Die Urologie
Autoren
F. Wenz und Katharina Heim

Urothelkarzinom der Harnblase: Radiotherapeutische Verfahren

Eine kombinierte Radiochemotherapie nach transurethraler Resektion (TUR) hat ein hohes Potenzial zum Organ- und Funktionserhalt beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom. Die kombinierte Therapie mit Cisplatin zielt im Wesentlichen auf eine Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle ab. Höhergradige Nebenwirkungen sind selten, insbesondere ist das Risiko für die Entwicklung einer Schrumpfblase heutzutage vernachlässigbar.

Kombinierte Radiochemotherapie

Bei oberflächlichen Harnblasentumoren (Tis, pTa, pT1) ist die Therapie der Wahl eine Tumorresektion. Des Weiteren kann eine intravesikale Chemo- oder Immuntherapie zum Einsatz kommen.
Indikation für eine kurative Radio- bzw. Radiochemotherapie sind alle muskelinvasiven Tumoren (T2–T4) sowie prognostisch ungünstige Subgruppen von T1-Karzinomen mit folgenden Kriterien (Rödel et al. 2001):
  • G3-Tumor,
  • Mehrfachrezidiv,
  • nicht operabler Resttumor nach transurethraler Resektion (TUR),
  • evtl. auch bei Multifokalität und assoziiertem Tis,
  • nichtradikale Zystektomie (R1- bis R2-Situation).
Der Vergleich historischer Serien zeigt einen Vorteil der radikalen Zystektomie gegenüber der definitiven Radiotherapie. Dies ist in erster Linie einem Selektionsbias, einem Staging-Fehler und einer nicht optimaler Strahlentherapie zuzuschreiben. Ein direkter Vergleich zwischen beiden Therapien wurde bisher nicht durchgeführt.
Betrachtet man die verfügbaren prospektiven Studien, zeigt sich keine Überlegenheit der radikalen Zystektomie gegenüber der Radiochemotherapie. Der Vergleich aktueller Serien zeigt eher Vorteile der Radiochemotherapie.

TUR und Radiochemotherapie zur Organerhaltung (adjuvante Radiochemotherapie)

Die kombinierte Radiochemotherapie ist ein wichtiger Baustein der multimodalen Therapie zur organ- und funktionserhaltenden Behandlung bei Harnblasenkarzinom.
Wichtig
Die Radiochemotherapie ist nicht als Alternative zur interventionellen urologischen Versorgung eines Harnblasenkarzinoms, sondern als adjuvante bzw. postoperative Therapie nach TUR als Alternative zur Zystektomie zu sehen.
Die adjuvante Radiochemotherapie kann bei höhergradigen Tumoren (T2, T3) nach TUR mit kompletter Resektion des Tumors (R0) das 5-Jahresüberleben sowie die Blasenerhaltung verbessern. In einer Studie von Herr (1987) lag das 5-Jahresüberleben nach alleiniger R0-TUR von T2/T3-Tumoren bei 68 %, die Harnblasen konnte in 76 % der Fälle erhalten bleiben. Dunst et al. (1994) zeigten nach R0-TUR von T2/T3-Tumoren gefolgt von adjuvanter Radiotherapie mit oder ohne Cisplatin ein 5-Jahresüberleben von 88 % und eine Blasenerhaltung von 90 %.
Multimodale und interdisziplinäre Therapiekonzepte, welche auf eine Organ- und Funktionserhaltung ausgerichtet sind, stellen einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung von Harnblasenkarzinomen dar.
Der Tumor sollte im Rahmen einer transurethralen Resektion möglichst komplett (R0) reseziert werden. Dies ist häufig nur bei Karzinomen bis zu einem Stadium von maximal T2b möglich.
Eine Radiotherapie oder Radiochemotherapie mit ca. 50–60 Gy in konventioneller Fraktionierung sollte ca. 2–6 Wochen nach der TUR beginnen. Der Wert einer Chemotherapie ist für eine R1- oder R2-Situation eindeutig, für eine R0-Situation jedoch nicht klar belegt.

