Die Urologie
Autoren
Bastian Keck

Urothelkarzinom der Harnblase: systemische Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms

Als systemische Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms haben sich Cisplatin-haltige Chemotherapien (Gemcitabine/Cisplatin oder MVAC) als Standardtherapie etabliert. Die Bajorin-Kriterien gelten hierbei als klinisch relevante Prognosefaktoren. Patienten, die aufgrund bestehender Komorbiditäten, wie z. B. einer chronischen Niereninsuffizienz für eine solche Therapie nicht geeignet erscheinen (unifit for cisplatin) werden in der Regel mit Carboplatin-haltigen Chemotherapien behandelt. Im Falle einer deutlich reduzierten körperlichen Verfassung des Patienten stellen eine Carboplatin-Monotherapie oder ein Best-supportive-care-Konzept die Therapien der Wahl dar. Als systemische Zweitlinientherapie konnte das Vinca-Alkaloid Vinflunin das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern, wobei sich ein reduzierter Allgemeinzustand, Lebermetastasen und eine beginnende Anämie als prognostisch ungünstig erwiesen haben. Klinisch experimentelle oder zielgerichtete Therapien haben sich derzeit noch nicht im Therapiealgorithmus des metastasierten Urothelkarzinoms etabliert. Patienten mit ossären Metastasen sollten einer osteoprotektiven Therapie mit Zoledronsäure oder Denosumab zugeführt werden.

Einführung

Das muskelinvasive Harnblasenkarzinom ist zum Diagnosezeitpunkt durch eine hohe Rate an okkulten Metastasen gekennzeichnet, die im weiteren Verlauf der Erkrankung zu einer metastasierten Erkrankung mit entsprechender Morbidität führen können. Bis zu 50 % der betroffenen Patienten entwickeln deshalb ein Lokalrezidiv nach lokaler Therapie oder eine systemische Erkrankung nach radikaler Zystektomie. Darüber hinaus werden ca. 30 % der Patienten bereits im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorstadium diagnostiziert. Unbehandelt versterben die meisten Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom in der Regel innerhalb von 6 Monaten.
Denn obwohl es sich bei dieser Tumorentität um einen prinzipiell Chemotherapie-sensiblen Tumor handelt, werden komplette Remissionen nur bei einem Teil der Patienten beschrieben (bis zu 20 %). Partielle Remissionen eingeschlossen wird von einem therapeutischen Ansprechen bei bis zu 70 % der Patienten berichtet, das mediane Gesamtüberleben hingegen liegt weiterhin nur bei etwa 14 Monaten. Die Kombination von Gemcitabine und Cisplatin hat sich aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils im Vergleich zu MVAC (Methotrexate, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin) bei gleicher Effektivität als therapeutischer Standard in der Erstlinientherapie etabliert.
Das in der Regel fortgeschrittene Alter der Patienten zum Diagnosezeitpunkt, sowie bestehende Komorbiditäten wie chronische Niereninsuffizienzen oder ein durch die Erkrankung reduzierter Allgemeinzustand stellen darüber hinaus eine besondere therapeutische Herausforderungen im klinischen Alltag dar, die auch die Wahl des chemotherapeutischen Regimes beeinflusst. Patienten, die aufgrund dieser Faktoren nicht für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie in Betracht kommen, werden mit einer Kombination aus Carboplatin und Gemcitabine oder einer Monotherapie mit Gemcitabine oder Paclitaxel behandelt.
Im Rahmen einer Phase-III-Studie konnte Vinflunin einen Überlebensvorteil gegenüber Best-supportive-care in der Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms zeigen und ist gegenwärtig die einzige zugelassene Therapie in dieser Indikation. Zielgerichtete Therapien wurden bisher in verschiedenen Phase-II-Studien zur Erst- und Zweitlinientherapie untersucht, lieferten bislang jedoch enttäuschende Ergebnisse. Ebenso wie bei anderen soliden Tumoren sollten Patienten mit ossären Metastasen zur Vermeidung skelettbezogener Komplikationen einer Therapie mit Zoledronsäure oder Denosumab zugeführt werden.

Patientenselektion und Therapieplanung (unfit for cisplatin)

