Urothelkarzinom der Nieren und Harnleiter

Der wohl wichtigste exogene Risikofaktor für die Entwicklung des Urothelkarzinoms ist das Rauchen. Das Risiko, zu erkranken, ist um 2,5- bis 7-fach erhöht und ca. 2/3 aller Patienten mit UTUC haben eine Raucheranamnese. Das Risiko steigt mit der Anzahl der täglich gerauchten Zigaretten und den Lebensjahren, in denen geraucht wurde. So zeigten Patienten, die mehr als 20 Jahre über 20 Zigaretten täglich geraucht haben, nach Adjustierung für andere Risikofaktoren schlechtere Tumorstadien, höhere Rezidivraten und ein schlechteres tumorspezifisches Überleben, während Patienten, die vor mehr als 10 Jahren mit dem Rauchen aufgehört hatten, die gleiche Prognose hatten wie Nichtraucher. Ob das Stoppen des Zigarettenrauchens das Risiko wirklich reduziert, bleibt aber unklar. Frauen, die stark rauchen, haben eine noch schlechtere Prognose als vergleichbare Männer.

Das Risiko, an einem UTUC zu erkranken, steigt mit dem Alter. Das mediane Alter bei Auftreten der Erkrankung liegt bei 70 Jahren. Das UTUC ist somit meist eine Erkrankung des alten Menschen.

Das UTUC tritt bei Männern ca. 3- bis 4-mal häufiger auf als bei Frauen. Das Geschlecht ist kein unabhängiger prognostischer Faktor.

Diese Risikofaktoren spielen in den industrialisierten Ländern durch Schutzmaßnahmen und Umstellungen in der heutigen Zeit kaum eine bis keine Rolle mehr.

Die aromatischen Amine wurden in der Färbe-, Textil-, Gummi-, Chemie-, Petrochemie- und der Kohleindustrie verwendet. In den industrialisierten Ländern wurde der Gebrauch in den 1960er-Jahren eingestellt. Diese führen meist zu amin-assoziierten Blasenkarzinomen. Das amin-assoziierte UTUC entsteht meist auf Basis eines Amin-assoziierten Blasenkarzinoms.

Phenacetin-Abusus und Langzeiteinnahme hat zu aggressiven Formen des UTUC geführt und wurde somit in den 70er-Jahren des letzten Jahrhunderts verboten.

Kürzlich konnte gezeigt werden, dass verschiedene epidemiologische Häufigkeiten des UTUC als gemeinsame Ursache eine Nephropathie haben, die durch Aristolochiasäuren hervorgerufen werden. Aristolochiasäuren (aristolochic acid AA) sind sekundäre Pflanzenstoffe, die in einer Vielzahl von Arten der Gattungen Aristolochia (Pfeifenblumen), Asarum (Haselwurzen), Saruma und Thottea, alle zur Familie der Aristolochiaceae (Osterluzeigewächse) gehörig, nachgewiesen wurden.

Ende der 1950er-Jahre wurde eine chronisch progressive Nephropathie in ländlichen Regionen an der Donau beschrieben (Abb. 2). Diese brach nur fokal in einzelnen Dörfern bei Erwachsenen auf und war in ca. 50 % mit der Entstehung von UTUC assoziiert. Auf den Feldern in diesen Regionen wuchsen Pflanzen in den Getreidefeldern, deren Samen Aristolochiasäuren enthielten und im Rahmen der Ernte mit dem Getreide vermischt wurden.

Auch das häufigere Auftreten von UTUC in Belgien bei einer Gruppe von Menschen, die im Rahmen einer Diät spezielle chinesische Kräuter einnahmen, kann durch AA erklärt werden. Aristolochiasäuren sind in zahlreichen chinesischen Kräutern vorhanden, sie spielen im Rahmen der klassischen chinesischen Medizin eine große Rolle. Durch die Einnahme dieser „klassischen Medizin“ lassen sich auch endemische Häufungen in Taiwan (höchste Inzidenz weltweit) erklären und in China vermuten, da aristilochiasäurehaltige medizinisch verwendete Kräutern dort überproportional eingenommen werden.

Aristolochiasäuren führen zur irreversiblen Nephropathie (Balkan-Nephropathie) und zu spezifischen p53-Mutationen, die in UTUC gefunden werden können. Die Mutationen bei einem AA-UTUC sind predominant durch A->T Transversionen in der DANN charakterisiert. In 2012 klassifizierte die WHO AA als Karzinogene der Klasse I.