Simultane Chemotherapie

Eine simultane Chemotherapie ist bei kurativer Intention grundsätzlich indiziert.
Eine randomisierte Studie (Radiotherapie mit und ohne Cisplatin) zeigte für die kombinierte Radiochemotherapie einen signifikanten Vorteil hinsichtlich lokaler Kontrolle und einen Trend zu besseren Überlebensraten (Coppin et al. 1996). Nach dem Erlanger-Protokoll erhalten Patienten 5-mal 25 mg/m2 KO Cisplatin an Tag 1–5 der 1. und der 5. Radiotherapiewoche (Abb. 1).
Bei einer Behandlung nach dem Boston/RTOG-Schema erhalten Patienten 70 mg/m2 KO Cisplatin alle 3 Wochen (d. h. 3-mal während der Radiotherapie). Dieses Regime ist ähnlich effektiv, birgt jedoch ein höheres Komplikationsrisiko.
Die radiosensibilisierende Chemotherapie wird vorrangig unter dem Aspekt der verbesserten lokalen Kontrolle eingesetzt. Die Fernmetastasierung ist hierbei von untergeordneter Bedeutung.
Für Patienten, die (z. B. aufgrund von Nierenfunktionseinschränkungen) nicht mit Cisplatin behandelt werden können, gibt es aufgrund fehlender Daten keine Standardempfehlung. Neben Carboplatin kann z. B. eine simultane Therapie mit Paclitaxel 30 g/m2 KO 2-mal wöchentlich eingesetzt werden.

Radiotherapie

Mit Hilfe 3-dimensionaler Bestrahlungsplanung und Anwendung moderner Bestrahlungstechniken, wie der bildgestützten (IGRT, image guided radiotherapy) intensitätsmodulierten Bestrahlung (IMRT, intensitätsmodulierten Radiotherapie), kann eine Dosiseskalation im Zielvolumen (ZV) bei gleichzeitiger Schonung des benachbarten gesunden Gewebes erreicht werden. Daraus ergibt sich eine bessere lokale Kontrolle bei geringerer Nebenwirkungsrate.
Das Zielvolumen umfasst die gesamte Harnblase sowie sichtbare extravesikale Tumorausläufer und vergrößerte Lymphknoten. Die adjuvante Radiatio der regionären Lymphknoten bis auf Höhe der Aortenbifurkation ist in kurativer Intention sinnvoll, sollte aber in Anbetracht der erhöhten Toxizität unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes und des Lebensalters des Patienten erfolgen.
In der modernen Bestrahlungsplanung werden Zielvolumina und Risikoorgane in einer Schichtbildgebung (CT, Computertomographie) 3-dimensional dargestellt. Die Bestrahlungsfelder und Bestrahlungswinkel werden computergestützt mit Hilfe komplexer Planungssysteme festgelegt. Mit Hilfe einer IMRT können auch komplizierte Zielvolumina punktgenau bestrahlt werden (Abb. 2).
Die Lagerungskontrolle erfolgt mittels niederenergetischer CT (Cone Beam CT) und Verifikationsaufnahmen (IGRT, Abb. 3).
Für eine Dosiseskalation im Tumorbett ist die Kenntnis der genauen Tumorlokalisation essentiell (Abb. 4). Eine aussagekräftige Bildgebung sowie detaillierte Unterlagen (z. B. OP Berichte) sind somit für die Planung von großer Bedeutung.
Radiotherapie bei organerhaltender Therapie (TUR mit Radiotherapie/Radiochemotherapie):
  • Die Radiotherapie sollte mit Einzeldosen von 1,8 Gy 5-mal wöchentlich erfolgen.
  • Die Gesamtdosis ist abhängig von der lokalen Situation.
  • Bei cN0 wird eine Gesamtdosis von 45–50 Gy angestrebt, makroskopisch vergrößerte Lymphknoten erhalten einen Boost bis 55–60 Gy.
  • Die Harnblase wird nach R0-TUR mit einer Gesamtdosis von 50–55 Gy, nach einer nicht radikalen TUR (Rx, R1- bis R2-Situation) mit 55–60 Gy behandelt.

