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Die Urologie
Info
Verfasst von:
Ingo Kausch von Schmeling
Publiziert am: 17.09.2022

Urothelkarzinom der Harnblase: transurethrale Resektion und photodynamische Verfahren

Besteht der Hinweis auf einen Harnblasentumor muss eine transurethrale Resektion der Harnblase (TURB) in Voll- oder Regionalanästhesie durchgeführt werden. Zielsetzung der TURB ist einerseits die vollständige Entfernung des Harnblasentumors (Therapie) und andererseits die Gewinnung von Gewebe zur histopathologischen Beurteilung (Diagnostik). Die Elektroresektion von Harnblasentumoren wird bereits seit den 30er-Jahren des letzten Jahrhunderts durchgeführt. Die Resektionstechnik und Bildgenerierung sowie -übertragung hat sich immer weiter verbessert. Während jahrzehntelang durch das Instrument geschaut werden musste, kann heute das ggf. digitale Bild auf einen Monitor übertragen werden. Zusätzlich zur Weißlichtzystoskopie können Tumoren mittels photodynamischer Diagnostik (PDD) oder Narrow-band-imaging (NBI) besser erkannt werden. Überdies sind neue Resektionstechniken in der Entwicklung.

Transurethrale Resektion der Harnblase (TURB)

Durchführung

Harnblasentumoren enthalten im Tumorgrund nicht selten ungünstiger differenzierte Tumorzellen als im exophytischen Tumoranteil. Carcinoma-in-situ-Herde oder Dysplasien in der unmittelbaren Umgebung des Tumors finden sich in ca. 15 % der Fälle. Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit zur fraktionierten Gewinnung des Gewebes mit zunächst Abtragung des exophytischen Tumoranteils, Gewinnung des Materials durch Blasenspülung und anschließender gesonderter Resektion des Tumorgrundes bis ins sichtbar gesunde Gewebe. Eine letzte Portion sollte das Resektat aus der unmittelbaren Umgebung des Tumors enthalten. Tiefe PEs oder Rand-PEs können zur Senkung des Perforationsrisikos auch mit der PE- Zange als kalte PEs erfolgen. Diese sog. differenzierte TURB zeichnet sich gegenüber der transurethralen Resektion des Tumors in einem Schritt durch eine bessere Erfassung der Infiltrationstiefe und des Gradings ebenso wie durch eine Senkung der Tumorpersistenz im kritischen Randbereich aus. Im Rahmen der differenzierten TURB soll die Resektion bis in die Muskulatur hineingeführt werden, sodass der Pathologe sicher ein mögliches T2-Stadium beurteilen kann. Die abschließende Koagulation des Tumorgrundes und Randbereichs dient einerseits der Blutstillung und andererseits der Fulguration möglicher residueller Tumoranteile. Tumoren an Blasendach und Vorderwand können oftmals besser reseziert werden, wenn der Blasendom von abdominell entweder durch den Operateur oder einen Assistenten imprimiert wird.
Die Resektion größerer Tumoren erfolgt stückchenweise bis zur kompletten Abtragung unter Koagulation blutender Gefäße. Bei papillären Tumoren sollte die Abtragung idealerweise en bloc erfolgen mit initialer Abtragung des kompletten Tumors am Tumorstiel. Dies vermindert das Risiko einer Tumorzellaussaat. Hinweise für einen Zusammenhang zwischen der Aussaat im Rahmen einer TURB freiwerdender Tumorzellen und dem Auftreten von Tumorrezidiven ergaben sich aus klonalen Untersuchungen und der Tumorlokalisation. Während primäre Blasentumoren meist im Bereich des Trigonums am Blasenboden oder in Verlängerung der Ureterenleiste an der Seitenwand auftreten, findet man Tumorrezidive auch häufig an Blasenhinterwand und Blasendach. Die Abtötung freier Tumorzellen nach TURB ist die Rationale für die Chemotherapie-Frühinstillation. Eine weitere Technik, mit der die Freisetzung von Tumorzellen vermindert werden soll, ist die En bloc-Abtragung mit Hydrodissektion (Abschn. 4).
Bei fortgeschrittenen Tumoren sollte im Rahmen der TURB eine bimanuelle rektale bzw. vaginale Untersuchung erfolgen, um mögliche infiltrierende Prozesse bis hin zum sog. frozen pelvis zu erfassen. Bei Vorliegen von multifokalen kleinen papillären Rezidivtumoren kann die Kombination einer TURB (Staging/Grading) (Abb. 1) mit einer thermischen Zerstörung verbliebener Tumorareale, beispielsweise unter Einsatz von Lasern (z. B. Neodym-YAG, Holmium-YAG) einfacher durchzuführen sein als die alleinige TURB sämtlicher Tumoranteile.
Muss aufgrund der Vorgeschichte und des klinischen Aspektes die Indikation für eine radikale Zystektomie gestellt werden, so kann man unter Gewinnung von repräsentativem Material zur pathologisch- histologischen Untersuchung mit Nachweis einer Muskelinvasion auf eine ausgedehnte TURB verzichten. Die Verfügbarkeit von aussagekräftigem Tumormaterial kann intraoperativ durch die Anfertigung von Gefrierschnitten gesichert werden.
Fortgeschrittene, muskelinvasive oder metastasierte Tumoren und Tumoren bei hinsichtlich größerer Eingriffe inoperablen Patienten können angesichts rezidivierender Makrohämaturien oder ausgeprägter Lokalsymptome (tumorbedingte Obstruktion, Schmerzen und Pollakisurie, Infekte und Kapazitätsminderung) zum palliativen Einsatz der TURB zwingen. Hierbei werden exophytische Tumoren „ins Niveau“ reseziert. Angestrebt wird die Koagulation basaler Gefäßanteile. Im Einzelfall kann eine gesondert durchgeführte nachfolgende Laserkoagulation den palliativen Effekt verlängern.

