Die Urologie
Autoren
I. Kausch von Schmeling

Urothelkarzinom der Harnblase: transurethrale Resektion und photodynamische Verfahren

Besteht der Hinweis auf einen Harnblasentumor muss eine transurethrale Resektion der Harnblase (TURB) in Voll- oder Regionalanästhesie durchgeführt werden. Zielsetzung der TURB ist einerseits die vollständige Entfernung des Harnblasentumors (Therapie) und andererseits die Gewinnung von Gewebe zur histopathologischen Beurteilung (Diagnostik). Die Elektroresektion von Harnblasentumoren wird bereits seit den 30er-Jahren des letzten Jahrhunderts durchgeführt. Die Resektionstechnik und Bildgenerierung sowie -übertragung hat sich immer weiter verbessert. Während jahrzehntelang durch das Instrument geschaut werden musste, kann heute das ggf. digitale Bild auf einen Monitor übertragen werden. Zusätzlich zur Weißlichtzystoskopie können Tumoren mittels photodynamischer Diagnostik (PDD) oder Narrow-band-imaging (NBI) besser erkannt werden. Überdies sind neue Resektionstechniken in der Entwicklung.

Transurethrale Resektion der Harnblase (TURB)

Durchführung

Harnblasentumoren enthalten im Tumorgrund nicht selten ungünstiger differenzierte Tumorzellen als im exophytischen Tumoranteil. Carcinoma-in-situ-Herde oder Dysplasien in der unmittelbaren Umgebung des Tumors finden sich in ca. 15 % der Fälle. Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit zur fraktionierten Gewinnung des Gewebes mit zunächst Abtragung des exophytischen Tumoranteils. Gewinnung des Materials durch Blasenspülung und anschließend gesonderter Resektion des Tumorgrundes bis ins sichtbar gesunde Gewebe. Eine letzte Portion sollte das Resektat aus der unmittelbaren Umgebung des Tumors enthalten. Tiefe PEs oder Rand-PEs können zur Senkung des Perforationsrisikos auch mit der PE-Zange als kalte PEs erfolgen. Diese sog. differenzierte TURB zeichnet sich gegenüber der klassischen TURB des Tumors in einem Schritt durch eine bessere Erfassung der Infiltrationstiefe und des Gradings ebenso wie durch eine Senkung der Tumorpersistenz im kritischen Randbereich aus. Im Rahmen der differenzierten TURB soll die Resektion bis in die Muskulatur hinein geführt werden, sodass der Pathologe sicher ein mögliches T2-Stadium beurteilen kann. Die abschließende Koagulation des Tumorgrundes und Randbereichs dient einerseits der Blutstillung und andererseits der Fulguration möglicher residueller Tumoranteile. Tumoren an Blasendach und Vorderwand können oftmals besser reseziert werden, wenn der Blasendom von abdominell entweder durch den Operateur oder einen Assistenten imprimiert wird.
Die Resektion größerer Tumoren erfolgt stückchenweise bis zur kompletten Abtragung unter Koagulation blutender Gefäße. Bei papillären Tumoren sollte die Abtragung idealerweise en bloc erfolgen mit initialer Abtragung des kompletten Tumors am Tumorstiel. Dies vermindert das Risiko einer Tumorzellaussaat. Hinweise für einen Zusammenhang zwischen der Aussaat im Rahmen einer TURB freiwerdender Tumorzellen und dem Auftreten von Tumorrezidiven ergaben sich aus klonalen Untersuchungen und der Tumorlokalisation. Während primäre Blasentumoren meist im Bereich des Trigonums am Blasenboden oder in Verlängerung der Ureterenleiste an der Seitenwand auftreten, findet man Tumorrezidive auch häufig an Blasenhinterwand und Blasendach. Die Abtötung freier Tumorzellen nach TURB ist die Rationale für die Chemotherapie-Frühinstillation. Eine weitere Technik, mit der die Freisetzung von Tumorzellen vermindert werden soll, ist die En-bloc-Abtragung mit Hydrodissektion (Abschn. 4).
Bei fortgeschrittenen Tumoren sollte im Rahmen der TURB eine bimanuelle rektale bzw. vaginale Untersuchung erfolgen, um mögliche infiltrierende Prozesse bis hin zum sog. frozen pelvis zu erfassen. Bei Vorliegen von multifokalen kleinen papillären Rezidivtumoren kann die Kombination einer TURB (Staging/Grading) (Abb. 1) mit einer thermischen Zerstörung verbliebener Tumorareale, beispielsweise unter Einsatz von Lasern (z. B. Neodym-YAG, Holmium-YAG) einfacher durchzuführen sein, als die alleinige TURB sämtlicher Tumoranteile.
Muss aufgrund der Vorgeschichte und des klinischen Aspektes die Indikation für eine radikale Zystektomie gestellt werden, so kann man unter Gewinnung von repräsentativem Material zur pathologisch-histologischen Untersuchung mit Nachweis einer Muskelinvasion auf eine ausgedehnte TURB verzichten. Die Verfügbarkeit von aussagekräftigem Tumormaterial kann intraoperativ durch die Anfertigung von Gefrierschnitten gesichert werden.
Fortgeschrittene, muskelinvasive oder metastasierte Tumoren und Tumoren bei hinsichtlich größerer Eingriffe inoperablen Patienten können angesichts rezidivierender Makrohämaturien oder ausgeprägter Lokalsymptome (tumorbedingte Obstruktion, Schmerzen und Pollakisurie, Infekte und Kapazitätsminderung) zum palliativen Einsatz der TURB zwingen. Hierbei werden exophytische Tumoren „ins Niveau“ reseziert. Angestrebt wird die Koagulation basaler Gefäßanteile. Im Einzelfall kann eine gesondert durchgeführte nachfolgende Laserkoagulation den palliativen Effekt verlängern.

