Die Urologie
Autoren
Frank vom Dorp

Urothelkarzinom der Harnblase: intravesikale Therapie und Nachsorge

Im Falle der Low-grade-Urothelkarzinome verfolgt die intravesikale Instillationsbehandlung das Ziel der Rezidivprophylaxe. Dies scheint vor allem für die solitären Primärtumoren vom Konzept her aufzugehen. Für die Rezidivtumoren ist die Instillationsbehandlung zu überdenken, da der Effekt äußerst begrenzt ist und die Progressionsrate des Karzinoms extrem unwahrscheinlich ist. Das High-grade-Urothelkarzinom neigt in besonderem Maße zur Progression. Die allgemein akzeptierte intravesikale Therapie ist die Behandlung mit BCG. Neben der Tatsache, dass die Behandlung hinsichtlich der Nebenwirkungen nicht unerheblich ist, ist die Progressionsrate unter der besten Behandlung je nach publizierter Serie zwischen 30 und 45 % anzusiedeln. Es wird die Herausforderung der Urologenschaft sein, die Patienten für eine solche Behandlung richtig zu selektieren. Patienten, die kein adäquates Ansprechen zeigen, sollten einer Zystektomie nach der BCG-Induktionsbehandlung zugeführt werden oder per se für ein operatives Konzept zur Progressionsprophylaxe vorbereitet werden.

Grundsätzliche Überlegungen hinsichtlich der Tumorbiologie

Das Harnblasenkarzinom weist im Bezug zur histopathologischen Klassifizierung eine unterschiedliche Tumorbiologie auf. Dementsprechend werden die intravesikalen Therapie formen angepasst:
Beim Low-grade-Urothelkarzinom steht die Verhinderung des Tumorrezidives im Vordergrund, da eine Progression im Rezidiv äußerst selten ist. Die Frühinstillation ist einer Form der Maintenance-Behandlung vorzuziehen. Mitomycin C ist ein geeignetes Präparat.
Das High-grade-Urothelkarzinom sollte so behandelt werden, dass eine Reduzierung des Progressionsrisikos erfolgt. Die intravesikale Immuntherapie mit Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ist das leitlinienkonforme Instillations verfahren. Zu bedenken ist hierbei, dass der Effekt in Anbetracht des hohen Progessionsrisikos begrenzt ist. Ferner besteht die Gefahr, die Progression der Tumorerkrankung zu versäumen.
Die Nachsorge des Harnblasenkarzinoms erfolgt ebenso risikoadaptiert. Die erste Zystoskopie nach TURB (transurethrale Resektion der Harnblase) sollte nach 3 Monaten erfolgen. Eine Abklärung des oberen Harntraktes erfolgt bei ostiennahen und bei High-grade-Befunden. Hier sind die retrograde Pyelographie und die computertomographische Urographie (CT-Urographie) die Verfahren der Wahl.
Das Urothelkarzinom der Harnblase ist pathologisch gesehen eine einheitliche Tumorentität. Hinsichtlich der Tumorbiologie lassen sich innerhalb dieser formalpathologisch einheitlichen Tumorgruppe jedoch solche Karzinome beschreiben, die trotz einer hohen Neigung zum Tumorrezidiv nahezu keine Progressionstendenz besitzen. Diese Tumoren sind durch eine hohe genetische Stabilität gekennzeichnet und werden nach der WHO Klassifikation (World Health Organization) als Urothelkarzinome „low grade“ bezeichnet. Patienten mit einem solchen genetisch stabilen Tumor weisen eine sehr gute Prognose auf, mit einem 5-Jahres-Überleben von ca. 96 %. Die weitaus größte Zahl der erstdiagnostizierten Urothelkarzinome der Harnblase entfallen auf diese prognostisch gute Gruppe (RUTT 1985).
Der verbleibende Anteil an Urothelkarzinomen der Blase weist eine Tumorbiologie auf, die von genetischer Instabilität geprägt ist und eine hohe Neigung zur Progression und zur Metastasierung besitzt. Solche Urothelkarzinome „high grade“ sind per se alle in die Muskulatur infiltrierende Karzinome, aber auch die nicht muskelinvasiven, aber entdifferenzierten Urothelkarzinome der klinischen Kategorie Ta, Cis und T1.
Die Zielsetzung einer intravesikalen Behandlung nach erfolgter transurethraler Resektion (TUR) muss dieser unterschiedlichen Biologie Rechnung tragen und verfolgt unterschiedliche Ziele. Im Falle eines genetisch stabilen Tumors steht aufgrund der nur marginalen Progressionsneigung die Prophylaxe des Tumorrezidives im Vordergrund, um Patienten die mehrfache transurethrale Resektion zu ersparen.
Nicht muskelinvasive High-grade-Urothelkarzinome weisen je nach Studienlage und klinischer Konstellation eine Progressionsneigung von bis zu 50 % auf. In diesen Fällen verfolgt die intravesikale Therapie die Verhinderung der Tumorprogression.

