In den meisten Fällen erfolgt die Diagnose eines Harnblasenkarzinoms aufgrund der klinischen Symptomatik, wobei die schmerzlose Makrohämaturie das Leitsymptom darstellt. Die körperliche Untersuchung spielt insbesondere beim nicht muskelinvasiven Harnblasenkarzinom kaum eine Rolle, während die bimanuelle Untersuchung für die Diagnose eines organüberschreitenden Tumors bereits richtungsweisend sein kann. Die Urinzytologie stellt als nicht invasives Verfahren aufgrund ihrer hohen Treffsicherheit bei High-grade Karzinomen ein wichtiges Diagnostikum dar. Auch der Einsatz von Urinmarkersystemen kann in Diagnostik und Nachsorge zum Einsatz kommen. In den aktuellen Leitlinien werden sie für die Routinediagnostik jedoch nicht empfohlen. Goldstandard zur histologischen Sicherung des Harnblasenkarzinoms ist die Zystoskopie mit transurethraler Resektion. Zur besseren Detektion von Harnblasenkarzinomen gewinnt die photodynamische Diagnostik (PDD) zunehmend an Bedeutung. Einen besonderen Vorteil bietet sie in der Diagnostik des Carcinoma in situ (CIS), das in der herkömmlichen Weißlichtzystoskopie häufig schwierig zu detektieren ist. In der Bildgebung stellt die Sonografie als kostengünstige Untersuchungsmethode meist den ersten Schritt zur Beurteilung des Harntraktes dar. Zur Abklärung des oberen Harntraktes wurde das Ausscheidungsurogramm (AUG) durch die CT mit urographischer Phase abgelöst. Diese bietet auch den Vorteil, dass gleichzeitig eine Umfeld-Diagnostik durchgeführt werden kann. Die MRT zeigt im Vergleich zur CT eine bessere Weichgewebskontrastierung.
Bei etwa 80 % der Patienten mit einem Harnblasenkarzinom wird die Diagnose aufgrund einer Makro- oder Mikrohämaturie gestellt. Meistens ist die Makrohämaturie schmerzlos, wobei zusätzliche dysurische Beschwerden das Vorhandensein eines Harnblasenkarzinoms nicht ausschließen. Insbesondere bei Patienten mit therapierefraktären, dysurischen Beschwerden muss ein Carcinoma in situ (Cis) ausgeschlossen werden.
Der Zeitpunkt des Auftretens der Makrohämaturie (Früh- oder Spätsymptom) zeigt keine Korrelation mit der Größe des Tumors. Papillome zeigen häufig periodenhafte Makrohämaturien, die sich auch über Jahre manifestieren können. Eine besonders ausgeprägte Makrohämaturie infolge von Gefäßarrosionen kann auf einen malignen Prozess hinweisen. Eine tumorbedingte Abnahme der Blasenkapazität korreliert mit einer ausgedehnten Tumorinfiltration der Harnblase, kann aber auch durch eine superfizielle Papillomatose hervorgerufen werden. Begleitinfekte treten häufig in Zusammenhang mit einer Tumornekrose auf. Diese sind oft durch ihre hohe Therapieresistenz gekennzeichnet.
Die Kombination aus einer erhöhten Miktionsfrequenz, Drang-Symptomatik und Dysurie stellt einen Symptomkomplex dar, der für ein Carcinoma in situ (Cis) oder für ein muskelinvasives Urothelkarzinom richtungsweisend sein kann.
Symptome des fortgeschrittenen Blasenkarzinoms
Symptome, die durch ein Harnblasenkarzinom insbesondere in einem fortgeschrittenen Stadium hervorgerufen werden, sind Flankenschmerzen, die infolge einer Harnleiterobstruktion, z. B. in Folge einer Infiltration der Harnleiterostien, auftreten können. Des Weiteren können Patienten infolge rezidivierender Makrohämaturien eine Anämie entwickeln.
Selten weisen Patienten Symptome einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung wie Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, suprapubische Schmerzen oder Knochenschmerzen auf.
Körperliche Untersuchung
Eine körperliche Untersuchung gibt insbesondere beim nicht muskelinvasiven Harnblasenkarzinom kaum klinische Informationen und spielt somit eine untergeordnete Rolle in der Diagnostik. In einem fortgeschrittenen Tumorstadium liefert die körperliche Untersuchung jedoch wichtige zusätzliche Informationen und Erkenntnisse. So kann beispielsweise durch eine rektale Palpation eine Infiltration der Prostata oder durch eine bimanuelle Untersuchung eine pathologische Fixierung der Blase bei wandüberschreitendem Tumorwachstum festgestellt werden. Die Palpation des Nierenlagers zur Feststellung von Nierenlagerklopfschmerz kann richtungsweisend für eine Hydronephrose sein. Diese Untersuchungsmethode spielt angesichts der in den meisten Praxen und Kliniken zur Verfügung stehenden Sonografie eine untergeordnete Rolle.