Technische Voraussetzungen

Die Weißlichtzystoskopie (WL-Zystoskopie) wird mit Optiken von 0–120° durchgeführt. Bei der TURB kommen Optiken mit einem Winkel von 0–30° zum Einsatz. Aktiv- und Passivresektoskope werden unterschieden und nach Bevorzugung des Operateurs eingesetzt. Die Optik wird heute meist mit einem Kameraaufsatz versehen, sodass das Bild auf einen Monitor übertragen wird. So kann der Operateur entspannt und körperschonend arbeiten und im Rahmen der Ausbildung ist der Eingriff für Außenstehende gut zu verfolgen. Bei den konventionellen Zystoskopen wird die Bildinformation durch ein Linsensystem über das Okular weitergegeben. Neuartige Videozystoskope haben am Objektiv einen digitalen Chip, der ein digitales Bild erzeugt und dieses über verschiedene Bausteine an einen Monitor weiterleitet. Neben der exzellenten Bildqualität bietet sich die problemlose Möglichkeit der Dokumentation und Archivierung auf Datenspeichern.
Die Resektion von Tumoren erfolgt mit hochfrequentem Wechselstrom und kann monopolar oder bipolar durchgeführt werden mit verschiedenen Programmen zum Schneiden oder zur Koagulation. Bei der monopolaren Technik läuft der Strom von einer Aktivelektrode am Resektoskop zur großflächig an der Haut des Patienten angebrachten Neutralelektrode. Um eine ungerichtete Weiterleitung des Stroms zu verhindern, wird mit kontinuierlicher Irrigation durch eine hypoosmolare Spüllösung reseziert. Bei der bipolaren Technik fließt der Strom innerhalb des Resektoskops mit Verwendung von NaCl als Spüllösung. Somit wird die Gefahr des N.-obturatorius-Reflexes vermindert. Allerdings traten auch bei bipolarer Resektion Blasenverletzungen durch einen Obtoratoriusreflex auf. Ob die ein oder andere Technik in höherem Maße vorteilhaft ist, lässt sich derzeit nicht sagen, da keine geeigneten vergleichenden Metaanalysen vorliegen.

Komplikationen

Die TURB sollte bei halb gefüllter Blase durchgeführt werden, um das Perforationsrisiko zu minimieren. Bei größeren Tumoren eignen sich hier Rückspülgeräte mit kontinuierlicher Saugung, um eine Überfüllung der Blase zu vermeiden und eine durchgehend gute Sicht zu gewährleisten. Im Rahmen einer TURB an der Seitenwand kann es zur Reizung des N. obturatorius mit Adduktion des Beines und Gefahr der iatrogenen Perforation durch die aktivierte Resektionsschlinge kommen. Bei der bipolaren Resektion sinkt dieses Risiko. Im Falle eines Obturatoriusreflexes sollte eine ggf. erforderliche Nachresektion mit einer Muskelrelaxierung und/oder einem Obturatoriusblock durchgeführt werden. Bei dünner Blasenwand können kleine papilläre Tumoren auch mit kalten PEs entfernt und fulguriert werden, um das Perforationsrisiko zu senken. Insbesondere multifokale papilläre Tumorrezidive müssen nicht umfänglich reseziert werden, sondern sind oft mit alleiniger Fulguration ausreichend behandelt (Herr et al. 2007).
Kleine gedeckte extraperitoneale Perforationen sind häufig und klinisch ohne Bedeutung (Balbay et al. 2005). Klinisch relevante Perforationen oder Nachblutungen sind mit unter 5 % nach TURB selten. Nimmt während oder nach dem Eingriff der Bauchumfang zu oder treten Druckbeschwerden im Unterbauch auf, sollte stets eine Perforation ausgeschlossen werden. Dies erfolgt während der TUR durch zystoskopische Beurteilung und ggf. Durchführung eines Zystogramms. Postoperativ wird bei V. a. Perforation ein Zystogramm und bei Bedarf eine erneute Zystoskopie durchgeführt. Die meisten Perforationen liegen extraperitoneal und können konservativ mit Belassen des Katheters über einen Zeitraum von mehreren Tagen behandelt werden. Bei Resektion am Blasendach oder der Hinterwand können intraperitoneale Verletzungen auftreten. Diese sind zu erkennen an der Kontrastmittelextravasation nach intraperitoneal mit Darstellung von Darmschlingen. Bei intraperitonealen Verletzungen sollte auch zum Ausschluss von Darmverletzungen eine offene oder laparoskopische Freilegung und Blasennaht erfolgen. Nur kleine Läsionen können bei unauffälligem abdominellem Befund konservativ behandelt werden. Die Gefahr einer Tumoraussaat durch Perforation der Blase scheint sehr niedrig zu sein (Balbay et al. 2005).
Das Auftreten einer hypotonen Hyperhydratation wie nach TUR-P (transurethrale Resektion der Prostata) ist nach Resektion von Blasentumoren extrem ungewöhnlich.
Vorsicht sollte bei der Resektion am Harnleiterostium gelten. Die glatte Überresektion des Ostiums ist dabei seltener mit Narbenbildung und konsekutivem Harnstau assoziiert als die Koagulation. In jedem Fall muss nach TURB eine sonographische Kontrolle der Nieren erfolgen. Ob ein Reflux nach Resektion des intramuralen Harnleiteranteils das Auftreten von Tumoren im oberen Harntrakt begünstigt ist nach wie vor unklar. Bei unübersichtlicher Resektion und Koagulation am Ostium sollte im Zweifelsfall eine passagere Harnleiterschienung erfolgen.
Speziell bei Tumoren in Harnblasendivertikeln muss die Indikation zur Resektion sehr zurückhaltend gestellt werden. Divertikel sind meist sehr dünnwandig, da Detrusormuskulatur fehlt. Bei einer TURB gelangt man so rasch ins perivesikale Fett. Tumoren sollten vorzugsweise mit kalten PEs entfernt werden oder vorsichtig reseziert und fulguriert werden. Ein adäquates Staging ist entsprechend schwierig. Bei High-grade-Divertikeltumoren sollte aufgrund der Schwierigkeit einer radikalen Resektion frühzeitig die Indikation zur Zystektomie gestellt werden.
Praxistipp: Komplikationen
  • TURB bei halbgefüllter Blase
  • Bei großen Tumoren Rückspülresektoskop mit Saugung
  • Bei bipolarer Resektion geringeres Risiko den Obturatoriusreflex auszulösen
  • Bei Obturatoriusreflex in TURB, Re-TURB mit Obturatoriusblock und/oder Relaxierung
  • Um Ostien möglichst wenig zu koagulieren, ggf. DJ-Schiene (Harnleiterschiene)
  • Im Divertikel Resektion eher zurückhaltend, eher kalte PE
  • Bei multifokalen kleinen Ta-Tumoren Fulguration möglich