Rezidivprophylaxe des Low-grade-Urothelkarzinoms

Die intravesikale Chemotherapie zur Rezidivprophylaxe besitzt eine lange Tradition in der Behandlung des Low-grade-Urothelkarzinoms. Substanzen zur intravesikalen Therapie sind Mitomycin C, Thiotepa, Epirubicin oder Pirarubicin. Verschiedene Arbeitsgruppen haben es sich zur Aufgabe gemacht, die Studienergebnisse zu dieser Behandlung zu großen Fallzahlen zusammenzutragen, um die Effektivität der Behandlung besser abbilden zu können. Die Arbeitsgruppe der EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) untersuchte hierzu die klinischen Daten von 1.476 Patienten. In der Gruppe der Patienten, die nur eine transurethrale Resektion erhielt, trat in 48 % ein Tumorrezidiv auf, bei den Patienten, die zusätzlich eine intravesikale Chemotherapie erhielten, war ein Rezidiv in 37 % der Fälle zu verzeichnen. Dieser Unterschied war signifikant und unabhängig von der Substanz, die zur Therapie eingesetzt wurde. Je weniger Tumoren sich in der Harnblase finden, desto besser auch das Ergebnis der intravesikalen Rezidivprophylaxe. Von den Patienten mit einem solitären Tumor zeigten 47 % nach alleiniger Resektion ein Tumorrezidiv, in der Gruppe der zusätzlich intravesikal behandelten Patienten konnte die Rezidivrate auf 36 % gesenkt werden (Sylvester et al. 2004).
Die nächste zu klärende Frage war, wie lange bzw. wie oft die intravesikale Therapie durchgeführt werden sollte. Betrachtet man die Ergebnisse, die man mit einer 9-maligen Instillation innerhalb von 6 Monaten erzielt mit dem Effekt nach 15 Instillationen innerhalb von 12 Monaten, so zeigt sich hier kein Unterschied. Eine weitere Steigerung auf 17 Instillationsbehandlungen innerhalb eines 12-monatigen Zeitraumes zeigte ebenso keinen Effekt.
Somit bleibt als Fazit festzuhalten, dass bei Low-grade-Urothelkarzinomen die Frühinstillation innerhalb von 6 Stunden nach TUR sinnvoll ist. Das Zytostatikum sollte für etwa 2 Stunden in der Blase belassen werden. Nebenwirkungen sind eine Unverträglichkeitsreaktion, die sich in einer schuppigen, aber reversiblen Hautreaktion der Handinnenflächen zeigt sowie zystitische Beschwerden.