Wie im Kapitel Epidemiologie und in Tab. 1 gezeigt ist das Urothelkarzinom der Harnblase in 10–15 % gleichzeitig vorhanden, 40 % der Kaukasier haben dieses in der Anamnese und ca. 30–50 % entwickeln nach der Behandlung des UTUC dieses. Bei Asiaten findet sich das Urothelkarzinom der Harnblase nur bei 4 % in der Anamnese. Dies, genetische und epigenetische Faktoren spielen wohl eine entscheidende Rolle warum das UTUC in dieser Gruppe viel häufiger fortgeschritten und aggressiver ist. Die Prävalenz eines UTUC nach Zystektomie liegt bei ca. 3–5 %.

Folgende Faktoren beim Blasenkarzinom erhöhen die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines UTUC:

Es handelt sich um ein autosomal-dominantes familiäres Syndrom, das durch eine Keimbahnmutation entsteht. Es kommt zu einem Ungleichgewicht bei der DNA-Reparatur („DNA mismatch repair“, MMR). Die defekte MMR-Funktion führt zu einer genetischen Instabilität, die als Alteration in der Mikrosatellitenregion („microsatellite instability“, MSI) der DNA gefunden wird. Folgende MMR-Gene sind betroffen:Die MSI ist typisch für das LS und findet sich in 85 % der Fälle. Auch bezüglich der Immunhistochemie lässt sich das LS erkennen. In 95 % der Fälle fehlt die Expression des MMR-Proteins.

LS-Patienten haben ein erhöhtes Risiko, extrakolische Karzinome zu entwickeln:Das Risiko für die Entwicklung eines UTUC beim LS ist um das 4- bis 20-Fache erhöht. Bei MSH2-Mutation ist gegenüber einer Mutation von MSH1 das Risiko noch einmal um das 75- bis 300-Fache erhöht. Neuere Ergebnisse zeigen auch, dass diese Patienten nicht nur ein erhöhtes Risiko für das Urothelkarzinom des oberen Harntraktes haben, sondern auch für das der Harnblase.

In einer großen fallkontrollierten Studie konnte gezeigt werden, dass das Risiko bei erhöhtem Alkoholkonsum (>15g/Tag) gegenüber Nicht-Trinkern um den Faktor 1,23 erhöht war. Es fand sich auch eine Dosiskorrelation.

Die Assoziation zwischen Schwarzfuß-Krankheit, Arsen (Taiwan – Trinkwasser) und UTUC ist derzeit noch unklar.

Unterschiede in der Anfälligkeit von Personen auf bestimmte Karzinogene können eine Rolle in der Entwicklung von UTUC spielen. Bestimmte genetische Polymorphismen sind mit einer Erhöhung der Karzinomanfälligkeit und auch mit dem Risiko einer schnelleren Krankheitsprogression verbunden und können so interindividuelle Unterschiede erklären. Für das UTUC ist bisher nur ein spezifischer Polymorphismus beschrieben: SULT1A1*2 führt zu Erniedrigung der Sulfotransferaseaktivität. Ein weiterer Polymorphismus ist auf dem T-Allel von rs9642880 auf dem Chromosom 8q24 bekannt. Beide erhöhen das Risiko, ein UTUC zu entwickeln.

Unter Hämaturie bezeichnet man die mikroskopische und die makroskopische Blutbeimengung im Harn. Hämaturie ist das häufigste Symptom, dass man bei der Diagnostik des Urothelkarzinoms des oberen Harntrakts (UTUC) findet (75–82 % der Fälle) (Sudakoff et al. 2008; Roupret et al. 2020). Jedoch wird auf der anderen Seite nur bei etwa 0,32 % der Patienten mit Hämaturie ein UTUC diagnostiziert. Die Hämaturie kann makroskopisch oder mikroskopisch, häufig total, und manchmal terminal sein, wenn ein Tumor des distalen Ureters in das Harnleiterostium einwächst. Die Menge der Hämaturie ist genauso variabel wie ihre Frequenz (intermittierend, wiederkehrend und permanent). Dieses typischerweise schmerzlose Symptom kann in seltenen Fällen für Schmerzen (Nierenkoliken) durch koagel- oder tumorbedingte Obstruktion im oberen Harntrakt verantwortlich sein.

