Die Urologie
Autoren
C-H. Ohlmann

Urothelkarzinom der Harnblase: Neoadjuvante und adjuvante medikamentöse Tumortherapie

Die Prognose von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder lymphogen metastasierten Harnblasenkarzinom ist auch bei adäquat durchgeführter Zystektomie bei vielen Patienten schlecht. Der Einsatz perioperativer Chemotherapien soll die Prognose dieser Patienten verbessern. Bei Patienten mit einem klinischen T2–4 N0 M0 kann eine neoadjuvante Chemotherapie eingesetzt werden, für die in Metaanalysen ein Überlebensvorteil von 5 % nach 5 Jahren berechnet wurde. Im Gegensatz dazu kann die adjuvante Chemotherapie vor allem bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen (pT3/4) oder lymphogen metastasierten Harnblasenkarzinom (pN+) dazu beitragen, die Prognose der Patienten zu verbessern.

Einleitung

Die Standardtherapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms besteht in der radikalen Zystektomie inklusive Lymphadenektomie, die in kurativer Intention durchgeführt wird (Sternberg et al. 2013). Das Ziel der Kuration kann jedoch in vielen Fällen trotz adäquat durchgeführter Operation nicht erreicht werden. So liegen die tumorspezifischen 5-Jahres-Überlebensraten bei Patienten ohne perioperative Chemotherapie bei 73,5 % für pT2a/b pN0 Tumoren, bei 65,8 % für pT3a/b pN0 und 46,1 % für pT4a/b pN0 Tumoren (Hautmann et al. 2012). Die schlechteste Prognose weisen dabei Patienten mit Nachweis von Lymphknotenmetastasen mit einem tumorspezifischen 5-Jahres-Überleben von 22,4 % auf. Vor allem innerhalb der ersten 24–36 Monate versterben prozentual die meisten Patienten tumorbedingt nach erfolgter Zystektomie.
Eine Verbesserung der Prognose dieser Patienten ist neben der Optimierung der operativen Therapie nur durch den Einsatz zusätzlicher perioperativer Therapien möglich. Bisher werden im klinischen Alltag ausschließlich perioperative Chemotherapie n (ggf. in Kombination mit einer Radiotherapie) eingesetzt, wobei neuere Ansätze auch den Einsatz von Signaltransduktionsinhibitoren (sog. Targeted Therapien) allein und in Kombination mit klassischen Chemotherapien verfolgen. Für die perioperative Chemotherapie stehen neben der neoadjuvanten Chemotherapie auch adjuvante Chemotherapiekonzepte zur Verfügung. Die Indikation und Ziele der verschiedenen Konzepte gibt Tab. 1 wieder. Bei der neoadjuvanten Chemotherapie wird prinzipiell zwischen dem Ziel des sog. Downstaging der Tumoren zur Verbesserung der Operabilität und der Therapie einer vorhandenen Mikrometastasierung zur Verbesserung des Überlebens der Patienten unterschieden. Vergleichbar dazu zielt die adjuvante Chemotherapie ebenfalls auf die potenziell vorhandenen Mikrometastasen ab, um so alternativ zur palliativen Therapie bei einem späteren Nachweis eines bildgebenden Rezidivs einen Überlebensvorteil für die Patienten zu erreichen.
Tab. 1
Indikation und Ziele der perioperativen Chemotherapie
 
Neoadjuvante Chemotherapie
Adjuvante Chemotherapie
Indikation
Klinisches Stadium T2–4 N0 M0,
pT3/4 und/oder pN+,
Performance Status ≥2, ausreichende Nierenfunktion für Cisplatin-basierte Chemotherapie
ausreichende Nierenfunktion für Cisplatin-basierte Chemotherapie
Ziele
Verbesserung der Operabilität bei organüberschreitenden Tumoren,
Behandlung einer frühen Metastasierung zur Verbesserung des Überlebens
Therapie von Mikrometastasen zur Verbesserung des Überlebens
 