Technische Voraussetzungen

Die Weißlichtzystoskopie (WL-Zystoskopie) wird mit Optiken von 0° bis 120° durchgeführt. Bei der TURB kommen Optiken mit einem Winkel von 0° bis 30° zum Einsatz. Aktiv- und Passivresektoskope werden unterschieden und nach Bevorzugung des Operateurs eingesetzt. Die Optik wird heute meist mit einem Kameraaufsatz versehen, sodass das Bild auf einen Monitor übertragen wird. So kann der Operateur entspannt und körperschonend arbeiten und im Rahmen der Ausbildung ist der Eingriff für Außenstehende gut zu verfolgen. Bei den konventionellen Zystoskopen wird die Bildinformation durch ein Linsensystem über das Okular weitergegeben. Neuartige Videozystoskope haben am Objektiv einen digitalen Chip, der ein digitales Bild erzeugt und dieses über verschiedene Bausteine an einen Monitor weiterleitet. Neben der exzellenten Bildqualität bietet sich die problemlose Möglichkeit der Dokumentation und Archivierung auf Datenspeichern.
Die Resektion von Tumoren erfolgt mit hochfrequentem Wechselstrom und kann monopolar oder bipolar durchgeführt werden mit verschiedenen Programmen zum Schneiden oder zur Koagulation. Bei der monopolaren Technik läuft der Strom von einer Aktivelektrode am Resektoskop zur großflächig an der Haut des Patienten angebrachten Neutralelektrode. Um eine ungerichtete Weiterleitung des Stroms zu verhindern, wird mit kontinuierlicher Irrigation durch eine hypoosmolare Spüllösung reseziert. Bei der bipolaren Technik fließt der Strom innerhalb des Resektoskops mit Verwendung von NaCl als Spüllösung. Somit wird die Gefahr des N. obturatorius-Reflexes vermindert. Allerdings traten auch bei bipolarer Resektion Blasenverletzungen durch einen Obtoratorius-Reflex auf. Mittlerweile existieren mehrere randomisierte, kontrollierte Studien im Vergleich beider Techniken. Auch wenn in einzelnen Studien Vorteile für die bipolare Technik beschrieben wurde, gab es in der Metaanalyse keinen signifikanten Unterschied (Xie et al. 2020).

Komplikationen

Die TURB sollte bei halb gefüllter Blase durchgeführt werden, um das Perforationsrisiko zu minimieren. Bei größeren Tumoren eignen sich hier Rückspülgeräte mit kontinuierlicher Saugung, um eine Überfüllung der Blase zu vermeiden und eine durchgehend gute Sicht zu gewährleisten. Im Rahmen der TURB an der Seitenwand kann es zur Reizung des N. obturatorius mit Adduktion des Beines und Gefahr der iatrogenen Perforation durch die aktivierte Resektionsschlinge kommen. Bei der bipolaren Resektion sinkt dieses Risiko. Im Falle eines Obturatoriusreflexes sollte eine ggf. erforderliche Nachresektion mit einer Muskelrelaxierung und/oder einem Obturatoriusblock durchgeführt werden. Bei dünner Blasenwand können kleine papilläre Tumoren auch mit kalten PEs entfernt und fulguriert werden, um das Perforationsrisiko zu senken. Insbesondere multifokale papilläre Tumorrezidive müssen nicht umfänglich reseziert werden, sondern sind oft mit alleiniger Fulguration ausreichend behandelt (Herr et al. 2007).
Kleine gedeckte extraperitoneale Perforationen sind häufig und klinisch ohne Bedeutung (Balbay et al. 2005). Klinisch relevante Perforationen oder Nachblutungen sind mit unter 5 % nach TURB selten. Nimmt während oder nach dem Eingriff der Bauchumfang zu oder treten Druckbeschwerden im Unterbauch auf, sollte stets eine Perforation ausgeschlossen werden. Dies erfolgt während der TUR durch zystoskopische Beurteilung und ggf. Durchführung eines Zystogramms. Postoperativ wird bei V. a. Perforation ein Zystogramm und bei Bedarf eine erneute Zystoskopie durchgeführt. Die meisten Perforationen liegen extraperitoneal und können konservativ mit Belassen des Katheters über einen Zeitraum von mehreren Tagen behandelt werden. Bei Resektion am Blasendach oder der Hinterwand können intraperitoneale Verletzungen auftreten. Diese sind zu erkennen an der Kontrastmittelextravasation nach intraperitoneal mit Darstellung von Darmschlingen. Bei intraperitonealen Verletzungen sollte auch zum Ausschluss von Darmverletzungen eine offene oder laparoskopische Freilegung und Blasennaht erfolgen. Nur kleine Läsionen können bei unauffälligem abdominellem Befund konservativ behandelt werden. Die Gefahr einer Tumoraussaat durch Perforation der Blase scheint sehr niedrig zu sein (Balbay et al. 2005).
Das Auftreten einer hypotonen Hyperhydratation wie nach TUR-P (transurethrale Resektion der Prostata) ist nach Resektion von Blasentumoren extrem ungewöhnlich.
Vorsicht sollte bei der Resektion am Harnleiterostium gelten. Die glatte Überresektion des Ostiums ist dabei seltener mit Narbenbildung und konsekutivem Harnstau assoziiert als die Koagulation. In jedem Fall muss nach TUR-B eine sonographische Kontrolle der Nieren erfolgen. Ob ein Reflux nach Resektion des intramuralen Harnleiteranteils das Auftreten von Tumoren im oberen Harntrakt begünstigt ist nach wie vor unklar. Bei unübersichtlicher Resektion und Koagulation am Ostium sollte im Zweifelsfall (nur wenn erforderlich) eine passagere Harnleiterschienung erfolgen.
Speziell bei Tumoren in Harnblasendivertikeln muss die Indikation zur Resektion sehr zurückhaltend gestellt werden. Divertikel sind meist sehr dünnwandig, da Detrusormuskulatur fehlt. Bei einer TURB gelangt man so rasch ins perivesikale Fett. Tumoren sollten vorzugsweise mit kalten PEs entfernt werden oder vorsichtig reseziert und fulguriert werden. Ein adäquates Staging ist entsprechend schwierig. Bei high grade Divertikel-Tumoren sollte aufgrund der Schwierigkeit einer radikalen Resektion frühzeitig die Indikation zur Zystektomie gestellt werden.
Praxistipp Komplikationen
  • TURB bei halbgefüllter Blase
  • Bei großen Tumoren Rückspülresektoskop mit Saugung
  • Bei bipolarer Resektion geringeres Risiko den Obturatoriusreflex auszulösen
  • Bei Obturatoriusreflex in TURB, Re-TURB mit Obturatoriusblock und/oder Relaxierung
  • Um Ostien möglichst wenig koagulieren, ggf. DJ-Schiene (Harnleiterschiene)
  • Im Divertikel Resektion eher zurückhaltend, eher kalte PE
  • Bei multifokalen kleinen Ta-Tumoren Fulguration möglich