Nachresektion

Eine erneute Resektion im Abstand von Tagen bis einigen Wochen nach Erstresektion hat das Ziel, mögliche verbliebene Tumorreste zu entfernen. Hierbei wird üblicherweise 2–6 Wochen nach Primär-TURB das alte Resektionsareal breitflächig und tief, unter Miterfassung von Muskulatur, überreseziert. In jedem Fall muss eine solche Nachresektion erfolgen, wenn primär aufgrund großer Tumormassen, zu hoher Perforationsgefahr, schlechter Einstellbarkeit oder anderen Gründen eine komplette Resektion nicht durchgeführt werden konnte.
Die Indikation zur Nachresektion bei primär optisch komplett resezierten Tumoren richtet sich nach dem Progressions- und Rezidivrisiko. Nach initialer TURB von Ta/T1-Tumoren wurde über Residualtumoren bei Nachresektionen in der Metaanalyse (Miladi et al. 2003) in 26–83 % der Fälle berichtet (Tab. 1). Ein Stagingfehler wurde in der Hälfte dieser Fälle durch die Nachresektion korrigiert. Somit hat die Nachresektion auch eine wesentliche Funktion bei der korrekten Festlegung des therapeutischen Regimes. Sfakianos et al. (2014) untersuchten die Prognose in Abhängigkeit einer durchgeführten Nachresektion bei 894 Patienten. 55,5 % der Patienten hatten Residualtumoren. Die Frührezidivrate nach 3 Monaten war nach Re-TURB wesentlich niedriger (9,6 %) als nach nur einmaliger Resektion (44,3 %). Die Nachresektion war ein signifikanter Prädiktor des Tumorrezidivs nach 3 und 6 Monaten.
Tab. 1
Anteil der Patienten mit Residualtumor bei Nachresektion in größeren Studien
Autoren
Anzahl der Patienten
Staging des Primärtumors (Kap. Urothelkarzinom der Harnblase: Klassifikation)
Anteil der Patienten mit Residualtumor
Sfakianos et al. (2014)
1.021
60 % Ta, 40 % T1
55,5 %
Herr (1999)
150
Ta, T1
76 %
Schips et al. (2002)
110
28 % Ta, 70 % T1
66,4 %
In der Metaanalyse lag der Anteil an Patienten, die durch die Nachresektion ein Up-Staging hatten, bei 9-49 % (Miladi et al. 2003). Herr fand bei 19,8 % der Patienten mit primär nichtmuskelinvasiven Tumoren im Rahmen der Nachresektion eine Muskelinvasion (Herr 1999). Der Staging-Fehler war mit 49 % besonders groß in den Fällen, in denen bei Primär-TURB kein Muskelanteil im Resektionsmaterial vorlag im Vergleich zu 14 % Staging-Fehler bei Primär-TURB mit Muskulatur. In einigen selektierten Zystektomieserien wurde bei T1-Tumoren bei bis zu 50 % der Patienten ein Up-Staging laut EAU-Guidelines beschrieben.
Aufgrund dieser hohen Residualtumorraten und bekannter hoher Progressionsraten von 20–50 % bei T1-Tumoren sollte eine Nachresektion bei T1-Tumoren generell durchgeführt werden. Die Nachresektion bei multifokalen oder großen Ta-Tumoren ist als optional anzusehen und fallweise zu indizieren.
Residualtumoren resultieren aus unzureichender Resektion oder übersehenen „virginellen“ Resttumoren. Eine zuverlässigere Vollständigkeit der Resektion durch bessere Darstellung der Tumorgrenzen und Visualisierung der Tumoren soll durch die PDD (photodynamische Diagnostik) oder NBI (Narrow-band-imaging) vermittelt werden. So betrugen Residualtumorraten in vergleichenden PDD-Studien 4,5–32,7 % in den PDD-Armen und 25,2–53,1 % in den Weißlichtarmen (Kausch et al. 2010).

Technische Alternativen zur TURB

Laser

Wie oben beschrieben kann die Kombination einer TURB (Staging/Grading) mit einer thermischen Zerstörung verbliebener Tumorareale durch Elektrokoagulation oder unter Einsatz von Lasern (z. B. Neodymium-YAG, Holmium-YAG, KTP) einfacher durchzuführen sein als die alleinige TURB sämtlicher Tumoranteile. Auch bei kleinen papillären Ta-Tumorrezidiven kann eine solche Fulguration erfolgen (Herr et al. 2007). Die Anwendung von Laser oder Elektrokoagulation sollte durchgeführt werden bis eine weißliche Gewebedenaturierung eintritt. Die Laserapplikation hat gegenüber der Fulguration oder einem rein mechanischen Gewebeabtrag (Biopsiezange) durch einen homogeneren Tiefeneffekt und fehlende Gefahr der Reizung des N. obturatorius Vorteile. Die Frage, welches Verfahren (Laser oder Elektrokoagulation) effektiver ist, kann anhand der verfügbaren Literatur nicht beantwortet werden. Gefahren bei Laseranwendung sind insbesondere die Perforation, die beim Neodymium-YAG Laser am häufigsten vorkommen soll. Gegen den Laser-Einsatz sprechen höhere anfallende Kosten.