Akute Nebenwirkungen

Akute strahlenbedingte Nebenwirkungen betreffen vor allem die Harnblase und den benachbarten Enddarm.
Eine akute radiogene Zystitis tritt meist nach der Hälfte (ca. 20–25 Gy) der Bestrahlung auf. Symptome können Pollakisurie und zunehmende Nykturie sowie Dysurie sein. Im Verlauf können auch Mikro- bzw. Makrohämaturien auftreten. Eine Prädisposition hierzu stellt z. B. eine vorangegangene intravesikale Chemotherapie dar.
Nebenwirkungen am Darm äußern sich durch Diarrhöen und Schleimbeimengungen im Stuhl. Starke akute Nebenwirkungen an Darm und Blase (Grad 3–4, das bedeutet z. B. >7 Durchfälle oder nicht mit Spasmolytika kontrollierbare Blasenspasmen) treten bei ca. 5–10 % der Patienten auf. Grad-4-Nebenwirkungen treten in ca. 1 % der Fälle auf.
Des Weiteren kann sich im Bestrahlungsgebiet eine Strahlendermatitis entwickeln.

Überwachung der Patienten

Während der Therapie sollten regelmäßige Anamnesen sowie klinische und laborchemische Untersuchungen (BB, Kreatinin) erfolgen. Nach initialer Hydronephrose und inkompletter Tumorresektion können zusätzlich sonographische Kontrollen indiziert sein.
Bei simultaner Chemotherapie sollten Blutbild und Kreatinin mindestens 1-mal pro Woche kontrolliert werden.
Nachgewiesene Harnwegsinfekte sollten frühzeitig nach Antibiogramm behandelt werden. Bei krampfartigen Darm- und Blasenschmerzen können Spasmolytika indiziert sein.
Wichtig
Generell ist beim Auftreten von stärkeren akuten Nebenwirkungen eine intensive, ggf. stationäre Behandlung der Symptome einer Therapiepause vorzuziehen.

Chronische Nebenwirkungen

Bei den angewandten Dosen sind chronische Spätfolgen nach Bestrahlung selten.
Im Erlanger Kollektiv wurden relevante Spätfolgen (Grad 3–4) bei 5 % der Patienten beobachtet. Langzeitnebenwirkungen treten v. a. in Form von chronischen Zystitiden (5 %) und seltener Enteritiden (3 %) auf. Das Risiko einer radiogenen Schrumpfblase ist gering, Zystektomien wegen Schrumpfblase wurden im Erlanger Kollektiv bei 3 % der Patienten mit erhaltener Blase durchgeführt. Etwa 75–80 % der Langzeitüberlebenden haben eine normale Blasenfunktion.
Die gute Lebensqualität nach Radiochemotherapie ist in anderen Nachuntersuchungen von Patienten bestätigt.

Nachsorge

Die erste strahlentherapeutische Nachsorge sollte 6–8 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie stattfinden. Im Rahmen der urologischen Nachsorge sind in den ersten 2 Jahren vierteljährliche Zystoskopien indiziert. Ab dem 3. Jahr kann das Intervall auf 6 Monate verlängert werden.

Zusammenfassung

  • Radiotherapie überwiegend als kombinierte Radiochemotherapie nach transurethraler Resektion (TUR).
  • Kuration und Blasenerhalt bei ca. 3/4 der Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom.
Literatur
Coppin CM, Gospodarowisz MK, James K et al (1996) Improved local control of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and preoperative or definitive radiation. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 14:2901–2907PubMed
Dunst J, Sauer R, Schrott KM et al (1994) Organ-sparing treatment of advanced bladder cancer: a 10-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30:261–266CrossRefPubMed
Herr HW (1987) Conservative management of muscle-infiltrating bladder cancer: prospective experience. J Urol 138:1162–1163PubMed
Rödel, C, Dunst, J, Grabenbauer, GG, Kühn, R, Papadopoulos, T, Schrott, KM, Sauer, R (2001) Radiotherapy is an effective treatment for high-risk T1-bladder cancer Strahlenther Onkol, 2001 vol. 177(2): 82–88; discussion 89
von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT et al (2005) Longterm survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 23(21):4602–4608CrossRefPubMed
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