Nachresektion

Eine erneute Resektion im Abstand von Tagen bis einigen Wochen nach Erstresektion hat das Ziel, mögliche verbliebene Tumorreste zu entfernen. Hierbei wird üblicherweise zwei bis sechs Wochen nach Primär-TUR das alte Resektionsareal breitflächig und tief, unter Miterfassung von Muskulatur, überreseziert. In jedem Fall muss eine solche Nachresektion erfolgen, wenn primär aufgrund großer Tumormassen, zu hoher Perforationsgefahr, schlechter Einstellbarkeit oder anderen Gründen eine komplette Resektion nicht durchgeführt werden konnte.
Die Indikation zur Nachresektion bei primär optisch komplett resezierten Tumoren richtet sich nach dem Progressions- und Rezidivrisiko. Nach initialer TURB von Ta/T1-Tumoren wurde über Residualtumoren bei Nachresektion in der Metaanalyse (Miladi et al. 2003) in 26 % bis 83 % der Fälle berichtet (Tab. 1). Ein Stagingfehler wurde in der Hälfte dieser Fälle durch die Nachresektion korrigiert. Somit hat die Nachresektion auch eine wesentliche Funktion bei der korrekten Festlegung des therapeutischen Regimes. Sfakianos et al (2013) untersuchten die Prognose in Abhängigkeit einer durchgeführten Nachresektion bei 894 Patienten. 55,5 % der Patienten hatten Residualtumoren. Die Frührezidivrate nach 3 Monaten war nach Re-TURB wesentlich niedriger (9,6 %) als nach nur einmaliger Resektion (44,3 %). Die Nachresektion war signifikanter Prädiktor des Tumorrezidivs nach 3 und 6 Monaten.
Tab. 1
Anteil der Patienten mit Residualtumor bei Nachresektion in größeren Studien
Autoren
Anzahl Patienten
Primärtumor Histologie
Patienten mit Residualtumor
Sfakianos et al. (2013)
1021
60 % Ta, 40 % T1
55,5 %
Herr (1999)
150
Ta, T1
76 %
Schips et al. (2002)
110
28 % Ta, 70 % T1
66,4 %
In der Metaanalyse lag der Anteil an Patienten, die durch die Nachresektion ein Up-Staging hatten bei 9–49 % (Miladi et al. 2003). Herr fand bei 19,8 % der Patienten mit primär nichtmuskelinvasiven Tumoren im Rahmen der Nachresektion eine Muskelinvasion (Herr 1999). Der Staging-Fehler war mit 49 % besonders groß in den Fällen, in denen bei Primär-TUR kein Muskelanteil im Resektionsmaterial vorlag im Vergleich zu 14 % Staging-Fehler bei Primär-TURB mit Muskulatur. In einigen selektierten Zystektomieserien wurde bei T1-Tumoren bei bis zu 50 % der Patienten ein Up-Staging laut EAU guidelines beschrieben.
Aufgrund dieser hohen Residualtumorraten und bekannter hoher Progressionsraten von 20–50 % bei T1- Tumoren sollte eine Nachresektion bei T1-Tumoren generell durchgeführt werden. Die Nachresektion bei multifokalen oder großen Ta-Tumoren ist als optional anzusehen und fallweise zu indizieren.
Residualtumoren resultieren aus unzureichender Resektion oder übersehenen „virginellen“ Resttumoren. Eine zuverlässigere Vollständigkeit der Resektion durch bessere Darstellung der Tumorgrenzen und Visualisierung der Tumoren soll durch die PDD (photodynamische Diagnostik) oder NBI (Narrow-band-imaging)) vermittelt werden. So betrugen Residualtumorraten in vergleichenden PDD-Studien 4,5 % bis 32,7 % in den PDD-Armen und 25,2 bis 53,1 % in den Weißlichtarmen (Kausch et al. 2009). Auch in zwei aktuellen Metaanalysen wird ein signifikanter Benefit der Nachresektion bei T1-Tumoren beschrieben (Cumberbatch et al. 2018; Naselli et al. 2018).

