, Berlin/Heidelberg/New York, S 4–12
Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, Mahmoud AMA (2000) WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Cambridge University Press, Cambridge
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