Cisplatin-haltige Polychemotherapien haben sich als Basis der systemischen Erstlinientherapie von Patienten metastasierter Urothelkarzinome etabliert. Eine Übersicht über die gebräuchlichen Kombinationen der Erst- und Zweitlinientherapie zeigt Tab. 1. Aufgrund des fortgeschrittenen Alters dieses Patientenkollektives und der daher bestehenden Komorbiditäten werden jedoch bis zu 50 % der Patienten von einer Cisplatin-basierten Therapie ausgeschlossen und in der Literatur als unifit for Cisplatin bezeichnet. Hierbei haben sich im klinischen Alltag neben der myelosuppressiven Wirkung von Cisplatin vor allem die ausgeprägte Nephro-, Neuro- und Ototoxizität bei einem Teil der Patienten als problematisch für die Durchführung der Chemotherapie erwiesen.
Tab. 1
Erst- und Zweitlinienchemotherapie des metastasierten Urothelkarzinoms
Autor/Jahr
Phase
Regime
Therapielinie
Dosierung
Zyklus
Intervall
OS
Von der Maase et al. 2005
III
Methotrexate
Vinblastin
Adriamycin
Cisplatin
Erstlinie
30 mg/m2
3 mg/m2
30 mg/m2
70 mg/m2
28 d
d 1, 15, 22
d 2, 15, 22
d 2
d 2
15 Monate
Von der Maase et al. 2005
III
Gemcitabine
Cisplatin
Erstlinie
1.000 mg/m2
70 mg/m2
21 d
d 1, 8, 15
d 2
14 Monate
Bamias et al. 2013
III
Gemcitabine
Cisplatin
G-CSF
(DD-GC)
Erstline
2.500 mg/m2
70 mg/m2
14 d
d 1, 15
d 1, 15
d 5–9
18 Monate
Bamias et al. 2013
III
Methotrexate
Vinblastin
Adriamycin
Cisplatin
G-CSF
(DD-MVAC)
Erstline
30 mg/m2
3 mg/m2
30 mg/m2
70 mg/m2
14 d
d 1
d 2
d 2
d 2
19 Monate
De Santis et al. 2012
II/III
Carboplatin
Gemcitabine
Erstline
AUC 5
1.000 mg/m2
21 d
d 2
d 1, 8
9,3 Monate
Bellmunt et al. 2012
III
Paclitaxel Cisplatin Gemcitabine
Erstline
80 mg/m2
70 mg/m2
1.000 mg/m2
21 d
d 1,8
d 2
d1,8,
15,8 Monate
Albers et al. 2011
III
Gemcitabine
Paclitaxel
Zweitline
1.000 mg/m2
175 mg/m2
21 d
d 1, 8
d 1
8 Monate
Bellmunt et al. 2013
III
Vinflunin
Zweitline
320 mg/m2
21 d
d 1
6,9 n.s.
d Tage; OS Gesamtüberleben; G-CSF Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor; DD-MVAC dose dense - Methotrexate, Vinblastine, Adriamycin und Cisplatin; DD-GC dose dense - Gemcitabine, Cisplatin; n. s. nicht signifikant; AUC area under the curve
De Santis et al. definierten in einer prospektiven und randomisierten Studie klinische Charakteristika, die Patienten von einer Therapie mit Cisplatin ausschließen. Hierzu zählt neben einer bestehenden chronischen Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate, GFR <60 ml/min) auch eine Reduktion des körperlichen Allgemeinzustandes des Patienten (Performance status ≥2). Des Weiteren wurden in der Literatur eine bestehende periphere Neuropathien oder eine Schwerhörigkeit ≥ Grad II (Common Toxicity Criteria) sowie Herzinsuffizienzen ≥ Grad III als Komorbiditäten beschrieben, die eine Behandlung mit Cisplatin einschränken.
Wichtig
Unfit for cisplatin: GFR <60 ml/min; Performance status ≥2; periphere Neuropathie ≥ Grad II, Schwerhörigkeit ≥ Grad II, Herzinsuffizienz ≥ Grad III (NYHA).
Patienten die für eine Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet sind, sollten in Abhängigkeit von ihren Komorbiditäten und ihrem Allgemeinzustand mit Carboplatin und Gemcitabine oder einer Monotherapie behandelt werden (Abschn. 4.4). Dabei ist zu bedenken, dass eine Carboplatin-haltige Chemotherapie keine äquieffektive Therapiealternative zu einer Therapie mit Cisplatin darstellt und zu geringeren Ansprech- und Überlebensraten in den beschrieben Patientenkollektiven geführt hat. Patienten die aufgrund ihrer Erkrankung bereits über einen stark reduzierten Allgemeinzustand verfügen (negativer Prognosefaktor!), sollten eine palliative Behandlung im Rahmen eines Best-supportive-care-Konzeptes angeboten werden. Alternativ kann bei entsprechendem Therapiewunsch über eine Monotherapie mit z. B. Gemcitabine nachgedacht werden. Einen praktischen Leitfaden zur Patientenselektion und Therapieplanung zeigt Abb. 1.