Hydrojet

Bei Harnblasentumoren über 5 mm Größe wird eine Abtragung in toto an der Tumorbasis bzw. dem Tumorstiel oftmals schwierig, sodass der Tumor in mehreren Fraktionen reseziert werden muss. Hierbei wird eine Tumorzellfreisetzung mit nachfolgendem Risiko der Reimplantation dieser Tumorzellen postuliert. Als innovatives Resektionsverfahren soll das Hybrid Knife in der Lage sein, auch größere Tumoren en bloc zu entfernen. Dabei wird mit einem relativ hohen Druck von ca. 30 bar ein Wasserkissen unter den Tumor durch die Schleimhaut gespritzt. Dieses erzeugt ein Abheben des Tumors von der Muskulatur. Mit einem monopolaren Schneidinstrument kann der Tumor dann entfernt und eine zusätzliche Koagulation durchgeführt werden. Vorteile diese Verfahrens sind die Vermeidung einer Tumorzellverschleppung, die bessere Beurteilbarkeit der Resektionsränder und die wohl geringere Blutungsneigung. Prinzipiell kann zur Resektion auch ein Laser verwendet werden. Nachteil des Verfahrens ist die fehlende Durchführbarkeit bei ungünstig lokalisierten Tumoren, z. B. am Blasendach. Auch die Entfernung in toto aus der Blase wird ab einer bestimmten Größe problematisch. Überdies liegt kein Detrusoranteil im Präparat vor und eine Gefahr der Verschleppung von Tumorzellen durch den Wasserstrahl besteht zumindest theoretisch. Klinische Studien sind derzeit unterwegs.

Harnblasen-PEs

Quadranten-PE/Mapping

Während papilläre Tumore durch den Operateur meist gut erkannt werden können, sind Carcinoma-in-situ(CIS)-Areale nicht immer leicht zu identifizieren. CIS können als gerötetes Areal auffallen, welches schwer von einer Infektion abgrenzbar ist, oder gar nicht zu erkennen sein. Um ein CIS sicher auszuschließen, können systematische Quadranten-PEs durchgeführt werden. Diese sollten am Blasenboden, Hinterwand, Blasendach und Seitenwänden entnommen werden. Quadranten-PEs, die im Rahmen der Resektion von Ta/T1/CIS-Tumoren durchgeführt wurden, ergaben je nach Studie Tumoranteile in 4,4–15,8 % und CIS-Anteile in 1,5–14,5 % (Tab. 2) Das Ergebnis der Quadranten-PEs führte in der größten Serie von May et al. (2003) bei 6,8 % der Patienten zu einer veränderten Behandlungsstrategie.
Tab. 2
Ergebnisse aus größeren Studien mit Mapping-Biopsien, zusätzlich zur TURB
Autor
Anzahl der Patienten
Tumoren
Positive Biopsien (Patienten)
Patienten mit CIS
May et al. (2003)
1033
Low-risk- bis High-risk-Harnblasentumoren
12,4 %
7 %
Thorstenson et al. (2010)
326
Low-risk-Harnblasentumoren (n =147)
2 %
2 %
Intermediate-risk- bis High-risk-Harnblasentumoren (n =103)
22 %
22 %
van der Meijden et al. (1999)
393
Low-risk-Harnblasentumoren
4,4 %
1,5 %
van der Meijden et al. (1999)
602
Intermediate-risk bis High-risk-Harnblasentumoren
11,6 %
3,5 %
Kumano et al. (2013)
234
Intermediate-risk- bis High-risk-Harnblasentumoren
15,8 %
14,5 %
PEs aus geröteten Arealen zeigten in 11,9 % einen Tumornachweis, davon 78 % ein CIS (Swinn et al. 2004). Trotz dieser nicht unwesentlichen Prozentzahlen besteht genereller Konsens, dass die Routine-Entnahme von Quadranten-PEs bei unauffälliger Blasenschleimhaut nicht erforderlich ist. Bei auffälligen Arealen sollte eine Gewebsentnahme durch Resektion oder kalte PE erfolgen. Ein Mapping der Blase ist sinnvoll im Falle einer positiven Zytologie und unauffälliger Blasenschleimhaut sowie unauffälligem Befund von oberem Harntrakt und Harnröhre. Gängige Praxis ist die Entnahme von Quadranten-PEs im Rahmen der Nachsorge nach CIS. Biopsien vor Zystektomie zeigten allerdings, dass die Sensitivität von Quadranten-PEs bei der Diagnose von CIS mit 51 % recht niedrig ist (Gudjonsson et al. 2012). Ob Quadranten-PEs nach CIS zusätzlich zur Urinspülzytologie sinnvoll sind, wurde ebenso wenig untersucht wie ein Vergleich zur PDD.