Technische Alternativen zur TURB

En bloc Resektion

Bei Harnblasentumoren über 5 mm Größe wird eine Abtragung in toto an der Tumorbasis bzw. dem Tumorstiel oftmals schwierig, sodass der Tumor in mehreren Fraktionen reseziert werden muss. Hierbei wird eine Tumorzellfreisetzung mit nachfolgendem Risiko der Reimplantation dieser Tumorzellen postuliert. Seit einigen Jahren wird zur Vermeidung der Tumorzellaussaat die en bloc Resektion postuliert. Dabei wird der Tumor als Ganzes aus der Muskulatur retro- oder antegrad herausgelöst. Als Energie kann bipo- oder monopolare Diathermie oder verschiedene Laser verwendet werden. Eine andere Alternative ist das Hydrojet (Hybrid knife) Verfahren. Ziel dieser Verfahren ist primär die Reduktion von Rezidivraten. In der Tat konnte eine chinesische Metaanalyse für die mono/bipolare en bloc Resektion signifikant niedrigere 24 Monats Rezidivraten ermitteln (Yang et al. 2020). Eine weitere Metaanalyse zur Holmium Laser Resektion zeigte keinen signifikanten Benefit bei der Rezidivrate nach einem Jahr (Li et al. 2020). In beiden Studien war die Zeit der Katheterisierung und Hospitalisationszeit in der en bloc Resektions-Gruppe niedriger. Zu beachten ist allerdings, dass es einige Unterschiede im chinesischen Gesundheitssystem im Vergleich zu Europa gibt. Vorteilhaft scheinen die bessere Qualität des Präparats für die pathologische Beurteilung zu sein ebenso wie der höhere Anteil an Detrusormuskulaturanteil im Präparat (Kramer et al. 2017).
Die en bloc Abtragung von Tumoren ist aufgrund der bisherigen Daten sehr vielversprechend und wird sich vermutlich weiter etablieren. Langzeitdaten fehlen bisher allerdings. Limitation sind große und breitbasige Tumoren, ungünstige Lokalisation in der Blase und die bisher unzureichende Standardisierung des Eingriffs.
Als innovatives Resektionsverfahren soll das HybridKnife in der Lage sein, auch größere Tumoren en bloc zu entfernen. Dabei wird mit einem relativ hohen Druck von ca. 30 Barr ein Wasserkissen unter den Tumor durch die Schleimhaut gespritzt. Dieses erzeugt ein Abheben des Tumors von der Muskulatur. Mit einem thermischen Schneidinstrument (Diathermie oder Laser) kann der Tumor dann entfernt und eine zusätzliche Koagulation durchgeführt werden. Vorteile dieses Verfahrens sind wie oben bereits beschrieben die Vermeidung einer Tumorzellverschleppung, die bessere Beurteilbarkeit der Resektionsränder und die wohl geringere Blutungsneigung. Nachteil des Verfahrens ist die fehlende Durchführbarkeit bei ungünstig lokalisierten Tumoren, z. B am Blasendach. Auch die Entfernung in toto aus der Blase wird ab einer bestimmten Größe problematisch. Überdies liegt kein Detrusoranteil im Präparat vor und eine Gefahr der Verschleppung von Tumorzellen durch den Wasserstrahl besteht zumindest theoretisch. Klinische Studien sind derzeit unterwegs.

Laserfulguration

Wie oben beschrieben kann die Kombination einer TURB (Staging/Grading) mit einer thermischen Zerstörung verbliebener Tumorareale durch Eletrokoagulation oder unter Einsatz von Lasern (z. B. Neodymium-YAG, Holmium-YAG, KTP) einfacher durchzuführen sein als die alleinige TURB sämtlicher Tumoranteile. Auch bei kleinen papillären Ta-Tumorrezidiven kann eine solche Fulguration erfolgen (Herr et al. 2007). Die Anwendung von Laser oder Eletrokoagulation sollte durchgeführt werden bis eine weißliche Gewebedenaturierung eintritt. Die Laserapplikation hat gegenüber der Fulguration oder einem rein
mechanischen Gewebeabtrag (Biopsiezange) durch einen homogeneren Tiefeneffekt und fehlende Gefahr der Reizung des N. Obturatorius mögliche Vorteile. Die Frage, welches Verfahren (Laser oder Elektrokoagulation) effektiver ist, kann anhand der verfügbaren Literatur nicht beantwortet werden. Gefahren bei Laseranwendung sind insbesondere die Perforation, die beim Neodymium-YAG Laser am häufigsten vorkommen soll. Gegen den Laser-Einsatz sprechen höhere anfallende Kosten.