Beim Mann sollte eine rektale Untersuchung mit Palpation der Prostata und Ampulla recti und bei der Frau eine vaginale Untersuchung mit Palpation des inneren Genitale durchgeführt werden.
Bimanuelle Untersuchung
Es handelt sich um eine kostengünstige und sensitive Untersuchung zur Diagnose einer extravesikalen Ausbreitung des Harnblasenkarzinoms (Fossa et al. 1991). Die Untersuchung gilt als diagnostische Maßnahme, um den organüberschreitenden oder einen im kleinen Becken fixierten Tumor (T4) zu erfassen.
Die bimanuelle Untersuchung wird in Narkose vor Durchführung der transurethralen Resektion (TUR) vorgenommen. Dabei erfolgt die Untersuchung bei entleerter Harnblase mit einer Hand auf dem Unterbauch des Patienten und mit der anderen Hand synchron rektal oder rektovaginal tastend. Hierbei ist das Untersuchungsergebnis neben der Ausdehnung und Lokalisation des Tumors auch von vorangegangenen Unterbauch-Operationen, körperlicher Konstitution des Patienten (z. B. bei Fettleibigkeit) und der Erfahrung des Untersuchers abhängig.
Eine palpable Masse nach TUR korreliert mit dem Vorhandensein eines T3-Tumors sowie einer schlechteren 5-Jahres-Überlebensrate (Wijkstrom et al. 1998).
Durch eine bimanuelle Untersuchung kann die Tumorausdehnung sowohl unter- oder überschätzt werden. Diese Untersuchung liefert wichtige Informationen über die Beweglichkeit der Blase im kleinen Becken und kann somit für die Operationsplanung von Bedeutung sein.
Labordiagnostik und Marker
Laboruntersuchungen des Serums
Eine Bestimmung des Blutbildes sowie der Gerinnungsparameter erfolgt im Rahmen der Vorbereitung einer diagnostischen transurethralen Resektion (TUR). Außerdem ist eine Beurteilung der Nierenfunktion mittels Bestimmung des Kreatinin-Wertes wichtig.
Urinstatus und Urinkultur
Die Bestimmung des Urinstatus dient unter anderem zur Abklärung einer Mikrohämaturie oder eines Harnwegsinfektes. Der semiquantitative Urinstreifentest ermöglicht im klinischen Alltag innerhalb kürzester Zeit den Nachweis von Erythrozyten, Leukozyten, Nitrit, Proteinen, Glukose, Ketonen, Bilirubin, Urobilinogen, spezifischem Gewicht und pH-Wert im Urin.
Die Urinkultur liefert bei Keimwachstum die Grundlage für die Erstellung eines Antibiogramms.
Urinzytologie
Geschichte der Urinzytologie
Erstmals berichtete im Jahre 1843 Dr. Julius Vogel aus Göttingen von einem Verfahren, das erst ein Jahrhundert später unter dem Begriff exfoliative Zytologie bekannt wurde (Grunze und Spriggs 1983). Erst die Arbeiten von Papanicolaou und Marshall aus dem Jahre 1954 führten zur Aufnahme der onkologischen Urinzytologie in die urologische Routinediagnostik.
Indikationsspektrum für Urinzytologie
Das Indikationsspektrum zur Durchführung einer Urinzytologie ist vielfältig. Der Vorteil dieses Verfahrens liegt in den geringen Anwendungskosten, der geringen Invasivität sowie in der einfachen Durchführbarkeit ohne großen technischen Aufwand.
Indikationsspektrum der Urinzytologie
Hämaturie
Ungeklärte Dysurie oder Algurie
Urothelkarzinom:
Verdacht
Primäre Diagnostik
Nachsorge: nach TUR-Blase, nach Zystektomie und Harnableitung, Spülzytologie bei Urethrastumpf nach Zystektomie
Risikoadaptiertes Screening (Patienten mit Risikofaktoren)
Verdacht auf vesikoenterale Fistel
Penetrierend wachsender extraurologischer Tumor
Von besonderer Bedeutung ist eine sog. flächendeckende Urotheldiagnostik durch die Urinzytologie. Über 95 % der Urothelkarzinome entstehen an der Schleimhautoberfläche und sind somit aufgrund einer Abschilferung (Exfoliation) im Urin nachweisbar. Damit ergibt sich der Vorteil, dass auch flach wachsende High- grade- Karzinome, die einer zystoskopischen Diagnostik, einer punktuellen Biopsie oder einer uroradiologischen Diagnostik entgehen, durch die Urinzytologie diagnostiziert werden können.
Konventionelle Urinzytologie
Die klassische, mikroskopische Urinzytologie stellt ein einfach durchzuführendes Verfahren mit hoher Treffsicherheit dar.
Die Materialgewinnung erfolgt dabei aus Spontanurin (Morgenurin aufgrund osmotischer Artefakte vermeiden) oder im Rahmen einer Harnblasenspülung, wobei bei letzterer Methode das gewonnene Material, erhebliche reaktive, durch die Manipulation bedingte Veränderungen aufweisen kann. Eine Spülzytologie des oberen Harntraktes wird vor der retrograden Pyelografie mit einem Ureterkatheter gewonnen. Der Urin oder die Spüllösung werden anschließend zentrifugiert und die Zellen auf einem Objektträger fixiert und gefärbt.