Transurethrale Biopsie der prostatischen Harnröhre

Das Urothelkarzinom der Harnblase kann sich direkt in die prostatische Harnröhre und die Prostata ausdehnen (urothelial oder duktal) oder es kann ein synchroner Befall der Schleimhaut bzw. eine Infiltration in die Prostata, ausgehend von einem an einer anderen Stelle in der Blase lokalisierten Tumor auftreten. Bei T1G3-Tumoren der Harnblase wurden in 11,7 % der Fälle CIS in der Harnröhre nachgewiesen (Palou et al. 2012). Besonders häufig findet man einen Harnröhrenbefall bei Harnblasentumoren im Bereich des Trigonums und des Blasenausgangs, bei CIS der Harnblase und bei multifokalen Tumoren. Biopsien der prostatischen Harnröhre sollten bei suspekten Arealen oder bei Fällen mit positiver Zytologie und unauffälligem restlichen Harntrakt entnommen werden. Die Biopsie sollte dann aus auffälligen Arealen oder parakollikulär erfolgen. Resektions-PEs sind vorteilhafter als kalte PEs, da ein urethelialer Befall ebenso wie ein duktaler Befall beurteilt werden kann. Aufgrund der Annahme, dass sich Tumorzellen aus der Blase in der prostatischen Harnröhre einnisten können, wird klassischerweise eine TUR der Prostata ungern simultan mit einer TUR eines Blasentumors durchgeführt. Wenn auch bisher nicht systematisch untersucht, erscheint das Risiko eines solchen Tumorzellspillings allerdings sehr niedrig zu sein, sodass keine Kontraindikation für eine PE der prostatischen Harnröhre besteht (Tsivian et al. 2003).
Lange Zeit galt der histologisch nachgewiesene Tumorbefall (parakollikuläre Resektionsbiopsie) der prostatischen Harnröhre als Kontraindikation für den orthotopen Blasenersatz sowie als Indikation für eine primäre Urethrektomie. PEs der Harnröhre entsprachen dem Standard vor Zystektomie und geplantem orthotopen Blasenersatz. Jüngere Arbeiten weisen auf ein geringes Risiko des Harnröhrenrezidivs bei negativem Absetzungsrand (intraoperativer Schnellschnitt im Rahmen der Zystektomie) am Apex prostatae hin, selbst wenn die präoperative Biopsie der prostatischen Harnröhre auffällig war. Somit scheint die präoperative PE der Harnröhre vor radikaler Zystektomie verzichtbar zu sein.

Verfahren zur verbesserten zystoskopischen Erkennung von Tumoren

Photodynamische Diagnostik (PDD)

Harnblasentumoren werden in der WL-Zystoskopie als Raumforderungen oder als gerötete Areale erkannt. Die Erkennungsrate bzw. Sensitivität liegt aber nicht bei 100 %. Kleine papilläre Tumoren und insbesondere CIS werden nicht selten übersehen. So wurden in Quadranten-Biopsien aus normal aussehenden Schleimhautarealen Tumoren, insbesondere CIS detektiert. Das Nichterkennen von Tumoren ist eine von mehreren Ursachen für das Auftreten eines Residualtumors bei der Nachresektion und für frühe Rezidivtumoren in Kontrollzystoskopien. Die PDD dient der Verbesserung der Erkennung von Harnblasentumoren.
Anfang der 1990er-Jahre wurden Fluoreszenzfarbstoffe erstmals bei der Diagnostik des Harnblasenkarzinoms eingesetzt. Diese Methode basiert auf der verstärkten Akkumulation photosensitivierender Moleküle in neoplastischen Zellen. Die Photosensitizer geben Fluoreszenzlicht im roten Wellenbereich ab, wenn sie mit Lichtwellen im blau-violetten Längenbereich beleuchtet werden. Tumoren imponieren rot, während sich normales, gesundes Gewebe blau-grün darstellt. So können z. B. flache oder kleine papilläre Tumoren, die unter WL-Zystoskopie nicht erkennbar sind, visualisiert werden (Abb. 2). Es handelt sich um ein Real-time-Verfahren. Unter der Blaubeleuchtung können Tumoren erkannt und reseziert werden.
Derzeit sind 3 Photosensitizer beschrieben, darunter 2 sog. Prodrugs – die Deltaaminolaevulinsäure (ALA) und das Hexaaminolaevulinat (HAL) – sowie das Hypericin. ALA war die erste Substanz, die zur photodynamischen Diagnostik intravesikal eingesetzt wurde. Das Molekül selbst hat keine photochemische Aktivität, induziert aber die transiente Bildung endogener photoaktiver Porphyrine. HAL ist ein vermehrt lipophiler Ester von ALA, der die Menge photoaktiver Porphyrine schneller und bei geringeren Dosen induzieren soll. Hypericin ist ein natürliches, aus dem Johanneskraut (Hypericum perforatum) gewonnenes Quinonderivat. Klinisch zugelassen ist das HAL (Hexvix).
Die Frage, warum sich Fluoreszenzfarbstoffe selektiv bzw. besonders stark in malignem Gewebe anreichern, ist nicht letztlich geklärt. Diskutiert wird eine höhere Zellproliferation mit erhöhtem Metabolismus und Porphyrin-Turnover allgemein wie auch eine bevorzugte Aufnahme in maligne entarteten Zellen. Ein wesentlicher Mechanismus ist überdies die geringere Aktivität der Ferrochelatase, einem Porphyrin-abbauenden Enzym.

Technik

In der klinischen Praxis werden Photosensitizer vor der Zystoskopie intravesikal instilliert. Nach einer Einwirkzeit von 1–2 Stunden wird die Zystoskopie mit Weißlicht und Blaulicht durchgeführt. Nach vorsichtiger WL-Zystoskopie ohne stärkere Manipulation erfolgt die Blaulicht-Zystoskopie. Hier sollte zunächst der Blasenhals inspiziert werden. Dieser ist immer unspezifisch PDD-positiv. Sollte hier keine Positivität verzeichnet werden, muss die Technik oder die Dauer der präoperativen Instillation überprüft werden. Die Blase muss mehrfach vorsichtig durchspült werden, um die grünliche Fluoreszenz des Urins zu eliminieren. Die gesamte Blase wird dann im PDD-Modus inspiziert. Ureterenleiste und Ostium sind ähnlich wie der Blasenhals oftmals unspezifisch PDD-positiv. Lateral und am Blasendach treten durch tangentialen Blick häufig falsch-positive PDD-Befunde auf. Hier kann durch leichte Impression der Blasenschleimhaut mit dem Zystoskop zwischen falscher und „echter“ Positivität differenziert werden. Suspekte Areale können auch im PDD-Modus biopsiert oder reseziert werden.