Intravesikale Immuntherapie und Chemotherapie bei Vorliegen eines High-grade-Urothelkarzinoms

Bezüglich der intravesikalen Therapie des nicht muskelinvasiven High-grade-Urothelkarzinoms hat ebenso die EORTC-Arbeitsgruppe eine große Metaanalyse veröffentlicht. 896 von 4.863 Patienten wiesen ein primäres oder begleitendes Carcinoma in situ auf. Die intravesikale Therapie erfolgte bei der klinischen Konstellation als intravesikale Immuntherapie mit BCG. Innerhalb der analysierten Daten konnte kein einheitliches Therapieschema verzeichnet werden. Es kristallisierte sich jedoch ein etwa 4%iger Vorteil für die immuntherapierten Patienten heraus (Progress 13,8 versus 9,8 %). Den größten Nutzen wiesen die Patienten auf, die nicht nur eine 6-wöchige Induktionsphase mit dem Präparat erhielten, sondern eine Form der Erhaltungstherapie, welche je nach publizierter Serie zwischen 12 und 36 Monaten durchgeführt wird. Eine weitere Metaanalyse aus dem Jahre 2005 kommt zu ähnlichen Resultaten. Interessanterweise wurde durch eine skandinavische Arbeitsgruppe gezeigt, dass es offensichtlich bei Betrachtung einer individuellen Patientendatenanalyse zwischen BCG und Mitomycin C in der Behandlung des High-grade-Urothelkarzinoms keine Unterschiede bezogen auf das Rezidiv noch auf die Progression gibt (Tab. 1, Sylvester et al. 2002, Malmström et al. 2009).
Tab. 1
Effekt einer BCG-Behandlung nach transurethraler Resektion im Vergleich zu alleiniger TUR bezogen auf die Tumorprogression (Sylvester et al. 2004)
 
Patienten (n)
Progress (n, %)
TUR
2.205
304 (13,8 %)
TUR + BCG
2.658
260 (9,8 %)
TUR transurethrale Resektion, BCG Bacillus Calmette-Guerin
Keine große Datenanalyse war bislang in der Lage einen einheitlichen Therapiestandard für die BCG-Behandlung festzulegen. Ferner scheint vor dem Hintergrund des hohen Progressionsrisikos und der eingeschränkten Wirksamkeit des Präparates der Einsatz fraglich zu sein. Dies wird durch Daten aus dem New Yorker Memorial Sloan Kettering Cancer Center unterstützt. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem isolierten Carcinoma in situ eine Progressionsrate in der T-Kategorie innerhalb von 5 Jahren von bis zu 43 % aufwiesen. Dies unter zumindest 6-wöchiger BCG-Induktionstherapie. Bei den Patienten, bei denen eine frühe radikale Zystektomie durchgeführt wurde, zeigte sich dass 34 % der Patienten bereits ein invasives Urothelkarzinom aufwiesen (Chade et al. 2010).
Diesem hohen Progressionsrisiko trägt auch die neue europäische Leitlinienempfehlung Rechnung und empfiehlt bei Vorliegen eines Carcinoma in situ neben der BCG-Behandlung auch die frühe radikale Zystektomie mit der größtmöglichen Sicherheit dem hohen Progressionsrisiko zu entgehen.