Neoadjuvante Chemotherapie

Die vor radikaler Zystektomie eingesetzte neoadjuvante Chemotherapie erlaubt bei Chemotherapie-sensitiven Tumoren ein sog. Downstaging zur Verbesserung der Operabilität bei klinisch lokal fortgeschrittenen Tumoren. Darüber hinaus zielt die neoadjuvante Chemotherapie auf die Therapie okkulter Mikrometastasen ab, was auch beim Einsatz der Chemotherapie vor einer Radiotherapie als kurative Lokaltherapie zum Tragen kommt. Die Indikation für eine neoadjuvante Chemotherapie gemäß aktueller Leitlinien sind Patienten mit lokal begrenztem oder lokal fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom ohne klinischem Nachweis von Lymphknoten oder Fernmetastasen (Tab. 1, Stenzl et al. 2011). Die neoadjuvante Chemotherapie hat Vorteile im Vergleich zur adjuvanten Chemotherapie. Patienten befinden sich vor der Zystektomie meist in einem besseren Allgemeinzustand, sodass eine Chemotherapie zu diesem Zeitpunkt häufiger appliziert werden kann und eine bessere Verträglichkeit aufweist. Die neoadjuvante Chemotherapie erfolgt zeitnah zur Operation und erlaubt bereits zum Operationszeitpunkt in Abhängigkeit des Therapieansprechens eine Aussage bezüglich der postoperativen Prognose.
Die Nachteile der neoadjuvanten Chemotherapie bestehen vor allem in einer Übertherapie, da das klinische Staging in der exakten Bestimmung des lokalen Tumorwachstums und bei der Vorhersage von Lymphknotenmetastasen limitiert ist. Darüber hinaus kommt es bei Patienten, deren Tumoren nicht auf die Chemotherapie ansprechen, zu einer Verzögerung der kurativen Lokaltherapie, was sogar zu einer Verschlechterung der Prognose führen kann.
Neoadjuvante Chemotherapie
Vorteile
  • Frühe Behandlung einer Mikrometastasierung
  • Besserer Allgemeinzustand der Patienten vor Chemotherapie
  • Hoher Anteil der Patienten kann die Chemotherapie erhalten
  • Geringe Toxizität vor allem bei jüngeren Patienten mit geringer Komorbidität
  • Keine erhöhte operative Komplikationsrate nach neoadjuvanter Therapie
  • Beurteilung der Chemotherapie-Sensitivität als prognostischer Marker möglich
  • Mit hoher Evidenz nachgewiesener Überlebensvorteil von 5 %
Nachteile
  • Number needed to treat (NNT) 1:20, d. h. nur 1 von 20 Patienten überlebt zusätzlich nach 5 Jahren
  • Verzögerung der Zystektomie um 10–12 Wochen mit möglichem negativen Einfluss auf die Prognose
  • Chemotherapie bei älteren Patienten und bei Komorbiditäten schwierig