Klinische Daten

In fast allen klinischen Studien, die eine PDD mit ALA oder HAL im Vergleich zur alleinigen WL-Zystoskopie untersucht haben, waren in der PDD-Gruppe die diagnostische Sensitivität erhöht und Residualtumorraten in der Kontrollzystoskopie erniedrigt, wobei die Daten besonders günstig beim CIS waren. Für rezidivfreies Überleben und Rezidivrate wurden heterogene Ergebnisse berichtet.
Drei Metaanalysen fassen die Ergebnisse zusammen (Tab. 3).
Tab. 3
Urothelkarzinom der Harnblase: Ergebnisse zur PDD aus Metaanalysen im Vergleich zur Weißlichtzystoskopie
Autoren
Ziel
Patientenanzahl
Detektion
Residualtumor
Rezidivverhalten
Kausch et al. 2010
Prospektive Studien ALA oder Hexvix vs. WL
1.559
20 % zusätzliche tumorpositive Patienten falsch-positiv 2-11 %
Odds ratio 0,28 (20 % Unterschied)
Rezidiv-freies Überleben sign. besser nach 12 und 24 M
Mowatt et al. 2011
Studien ALA oder Hexvix vs. WL; Studiendesign randomisiert, „comparative“ oder „cross sectional“
2.949
Sensitivität 92 % vs. 71 % Spezifität 57 % vs. 72 %
RR sign. niedriger (0,37), CI: 0,2–0,7
Längeres rezidivfreies Überleben über 24 M RR 1,37 CI: 1,2–1,6
Burger et al. 2013
Rohdaten-Metaanalyse aus prospektiven Studien mit Hexviv
1.345
26,7 % CIS-Patienten nur mit PDD diagnostiziert; 24,9 % Patienten mit mehr papillären Tumoren
Nicht untersucht
Sign. weniger Rezidive innerhalb von 12 M (34,5 % vs. 45,4 %)
ALA Deltaaminolaevulinsäure, WL Weißlichtzystoskopie, CIS Carcinoma in situ, PDD photodynamische Diagnostik, M Monate, RR relative risk, CI confidence interval
Kausch et al. haben in der ersten Metaanalyse prospektive Studien analysiert, die PDD (ALA oder HAL) und WL-Zystoskopie verglichen haben. Mittels PDD wurde in der Analyse aller Patienten mit NMIBC (nichtmuskelinvasives Harnblasenkarzinom, Ta,T1,CIS) 20 % und der Patienten mit alleinigem CIS 39 % signifikant mehr tumorpositive Patienten detektiert (Kausch et al. 2010). Das heißt, nicht nur die Anzahl an Tumoren, sondern auch die Anzahl an tumorpositiven Patienten, die in der alleinigen WL-Zystoskopie als tumorfrei deklariert worden wären, war deutlich erhöht. Residuale Tumoren wurden bei Nachresektion nach PDD signifikant seltener gefunden (20 %). Das entsprach einer odds ratio von 0.28. Das rezidivfreie Überleben war nach 12 und 24 Monaten in den PDD-Gruppen signifikant länger als in den WL-Gruppen. Die Rate falsch-positiver Patienten war in den analysierten Studien mit PDD 2–11 % höher als in der WL-Zystoskopie.
Mowatt et al. (Mowatt et al. 2011) fanden mit anderer Methodik ähnliche Ergebnisse. Hier waren die Rezidivraten allerdings nur nach 24 Monaten signifikant unterschiedlich.
Burger et al. haben eine Metaanalyse aus Rohdaten der prospektiven Studien alleinig mit HAL durchgeführt (Burger et al. 2013). Der Behandlungsvorteil bezüglich verbesserter Sensitivität zeigte sich hier bei Intermediate- und High-risk-Patienten mit Ta-, T1- und CIS-Tumoren sowohl bei Primärtumoren als auch bei Rezidivtumoren. Rezidivraten nach 12 Monaten waren im PDD-Arm signifikant niedriger (34,5 % vs. 45,4 %).
Man kann zusammenfassend davon ausgehen, wie 2005 von Jocham et al. untersucht (Jocham et al. 2005), dass etwa 20 % der Patienten, die mit PDD untersucht werden, eine verbesserte Behandlung erhalten im Vergleich zur alleinigen WL-Zystoskopie. Obwohl die Fluoreszenz-gestützte Zystoskopie zusätzliche Kosten verursacht, haben Analysen der Gesamtkosten pro Patient inklusive der Follow-up-Kosten ergeben, dass ein Kostenvorteil zugunsten der PDD im Vergleich zur alleinigen WL-Zystoskopie besteht. Dies gilt allerdings derzeit nur für die Substanz ALA.
Eine Limitierung der Fluoreszenzdiagnostik ist die variable Spezifität (33–71 %) aufgrund falsch-positiver Befunde in benignem Urothel bei Harnwegsinfekten bzw. nach BCG- oder Chemotherapie-Instillationen sowie kürzlich vorausgegangener TURB. Entsprechend sollte eine PDD bei Manipulationen erst nach einem bisher nicht fest definierten Konsolidierungs-Intervall (etwa 1–2 Wochen) durchgeführt werden. Potenziell limitierend kann weiterhin bei lang andauernder Untersuchung die Abschwächung der Fluoreszenzintensität (Photobleaching) sein.
Obwohl für die PDD ein klarer Vorteil bei der Detektion von CIS-Tumoren gefunden wurde, ist der biologische Wert im Hinblick auf CIS-Rezidive und Progression bisher in klinischen Studien nicht dargestellt. Auch bei papillären Tumoren muss der Nachweis eines Einflusses auf die Progression noch erbracht werden. Zukünftige Studien müssen zeigen, ob die Follow-up-Intervalle unter Einsatz von PDD dilatiert werden können und ob die PDD die Notwendigkeit adjuvanter Instillationen reduziert, z. B. durch sicheren Ausschluss von CIS. Die Notwendigkeit einer Nachresektion nach PDD-gesteuerter TURB muss ebenfalls untersucht werden.
In den EAU-Guidelines von 2013 wird die PDD insbesondere bei Patienten mit Verdacht auf High-risk-Tumor empfohlen.
PDD
TURB mit Hexvix verbessert die Tumorerkennung, die Tumorfreiheit bei Nachresektion und das rezidivfreie Überleben. Kein nachgewiesener Einfluss auf die Progression. Der Einsatz der PDD ist sinnvoll bei
  • primärer TURB bei V. a. nichtmuskelinvasivem Harnblasenkarzinom (NMIBC),
  • insbesondere bei V.a. High-grade-G3-Tumor,
  • positiver High-grade-/G3-Zytologie,
  • Nachsorge bei High-grade-/G3-Tumoren.