Flanken- und Lendenschmerzen sind die zweithäufigsten Symptome eines UTUC (20–30 % der Fälle). Die häufigste Ätiologie dafür ist eine Ureterobstruktion durch intraluminale Blutkoagel oder einen obstruktiven Tumor. Progressive Obstruktion des oberen Harntraktes durch den Tumor führt zu typischen Schmerzen durch die Dilatation des proximalen Ureters und des Nierenbeckens (Raman et al. 2011). Lokoregionale Tumorausbreitung ist eine seltene Ursache für ständige und schlecht lokalisierbare Flankenschmerzen. Metastatische Tumorausbreitung in anderen Regionen einschließlich der Knochen kann ebenfalls für Schmerzen verantwortlich sein.

Andere klinische Symptome sind in etwa 10 % der Fälle vorhanden. Eine palpable Raumforderung ist mit einem sehr fortgeschrittenen Tumor des Nierenbeckens oder Kelchsystems oder mit einer sehr stark hydronephrotisch veränderten Niere vergesellschaftet. Aufgrund der steigenden Raten von Übergewicht und der Lage der Niere hinter den Rippen wird ein Tastbefund nur selten festgestellt.

Symptome eines Infektes können ebenfalls bei der Diagnose eines UTUC festgestellt werden. Häufiger Harndrang kann durch Tumoren im distalen Ureter, welche im intramuralen Teil des Ureters oder im Harnleiterostium liegen, oder aufgrund von begleitenden Blasenkarzinomen (insbesondere Carcinoma in situ) verursacht werden. Eine Pyelonephritis kann die durch den Tumor entstandene Hydronephrose erschweren.

Die Verschlechterung des Allgemeinzustandes der Patienten und eine schlechte Verfassung (z. B. durch Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit) sind möglich, aber selten. Wenn vorhanden, ist diese Verschlechterung häufig ein Zeichen für fortgeschrittene oder metastasierte Tumoren (Raman et al. 2011).

In mehreren aktuellen Studien variiert die Rate von asymptomatischen Tumoren zwischen 10 und 15 % der Fälle. Diese Diagnosen sind meist inzidentiell. Das bedeutet, das UTUC ist ein Zufallsbefund in einem bildgebenden Verfahren (z. B. Abdomen-CT), welches aus anderen Gründen durchgeführt wurde.

In manchen Fällen wird ein UTUC in der Nachsorge eines nicht muskelinvasiven Blasentumors (NMIBC) diagnostiziert. Während ein UTUC-Rezidiv ein seltenes Ereignis (weniger als 5 %) für Patienten mit NMIBC ist, wird eine Vorgeschichte von NMIBC in 10–30 % der Fälle eines UTUC-Patienten gefunden.

UTUC-Rezidive sind ein lebenslanges Risiko bei Patienten mit Blasentumoren. Eine neuere Veröffentlichung beschreibt die Praktikabilität einer Routineüberwachung mittels CT-Urographie in dieser Population, um Rezidive im oberen Harntrakt zu erkennen (Xu et al. 2010). Jedoch scheint eine systematische Bildgebung des oberen Harntraktes in Fällen mit einem vorausgegangenen NMIBC nicht rentabel zu sein und wird daher nicht empfohlen (Gesamtausbeute von weniger als 0,5 %).

Umgekehrt bringt es nach radikaler Zystektomie bei muskelinvasivem Blasentumor (MIBC) schon einen Vorteil, regelmäßige Follow-up-CT mit Spätphase zu machen, um den Harntrakt funktional und onkologisch zu evaluieren. Obwohl diese Rezidive selten sind (0,75–6,4 %), werden sie in Routine-Follow-up-Untersuchungen nur in 38 % der Fälle erkannt. Jedoch wird der Gebrauch einer CT-Urografie zur besseren Detektion von Rezidiv-Raumforderungen speziell bei High-risk-Patienten nach Zystektomie (High-grade-Tumor, Carcinoma in situ, multifokale Tumoren, Zustand nach mehrmaligen Urothelkarzinomrezidiven, Carcinoma in situ im Ureter, positive Resektionsränder im Ureter) empfohlen.