Prognosefaktoren und Biomarker

In zahlreichen Studien konnten negative Prognosefaktor en für das Ansprechen einer systemischen Erstlinientherapie beim metastasierten Urothelkarzinom definiert werden. Dabei zeigten sich vor allem ein reduzierter Allgemeinzustand des Patienten (Karnofsky-Index <80 %), sowie das Vorhandensein viszeraler Metastasen als prognostisch ungünstig für eine Therapie mit MVAC, was auch für andere Regime bestätigt werden konnte. Auch eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum wurde hierbei als negativer prognostischer Marker beschrieben.
Bajorin et al. entwickelten in Ihrer Arbeit von 1999 ein Modell in dem sie 3 Risikogruppen definierten. Dabei konnten sie zeigen, dass Patienten ohne Risikofaktoren ein medianes Gesamtüberleben von 33 Monaten, Patienten mit 1 oder 2 Risikofaktoren (reduzierter Allgemeinzustand, viszerale Metastasen) jedoch nur 13, bzw. 9 Monate überlebten. Dieses Modell wird heutzutage als wichtige Grundlage für die Therapieplanung des metastasierten Urothelkarzinoms dargestellt und von den aktuellen klinischen Guidelines zur Verwendung empfohlen (Abb. 2).
Negative Prognosefaktoren nach Bajorin (Erstlinientherapie)
  • Karnofsky-Index <80 %
  • Viszerale Metastasen
Galsky et al. untersuchten den Zusammenhang des progressionsfreien Überlebens 6 und 9 Monate nach systemischer Cisplatin-haltiger Erstlinientherapie mit dem Gesamtüberleben von Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom. Dazu verwendeten sie eine gepoolte Analyse von 7 Phase-II- und Phase-III-Studien zur Cisplatin-haltigen Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms. Sie konnten zeigen, dass das mediane Gesamtüberleben von Patienten mit dokumentiertem Progress nach 6 Monaten bei 3,8 Monaten und bei Patienten ohne Progress bei 15 Monaten lag. Dieses Ergebnis bestätigte sich bei einer Nachbeobachtung von 9 Monaten. Hierbei überlebten Patienten mit einem Progress nach 9 Monaten noch 5,6 Monate im Gegensatz zu Patienten ohne Progress, die noch 21,4 Monate überlebten.
Wichtig
Das progressionsfreie Überleben nach 6 und 9 Monaten ist ein Indikator für das Gesamtüberleben nach erfolgter Cisplatin-haltiger Erstlinientherapie.
Als prädiktive Faktoren für den therapeutischen Erfolg in der Zweitlinientherapie mit Vinflunin wurden hingegen 4 Prognosegruppen definiert, die durch die Risikofaktoren Anämie (Hb <10 g/dl), Lebermetastasen und reduzierter Allgemeinzustand nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) definiert wurden (Bellmunt et al. 2009; Abb. 3). Dabei unterschieden sich die verschiedenen Prognosegruppen signifikant in ihrem medianen Gesamtüberleben. Patienten ohne Risikofaktoren verfügten über ein medianes Gesamtüberleben von 11,5 Monaten, wohingegen Patienten mit 1, 2 oder 3 Risikofaktoren nur 7,3 bzw. 3,8 und 2,4 Monate überlebten.
Negative Prognosefaktoren einer Zweitlinientherapie mit Vinflunine
  • Anämie (Hb <10 g/dl)
  • Reduzierter Allgemeinzustand nach Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
Neben diesen wichtigen und etablierten klinischen Prognosefaktoren wurden eine Vielzahl an molekularen Biomarkern in kleineren und hauptsächlich retrospektiven Analysen untersucht, um ein therapeutisches Ansprechen der geplanten systemischen Chemotherapie vorherzusagen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt jedoch keiner dieser Marker zum allgemeinen klinischen Gebrauch empfohlen werden.

Systemische Erstlinientherapie

MVAC (Methotrexate, Vinblastine, Adriamycin und Cisplatin)

Die systemische Polychemotherapie mit Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin und Cisplatin (MVAC) entwickelte sich in den 1990er-Jahren zum therapeutischen Standard. Unter diesem Regime wurden in verschiedenen Studien komplette Remissionen in bis zu 20 % der Fälle beschrieben, die jedoch in den seltensten Fällen zu einem langfristigen tumorspezifischen Überleben geführt haben. Limitierend in der Durchführbarkeit dieser Polychemotherapie erwies sich die doch signifikante Toxizität der Substanzen. Zum einen bestehen myelosuppressive Nebenwirkungen, die unter anderem febrile Neutropenien oder Thrombozytopenien verursachen können, auf der anderen Seite führen nephro-, oto- und neurotoxische Substanzen wie Cisplatin dazu, dass ein Teil der doch sehr morbiden Patienten von dieser Polychemotherapie ausgeschlossen werden muss (Abschn. 2).
Um dieser Problematik Rechnung zu tragen, wurden im weiteren Verlauf Dosiseskalationen von MVAC ( DD-MVAC, dose dense) unter supportiver Therapie mit Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (GCSF) ) getestet, um einerseits die Effektivität der Therapie zu erhöhen, die Toxizität des Regimes jedoch zu begrenzen. Dieses Konzept erbrachte bei akzeptabler Toxizität jedoch keine Verlängerung des medianen Überlebens zwischen beiden Behandlungsformen. Lediglich die Ansprechrate (72 % vs. 58 %), die Rate an kompletten Remissionen (25 % vs. 11 %) und das mediane progressionsfreie Überleben (9,5 % vs. 8,1 %) unterschieden sich signifikant zu Gunsten des DD-MVAC-Schemas mit GCSF. Aufgrund einer weiteren Studie, die MVAC unter supportiver Therapie mit GCSF gegen Docetaxel und Cisplatin testete, entwickelte sich die prophylaktische Gabe von GCSF zum Standard der MVAC-Therapie, da sich signifikant weniger Nebenwirkungen zeigten als bei den bisherigen Studien ohne begleitendes GCSF.
Eine kürzlich publizierte Phase-III-Studie verglich aufgrund der guten Verträglichkeit und der Ansprechraten DD-MVAC mit DD-Gemcitabine und Cisplatin (Abschn. 4.2).