Narrow-band-imaging (NBI)

Eine alternative Möglichkeit der verbesserten Visualierung von Tumoren bei der Blasenspiegelung stellt das Narrow-band-imaging (NBI) dar.
Beim NBI wird nur ein eingeschränktes (narrow) Lichtspektrum verwendet, nämlich Wellenlängen von 440–460 nm (blau) und 540–560 nm (grün). In diesen Spektralbereichen wird das Licht vom Hämoglobin besonders effektiv absorbiert, was dazu führt, das sich Blutgefäße dunkel darstellen. Daraus resultiert eine Zunahme des Kontrasts zwischen Tumorarealen mit verdichteten Blutgefäßen und gesunden Arealen. Erfahrungen mit dem NBI liegen insbesondere in der gastroenterologischen Endoskopie vor (Abb. 3).
Die Technik wird derzeit von der Firma Olympus vertrieben. NBI kann starr und flexibel durchgeführt werden. Weitere Geräte anderer Hersteller sollen in Kürze folgen.
Nach Vorarbeiten aus dem Jahr 1996, in denen noch Licht mit Wellenlängen von 337 und 480 nm verwendet wurde (Anidjar et al. 1996), haben Gono et al. die NBI-Technik 2004 erstmals publiziert (Gono et al. 2004).
In den bisherigen Studien mit Fallzahlen von 29–427 Patienten wurden bei unterschiedlichen Studiendesigns durchgehend beobachtet, dass die Anzahl von detektierten Tumoren mit NBI höher war als mit alleiniger WL-Zystoskopie. Auch der Anteil an Patienten, die nur durch NBI einen Tumornachweis hatten und per WL-Zystoskopie tumorfrei deklariert worden wären, war erhöht und lag bei etwa 10 %. Neben der verbesserten Detektionsrate wurden in einigen Studien nach NBI-gesteuerter Resektion auch weniger Residualtumor bei Nachresektion und weniger Tumorrezidive im Kurzzeitverlauf beschrieben. Interessant ist, dass sich die Spezifität zwischen NBI und WL-Zystoskopie kaum unterschied. Somit ist die Technik möglichweise auch bei Nachresektion oder nach BCG mit wenig falsch-positiven Befunden einsetzbar. Auch für die Rezidivrate nach TURB ergab sich ein Vorteil für die NBI-gesteuerte TURB.
Im Vergleich zur PDD hat die NBI-Technik prinzipiell den Vorteil, dass außer Anschaffungskosten keine weiteren höheren fallbezogenen Sachkosten (durch z. B. Medikamente) entstehen. Überdies ist keine präoperative Katheterisierung erforderlich.
Insgesamt ist die Datenlage der NBI-Technologie vielversprechend, wenn auch bei weitem noch nicht so schlüssig wie bei der PDD. Zwei Metaanalysen haben den diagnostischen Nutzen bei gut 1.000 Patienten beschrieben (Li et al. 2013; Zheng et al. 2012). 17 % mehr tumorpositive Patienten wurden durch PDD entdeckt. Es fehlen derzeit methodisch gute prospektiv-randomisierte Studien mit Daten über einen längeren Nachbeobachtungszeitraum, die NBI mit PDD und WL-Zystoskopie auch im Hinblick auf das rezidivfreie Überleben vergleichen. Die EAU-Guidelines von 2013 heben hervor, dass solche Studien abgewartet werden müssen.

Weitere Verfahren zur Verbesserung der Tumordetektion

Weitere beschriebene Techniken mit potenziellem Nutzen bei der Erkennung von Harnblasentumoren sind die Optical Coherence Tomography und die Confocal Laser Endomicroscopy. Bei diesen Verfahren wird die Mikroarchitektur in der Harnblasenwand bzw. die Infiltrationstiefe von Tumoren dargestellt. Anhand dieser Informationen kann die Notwendigkeit und das Ausmaß einer Resektion bestimmt werden. Bisherige Untersuchungen wurden ex vivo durchgeführt. Klinische Daten stehen aus.