Da die Diagnose oft zufällig gestellt wird oder aber im Rahmen der Abklärung der oben genannten Symptome (u. a. Hämaturie, mäßige Flankenschmerzen), sind die relevanten Untersuchungen meist apparativer Natur. Die klinische Untersuchung ist natürlich immer notwendig, sie sollte eine komplette urologische Untersuchung beinhalten, zumal häufig auch die Harnblase mit betroffen sein kann. Neben der Palpation der relevanten Regionen (Flanke, aber auch Prostata beim Mann) steht vor allem die Urinuntersuchung (Mikroskopie und Zytologie) und eine orientierende Sonografie im Mittelpunkt. Große und weit fortgeschrittene UTUC können gelegentlich sehr früh vermutet werden. Der Karnofsky-Index oder der Status nach ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) dienen zur initialen Einschätzung hinsichtlich potenzieller Therapieoptionen. Außerdem kann ein sehr schlechter Allgemeinzustand weitergehende Untersuchungen irrelevant machen. Diese orientierenden Untersuchungen können bereits wesentliche Informationen bereitstellen, um relevante Differenzialdiagnosen auszuschließen und weitere abklärende Maßnahmen einzuleiten. So können etwa Steine oder Nierenparenchymtumoren relativ einfach erkannt werden. Auch die Beurteilung des Allgemeinzustandes des Patienten ist sehr wichtig. Kachexie oder B-Symptomatik können auf das Vorliegen einer primär metastatischen Erkrankung hinweisen und eine weitere Ausbreitungsdiagnostik notwendig machen. Die Anamnese richtet sich nach den vorher beschriebenen Risikofaktoren und sollte Fragen zu Rauchgewohnheiten, beruflicher Exposition, aber auch zu familiärer Häufung von Tumorerkrankungen beinhalten. Endoskopische Untersuchungen des unteren und oberen Harntraktes sowie Röntgenuntersuchungen (CT Urografie) schließen sich an. Weitere Schnittbildgebung und Ausbreitungsdiagnostik sowie bioptische Untersuchungen vervollständigen die Diagnostik (Roupret et al. 2020).

Bildgebende Verfahren stellen eine Hauptsäule in der Diagnostik des UTUC dar. Neben Ultraschall kommen vor allem Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) zum Einsatz, vervollständigt durch die Knochenszintigrafie zur Evaluation von Knochenmetastasen. Stoffwechseluntersuchungen (Positronenemissionstomografie) spielen in der Routine eine untergeordnete Rolle. Die wichtigste und Standarduntersuchung für die Diagnostik des UTUC ist die CT Urografie.

Eine Basisuntersuchung der klinisch chemischen Parameter muss sehr früh in der Diagnostik erfolgen. Insbesondere muss sie vor einer Bildgebung stattfinden. Die Mindestanforderungen an eine Laboruntersuchung sind:Aus diesen Parametern lassen sich prognostisch relevante Informationen ableiten. Diese basieren vor allem auf einer prätherapeutischen Anämie, einer Thrombozytose und Veränderungen der Akute-Phase-Proteine (Steffens et al. 2013). Diese Beobachtungen treffen auch im primär lokalisierten Stadium zu. Auch eine eventuelle Eignung für platinbasierte Chemotherapie kann so bereits früh eruiert werden.

Urinbasierte Untersuchungen haben in der Diagnostik der UTUC durchaus einen Stellenwert, wenngleich ihre Validität nicht im gleichen Maße geprüft ist wie für das Blasenkarzinom. Zur Urinentnahme ist am Anfang festzustellen, dass sie immer im Bereich des oberen Harntraktes erfolgen sollte (im Rahmen einer retrograden Pyelografie oder Ureterorenoskopie) und idealerweise vor etwaiger Manipulation des Harntraktes oder Schienung geschehen sollte. Die Rate falsch-positiver Befunde ist generell nach vorheriger Manipulation erhöht, dies trifft gleichermaßen für zellbasierte und lösliche Marker zu (Papanicolaou und Marshall 1945; Todenhofer et al. 2012).

Eine Zystoskopie ist integraler Bestandteil der Abklärung. Diese dient vor allem zur Feststellung eines gleichzeitig bestehenden Blasenkarzinoms oder auch zur Lokalisation der Hämaturie (aus welchen Ureterostium kommt das Blut). Diese kann leicht ohne Narkose in der ambulanten Abklärung vorangestellt werden.