Datenlage

Die Datenlage, auf der die Empfehlungen in den aktuellen Leitlinien beruhen, basiert vor allem auf Studien unter Verwendung unterschiedlicher Cisplatin-haltiger Chemotherapien. Aufgrund methodischer Unterschiede in den einzelnen Studien wurden insgesamt 3 Metaanalysen durchgeführt, um den Nutzen der neoadjuvanten Chemotherapie zur bewerten (Stenzl et al. 2011). Die einzelnen Metaanalysen zeigen allesamt einen absoluten Überlebensvorteil von 5 % nach 5 Jahren, wobei viele der in den Metaanalysen verwendeten Studien selbst keinen Überlebensvorteil zugunsten der neoadjuvanten Chemotherapie zeigen konnten.
Wichtig
Bei den Metaanalysen ist zu beachten, dass sowohl Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie vor Radiotherapie als auch vor Zystektomie bzw. kombinierter Zystektomie und Radiotherapie inkludiert wurden.
Lediglich in einer der Metaanalysen wurde eine Subgruppen-Analyse durchgeführt, die sich auf die individuellen Patientendaten beschränkt, bei denen eine Zystektomie im Anschluss an die Chemotherapie erfolgt ist (ABC 2005). Diese Subgruppen-Analyse von 6 klinischen Studien erbrachte eine relative Reduktion der Mortalität um 14 % (Hazard Ratio 0,86), ohne dass hier der absolute Überlebensvorteil angegeben wird (Tab. 2).
Tab. 2
Ergebnisse der Metaanalyse der ABCMC (ABC 2005)
Endpunkt
Lokale Therapie
Hazard Ratio (95 % Cl)
Gesamtüberleben
Zystektomie
0,86 (0,75–0,98)
Radiotherapie
0,90 (0,74–1,11)
Radiotherapie + Zystektomie
0,77 (0,58–1,02)
Rezidivfreies Überleben
Zystektomie
0,86 (0,69–1,01)
Radiotherapie
0,96 (0,79–1,16)
Radiotherapie + Zystektomie
0,73 (0,55–0,96)
Lokalrezidivfreies Überleben
Zystektomie
0,86 (0,69–1,01)
Radiotherapie
0,96 (0,79–1,16)
Radiotherapie + Zystektomie
0,73 (0,55–0,96)
Metastasenfreies Überleben
Zystektomie
0,82 (0,70–0,96)
Radiotherapie
0,87 (0,71–1,06)
Radiotherapie + Zystektomie
0,73 (0,56–0,97)
Der Überlebensvorteil der neoadjuvanten Chemotherapie basiert fast ausschließlich auf der guten Prognose von Patienten, die zum Zeitpunkt der Zystektomie keinen Tumor im Zystektomie-Präparat aufweisen, entsprechend einem pT0-Stadium. Je nach Studie liegt dieser Anteil zwischen 15–46 % aller Patienten, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten (Petrelli et al. 2013). Patienten, die demnach eine komplette Remission durch die neoadjuvante Chemotherapie erreichen, weisen eine Reduktion des Mortalitätsrisikos von 55 % gegenüber Patienten auf, bei denen noch residuelles Tumorgewebe nachgewiesen werden kann. Die Number needed to treat (NNT) bei Patienten mit einem pT0-Tumor beläuft sich auf 3,7 zur Prävention eines Todesfalls. Derzeit ist es jedoch noch nicht möglich, anhand von prädiktiven Markern das Ansprechen der neoadjuvanten Chemotherapie vorherzusagen, um so eine Selektion von Patienten durchzuführen, deren Tumor auf eine neoadjuvante Chemotherapie ansprechen wird. Dies führt letztlich auch dazu, dass es bei Einsatz der neoadjuvanten Chemotherapie gemäß der aktuellen Leitlinien zu einer Übertherapie kommt, da nur jeder 20. Patient von der Therapie im Sinne eines Gesamtüberlebensvorteils profitieren wird.
Insgesamt werden die Daten in den unterschiedlichen Leitlinien dahingehend bewertet, dass die neoadjuvante Chemotherapie zu einem nachgewiesenen Überlebensvorteil führt, weshalb eine neoadjuvante Chemotherapie unabhängig von der gewählten kurativen Lokaltherapie eingesetzt werden soll. Dabei wird empfohlen, ausschließlich die Kombination nach dem MVAC-Schema mit Methothrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin zu verwenden, da für andere Chemotherapie-Kombinationen keine ausreichenden Daten zur Verfügung stehen (Sternberg et al. 2013).

Neue Therapieansätze

Strategien zur Verbesserung der neoadjuvanten Chemotherapie beinhalten vor allem Dosis-intensivierte und akzelerierte Protokolle mit MVAC oder Gemcitabine/Cisplatin, teilweise unter gleichzeitiger Anwendung von Granulozytenkolonien-stimulierender Faktor (GCSF oder GmCSF) zur Reduktion der Knochenmarktoxizität. Ziel dabei ist vor allem die Verkürzung der Zeit bis zur Zystektomie unter Beibehaltung der Effektivität beim Downstaging, welches einen entscheidenden Prognosefaktor für die Patienten darstellt (Petrelli et al. 2013). Diese Protokolle sollen letztlich auch die Akzeptanz der neoadjuvanten Chemotherapie im klinischen Alltag erhöhen. Ein weiterer Ansatz zur Verbesserung der Effektivität neoadjuvanter medikamentöser Therapien stellt der Einsatz von Targeted Therapien dar. Die bisherigen Studien zur Monotherapie oder in Kombination mit konventionellen Chemotherapien waren jedoch nicht überzeugend. Vor allem die Kombinationstherapien zeichnen sich durch erhöhte Toxizitäten aus, ohne dabei die Effektivität im Hinblick auf die Rate an kompletten Remissionen oder das Überleben zu verbessern.
Wichtig
Patienten mit einem klinisch Harnblasenkarzinom (T2–4 N0 M0) in gutem Allgemeinzustand und ausreichender Organfunktion sollten über die Möglichkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie mit dem MVAC-Schema vor Durchführung einer kurativen Lokaltherapie (Zystektomie/Radiotherapie) informiert werden. Der zu erwartende Überlebensvorteil beläuft sich auf ca. 5 % mit einer NNT von 20.