Zusammenfassung

  • TURB-Technik
    • Differenzierte TURB durch fraktionierte Gewebegewinnung
      • des exophytischen Tumoranteils,
      • des Tumorgrundes (Erfassung der Blasenmuskulatur),
      • der Umgebung des Tumors.
    • Bei kleinen Tumoren möglichst En-bloc-Resektion.
    • Bipolare und monopolare Technik mit vergleichbarer Effektivität, Obturatoriusreflex bei bipolarer Technik seltener.
    • Nach Histologiegewinnung Laser- oder Elektrofulguration kleiner papillärer Tumoren möglich.
  • Nachresektion:
    • In Metaanalyse 26–83 % Tumorpersistenz nach primärer TURB des nichtmuskelinvasiven Harnblasenkarzinoms.
    • Nachresektion meist 2–6 Wochen nach dem Ersteingriff; erforderlich bei G3-Tumoren, T1-Tumoren, histologischem Nachweis von Tumorresten im Tumorgrund oder im Tumorrandbezirk oder makroskopisch unvollständiger Resektion sowie fakultativ bei multifokalen und/oder großen Ta-Tumoren.
  • Biopsien:
    • Hälfte der Blasentumoren wächst multilokulär.
    • Gewebegewinnung auch aus endoskopisch unauffällig erscheinenden Blasenabschnitten ist nur bei CIS-Verdacht oder positiver Zytologie erforderlich; in letzterem Fall Blasenmapping (Quadranten-PEs) von Seitenwänden, Boden, Hinterwand, Dach und Harnröhre.
    • PE von Harnröhre vor Zystektomie und orthotopem Blasenersatz verzichtbar.
  • Therapeutische Aspekte (folgende Problemsituationen sind zu berücksichtigen):
    • Tumor liegt in Nähe des Harnleiterostiums: evtl. transitorische Einlage einer Harnleiterschiene.
    • Tumor wächst an der Blasenseitenwand: Risiko der Reizung des N. obturatorius, die resultierende Adduktorenkontraktion kann zur Blasenperforation führen.
    • Bei Obturatoriusreflex in Primär-TURB: Planung der Nachresektion in Intubationsnarkose mit Relaxierung und/oder mit Blockade des N. obturatorius.
    • Tumor in einem Divertikel: bei TURB Risiko der Perforation der dünnen Divertikelwand, Gewebegewinnung bevorzugt durch Biopsie.
  • Verbesserung der Tumordarstellung
    • WL-Zystoskopie übersieht nicht selten Tumoren, insbesondere CIS.
    • PDD verbessert die Erkennung bei leicht erniedrigter Spezifität im Vergleich zur WL-Zystoskopie.
    • PDD reduziert die Residualtumorrate bei Nachresektion und die Rezidivrate.
    • NBI aus ersten klinischen Studien vielversprechend.
Literatur
Anidjar M, Ettori D, Cussenot O et al (1996) Laser induced autofluorescence diagnosis of bladder tumors: dependance on the excitation wavelength. J Urol 156:1590–1596CrossRefPubMed
Balbay MD, Cimentepe E, Unsal A et al (2005) The actual incidence of bladder perforation following transurethral bladder surgery. J Urol 174:2260–2262CrossRefPubMed
Burger M, Grossman HB, Droller M et al (2013) Photodynamic diagnosis of non-muscle-invasive bladder cancer with hexaminolevulinate cystoscopy: a meta-analysis of detection and recurrence based on raw data. Eur Urol (im Druck) 64:846–854
Gono K, Obi T, Yamaguchi M et al (2004) Appearance of enhanced tissue features in narrow band endoscopic imaging. J Biomed Opt 9:568–577CrossRefPubMed
Gudjonsson S, Bläckberg M, Chebil G et al (2012) The value of bladder mapping and prostatic urethra biopsies for detection of carcinoma in situ (CIS). BJU Int 110:41–45CrossRef
Herr HW (1999) The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. J Urol 162:74–76CrossRefPubMed
Herr HW, Donat SM, Reuter VE (2007) Management of low grade papillary bladder tumors. J Urol 178:1201–1205CrossRefPubMed
Jocham D, Witjes F, Wagner S et al (2005) Improved detection and treatment of bladder cancer using hexaminolevulinate imaging: a prospective, phase III multicenter study. J Urol 174:862–866CrossRefPubMed
Kausch I, Sommerauer M, Montorsi F et al (2010) Photodynamic diagnosis in non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and cumulative analysis of prospective studies. Eur Urol 57:595–606
Kumano M, Nakano Y, Miyake H, Fujisawa M (2013) Significance of random bladder biopsies in patients undergoing transurethral resection of non-muscle invasive bladder cancer (Abstract). Eur Urol Suppl 12:e487CrossRef
Li K, Lin T, Fan X et al (2013) Diagnosis of narrow-band imaging in non-muscle-invasive bladder cancer: A systematic review and meta-analysis. Int J Urol 20:602–609CrossRefPubMed
May F, Treiber U, Hartung R, Schwaibold H (2003) Significance of random bladder biopsies in superficial bladder cancer. Eur Urol 44:47–50CrossRefPubMed
Miladi M, Peyromaure M, Zerbib M et al (2003) The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. Eur Urol 43:241–245CrossRefPubMed
Mowatt G, N´Dow J, Vale L et al (2011) Photodynamic diagnosis of bladder cancer compared with white light cystoscopy: Systematic review and meta-analysis. Int J Technol Assess Health Care 27:3–10CrossRefPubMed
Palou J, Sylvester RJ, Faba OR et al (2012) Female gender and carcinoma in situ in the prostatic urethra are prognostic factors for recurrence, progression, and disease-specific mortality in T1G3 bladder cancer patients treated with bacillus Calmette-Guerin. Eur Urol 62:118–125CrossRefPubMed
Schips L, Augustin H, Zigeuner RE et al (2002) Is repeated resection justified in patients with newly diagnosed superficial bladder cancer? Urology 59:220–223CrossRefPubMed
Sfakianos JP, Kim PH, Hakimi AA, Herr HW (2014) The effect of restaging transurethral resection on recurrence and progression rates in patients with non-muscle invasive bladder cancer treated with intravesical Bacillus Calmette-Guérin. J Urol (im Druck) 191:341–345
Swinn MJ, Walker MM, Harbin LJ et al (2004) Biopsy of the red patch at cystoscopy: is it worthwile? Eur Urol 45:471.474CrossRefPubMed
Thorstenson A, Schumacher MC, Wiklund NP et al (2010) Diagnostic random bladder biopsies: reflections from a population-based cohort of 538 patients. Scand J Urol Nephrol 44:11–19CrossRefPubMed
Tsivian A, Shtricker A, Sidi AA (2003) Simultaneous transurethral resection of bladder tumor and benign prostatic hyperplasia: hazardous or a safe timesaver? J Urol 170:2241–2243CrossRefPubMed
van der Meijden A, Oosterlinck W, Brausi M et al (1999) Significance of bladder biopsies in Ta, T1 bladder tumors: a report from the EORTC genito-urinary tract cancer cooperative group. EORTC -GU group superficial bladder committee. Eur Urol 35:267–271CrossRefPubMed
Zheng C, Lu Y, Zhong Q et al (2012) Narrow band imaging of bladder cancer: systematic review and meta-analysis. BJU Int 110:680–687CrossRef