Eine Endoskopie des oberen Harntrakts kann retrograd (über die Harnröhre) oder antegrad (über eine perkutane Punktion des Nierenhohlraumsystems) ähnlich wie in der Steintherapie erfolgen. Heutzutage wird fast ausschließlich der retrograde Weg gewählt. Welcher Zugang verwendet wird, hängt von zahlreichen Faktoren ab:Diese Faktoren spielen vor allem bei der endoskopischen Behandlung des UTUC eine große Rolle, während die diagnostische Endoskopie meist via Ureter retrograd erfolgt. Das Ziel der Endoskopie ist häufig eine Verifizierung der Diagnose und kann nur im Zusammenhand mit den anderen diagnostischen Untersuchungen in Kombination gesehen werden (Übersicht „Ziele der diagnostischen Ureteroskopie“). Kommt eine organerhaltende endoskopische Therapie für die Behandlung in Betracht (Kap. „Urothelkarzinom der Nieren und Harnleiter: Therapie“) ist das Ziel oft die Gewinnung einer Biopsie und Zytologie, um durch den Pathologen ein Grading (Low- versus High-grade) vornehmen zu lassen.

Die Ureteroskopie (URS) wurde in den 1950er-Jahren eingeführt. Auch wenn schon 1964 von Marshall die erste flexible Ureteroskopie durchgeführt wurde, dauerte es bis in die späten 1980er-Jahre, bis diese breiter eingesetzt werden konnte. Aber erst später und mit anhaltender Entwicklung wurden die technischen Voraussetzungen dafür geboten, dass neben diagnostischen Eingriffen auch therapeutisch onkologische Eingriffe sicher und effektiv möglich sind. Heute haben wir flexible hochauflösende Geräte mit guter Bildqualität und kleinen Arbeitskanälen, die das Einführen von Lasersonden (Abb. 8), Biopsiezangen (Abb. 9) und anderen Geräten (Abb. 10) möglich machen (Abb. 11). Auch die Verwendung von sogenannten „access sheaths“, deutsch auch Zugangsschleuse genannt, erleichtern die Therapie. Wichtig ist aber, dass diese Schleusen nicht primär bei der diagnostischen URS verwendet werden sollten, da sie zu Veränderungen im Harnleiter führen, die eine Beurteilung des Urothels unmöglich machen können.

Gerade diese technische Entwicklung hat dazu geführt, dass die endoskopische Therapie des UTUC für selektive Tumoren in Betracht gezogen werden sollte. Was hilft uns bei der Entscheidung, ob eine endoskopische Therapie sinnvoll ist? Die diagnostische URS sollte nach den Leitlinien der International Consultation on Urological Diseases (ICUD) die in der folgenden Übersicht genannten Ergebnisse liefern.

Die Tumorarchitektur (papillär versus solide) ist ein Surrogatmarker für High-grade-Tumoren (Abb. 12). Dieser allein ist aber mit einer hohen Unsicherheit verbunden, da ca. 30 % der „low-grade aussehenden“ Tumoren pathologisch High-grade-Tumoren sind und 20 % der „high-grade aussehenden“ Low-grade-Tumoren sind. Die visuelle Inspektion allein ist oft ungenügend, daher sollten wenn möglich immer eine Biopsie oder besser multiple Biopsien durchgeführt werden.

Das Grading ist ein Surrogatmarker für das Stadium. So wissen wir aus Arbeiten der radikalen Nephroureterektomie (RNU), dass die Vorhersagekraft des Gradings insgesamt bei 70–80 % liegt. Allerdings liegt die Wahrscheinlichkeit eines niedrigen Tumorstadiums (pTa/1) bei einem Low-grade-Tumor bei >90 %. Wird die G1–G3-Klassifikation für das Grading verwendet, so zeigen G1-Tumoren in 87–100 % der Fälle ein nichtmuskelinvasives Stadium (≤pT1) und G3-Tumoren eine Muskelinvasion (≥pT2) in 67–85 %. Das Konzept kann für G2-Tumoren nicht angewandt werden, da sie bis zu 30 % muskelinvasiv sind.

Durch die Biopsie aus repräsentativem Tumorgewebe, wenn auch multipel durchgeführt, wird nur sehr wenig Tumorgewebe entnommen und ein Staging ist daher nicht sinnvoll. Multiple Biopsien sind oft sinnvoll, da bei Einzelbiopsien der Pathologe in bis zu einem Viertel der Fälle keine verlässliche Aussage über den Tumor treffen kann.

Das flexible hat im Gegensatz zum semirigiden Ureteroskop den Vorteil, dass man das gesamte Hohlraumsystem erreichen kann und daher 95 % aller Tumoren technisch erreicht werden können.