Adjuvante Chemotherapie

Die Rationale für eine adjuvante Chemotherapie gegenüber der neoadjuvanten Chemotherapie besteht vor allem in der besseren Selektion der Patienten für eine systemische Therapie. Neben dem exakten histopathologischen Tumorstaging (vor allem T- und N-Stadium) erlauben zunehmend histologische und molekularbiologische Marker (wie z. B. Lymphgefäßinvasion) eine Selektion von Patienten, die ein hohes Rezidivrisiko aufweisen bzw. auf eine Cisplatin-haltige adjuvante Chemotherapie nicht ansprechen werden. Darüber hinaus wird die adjuvante Chemotherapie in einem Stadium mit minimaler Tumorlast eingesetzt, weshalb gegenüber einer Therapie im Falle eines nachgewiesenen Rezidivs eine bessere Effektivität zu erwarten ist, falls der Tumor gegenüber einer Cisplatin-basierten Chemotherapie sensibel ist. Dabei wird angenommen, dass jene Patienten mit dem geringsten Rezidivrisiko am ehesten von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren werden. Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko weisen oft eine höhere subklinische Tumorlast auf und haben die Grenze zu einem inkurablen Tumorleiden wahrscheinlich schon überschritten (Goldie 1987).
Cave
Prinzipiell sollte eine adjuvante Chemotherapie innerhalb von 3 Monaten postoperativ eingeleitet werden.
Die Nachteile der adjuvanten Chemotherapie bestehen darin, dass Patienten nach erfolgter Zystektomie einen schlechteren Allgemeinzustand und eine geringere Nierenfunktion aufweisen können. Dies kann dazu führen, dass ein Teil der Patienten postoperativ nicht mehr für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie geeignet ist. Zudem kann eine verlängerte Rekonvaleszenz zu einem verzögerten Beginn der adjuvanten Chemotherapie führen, was sich möglicherweise negativ auf den Erfolg der Therapie auswirken kann.
Adjuvante Chemotherapie
Vorteile
  • Behandlung einer frühen Metastasierung
  • Nach Zystektomie liegt ein exaktes histopathologisches Staging vor
  • Integration histopathologischer oder molekularbiologischer Marker möglich
  • Gezielte Identifikation einer Behandlungspopulation
  • Empfohlene Therapieoption vor allem bei Lymphknoten-positiven Patienten
Nachteile
  • Schlechtere Organfunktionen nach Zystektomie
  • Höhere Nebenwirkungsrate als bei neoadjuvanter Therapie
  • Chemotherapie bei älteren Patienten und bei Komorbiditäten schwierig
  • Nur ein Teil der Patienten kann postoperativ eine Chemotherapie erhalten
  • Beginn der Chemotherapie durch verlängerte Rekonvaleszenz verzögert