Die Urinzytologie ist eine mikroskopische Untersuchungstechnik zur Beurteilung der zellulären Bestandteile des Urins. Anhand der verschiedenen zellulären Erscheinungsformen kann somit beurteilt werden, ob Tumorzellen vorhanden sind.
Normale Urothelzellen sind groß und haben einen runden, kleinen, homogenen Zellkern. Je nach Entdifferenzierungsstadium kommt es zu einer Verschiebung der Kern-Plasma-Relation zu Gunsten des Zellkerns. Dieser wird außerdem bei zunehmender Entdifferenzierung hinsichtlich Form und Anfärbung unregelmäßig.
Diagnostische Parameter der Urinzytologie
Zunehmende Größe der Zellkerne im Vergleich zum Zytoplasma
Unregelmäßige (entrundete) Zellkerne
Vermehrte und entrundete Nukleolen (Kernkörperchen)
Bei der Interpretation der Urinzytologie ist die Berücksichtigung der Herkunft der Zellen wichtig. Basalzellen erscheinen kleiner als Intermediärzellen und Deckzellen. Eine unterschiedliche Kern-Plasma-Relation zwischen den verschiedenen Schichten ist physiologisch. Durch die mikroskopische Untersuchung von abgeschilferten Urothelzellen im Urin können G2- und G3-Zellen eines Urothelkarzinoms identifiziert werden. Gut differenzierte Tumoren schilfern seltener Zellen ab. Eine Abgrenzung zu entzündlichen Veränderungen ist somit schwierig (Abb. 1, 2, 3, 4 und 5).
Abb. 1
Lithiasis. Pseudopapillärer Verband mit geringgradigen Atypien und Anisonukleosen. Kern-Plasma-Relation zu Gunsten des Plasmas. (Mit freundl. Genehmigung von Frau Dr. C. Mian, Zentralkrankenhaus Bozen, Italien)
Abb. 2
Urothelkarzinom G1. Lose strukturierter papillärer Verband mit geringgradigen Atypien und Hyperchromasien, Kern-Plasma-Relation zu Gunsten des Kerns. (Mit freundl. Genehmigung von Frau Dr. C. Mian, Zentralkrankenhaus Bozen, Italien)
Abb. 3
Urothelkarzinom G2. Zellverband mit zunehmendem Strukturverlust, Depolarisation der Kerne, mäßiggradigen Kernatypien und Hyperchromasien, Anisonukleosen. (Mit freundl. Genehmigung von Frau Dr. C. Mian, Zentralkrankenhaus Bozen, Italien)
Abb. 4
Urothelkarzinom G3. Entzündlicher Hintergrund, vorwiegend einzeln liegende Zellen, ausgeprägte Anisonukleosen, schwere Kernatypien, teils tintenklecksartig, grobes bzw. unregelmäßiges Chromatin und Makronukleolen, Karyorrhexis und Zellkannibalismus, gelegentliche Mitosen. (Mit freundl. Genehmigung von Frau Dr. C. Mian, Zentralkrankenhaus Bozen, Italien)
Abb. 5
Carcinoma in situ. Relativ sauberer Hintergrund, einzeln liegende oder lose zusammenliegende Zellen mit schweren Atypien, Kerne eckig und randständig, teils tintenklecksartig, ungefähr gleicher Größe, reichlich Zytoplasma. (Mit freundl. Genehmigung von Frau Dr. C. Mian, Zentralkrankenhaus Bozen, Italien)
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Die Urinzytologie zeigt eine hohe Sensitivität für High-grade-Karzinome (84 %), während die Sensitivität für Low-grade-Karzinome gering ist (16 %) (Yafi et al. 2015). Die Gesamtsensitivität in der Diagnostik von Urothelkarzinomen weist eine große Streubreite von 13–75 % auf (van Rhijn et al. 2005; Bastacky et al. 1999). Dabei liegt die Sensitivität für High-grade-Tumoren bei 80–100 % (van Rhijn et al. 2005; Bastacky et al. 1999). Die Sensitivität von Low-grade-Tumoren liegt bei <30 % (Planz et al. 2005; Lotan und Roehrborn 2003).
Das Ergebnis einer Urinzytologie ist untersucherabhängig. Des Weiteren können eine geringe Zellzahl im Urin, ein Harnwegsinfekt, vorangegangene Instillationstherapien oder das Vorhandensein einer Urolithiasis einen Einfluss auf das Untersuchungsergebnis haben. Dennoch weist die Urinzytologie in Expertenhänden eine Spezifität von >90 % auf (EAU-Leitlinie 2020).