Blasen-PEs

Quadranten-PE/Mapping

Während papilläre Tumore durch den Operateur meist gut erkannt werden können, sind CIS-Areale nicht immer leicht zu identifizieren. CIS können als gerötetes Areal auffallen, welches schwer von einer Infektion abgrenzbar ist, oder gar nicht zu erkennen sein. Um ein CIS sicher auszuschließen, können systematische Random- oder Quadranten-PEs durchgeführt werden. Diese sollten am Blasenboden, Hinterwand, Blasendach und Seitenwänden entnommen werden. Random-PEs, die im Rahmen der Resektion von Ta/T1/ CIS-Tumoren durchgeführt wurden, ergaben je nach Studie Tumoranteile in 4,4 bis 15,8 % und CIS-Anteile in 1,5 bis 14,5 % (Tab. 2) Das Ergebnis der Random-PEs führte in der größten Serie von May et al. (2003) in 6,8 % der Patienten zu einer veränderten Behandlungsstrategie.
Tab. 2
Ergebnisse aus größeren Studien mit Mapping-Biopsien zusätzlich zur TURB
Autor
Anzahl Patienten
Tumoren
Positive Biopsien (Patienten)
Patienten mit CIS
May et al. (2003)
1033
Low risk bis high risk Blasentumor
12,4 %
7 %
Thorstenson et al. (2010)
326:
Low risk Blasentumor (n = 147) Intermediate bis high risk (103)
2 %
22 %
2 %
22 %
van der Meijden et al. (1999)
393
Low risk Blasentumor
4,4 %
1,5 %
van der Meijden et al. (1999)
602
Intermediate bis high risk Blasentumor
11,6 %
3,5 %
Kumano et al. (2013)
234
Intermediate bis high risk Blasentumor
15,8 %
14,5 %
PEs aus geröteten Arealen zeigten in 11,9 % einen Tumornachweis davon 78 % CIS (Swinn et al. 2004). Trotz dieser nicht unwesentlichen Prozentzahlen besteht genereller Konsens, dass die Routine-Entnahme von Quadranten-PEs bei unauffälliger Blasenschleimhaut nicht erforderlich ist. Bei auffälligen Arealen sollte eine Probeentnahme durch Resektion oder kalter PE erfolgen. Ein Mapping der Blase ist sinnvoll im Falle einer positiven Zytologie und unauffälliger Blasenschleimhaut sowie unauffälligem Befund von oberem Harntrakt und Harnröhre. Gängige Praxis ist die Entnahme von Quadranten PEs im Rahmen der Nachsorge nach CIS. Biopsien vor Zystektomie zeigten allerdings, dass die Sensitivität von Quadranten-PEs bei der Diagnose von CIS mit 51 % recht niedrig sind (Gudjonsson et al. 2012). Ob Quadranten-PEs nach CIS zusätzlich zur Urinspülzytologie sinnvoll sind, wurde ebenso wenig untersucht wie der Vergleich zur PDD.

Transurethrale Biopsie der prostatischen Harnröhre

Das Urothelkarzinom der Harnblase kann sich direkt in die prostatische Harnröhre und die Prostata erstrecken (urothelial oder ductal) oder es kann ein synchroner Befall der Schleimhaut bzw. eine Infiltration in die Prostata, ausgehend von einem an einer anderen Stelle in der Blase lokalisierten Tumor auftreten. Bei T1G3-Tumoren der Harnblase wurde in 11,7 % der Fälle CIS in der Harnröhre nachgewiesen (Palou et al. 2012). Besonders häufig findet man einen Harnröhrenbefall bei Blasentumoren im Bereich des Trigonums und des Blasenauslass, bei CIS der Harnblase und bei multifokalen Tumoren. Biopsien der prostatischen Harnröhre sollten bei suspekten Arealen oder bei Fällen mit positiver Zytologie und unauffälligen restlichen Harntrakt entnommen werden. Die Biopsie sollte dann aus auffälligen Arealen oder parakollikulär erfolgen. Resektions-PEs sind vorteilhafter als kalte PEs, da ein urethelialer Befall ebenso wie ein duktaler Befall beurteilt werden kann. Aufgrund der Annahme, dass sich Tumorzellen aus der Blase in der prostatischen Harnröhre einnisten können, wird klassischerweise eine TUR der Prostata ungern simultan mit TUR eines Blasentumors durchgeführt. Wenn auch bisher nicht systematisch untersucht, erscheint das Risiko eines solchen Tumorzellspillings allerdings sehr niedrig zu sein, sodass keine Kontraindikation für eine PE der prostatischen Harnröhre besteht (Tsivian et al. 2003).
Lange Zeit galt der histologisch nachgewiesene Tumorbefall (parakollikuläre Resektionsbiopsie) der prostatischen Harnröhre als Kontraindikation für den orthotopen Blasenersatz sowie als Indikation für eine primäre Urethrektomie. PEs der Harnröhre entsprachen dem Standard vor Zystektomie und geplantem orthotopen Blasenersatz. Jüngere Arbeiten weisen auf ein geringes Risiko des Harnröhrenrezidivs bei negativem Absetzungsrand (intraoperativer Schnellschnitt im Rahmen der Zystektomie) am Apex prostatae hin selbst wenn die präoperative Biopsie der prostatischen Harnröhre auffällig war. Somit scheint die präoperative PE der Harnröhre vor radikaler Zystektomie verzichtbar zu sein.