Gemcitabine und Cisplatin

Im Jahr 2000 publizierten von der Maase et al. die Ergebnisse ihrer randomisierten Phase-III-Studie zum Vergleich von Gemcitabine/Cisplatin (GC) vs. MVAC bei 405 Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom der Harnblase. Dabei überzeugte die Kombination mit Cisplatin und Gemcitabine zum einen durch eine überzeugende Reduktion der therapieassoziierten Nebenwirkungen im Vergleich zu MVAC (Grad-3/4-Neutropenie 72 % vs. 84 %, febrile Neutropenie 2 % vs. 14 %, Grad-3-Mukositis 1 % vs. 22 %) und zum anderen zeigte sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens in beiden Gruppen (GC 13,8 Monate, MVAC 14,8 Monate), sodass sich aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils die Kombination aus Gemcitabine und Cisplatin als neuer therapeutischer Standard etablierte.
Diese Ergebnisse bestätigten sich auch in den kürzlich publizierten Langzeitergebnissen der Studie. Jedoch stellte sich weiterhin die Frage, ob es möglich sei die Effektivität der Erstlinienbehandlung weiter zu verbessern. Basierend auf den teils positiven Ergebnissen der Studienergebnisse zu DD-MVAC führte dies zu einer Phase-III-Studie, die untersuchte, ob sich durch den Einsatz eines DD-GC-Schemas die Ansprechraten im Rahmen der Erstlinientherapie weiter steigern ließen und sich dies womöglich aufgrund der geringeren Toxizität als DD-MVAC auch auf das progressionsfreie oder Gesamtüberleben der Patienten übertragen könnte. Bamias et al. beantworteten diese Frage hierbei in ihrer aktuell publizierten prospektiv randomisierten Phase-III-Studie. Es wurde gezeigt, dass sich das Gesamt- und progressionsfreie Überleben der beiden Therapiearme für DD-GC und DD-MVAC nicht unterschied (19 und 8,5 Monate für DD-MVAC und 18, sowie 7,8 Monate für DD-GC (P =0,98 und 0,36). Jedoch zeigte das DD-GC-Schema signifikant weniger Neutropenie-bedingte Infektionen als DD-MVAC (0 % vs. 8 %). Außerdem wurden im DD-GC-Arm weniger Therapieabbrüche beobachtet (3 % vs. 13 %) und mehr Patienten erhielten sechs oder mehr Therapiezyklen (85 % versus 63 %, P =0,011).
Somit kann DD-GC als wirksame, und vor allem gut verträgliche Therapiealternative eingeordnet werden.

Gemcitabine und Carboplatin

Aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofiles und der geringeren Nephrotoxizität hat sich die Kombination Gemcitabine und Carboplatin als therapeutischer Standard bei Patienten mit bestehender Niereninsuffizienz oder solchen, die aufgrund anderer Ursachen als unfit for cisplatin klassifiziert wurden, etabliert. Die Daten, die jene Empfehlung bedingten, basieren auf den Ergebnissen mehrerer randomisierter Phase-II-Studien zum Vergleich von Carboplatin- mit Cisplatin-haltiger Schemata. Diese zeigten kürzere Gesamtüberlebenszeiten, sowie geringer Raten kompletter Remissionen im Gemcitabine-Carboplatin-Arm und sollten daher auch nur jenen Patienten vorbehalten bleiben, die für eine Therapie mit Cisplatin als nicht geeignet erscheinen. Aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils von Carboplatin im Gegensatz zu Cisplatin vergleichen De Santis et al. im Rahmen einer randomisierten Phase-II/III-Studie die Kombinationen von Carboplatin und Gemcitabine mit einer Dreifachtherapie bestehend aus Methotrexate, Carboplatin und Vinblastin (M-CAVI) in einer für Cisplatin nicht geeigneten Patientenkohorte. Bei gleicher Wirksamkeit der Substanzen (Gesamt- und progressionsfreies Überleben) verhalf das weitaus günstigere Nebenwirkungsprofil von Gemcitabine und Carboplatin diesem Regime zu Level-1-Evidenz, die wiederum zu entsprechenden Leitlinienempfehlungen führte.