Ein standardisiertes Berichtsystem zur Neudefinition der diagnostischen Kriterien der Urinzytologie wurde 2016 von der Pariser Arbeitsgruppe veröfflicht (Barkan et al. 2016) und bereits in mehreren retrospektiven Studien validiert (Cowan et al. 2017; Meilleroux et al. 2018).
Verdächtig für hochgradiges Urothelkarzinom (Suspicious)
Hochgradiges Urothelkarzinom (HGUC)
Niedriggradige Urothel-Neoplasie (LGUN)
Beim Vorhandensein eines Cis der Harnblase kommt es zu einem Verlust der Zell-Zell-Kontakte in der urothelialen Zellschicht, was zu einer hohen Zellzahl mit anaplastischen Veränderungen im Urin führt. Die Sensitivität der Urinzytologie zur Detektion eines Cis liegt zwischen 28–100 % (Tetu 2009).
Diese Tatsache verdeutlicht, dass mittels der Urinzytologie High-grade-Tumoren, die aufgrund ihres hohen Progressionsrisikos einen Einfluss auf die Lebenserwartung und Lebensqualität des Patienten haben, gut erkannt werden können. Schlechtere Ergebnisse zeigt die Urinzytologie nur in der Detektion von Low-grade-Karzinomen, die zwar ein hohes Rezidivpotenzial aber nur ein geringes Progressionsrisiko haben.
Eine positive Urinzytologie stellt lediglich einen Hinweis auf das Vorhandensein eines Urothelkarzinoms dar, sie gibt keine Auskunft über die genaue Lokalisation des Tumors in den ableitenden Harnwegen (Nierenbeckenkelchsystem, Harnleiter, Harnblase oder Harnröhre). Eine negative Urinzytologie schließt ein Urothelkarzinom nicht aus.
Bei Patienten mit verdächtiger Zytologie wird eine wiederholte Untersuchung empfohlen (EAU-Leitlinie 2020).
Urinmarker
Urinmarker Testsysteme zur Detektion des Urothelkarzinoms sollten sein:
technisch einfach
kostengünstig
zuverlässig und reproduzierbar
hohe Sensitivität und Spezifität (v. a. für die Diagnostik von High-grade-Karzinomen, um kurativen Ansatz nicht zu versäumen)
Der Einsatz von Urinmarkersystemen als nicht invasives Diagnostikum kann zusammen mit der Urinzytologie als Ergänzung der Zystoskopie eine wichtige Rolle spielen, v. a. im Bereich Primärdiagnostik, risikoadaptiertes Screening sowie Nachsorge.
Aktuell wird keiner der bisher bekannten Marker in der urologischen Routinediagnostik oder in der Nachsorge von Patienten mit Blasentumor verwendet (EAU-Leitlinie 2020). Es konnte jedoch bereits gezeigt werden, dass die Kenntnis positive Testergebnisse einer Mikrosatellitenanalyse die Qualität der Follow-Up Zystoskopien verbessern konnte (van der Aa et al. 2010).
Urinmarkersysteme
NMP22
Das nukleäre Matrixprotein 22 (NMP22) ist ein Protein des zellulären Spindelapparates.
Bei erhöhtem Zellumsatz wie auch beim Vorhandensein eines Harnblasenkarzinoms ist es vermehrt im Urin nachweisbar. Der Nachweis des Proteins im Urin erfolgt mittels eines quantitativen Immunassays oder eines qualitativen Schnelltests.
Beide Tests sind von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen. Beide Tests weisen eine große Schwankungsbreite bezüglich ihrer Sensitivität (47–100 %) und Spezifität (60–90 %) auf (Tilki et al. 2011). Dabei können sich folgende Faktoren negativ auf die Spezifität auswirken: Entzündungen des Harntraktes, Steinleiden, Fremdkörper oder Darminterpositionen im Harntrakt (Sharma et al. 1999).
NMP22 ist für das Blasenkarzinom-Screening wegen der hohen Anzahl falsch-positiver Befunde und der daraus resultierenden unnötigen Folgeuntersuchungen nicht geeignet (Tritschler et al. 2007). Des Weiteren wurde mittels klinischen Rechenmodellen versucht, durch die Anwendung dieses Tests die Anzahl von Zystoskopien bei den Patienten mit Low-risk-Tumor zu reduzieren. Eine klar definierte Indikation für den Test ergab sich jedoch nicht (Shariat et al. 2011; Barbieri et al. 2012).
BTA
Das „bladder tumor antigen“ (BTA) wird mittels quantitativen Immunassay (BTA-TRAK) oder Schnelltest bestimmt. Beide Methoden haben eine FDA-Zulassung im Zusammenhang mit der Zystoskopie, da dieser Test große Schwankungen in der Sensitivität (57–91 %) und Spezifität (60–92 %) aufweist. (Tilki et al. 2011). Auch der BTA-Test zeigt eine beträchtliche Einschränkung seiner Aussagekraft, die durch benigne Erkrankungen bedingt sein kann (Oge et al. 2002; Nasuti et al. 1999).