Nachsorge des nicht muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase

Die Rationale für die regelmäßige Nachsorgeuntersuchung ist die Erkennung des Tumorrezidives, im Falle der High-grade-Urothelkarzinom e kommt der frühzeitigen Rezidivdetektion besondere Bedeutung zu.
Zentrales Nachsorgeinstrument ist die Zystoskopie. Die erste Zystoskopie nach Resektion eines Erstbefundes sollte nach 3 Monaten erfolgen. Im Falle eines Low-grade-Tumors werden weitere Nachsorgezystoskopien in 6-monatigem Abstand bis zum 5. Jahr durchgeführt. Patienten mit High-grade-Urothelkarzinomen werden weiterhin in 3-monatlichen Intervallen zystoskopiert.
Begleitet wird die Zystoskopie in der Regel von einer urinzytologischen Untersuchung. Ziel der urinzytologischen Untersuchung ist die Erkennung des entdifferenzierten Karzinoms. Besondere Bedeutung hat die Zytologie in der Erkennung des klinisch oft nur eingeschränkt nachzuweisenden Carcinoma in situ. Je nach publizierter Serie liegen die Detektionsraten bei bis zu 100 %. Patienten mit High-grade-Tumoren sollten auch nach 5 rezidivfreien Jahren weiter bis zu 15 Jahren nachgesorgt werden.
Die Abklärung der ableitenden Harnwege sollte risikoadaptiert erfolgen.
Nach TUR eines Harnblasentumors ist das Rezidivrisiko des oberen Harntraktes überschaubar. Von 99.338 nachuntersuchten Patienten wiesen lediglich 0,8 % (n =786)) nach TURB einen Tumor des oberen Harntraktes auf. Signifikanter Risikofaktor waren die ureternahen, nicht muskelinvasiven High-grade-Tumoren (Wright et al. 2009). Bei Patienten mit einem High-grade-Urothelkarzinom erfolgt die Abklärung 1-mal pro Jahr. Das Risiko einer Rezidiventwicklung liegt hier bei etwa 4 %.
Patienten hingegen, die solitäre Low-grade-Urothelkarzinome aufweisen, benötigen keine regelhafte Abklärung des oberen Harntraktes. Mittel der Wahl ist die kontrastmittelgestützte CT-Urographie. Das Verfahren weist die höchste Sensitivität auf bezogen auf die korrekte Tumordetektion der ableitenden Harnwege. Die traditionell angewendete Ausscheidungsurographie hat bei der Rezidivdetektion des oberen Harntraktes lediglich eine Genauigkeit von etwa 50 %. Alternativ zur CT-Untersuchung kann die retrograde Urographie angewendet werden, die die gleiche exzellente Detektionsrate wie die CT-Untersuchung aufweist, aber natürlich den Nachteil der Invasivität trägt. Im direkten Vergleich beider Verfahren konnte die Arbeitsgrupe um Cowan eine nahezu identische Sensitivität von 97 % und eine exzellente Spezifität von 93 % für die CT-Urographie und 97 % für die retrograde Pyelographie aufweisen (Cowan et al. 2007). Die Gadolinium-gestützte MRT-Urographie (Magnetresonanztomographie-Urographie) bringt mit einer Sensitivität von 80 % und einer Spezifität von 92 % keine Vorteile (Takahashi et al. 2010).
Im Falle einer Auffälligkeit des oberen Harntraktes, sollte eine Ureterorenoskopie (URS) zur histologischen Sicherung erfolgen. Die mittels URS gewonnene Histologie erzielt bezogen auf die histologische Aufarbeitung von Nephroureterektomiepräparaten eine sehr gute Genauigkeit (Rojas et al. 2013).

Zusammenfassung

  • Low-grade-Urothelkarzinom: nur geringe Progressionsneigung, intravesikale Rezidivprophylaxe als postoperative Frühinstillation.
  • High-grade-Urothelkarzinom: neigt im starken Maße zur Progression, therapeutisch intravesikale Immuntherapie oder alternativ frühe Zystektomie.
  • Nachsorge: risikoadaptiert.
Literatur
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Malmström PU, Sylvster RJ, Crawford DE (2009) An individual patient data metaanalysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus calmette Guerin for non muscle invasive bladder cancer. Eur Urol 56:247–256PubMedCrossRef
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Sylvester R, Oosterlinck W, van der Mejiden AP (2004) A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with Ta T1 bladder cancer: a meta analysis of published results of randomized clinical trials. Eur Urol 53:709–719CrossRef
Takahashi N, Glockner JF, Hartmann RP, King BF, Leibovich BC, Stanley DW, Fitz-Gibbon PD, Kawashima A (2010) Gadolinium enhanced magnetic resonance urography for upper ract malignancy. J Urol 183:1330–1365PubMedCrossRef
Wright JL, Hotaling J, Porter MP (2009) Predictors of upper tract urothelial carcinoma after primary bladder cancer: a population based analysis. J Urol 181:1035–1039PubMedCrossRef