Verfahren zur verbesserten zystoskopischen Erkennung von Tumoren

Photodynamische Diagnostik (PDD)

Harnblasentumoren werden in der WL-Zystoskopie als Raumforderungen oder als gerötete Areale erkannt. Die Erkennungsrate bzw. Sensitivität liegt aber nicht bei 100 %. Kleine papilläre Tumore und insbesondere CIS werden nicht selten übersehen. So wurden in Random Biopsien aus normal aussehenden Schleimhaut- Arealen Tumore insbesondere CIS detektiert. Das Nichterkennen von Tumoren ist als eine von mehreren Ursachen für das Auftreten eines Residualtumors bei der Nachresektion und für frühe Rezidivtumoren in Kontrollzystoskopien. Die PDD dient der Verbesserung der Erkennung von Harnblasentumoren.
Anfang der 1990er-Jahre wurden Fluoreszenzfarbstoffe erstmals bei der Diagnostik des Harnblasenkarzinoms eingesetzt. Diese Methode basiert auf der verstärkten Akkumulation photosensitivierender Moleküle in neoplastischen Zellen. Die Photosensitizer geben Fluoreszenzlicht im roten Wellenbereich ab, wenn sie mit Lichtwellen im blau-violetten Längenbereich beleuchtet werden. Tumoren imponieren rot während sich normales gesundes Gewebe blau-grün darstellt. So können z. B. flache oder kleine papilläre Tumoren, die unter WL-Zystoskopie nicht erkennbar sind, visualisiert werden (Abb. 2). Es handelt sich um ein Real-time-Verfahren. Unter der Blaubeleuchtung können Tumoren erkannt und reseziert werden.
Derzeit sind 3 Photosensitizer beschrieben, darunter 2 sogenannte Prodrugs – die Deltaaminolaevulinsäure (ALA) und das Hexaaminolaevulinat (HAL) – sowie das Hypericin. ALA war die erste Substanz, die zur photodynamischen Diagnostik intravesikal eingesetzt wurde. Das Molekül selbst hat keine photochemische Aktivität, induziert aber die transiente Bildung endogener photoaktiver Porphyrine. HAL ist ein vermehrt lipophiler Ester von ALA, der die Menge photoaktiver Porphyrine schneller und bei geringeren Dosen induzieren soll. Hypericin ist ein natürliches, aus dem Johanneskraut (Hypericum perforatum) gewonnenes Quinonderivat. Klinisch zugelassen ist das HAL (Hexvix).
Die Frage, warum sich Fluoreszenzfarbstoffe selektiv bzw. besonders stark in malignem Gewebe anreichern, ist nicht letztlich geklärt. Diskutiert wird eine höhere Zellproliferation mit erhöhtem Metabolismus und Porphyrin-Turnover allgemein wie auch eine bevorzugte Aufnahme in maligne entartete Zellen. Ein wesentlicher Mechanismus ist überdies die geringere Aktivität der Ferrochelatase, einem Porphyrin- abbauenden Enzyms.

Technik

In der klinischen Praxis werden Photosensitizer vor der Zystoskopie intravesikal instilliert. Nach einer Einwirkzeit von 1–2 Stunden wird die Zystoskopie mit Weißlicht und Blaulicht durchgeführt. Nach vorsichtiger Weißlichtzystoskopie ohne stärkere Manipulation erfolgt die Blaulicht-Zystoskopie. Hier sollte zunächst der Blasenhals inspiziert werden. Dieser ist immer unspezifisch PDD-positiv. Sollte hier keine Positivität verzeichnet werden, muss die Technik oder die Dauer der präoperativen Instillation überprüft werden. Die Blase muss mehrfach vorsichtig durchspült werden, um die grünliche Fluoreszenz des Urins zu eliminieren. Die gesamte Blase wird dann im PDD-Modus inspiziert. Ureterenleiste und Ostium sind ähnlich wie der Blasenhals oftmals unspezifisch PDD-positiv. Lateral und am Blasendach treten durch tangentialen Blick häufig falsch-positive PDD-Befunde auf. Hier kann durch leichte Impression der Blasenschleimhaut mit dem Zystoskop zwischen falscher und „echter“ Positivität differenziert werden. Suspekte Areale können auch im PDD-Modus biopsiert oder reseziert werden.