ImmunoCyt™-Test
Der Test kombiniert die Zytologie mit der Immunfluoreszenz. Dabei werden tumorassoziierte Antigene durch fluoreszenzmarkierte monoklonale Antikörper visualisiert. In der Literatur werden Schwankungen in der Sensitivität (50–100 %) und Spezifität (69–74 %) beschrieben (Tilki et al. 2011; Olsson und Zackrisson 2001; Comploj et al. 2013). Vorteil dieses Tests ist die Empfindlichkeit gegenüber Veränderungen im Rahmen von benignen Erkrankungen (Olsson und Zackrisson 2001). Aber auch für diesen Test wurde bis dato keine klare Indikation gestellt.
Dieser Test beruht auf dem Nachweis von karzinomassoziierten Chromosomenaberrationen mit Hilfe von fluoreszenzmarkierten DNA-Sonden. In Urinproben der Patienten mit Urothelkarzinom erkennt der Test Aneuploidien der Chromosomen 3, 7 und 17 sowie den Verlust der Heterozygotie („loss of heterozygosity“) des 9p21-Locus. Die farbmarkierten Gensonden werden nach Denaturierung der DNA auf ein urinzytologisches Präparat aufgetragen und somit die morphologische Erscheinung der einzelnen Zellen mit der Untersuchung der genetischen Alterationen kombiniert. Da dieses Prinzip unabhängig von zytologischen Veränderungen durch benigne Erkrankungen oder Therapieeffekte ist, weist es eine hohe Sensitivität (74–100 %) und Spezifität (95–100 %) auf (Tilki et al. 2011; Mian et al. 2014).
Dieser Test ist somit besonders geeignet in Fällen, bei denen eine Urinzytologie aufgrund bestimmter Störfaktoren (z. B. vorangegangene Instillationstherapie) keine verlässlichen Ergebnisse liefern kann. Ein Unterschied zwischen Low-grade- und High-grade-Tumor ist außerdem aufgrund eines unterschiedlichen Musters in der Aneuploidie möglich. In Kombination mit der Zystoskopie konnte die FISH-Analyse zeigen, dass sie bei positivem Ergebnis aber unauffälliger Zystoskopie in der Lage ist Rezidive vorherzusagen (Skacel et al. 2003; Gofrit et al. 2008).
Urinmarker in Entwicklung
FGFR 3-Mutation
Etwa 50 % der Blasentumoren zeigen Mutationen im „fibroblast growth factor receptor 3“ (FGFR3). Diese sind mit einer guten Prognose assoziiert (Tilki et al. 2011). Die Gesamtsensitivität der Testsysteme, die die Mutation im Urin nachweisen, beträgt 58–62 % (Tilki et al. 2011).
BLCA-1 und BLCA-4
Dabei handelt es sich um nukleäre Transkriptionsfaktoren, die sich ausschließlich im Blasentumorgewebe (BLCA-1) oder im Tumorgewebe und im benachbarten, nicht tumorösen Epithel (BLCA-4) finden. Die Sensitivität für die Bestimmung von BLCA-4 im Urin zur Detektion von Blasentumoren beträgt 89–96 %, die Spezifität liegt bei 100 % (Tilki et al. 2011). BLCA-1 zeigt ähnlich gute Ergebnisse (Tilki et al. 2011).
Survivin
Survivin ist ein Apoptose-Inhibitor, der bei der Entwicklung verschiedener Tumoren exprimiert werden kann. Seine mRNA ist im Urin nachweisbar (Margulis et al. 2008). Außerdem konnte eine Korrelation zwischen der Survivin-Konzentration im Urin und dem erhöhtem Risiko für das Vorhandensein eines Blasenkarzinoms sowie dem Grading, nicht aber mit der Infiltrationstiefe gezeigt werden (Tilki et al. 2011; Shariat et al. 2004). Die Sensitivität zur Detektion von Low-grade-Tumoren beträgt 35 %, während sie für High-grade-Tumoren bei 83 % liegt. Die Spezifität zur Detektion von High-grade-Tumoren liegt bei 88 % (Horstmann et al. 2010).
Mikrosatellitenanalyse
Mikrosatelliten sind einfache DNS-Sequenzen, die im Falle einer Heterozygosität bzw. Mutation bestimmter chromosomaler Regionen (z. B. 4p, 8p, 9p, 11p oder 17p) einen Hinweis auf das Vorliegen eines Urothelkarzinoms liefern können (Czerniak et al. 1999). Es konnte eine Sensitivität dieser Methode von 72–97 % und eine Spezifität von 80–100 % gezeigt werden (Tilki et al. 2011). Falsch-positive Testergebnisse finden sich beim Vorliegen einer Zystitis.