Monotherapien

Neben den etablierten Polychemotherapien wurden auch verschiedene Single-agent-Chemotherapien beim metastasierten Urothelkarzinom getestet. Cisplatin wurde im Rahmen einer Phase-II-Studie als Monotherapie gegen MVAC getestet, erreichte aber nur eine enttäuschende Ansprechrate von 12 % und ein ernüchterndes Gesamtüberleben von 3,3 % nach 3 Jahren Nachbeobachtung. Ähnlich schlechte Ergebnisse wurden für Carboplatin als Monotherapie publiziert, sodass Platin-haltige Monotherapien keinen Stellenwert in der Therapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms besitzen.
Die Einführung neuer Chemotherapeutika wie Gemcitabine und Paclitaxel hingegen konnten einige vielversprechende Ergebnisse im Rahmen verschiedener Phase-II-Studien erreichen. Dabei zeigten mehrere Phase-II-Studien zur Monotherapie mit Gemcitabine Ansprechraten von bis zu 25 % bei metastasierten Patienten in der Erst- oder Zweitlinientherapie. Da es unter diesem Regime jedoch kaum zu Langzeitüberleben kam und die Ansprechraten in der Regel kurz erscheinen, sollte es nur bei Patienten zur Anwendung kommen, die für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie aufgrund ihrer Komorbiditäten oder des reduzierten Allgemeinzustandes nicht in Frage kommen.
Als weitere Single-agent-Chemotherapie wurde unter anderem das Taxan Paclitaxel in mehreren Phase-II-Studien untersucht. Dabei konnten Ansprechraten von bis zu 42 % erzielt werden, das mediane Überleben war jedoch auch unter dieser Substanz eher enttäuschend und lag bei ca. 8 Monaten, sodass geschlussfolgert werden kann, dass Monotherapien nur jenen Patienten vorbehalten werden sollten, die für eine Cisplatin-haltige Therapie nicht in Frage kommen.
Wichtig
Für Cisplatin ungeeignete Patienten sollten einer Chemotherapie mit Carboplatin und Gemcitabine oder einer Monotherapie mit z. B. Gemcitabine oder Paclitaxel zugeführt werden.

Systemische Dreifachtherapie

Aufgrund der ermutigenden Ergebnisse mit teils hohen Ansprechraten der Phase-II-Studien zu Paclitaxel untersuchten Bellmunt et al. in der bislang größten Phase-III-Studie zum metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase den Stellenwert einer Dreifachtherapie mit Paclitaxel, Cisplatin und Gemcitabine gegenüber der bisherigen Standardtherapie mit Gemcitabine und Cisplatin in der Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms. Dabei zeigte die Dreierkombination eine höhere Ansprechrate als die Standardkombination mit Gemcitabine und Cisplatin (55,5 % vs. 43,6 %). Das mediane Gesamtüberleben lag bei 15,8 Monaten für die Kombination mit Paclitaxel gegenüber 12,7 Monaten mit Gemcitabine und Cisplatin, die Ergebnisse verfehlten jedoch die statistische Signifikanz (p =0,075). Wurde das Patientenkollektiv jedoch durch jene Patienten bereinigt, die aufgrund Ihres Allgemeinzustandes oder anderer Ursachen keine optimale Therapie erhalten konnten, zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil der Dreifachtherapie von 3,2 Monaten. Darüber hinaus zeigte eine post-hoc Analyse einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase, wohingegen Patienten mit einem Primarius des oberen Harntraktes, welche ebenfalls in die Studie eingeschlossen wurden, nicht von der Therapie profitierten. Beide Behandlungsarme wurden gut vertragen und unterschieden sich nur unwesentlich in Ihrem Nebenwirkungsspektrum, wobei die Kombination mit Paclitaxel zu einer höheren Rate an febrilen Neutropenien führte (11,4 % vs. 6,8 %). Aufgrund dieser Ergebnisse schlussfolgern die Autoren, dass es sich bei dieser Therapie um eine effektive und verträgliche Therapie handelt, die zu einem höheren Ansprechen als die etablierte Therapie mit Gemcitabine und Cisplatin führt. Aufgrund des fehlenden Überlebensvorteils in der Gesamtpopulation der Studie sei es jedoch notwendig Biomarkerstudien zu etablieren, die Patienten identifizieren, welche womöglich am meisten von einer zusätzlichen Gabe eines Taxanes profitieren.