Datenlage

Ähnlich wie bei der neoadjuvanten Chemotherapie basieren die Therapie- und Leitlinienempfehlungen auf einer Reihe von Studien, die in den 1990er-Jahren durchgeführt wurden (Stenzl et al. 2011; Sternberg et al. 2013). Auch, wenn in einzelnen Studien ein Überlebensvorteil zugunsten der adjuvanten Chemotherapie im Vergleich zur Therapie bei nachgewiesenen Rezidiv gezeigt werden konnte, werden einige der Studien aufgrund methodischer und statistische Mängel kritisiert. Dazu gehören:
  • Inadäquate oder nicht standardisierte statistische Tests
  • Fehlende Ergebnisse zum Gesamtüberleben
  • Fokussierung auf Subgruppen-Analysen
  • Fehlende Daten zum Einsatz einer Salvage-Chemotherapie
  • Kleine Fallzahlen
Die meisten dieser Kritikpunkte konnten im Rahmen einer Metaanalyse der Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaboration kontrolliert bzw. ausgeräumt werden (ABC 2005; ABC 2006). In der auf den individuellen Patientendaten beruhenden Analyse konnte insgesamt ein Überlebensvorteil von 9 % nach 3 Jahren zugunsten der adjuvanten Chemotherapie gezeigt werden. Die Metaanalyse weist jedoch aufgrund der Fallzahl der eingeschlossenen Patienten keine ausreichende statistische Power (Teststärke) auf, um einen 9 %igen Überlebensvorteil nach 3 Jahren zu detektieren. In einer aktuellen Metaanalyse wurden Updates der bisherigen Studien sowie Ergebnisse aktueller Phase-III-Studien inkludiert (Leow et al. 2013). Die Ergebnisse zeigen dabei einen Überlebensvorteil zugunsten der adjuvanten Chemotherapie mit einer relativen Reduktion des Mortalitätsrisiko von insgesamt 23 % (Tab. 3). Dabei konnte auch gezeigt werden, dass vor allem Patienten mit Lymphknotenmetastasen im Hinblick auf das rezidivfreie Überleben von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. Aufgrund der höheren Fallzahl und der verwendeten statistischen Methoden in der aktuellen Metaanalyse hat sich der Evidenzlevel für den Einsatz der adjuvanten Chemotherapie deutlich erhöht.
Tab. 3
Ergebnisse der Metaanalyse (Leow et al. 2013)
Endpunkt
Chemotherapie
Hazard Ratio (95 % Cl)
Gesamtüberleben (9 Studien)
Cisplatin-basierte Kombination
0,74 (0,58–0,94)
Cisplatin-Mono
1,02 (0,57–1,83)
Gemcitabin/Cisplatin
0,71 (0,21–2,35)
Gesamt
0,77 (0,59–1,00)
Rezidivfreies Überleben (8 Studien)
Cisplatin-basierte Kombination
0,62 (0,45–0,87)
Cisplatin-Mono
1,02 (0,58–1,81)
Gemcitabin/Cisplatin
0,64 (0,23–1,78)
Gesamt
0,66 (0,48–0,92)
Rezidivfreies Überleben (7 Studien)
Studien mit ≤50 % pN+ Anteil
0,89 (0,69–1,15)
Studien mit ≥50 % pN+ Anteil
0,39 (0,28–0,54)
Gesamt
0,64 (0,45–0,91)
pN+ Lymphknoten-positive Patienten

Neuere Therapieansätze

Neue Ansätze zur adjuvanten Chemotherapie zielen auf die Identifikation von Subgruppen anhand histopathologischer und molekularbiologischer Prognosemarker ab, die am ehesten von einer adjuvanten Therapie profitieren. Dazu zählen unter anderem Marker für die Sensitivität gegenüber Cisplatin, wie z. B. MDR1 oder ERCC1, die als prognostischer Marker für das Überleben von Patienten nach adjuvanter Chemotherapie identifiziert werden konnten (Hoffmann et al. 2010). Ein weiterer Marker stellte das p53 dar, welches in retrospektiven Studien als potenzieller Prognosemarker identifiziert wurde. In einer ersten prospektiv randomisierten Phase-III-Studie bei Patienten mit einem pT1/2 pN0 M0 Stadium reichte jedoch der p53-Status allein nicht als Prognosemarker aus, um eine Subgruppe von Patienten zu identifizieren, die von einer adjuvanten Chemotherapie profitiert (Stadler et al. 2011).
Wichtig
Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen (pT3/4 pN0 cM0) und/oder Nachweis von Lymphknotenmetastasen (pT1–4 pN+ cM0) sollten eine adjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie erhalten, falls keine neoadjuvante Chemotherapie präoperativ erfolgt ist.

Zusammenfassung

  • Verbesserung der Prognose von Patienten mit Urothelkarzinom der Harnblase nach Zystektomie durch perioperative Chemotherapien.
  • Neoadjuvante Chemotherapie: Weist gegenüber adjuvanter Chemotherapie höheren Evidenzgrad auf, wird deshalb in den aktuellen Leitlinien bei Patienten mit cT2–cT4 cN0 cM0 empfohlen.
  • Adjuvante Chemotherapie: Sollte vor allem bei Patienten mit hohem Progressionsrisiko (pT3/4 pN0 cM0 oder pT1–4 pN+ cM0) erfolgen, sofern keine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt wurde.
Literatur
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