Telomerase
Telomere (gr. τέλος télos „Ende“ und μέρος méros „Teil“) stellen das terminale Ende der Chromosomen dar und bestehen aus repetitiver DNA und assoziierten Proteinen. Bei der Zellteilung gehen Telomere verloren, was zu einer chromosomalen Instabilität und zum Abbruch der Zellteilung führt. Die Telomerase, die von verschiedenen malignen Zellen gebildet werden kann, bedingt eine Telomersynthese mit der Folge einer ungehemmten Zellteilung. Die Standardmethode zur Bestimmung der Telomerasenaktivität ist der „telomeric repeat amplification protocol (TRAP) assay“ (Kim et al. 1994). Es finden sich Sensitivitätsangaben zwischen 70–86 % und Spezifitätsangaben zwischen 24–90 % (Tilki et al. 2011). Einschränkungen dieses Markers können beim gleichzeitigen Vorliegen anderer Komorbiditäten auftreten.
Hyaluronsäure und Hyaluronidase
Diese beiden Glukosaminoglykane kommen im Urothel vor. Es gibt eine positive Korrelation zwischen der Sekretion von Hyaluronidase durch Zellen des Blasenkarzinoms und deren Invasionspotenzial. Bei Patienten mit Urothelkarzinom der Harnblase vom Stadium G2 und G3 konnte ein 5- bis 8-fach höherer Hyaluronidasewert im Urin festgestellt werden (Pham et al. 1997).
Mikro-RNA-Marker
Mikro-RNAs sind nicht kodierende RNA-Abschnitte, die auf posttranskriptioneller Ebene die Gen-Expression beeinflussen. Sie haben aufgrund ihres niedrigen Molekulargewichts den großen Vorteil, dass sie im Urin gegen den Abbau durch Nukleasen eine hohe Stabilität aufweisen und daher einen Einsatz als Biomarker finden können (Valadi et al. 2007). Es zeigen sich die ersten Ergebnisse eines erfolgreichen Einsatzes von Mikro-RNA als Biomarker bei der Identifizierung von Patienten mit Blasenkarzinom.
Endoskopische Diagnostik und Bildgebung
Zystoskopie
Die Zystoskopie und TUR (transurethrale Resektion) mit einer histologischen Untersuchung des resezierten Gewebes stellt den Goldstandard in der Diagnostik des Blasenkarzinoms dar. Beim Verdacht auf das Vorliegen eines Blasenkarzinoms kann die Zystoskopie ambulant, bevorzugt mit einem flexiblen Zystoskop durchgeführt werden. Sollte anhand einer bereits stattgefundenen Bildgebung der Verdacht auf ein Blasenkarzinom bestehen, so ist die Durchführung einer Zystoskopie in Narkose mit der Möglichkeit einer gleichzeitigen TUR anzustreben. Somit stellt die TUR bei der Erstmanifestation eines Blasentumors einen diagnostischen Eingriff mit kurativer Zielsetzung dar.
Bei einer Zystoskopie soll die gesamte Blase inspiziert werden, um Informationen über die Lokalisation, Anzahl, Größe sowie die Erscheinungsform (papillär oder solide) der Tumoren zu gewinnen.
Die Weißlichtzystoskopie stellt dabei das Standardverfahren dar, obwohl bekannt ist, dass insbesondere flache, im Schleimhautniveau wachsende Karzinome insbesondere Cis-Tumoren damit leicht übersehen werden können. Zur besseren Detektion dieser Karzinome gewinnt die photodynamische Diagnostik (PDD) zunehmend an Bedeutung. Dafür wird dem Patienten 60–120 min vor der Zystoskopie über einen Katheter ein Photosensitizer (Aminolävulinsäure, der Ester der Aminolävulinsäure [HEXVIX] oder Hypericin in die Blase instilliert (Jocham et al. 2008; Stenzl et al. 2008). Das erkrankte und veränderte Gewebe erscheint anschließend unter Blaulicht mit roter Markierung.
Hinsichtlich der Sensitivität bezüglich der Entdeckung von Harnblasenkarzinomen ist die PDD der Weißlichtzystoskopie überlegen (Jocham et al. 2008; Stenzl et al. 2008). Die Sensitivität der PDD liegt zwischen 87–97 %, während sie beim Weißlicht zwischen 67–84 % liegt (Doehn 2012). Ein Nachteil der PDD gegenüber dem Weißlicht ist die geringe Spezifität zwischen 41–67 %, was unter anderem durch die hohe Rate an falsch-positiven Befunden (z. B. durch eine Entzündung der Blasenschleimhaut) bedingt ist. Die Spezifität für die Weißlichtzystoskopie liegt zwischen 31–89 % (Doehn 2012). Die Detektion der Tumore mit PDD kann gegenüber einer Detektion mit Weißlicht zu einer Reduktion der Rezidivrate führen (Doehn 2012).
Die PDD scheint besonders bei positiver Urinzytologie oder beim Verdacht auf das Vorliegen eines Cis bei negativer Weißlichtzystoskopie einen diagnostischen Vorteil zu bringen. Falsch-positiv kann die PDD durch Entzündungen oder eine kürzlich durchgeführte TUR-B oder Instillationstherapie wirken (Draga et al. 2010; Ray et al. 2010).