Systemische Zweitlinientherapie

Vinflunin

Mit Vinflunin steht progredienten Patienten nun ein durch die European Medicine Agency (EMA) zugelassenes Medikament in der Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms zur Verfügung. Vinflunin stellt ein Medikament aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide dar und erreichte die Zulassung aufgrund einer randomisierten Phase-III-Studie zum Vergleich von Vinflunin mit Best-supportive-care (253 Patienten) und Best-supportive-care allein (117 Patienten) bei Progredienz nach Cisplatin-basierter Erstlinientherapie. Im Rahmen der Phase-III-Studie zeigte die Therapie mit Vinflunin und Best-supportive-care einen nicht signifikanten Unterschied des medianen Gesamtüberlebens von 6,9 Monate vs. 4,6 Monate unter Best-supportive-care alleine. Die Hazard Ratio betrug 0,88 (95 % Konfidenzintervall [CI] 0,69–1,12). Dem gegenüber konnte jedoch eine signifikante Verlängerung des medianen progressionsfreien Überleben, welches 3,0 Monate im Behandlungsarm gegenüber 1,5 Monaten bei Best-supportive-care betrug (p = 0,0012) gezeigt werden. Die Ansprechrate lag im Behandlungsarm bei 8,6 % gegenüber 0 % unter Best-supportive-care. Nach Durchführung einer multivariaten Analyse mit Adjustierung mehrerer Prognosefaktoren konnte jedoch abschließend auch eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens gezeigt werden. Das Gesamtüberleben lag bei 6,9 vs. 4,3 Monate mit BSC. Dies bedeutete eine 22 %-Reduktion des Sterberisikos unter Vinflunin. Damit ist die Substanz aufgrund Ihres Evidenzgrades das einzige für die Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms zugelassene Medikament (in Europa). Diese Ergebnisse konnten in den kürzlich publizierten Langzeitüberlebensdaten der Studie bestätigt werden. Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Substanz gehören neben gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Obstipation, myelotoxische Nebenwirkungen wie Neutro-, oder Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie, sowie Fatique.

Alternative Zweitlinientherapien

Neben Vinflunin wurden eine Vielzahl weiterer Chemotherapien zur systemischen Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms in verschiedenen nicht randomisierten Phase-II-Studien untersucht. Ein direkter Vergleich der Effektivität der verschiedenen Schemata ist aufgrund der heterogenen Patientenkollektive und der unterschiedlichen Einschlusskriterien der Studien nicht möglich.
Zum Einsatz kamen u. a. Gemcitabine, Taxane, Ifosfamid oder Pemetrexed. Die Ansprechraten unter diesen Therapien lagen bei ca. 5–25 %, das mittlere Überleben lag in diesen Studien in der Regel zwischen 6 und 9 Monaten. Die am extensivsten untersuchte Zweitlinientherapie stellt sicherlich die Kombination von Paclitaxel und Gemcitabine dar. Die Ansprechraten der verschiedenen Phase-II-Studien reichten bei dieser Kombination von 0–60 %, wobei auch hier aufgrund der Heterogenität der Patientenkollektive und der verschiedenen Dosierungen und Applikationszyklen keine Vergleichbarkeit der Studien möglich ist.
Albers et al. untersuchten in einer prospektiv randomisierten Phase-III-Studie die Kombination von Gemcitabine und Paclitaxel als temporäre und kontinuierliche Zweitlinientherapie bei Cisplatin-vorbehandelten Patienten. Es ergab sich dabei kein statistisch signifikanter Vorteil für eine kontinuierliche Therapie gegenüber der Applikation von 6 Zyklen, da die Patienten im Median nur 4 Zyklen erhielten. Dies war auch der Grund, weshalb die Autoren eine prolongierte Applikation von Gemcitabine und Paclitaxel in der Zweitlinientherapie als im klinischen Alltag nicht durchführbar einstuften. Die Ansprechrate der Kombination von Gemcitabine und Paclitaxel betrug jedoch 40 % und somit resümieren die Autoren, dass diese Kombination eine gute therapeutische Aktivität in der Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms zeigt.