Klinische Daten

In fast allen klinischen Studien, die eine PDD mit ALA oder HAL im Vergleich zur alleinigen WL- Zystoskopie untersucht haben, waren in der PDD-Gruppe die diagnostische Sensitivität erhöht und Residualtumorraten in der Kontrollzystoskopie erniedrigt, wobei die Daten besonders günstig beim CIS waren. Für Rezidiv-freies Überleben und Rezidivrate wurden heterogene Ergebnisse berichtet.
Drei Metaanalysen fassen die Ergebnisse zusammen (Tab. 3):
Tab. 3
Ergebnisse zur PDD aus Metaanalysen im Vergleich zur WL-Zystoskopie
Autoren
Ziel
Patient enzahl
Detektion
Residualtumo r
Rezidivverhalte n
Kausch et al. 2009
Prospektive Studien ALA oder Hexvix vs. WL
1559
20 % zusätzliche Tumor-positive Patienten falsch positiv 2–11 %
höher
(20 %
Unterschied)
Rezidiv-freies Überleben sign. besser nach 12
und 24 M
Mowatt et al. 2011
Randomisiert oder comparative oder cross sectional ALA oder Hexvix vs. WL
2949
Sensitivität 92 % vs. 71 %
Spezifität 57 % vs. 72 %
relative risk sign. niedriger (0,37), CI:
0,2–0,7
Längeres Rezidiv-freies Überleben 24 M
- RR 1,37 CI: 1,2–1,6
Burger et al. 2013
Rohdaten-Metaanalyse aus prospektiven Studien mit Hexviv
1345
26,7 % CIS-Patienten nur mit PDD diagnostiziert. 24,9 % Patienten mit mehr papillären Tumoren
nicht untersucht
Sign. weniger Rezidive innerhalb von 12
Monaten (34.5 %
versus 45.4 %)
Kausch et al. haben in der ersten Metaanalyse prospektive Studien analysiert, die PDD (ALA oder HAL) und WL-Zystoskopie verglichen haben. Mittels PDD wurde in der Analyse aller Patienten mit NMIBC (nichtmuskelinvasives Harnblasenkarzinom Ta, T1, CIS) 20 % und der Patienten mit alleinigem CIS 39 % signifikant mehr Tumor-positive Patienten detektiert (Kausch et al. 2009). Das heißt, nicht nur die Anzahl an Tumoren sondern auch die Anzahl an Tumor-positiven Patienten, die in der alleinigen Weißlicht- Zystoskopie als tumorfrei deklariert worden wären, war deutlich erhöht. Residuale Tumoren wurden bei Nachresektion nach PDD signifikant seltener gefunden (20 %). Das entsprach einer odds ratio von 0.28. Das Rezidiv-freie Überleben war nach 12 und 24 Monaten in den PDD-Gruppen signifikant länger als in den WL-Gruppen. Die Rate falsch-positiver Patienten war in den analysierten Studien mit PDD 2–11 % höher als in der WL-Zystoskopie.
Mowatt et al. (2011) fanden mit anderer Methodik ähnliche Ergebnisse. Hier waren die Rezidivraten allerdings nur nach 24 Monaten signifikant unterschiedlich.
Burger et al. haben eine Metaanalyse aus Rohdaten der prospektiven Studien alleinig mit HAL durchgeführt (Burger et al. 2013). Der Behandlungsvorteil bezüglich verbesserter Sensitivität zeigte sich hier bei intermediate und high risk Patienten mit Ta, T1 und CIS-Tumoren sowohl bei Primärtumoren als auch bei Rezidivtumoren. Rezidivraten nach 12 Monaten waren im PDD-Arm signifikant niedriger (34,5 % vs. 45,4 %).
Man kann zusammenfassend davon ausgehen, wie 2005 von Jocham et al. untersucht (Jocham et al. 2005), dass etwa 20 % der Patienten, die mit PDD untersucht werden, eine verbesserte Behandlung erhalten im Vergleich zur alleinigen WL-Zystoskopie. Obwohl die Fluoreszenz-gestützte Zystoskopie zusätzliche Kosten verursacht, haben Analysen der Gesamtkosten pro Patienten inklusive der Follow-up-Kosten ergeben, dass ein Kostenvorteil zugunsten der PDD im Vergleich zur alleinigen Weißlichtzystoskopie besteht. Dies gilt allerdings derzeit nur für die Substanz ALA.
Eine Limitierung der Fluoreszenzdiagnostik ist die variable Spezifität (33–71 %) aufgrund falsch-positiver Befunde in benignem Urothel bei Harnwegsinfekten bzw. nach BCG- oder Chemo-Instillationen sowie kürzlich vorausgegangener TURB. Entsprechend sollte eine PDD bei Manipulationen erst nach einem bisher nicht fest definierten Konsolidierungs-Intervall (etwa 1–2 Wochen) durchgeführt werden. Potenziell limitierend kann weiterhin bei lang andauernder Untersuchung die Abschwächung der Fluoreszenzintensität (Photobleaching) sein.
Obwohl für die PDD ein klarer Vorteil bei der Detektion von CIS-Tumoren gefunden wurde, ist der biologische Wert im Hinblick auf CIS-Rezidive und Progression bisher in klinischen Studien nicht dargestellt. Auch bei papillären Tumoren muss der Nachweis eines Einflusses auf die Progression noch erbracht werden. Zukünftige Studien müssen zeigen, ob die Follow-up Zystoskopie-Intervalle unter Einsatz von PDD dilatiert werden können und ob die PDD die Notwendigkeit adjuvanter Instillationen reduziert, z. B. durch sicheren Ausschluss von CIS. Die Notwendigkeit einer Nachresektion nach PDD-gesteuerter TURB muss ebenfalls untersucht werden.
In den EAU-Guidelines wird die PDD insbesondere bei Patienten mit Verdacht auf High Risk Tumor empfohlen.
PDD
TUR mit Hexvix verbessert die Tumorerkennung und die Tumorfreiheit bei Nachresektion und das Rezidiv- freie Überleben. Kein nachgewiesener Einfluss auf die Progression. Der Einsatz der PDD ist sinnvoll bei
  • primärer TUR aufgrund eines V. a. nichtmuskelinvasiven Harnblasenkarzinom (NMIBC)
  • insbesondere bei V. a. High Grade/G3 Tumor
  • positiver High Grade/G3 Zytologie
  • Nachsorge bei high grade/G3-Tumoren