Ein systematisches Review zeigte kurz- und langfristig ein geringeres Rezidiv-Risiko, jedoch keine Unterschiede in der Progressions- und Sterblichkeitsrate beim Urothelkarzinom (Chou et al. 2017).
Narrow-band-imaging
Beim Narrow-band-imaging (NBI) wird eine eingeschränkte (narrow) Wellenlänge des sichtbaren Lichtes im Bereich zwischen 415–550 nm verwendet. In diesem Bereich wird das Licht besonders von Hämoglobin stark absorbiert. Dadurch resultiert ein stärkerer Kontrast zwischen Blasenschleimhaut mit vermehrter Blutgefäßbildung (durch Tumoren bedingt) und der normalen Blasenschleimhaut. Mittels NBI konnten in einigen Studien eine höhere Tumordetektionsrate und eine Verringerung der Rezidivraten bei Tumoren mit geringem Risiko (pTa/LG, <30 mm, kein CIS) im Vergleich zur Weißlichtzystoskopie gezeigt werden (EAU-Leitlinie 2020).
Weitere Technologien
Die konfokale Laser-Mikroendoskopie ermöglicht durch eine hochauflösende Bildgebungssonde eine endoskopische histologische Einstufung in Echtzeit. Hier sind jedoch weitere Studien notwendig (Liem et al. 2018).
SPIES, das professionelle Bildverbesserungssystem von Storz bietet vier verschiedene Lichtspektren und beruht auf einer digitalen Kontrastverstärkung (Kamphuis et al. 2016). Auch hier fehlen ausreichend prospektive Studien.
Sonografie
Die Sonografie stellt als nicht invasive und kostengünstige Untersuchungsmethode meist den ersten Schritt zur Beurteilung des Harntraktes dar. Anhand der Abdomensonografie können Raumforderungen oder Zysten der Niere, eine Hydronephrose sowie intravesikale Raumforderungen diagnostiziert werden. Die Sonografie ersetzt jedoch die weitere endoskopische Diagnostik zum Ausschluss eines Blasenkarzinoms nicht. Falsch-positive Befunde können auch durch eine Blasentrabekulierung, Blutkoagel oder einen Prostatamittellappen hervorgerufen werden.
Computertomografie
Die Computertomografie (CT) ist beim Blasenkarzinom zur Beurteilung einer Infiltration in das perivesikale Fettgewebe (pT3b) und in die angrenzenden Organe, nicht aber zur Unterscheidung zwischen den Stadien pTa bis pT3a geeignet. Die Vorteile dieser Untersuchungsmethode liegen in einer hohen räumlichen Auflösung und der schnellen Verfügbarkeit in den meisten Zentren. Mittels CT können Lymphknotenmetastasen in nicht oder nur wenig vergrößerten Lymphknoten nicht detektiert werden. Die Sensitivität hinsichtlich einer Detektion der Lymphknotenmetastasierung liegt zwischen 48–87 %. Da eine Lymphknotenvergrößerung auch durch nicht maligne Prozesse hervorgerufen werden kann, weist die CT nur eine geringe Spezifität auf. Bezüglich der Detektion einer pulmonalen Metastasierung ist die Durchführung einer CT der MRT vorzuziehen (EAU-Leitlinie 2020).
Kernspintomografie
Die Kernspintomografie (MRT) zeigt im Vergleich zur CT eine bessere Weichgewebskontrastierung bei schlechterer räumlicher Auflösung. Bezüglich der Sensitivität und Spezifität ist die MRT der CT nicht überlegen. Auch hinsichtlich der Detektion einer Lymphknotenmetastasierung zeigen sich keine wesentlichen Unterschiede zwischen CT und MRT (EAU-Leitlinie 2020).
Die Rolle der multiparametrischen Magnetresonanztomographie (mpMRT) ist bei der Diagnose und dem Staging des Urothelkarzinoms noch unklar. Aktuell warden standardisierte Methoden zur MRT-Untersuchung sowie Auswertung untersuchung und validiert (EAU-Leitlinie 2020).
Positronenemissionstomographie
In einzelnen Studien scheint die Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomographie/Computertomografie (FDG-PET/CT) eine Rolle für die Stadieneinteilung des metastasierten Blasenkarzinoms zu spielen. Empfehlungen zur Verwendung dieser Methode gibt es noch keine (EAU-Leitlinie 2020).
Zusammenfassung
1.
Symptomatik
Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei etwa 80 % der Patienten Makro- oder Mikrohämaturie.
Keine Korrelation zwischen zeitlichem Auftreten der Makrohämaturie und Tumorgröße.
Leitsymptome eines Carcinoma in situ (Cis) oder eines muskelinvasiven Urothelkarzinoms: erhöhte Miktionsfrequenz, Drang-Symptomatik, Dysurie.
Flankenschmerzen bei Abflusshindernis und Aufstauung in den oberen Harnwegen, insbesondere im fortgeschrittenen Tumorstadium.
2.
Körperliche Untersuchung
Beim nicht muskelinvasiven Harnblasenkarzinom kaum klinische Informationen.