Klinisch experimentelle Kombinationstherapien und zielgerichtete Therapien

Durch den Einsatz neuer innovativer und zielgerichteter Therapeutika, wie z. B. Multityrosinkinase-, oder mTOR-Inhibitoren, hat sich die uroonkologische medikamentöse Therapie v. a. im Bereich des Nierenzellkarzinoms grundlegend gewandelt. Auch in anderen urologischen Tumorentitäten wie dem Prostatakarzinom hat sich die medikamentöse Therapie durch den Einsatz neuer Medikamente wie Arbiraterone, Enzalutamid oder Cabazitaxel revolutioniert.
Allerdings konnte dieser medizinische Fortschritt bisweilen beim Urothelkarzinom nicht Schritt halten und abgesehen von der Zulassung von Vinflunin in der Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms im Jahre 2009 durch die Europäische Zulassungsbehörde, wurden in den letzten Jahren keine weiteren Substanzen für diese Indikation zugelassen. Durch die zunehmend differenzierte Kenntnis der molekularen Grundlagen des Urothelkarzinoms wurden auch bei dieser Tumorentität verschiedene molekulare Zielgene identifiziert, die maßgeblich an Karzinogenese und Tumorprogression beteiligt scheinen und einer entsprechenden zielgerichteten Therapie zugeführt werden könnten. Die bisher durchgeführten klinischen Studien zielgerichteter Therapien, welche sich hauptsächlich auf den Pathway von vascular endothelial growth factor (VEGF) und mammalian target of rapamycin (mTOR) konzentrierten, lieferten jedoch bisher ernüchternde Ergebnisse. Zum Einsatz kamen unter anderem die Multityrosinkinaseinhibitoren Sunitinib und Sorafenib in der Erst- und Zweitlinientherapie des Urothelkarzinoms und weitere zielgerichtete Substanzen wie Pazopanib und Dovitinib. Auch die mTOR-Inhibitoren Everolimus und Temsirolimus lieferten bisher enttäuschende Ergebnisse, obwohl Mutationen bestimmter Gene wie z. B. PIK3CA, TSC1 und TSC2, die etwa 20–30 % der Urothelkarzinome betreffen, den mTOR-Pathway aktivieren können und somit eine Tumorprogression fördern könnten. Die Ansprechraten in diesen Phase-II-Studien lagen jedoch lediglich zwischen 0–38 %, das Gesamtüberleben bei 6–9 Monaten in der Erstlinien- und zwischen 3–10 Monaten in der Zweitlinientherapie (Tab. 2). Damit konnten jene Studien die in sie gesetzten Hoffnungen nicht erfüllen und spielen zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine Rolle in der Therapie des Urothelkarzinoms.
Tab. 2
Zielgerichtete Therapie in der Erst- und Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms (klinische Studien)
Autor/Jahr
Substanz
Therapielinie
Target
Ansprechrate (%)
Gesamtüberleben (Monate)
Bellmunt et al. 2011
Sunitinib
Erstlinie
VEGF1, -2; EGDR, c-Kit, PDGFR, FLT3, RET
8 %
8,1
Quinn et al. 2010
Eribulin
Erstlinie
Tubulin
38 %
9,4
Sridhar et al. 2010
Sorafenib
Erstlinie
VEGF2, -3, PDGFR-b, b-Raf, c-Raf
0 %
5,9
Milowsky et al. 2014
Dovitinib
Zweitlinie
FGFR3
3 %
-
Milowsky et al. 2013
Everolimus
Zweitlinie
mTOR,
5 %
10,5
Necchi et al. 2012
Pazopanib
Zweitlinie
VEGFR1, -2, -3; PDGFR a/b; c-KIT
17,1 %
4,7
Wülfing et al.2009
Lapatinib
Zweitlinie
Her1, Her2
3
4,5
Kombinationen aus konventioneller Cisplatin-basierter zytotoxischer Chemotherapie und zielgerichteter Therapien waren die logische Konsequenz aus den ernüchternden Ergebnissen der Single-agent-Therapien. Vielversprechende Gesamtüberlebenszeiten von medianen 19,1 Monaten konnten dabei mit einer Dreifachtherapie aus Cisplatin, Gemcitabine und Bevacizumab im Rahmen einer Phase-II-Studie erreicht werden. Während das progressionsfreie Überleben bei 8,2 Monaten und damit unter den Erwartungen lag, lag die Ansprechrate bei beträchtlichen 72 % und bei 19 % der Patienten wurde eine komplette Remission beobachtet. Diese Ergebnisse wurden jedoch durch ein erhebliches Nebenwirkungsprofil des Therapieregimes getrübt. Insgesamt wurden 45 Patienten eingeschlossen, von denen 3 an einer Grad-5-Nebenwirkung verstarben, weiterhin zeigte die Kombination signifikante myelosuppressive Nebenwirkungen und vaskuläre Ereignisse wie tiefe Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien. Aktuell wird der prognostische Stellenwert dieser Dreifachtherapie im Rahmen einer prospektiven und randomisierten Phase-III-Studie untersucht.
Ein weiteres interessantes Zielgen, das aktuell Gegenstand einer Phase-II-Studie zum metastasierten Urothelkarzinom ist, ist c-MET. Der prognostische Stellenwert von MET wurde in mehreren Tumorentitäten beschrieben und wurde auch im Urothelkarzinom positiv mit dem Tumorstadium, der Tumorgröße oder der Metastasierung assoziiert. Aktiviertes MET führt u. a. zur Hochregulation von VEGF und fördert so Neoangiogenese und Tumorwachstum. Cabozantinib stellt einen neuen Multityrosinkinaseinhibitor dar, der durch eine simultane Inhibierung von MET und VEGF2 zu einer nahezu kompletten Blockierung von Hypoxie-abhängigen Pathways und somit der Angiogenese und Tumorzellwachstum führt. Aufgrund dieses dualen Wirkprinzips wird Cabozantinib derzeit in mehreren Tumorentitäten getestet und lieferte bislang teils vielversprechende Ergebnisse. Dies hat dazu geführt, dass die Substanz auch Gegenstand einer aktuellen Phase-II-Studie beim metastasierten Urothelkarzinoms wurde. Sämtliche hier aufgeführten Therapien sind jedoch als klinisch-experimentell einzustufen und aktueller Gegenstand der klinischen Forschung.