Narrow band imaging (NBI)

Eine alternative Möglichkeit der verbesserten Visualisierung von Tumoren bei der Blasenspiegelung stellt das Narrow Band Imaging (NBI) dar.
Beim NBI wird nur ein eingeschränktes („narrow“) Lichtspektrum verwendet nämlich Wellenlängen von
440 bis 460 nm (blau) und 540 bis 560 nm (grün). In diesen Spektralbereichen wird das Licht vom Hämoglobin besonders effektiv absorbiert, was dazu führt, dass sich Blutgefäße dunkel darstellen. Daraus resultiert eine Zunahme des Kontrastes zwischen Tumorarealen mit verdichteten Blutgefäßen und gesunden Arealen. Erfahrungen mit dem NBI liegen insbesondere in der gastroenterologischen Endoskopie vor (Abb. 3).
Die Technik wird mittlerweile von verschiedenen Firmen vertrieben. NBI kann starr und flexibel durchgeführt werden.
Nach Vorarbeiten aus 1996, in denen noch Licht mit Wellenlängen von 337 und 480 nm verwendet wurde (Anidjar et al. 1996), haben Gono et al. die NBI-Technik 2004 erstmals publiziert (Gono et al. 2004).
In den bisherigen Studien mit Fallzahlen von 29 bis 427 Patienten wurden bei unterschiedlichen Studiendesigns durchgehend beobachtet, dass die Anzahl von detektierten Tumoren mit NBI höher war als mit alleiniger WL-Zystoskopie. Auch der Anteil an Patienten, die nur durch NBI einen Tumornachweis hatten und per WL-Zystoskopie tumorfrei deklariert worden wären, war erhöht und lag bei etwa 10 %. Neben der verbesserten Detektionsrate wurden in einigen Studien nach NBI-gesteuerter Resektion auch weniger Residualtumor bei Nachresektion und weniger Tumorrezidive im Kurzzeitverlauf beschrieben. Interessant ist, dass sich die Spezifität zwischen NBI und WL-Zystoskopie kaum unterschied. Somit ist die Technik möglichweise auch bei Nachresektion oder nach BCG mit wenig falsch-positiven Befunden einsetzbar. Auch für die Rezidivrate nach TURB ergab sich ein Vorteil für die NBI-gesteuerte TUR-B.
Im Vergleich zur PDD hat die NBI-Technik prinzipiell den Vorteil, dass außer Anschaffungskosten keine weiteren höheren fallbezogenen Sachkosten (durch z. B. Medikament) entstehen. Überdies ist keine präoperative Katheterisierung erforderlich.
Zwei Metaanalysen haben den diagnostischen Nutzen bei gut 1000 Patienten beschrieben (Li et al. 2013; Zheng et al. 2012). 17 % mehr Tumor-positive Patienten wurden durch PDD entdeckt. Ein jüngeres systematisches Review (Chen et al. 2020) und eine große prospektiv-randomisierte Studie (Tschirdewahn et al. 2020) zeigten für das NBI bessere Tumordetektionsraten als für PDD. Rezidivraten wurden in der NBI- Gruppe im Vergleich zur WL-Gruppe allerdings nicht signifikant verbessert.

Weitere Verfahren zur Verbesserung der Tumor-Detektion

Weitere beschriebene Techniken mit potenziellem Nutzen bei der Erkennung von Blasentumoren sind die Optical Coherence Tomography und die Confocal Laser Endomicroscopy. Bei diesen Verfahren wird die Mikroarchitektur in der Harnblasenwand bzw. die Infiltrationstife von Tumoren dargestellt. Anhand dieser Informationen kann die Notwendigkeit und das Ausmaß einer Resektion bestimmt werden. Bisherige Untersuchungen wurden weitgehend ex vivo durchgeführt. Klinische Studien stehen aus.
Zusammenfassung
  • Die transurethrale Resektion des Blasentumors (TURB) ist Goldstandard bei der Behandlung nicht muskelinvasiver Blasenkarzinome.
  • Die TURB kann monopolar oder bipolar durchgeführt werden.
  • Bei der TURB-Technik ist die Miterfassung von Muskelanteilen und eine fraktionierte Durchführung sinnvoll.
  • Wenn möglich, Tumorabtragung „in toto“.
  • Eine TURB Nachresektion sollte bei allen nicht muskelinvasiven High Grade Tumoren erfolgen und bei Tumoren, bei denen Unsicherheit besteht, ob eine komplette Resektion erfolgt ist.
  • Biopsien aus unauffälligen Schleimhautarealen sind nur selten sinnvoll.
  • Die Photodynamische Diagnostik (PDD) und das Narrow-band-imaging (NBI) können die Erkennung von Blasentumoren verbessern
  • PDD ist besonders bei High Grade Tumoren sinnvoll.
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