Bimanuelle Untersuchung zur Feststellung einer pathologischen Fixierung der Blase bei wandüberschreitendem Tumorwachstum.
3.
Labordiagnostik und Marker
a.
Laboruntersuchungen
Urinstatus und Urinkultur zur Bestimmung einer Mikrohämaturie oder zum Infektausschluss.
Mikroskopische Untersuchungstechnik zur Beurteilung zellulärer Bestandteile des Urins.
Urothelkarzinomzellen durch Exfoliation im Urin nachweisbar.
Diagnostik von flach wachsenden, zystoskopisch nur schwierig erfassbaren High-grade-Karzinomen.
Hohe Sensitivität für High-grade-Karzinome: 80–100 % insbesondere für das Carcinoma in situ (CIS).
Geringe Sensitivität für Low-grade-Karzinome: <30 %.
Ergebnis ist untersucherabhängig.
Beeinflussung des Untersuchungsergebnisses durch: geringe Zellzahl im Urin, Harnwegsinfekt, vorangegangene Instillationstherapien, Vorhandensein einer Urolithiasis.
c.
Urinmarker
Nicht invasives Diagnostikum in der Primärdiagnostik sowie beim risikoadaptierten Screening und in der Nachsorge; keine standardisierte Empfehlung.
Nukleäres Matrixprotein 22 ( NMP22): bei Harnblasenkarzinom wegen erhöhtem Zellumsatz vermehrt im Urin nachweisbar; hohe Anzahl falsch-positiver Befunde.
„bladder tumor antigen“ ( BTA): große Schwankungen in Sensitivität (57–91 %) und Spezifität (60–92 %).
ImmunoCyt™- Test: kombiniert Zytologie mit Immunfluoreszenz; tumorassoziierte Antigene werden mittels fluoreszenzmarkierter monoklonaler Antikörper visualisiert; Schwankungen in Sensitivität (50–100 %) und Spezifität (69–74 %).
Fluoreszenz- in- situ- Hybridisierung ( FISH, UroVysion): Nachweis von karzinomassoziierten Chromosomenaberrationen mit Hilfe von fluoreszenzmarkierten DNA-Sonden: Aneuploidien der Chromosomen 3, 7 und 17 sowie Verlust der Heterozygotie („loss of heterozygosity“) des 9p21-Locus.
d.
Urinmarker in Entwicklung
FGFR- 3- Mutation: Gesamtsensitivität der Testsysteme zum Nachweis der Mutation: 58–62 %.
BLCA- 1 und BLCA- 4: Sensitivität: 89–96 %; Spezifität: ca. 100 %.
Survivin: Apoptose-Inhibitor, mRNA im Urin nachweisbar, Korrelation mit dem Vorhandensein von Blasentumoren und dem Grading, nicht aber mit der Infiltrationstiefe.
Mikrosatellitenanalyse: Sensitivität dieser Methode: 72–97 %; Spezifität: 80–100 %, falsch-positive Ergebnisse bei Zystitis.
Telomerase: von verschiedenen malignen Zellen gebildet, bedingt eine Telomersynthese mit Folge einer ungehemmten Zellteilung, Sensitivität: 70–86 %; Spezifität: 24–90 %.
Hyaluronsäure und Hyaluronidase: höherer Hyaluronidasewert im Urin bei Patienten mit Urothelkarzinom im Stadium G2 und G3.
Mikro- RNA- Marker: hohe Stabilität gegen Abbau durch Nukleasen im Urin; Biomarker zur Identifizierung von Patienten mit Blasenkarzinom.
4.
Endoskopische Diagnostik und Bildgebung
Zystoskopie mit TUR (transurethrale Resektion) zur histologischen Untersuchung des resezierten Gewebes: Goldstandard in der Diagnostik des Blasenkarzinoms.
Weißlichtzystokopie ist das Standardverfahren.
Photodynamische Diagnostik (PDD): Überlegenheit gegenüber der Weißlichtzystoskopie in der Sensitivität bezüglich der Entdeckung von Harnblasenkarzinomen; Nachteil der PDD gegenüber dem Weißlicht: geringe Spezifität zwischen 41–67 %, unter anderem wegen der hohen Rate an falsch-positiven Befunden; Vorteile in der Detektion des Cis.
Narrow- band- imaging (NBI): eingeschränkte Wellenlänge des sichtbaren Lichtes zur besseren Kontrastierung zwischen blander Blasenschleimhaut und hypervaskularisiertem (tumortragendem) Gewebe.
Sonografie: nicht invasive und kostengünstige Untersuchungsmethode; meist 1. Schritt zur Beurteilung des Harntraktes.
Computertomografie (CT): mit urographischer Phase zur Beurteilung der oberen Harnwege und Blase sowie zum präoperativem Staging.
Kernspintomografie (MRT): im Vergleich zur CT bessere Weichgewebskontrastierung.
Positronenemissionstomographie (PET): FDG-PET/CT aktuell keine Empfehlung zur routinemäßigen Verwendung.
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