Medikamentöse Therapie von Knochenmetastasen

Neben der medikamentösen onkologischen Therapie stellt die Therapie ossärer Metastasen einen wichtigen Bestandteil der onkologischen Therapie dar, da diese zu skelettbezogenen Komplikationen wie Knochenschmerzen, Frakturen, Rückenmarkskompressionen und deren skelettbezogenen Therapien (Operationen und Bestrahlungen) führen können. Diese Komplikationen belasten die Patienten und deren Lebensqualität zusätzlich. Bisphosphonat e reduzieren und verzögern hierbei das Auftreten skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit Knochenmetastasen. Dies konnte in verschiedenen Tumorentitäten und auch bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom der Harnblase gezeigt werden. Neben der möglichen Vermeidung skelettbezogener Ereignisse kann sich darüber hinaus ein analgetischer Effekt positiv auf die Lebensqualität der Patienten auswirken.
Denosumab als monoklonaler Antikörper gegen Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand (RANKL) hemmt die Osteoklastenaktivität und folglich die Knochenresorption. Dabei zeigte Denosumanb in einer Phase-III-Studie keine Unterlegenheit gegenüber Bisphosphonaten (Zoledronsäure) in der Therapie von Patienten mit metastasierten soliden Tumoren und stellt somit eine neue Alternative in der Therapie von Knochenmetasten dar. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Denosumab das relative Risiko der Notwendigkeit einer Strahlentherapie aufgrund ossärer Metastasen um 22 % im Vergleich zu Zoledronsäure verringert. In einer integrierten Analyse von Denosumab gegen Zoledronsäure konnte eine Verzögerung der medianen Zeit bis zum ersten skelettalen Ereignis von 8,2 Monaten zugunsten von Denosumab nachgewiesen werden. Allerdings sind vor einer Therapie mit Zoledronsäure oder Denosumab die Patienten auf mögliche Nebenwirkungen der Therapie aufzuklären.
Hierzu zählen insbesondere schwere symptomatische Hypokalzämien und atypische Femurfrakturen unter einer Therapie mit Denosumab, genauso wie Harnwegsinfektionen, Infekte der Atemwege, Obstipation oder Akute-Phase Reaktionen (häufiger unter Zoledronsäure). Zur Prophylaxe symptomatischer Hypokalzämien ist eine komplementäre Einnahme von Kalzium (500 mg) und Vitamin D3 (400 I.E.) unbedingt notwendig. Eine weitere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung stellen darüber hinaus Kieferosteonekrosen dar, deren Frequenz unter Denosumab und Zoledronsäure bei ca. 1–2 % liegen. Zur Prophylaxe bzw. Reduzierung des individuellen Risikos einer Kiefernekrose ist es notwendig prätherapeutisch einen aktuellen Zahnstatus der Patienten zu erheben, um akute oder chronisch entzündliche Prozesse auszuschließen und notwendige Zahnsanierungen vor Beginn der Therapie durchzuführen. Weiterhin haben sich die subkutane Applikation von Denosumab, die fehlende Notwendigkeit einer Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz und eine signifikant geringere Rate von Akute-Phase Reaktionen (14,5 % vs. 6,9 %) gegenüber der intravenösen Applikation von Zoledronsäure als vorteilhaft in der täglichen Routine erwiesen.
Wichtig
Zur Vermeidung skelettbezogener Komplikationen sollten Patienten mit ossären Metastasen einer Therapie mit Zoledronsäure oder Denosumab zugeführt werden.

Zusammenfassung

  • Cisplatin-basierte Polychemotherapien: Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms.
  • Wenn Patienten für Cisplatin-basierte Therapie ungeeignet (GFR <60 ml/min; Performance status ≥2), Therapie mit Carboplatin/Gemcitabine oder Monotherapie mit Gemcitabine oder Paclitaxel.
  • Vinflunine: höchste Evidenz, einzig zugelassenes Medikament in der Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms.
  • Prognosefaktoren in Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms: Karnofsky Index <80 %, viszerale Metastasen (Bajorin-Kriterien).
  • Progressionsfreies Überleben nach 6 und 9 Monaten: Indikator für Gesamtüberleben nach Cisplatin-haltiger Erstlinientherapie.
  • Prognosefaktoren für Zweitlinientherapie mit Vinflunine: Anämie (Hb <10 g/dl), Lebermetastasen, reduzierter Allgemeinzustand nach ECOG.
  • Patienten mit ossären Metastasen: Therapie mit Zoledronsäure oder Denosumab.
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