Die Urologie
Autoren
Mesut Remzi, Christian Schwentner, Shahrokh Shariat und Bernhard Grubmüller

Urothelkarzinom der Nieren und Harnleiter

Urothelkarzinome des oberen Harntraktes finden sich hauptsächlich bei älteren Patienten (medianes Alter 70 Jahre). Männer sind 3- bis 4-mal häufiger betroffen als Frauen. Risikofaktoren sind heute vor allem das Zigarettenrauchen, die Aristolochiasäure-Nephropathie, das Urothelkarzinom der Harnblase und das Lynch-Syndrom. Historisch spielen auch aromatische Amine und Phenacetin eine Rolle. Hämaturie gefolgt von Flankenschmerzen häufigsten Symptome bei der Diagnostik eines Urothelkarzinoms des oberen Harntraktes. Andere klinische Symptome wie palpable Raumforderungen oder stark hydronephrotisch veränderte Nieren sind äußerst selten. Asymptomatische Tumoren werden in 10–15 % der Fälle beobachtet. Die klinische Risikostratifikation ist schwierig. Die besten Ergebnisse erhält man bei Kombination aus: Biopsie, Grading, Tumorarchitektur, Zytologie, Hydronephrose, Multifokalität und Tumorgröße.

Epidemiologie

Epitheliale Tumoren des oberen Harntraktes sind insgesamt relativ selten anzutreffen. Im Gegensatz zu genuinen Parenchymtumoren der Niere gehen sie von der urothelialen Mukosa aus (Urothelkarzinome) (Green, Rink et al. 2013). Das Urothelkarzinom ist das vierthäufigste Karzinom überhaupt, 90–95 % betreffen aber die Harnblase bzw. den unteren Harntrakt. Nierenbeckentumoren stellen einen Anteil von etwa 10 % aller Nierentumoren und etwa 5 % aller urothelialen Neoplasien. Uretertumoren gelten als noch seltener, ihre Inzidenz liegt bei etwa einem Viertel der Nierenbeckentumoren. Die Rate an Neuerkrankungen entspricht 1–2 pro 100.000 Einwohner. Generell sind Männer deutlich häufiger von Urotheltumoren des oberen Harntraktes betroffen (2/3 aller Erkrankten sind Männer). Bei ca. 10–15 % liegt gleichzeitig ein Blasenkarzinom vor, und 30–50 % der Patienten mit einem Urothelkarzinom des oberen Harntraktes entwickeln im Verlauf ein Rezidiv in der Harnblase (Picozzi, Ricci et al. 2012). Kaukasier haben ein höheres Risiko im Vergleich zu anderen ethnischen Gruppen. Urothelkarzinome des oberen Harntrakts (UTUC, „upper tract urothelial carcinoma“) finden sich hauptsächlich bei älteren Menschen mit einer Spitze in der 8. und 9. Lebensdekade. Die höchste Inzidenz besteht bei Männern im Alter von 75–80 Jahren, sie ist 5-mal höher als die durchschnittliche Erkrankungshäufigkeit. In den letzten Jahren konnte eine deutliche Häufung von Urothelkarzinomen im oberen Harntrakt beobachtet werden und der Trend scheint sich weiter fortzusetzen. Der Hauptgrund ist wohl in der globalen Überalterung der Bevölkerung zu finden. In der Mortalität der Erkrankung werden ähnliche Phänomene beobachtet wie beim Blasenkarzinom, wobei Frauen ein 25 % höheres Risiko, an der Erkrankung zu versterben, haben als gleichaltrige Männer (Ristau, Tomaszewski et al. 2012). Der natürliche Verlauf unterscheidet sich von jenem des Blasenkarzinoms: 60 % sind primär invasiv, verglichen mit nur 15 % in der Harnblase.
Wichtig
Urothelkarzinome im oberen Harntrakt stellen nur 5 % aller Urothelkarzinome dar und sind meistens mit Blasenkarzinomen assoziiert.

Ätiologie

Eine Vielzahl ätiologischer Faktoren sind für UTUC bekannt. Neben Alter und Geschlecht ist das Zigarettenrauchen sicherlich der wichtigste Faktor. Aber auch genetische Faktoren spielen eine Rolle. Familiär gehäufte Urothelkarzinome des oberen Harntraktes sind mit hereditären nichtpolypösen kolorektalen Karzinomen (HNPCC) assoziiert. Besonders Patienten unter 60 Jahre und solche mit HNPCC haben meist hereditäre Tumoren. Diese Gruppe sollte eine genaue Abklärung inklusive DNA-Sequenzierung erhalten, um entsprechende Mutationen in relevanten Genen zu identifizieren. Sollten sich derartige Mutationen finden, so ergibt sich eine weitere Intensivierung der Nachsorge und ggf. auch eine genetische Beratung (Roupret, Babjuk et al. 2013).
Ansonsten teilen UTUC eine ähnliche Ätiologie mit denen der Harnblase. Zigarettenrauchen gilt als die häufigste identifizierbare Ursache für UTUC (Wang, Yeh et al. 2012). Das relative Risiko steigt bei langjährigen Rauchern um den Faktor 7. Das Risiko persistiert auf hohem Niveau auch bei ehemaligen Rauchern (Faktor 2). Aber auch aromatische Amine, die vor allem im Rahmen einer beruflichen Exposition vorkommen, spielen eine wesentliche Rolle. Diese aromatischen Kohlenwasserstoffe finden sich in Farbstoffen, Textilien und der Petrochemie. Identifizierte Schadstoffe sind Benzidin, Naphthylamin, Aminodiphenyl, aromatische Amine, Dieselabgase usw. (Colin, Koenig et al. 2009). Meist liegen in diesen Fällen auch Harnblasenkarzinome vor. Die Latenzzeit zwischen langjähriger Exposition und der Tumorentstehung ist über 20 Jahre. Phenacetin spielt für die Ätiologie heute kaum mehr eine Rolle, zumal das Medikament seit vielen Jahren nicht mehr erhältlich ist. Cyclophosphamid als akylierendes Chemotherapeutikum ist ähnlich der Harnblase auch im oberen Harntrakt relevant. Diese UTUC sind zumeist hoch aggressiv und nehmen einen ungünstigen Verlauf (Brenner und Schellhammer 1987).
Die Balkan-Nephropathie ist immer noch eine Ursache für UTUC, auch wenn ihre Inzidenz zurückgeht. Ursächlich ist vor allem eine Vergiftung durch mehrjährigen Verzehr von Brot, dessen Mehl aus mit Aristolochiasäuren verunreinigtem Weizen gemahlen wurde. Die Verunreinigung des Getreides rührt von Samen der Gewöhnlichen Osterluzei (Aristolochia clematitis, Biberkraut) her, einem endemischen Ackerunkraut (Grollman 2013). Es werden hoch toxische Nitrophenole freigesetzt, die durch kovalente DNA-Bindungen besonders mutagen sind. Es resultiert eine hochspezifische Mutation im p53-Gen, die nur bei UTUC zu finden sind, die mit der Balkan-Nephritis oder der Einnahme bestimmter chinesischer Kräuter (Chinese-Herb-Nephritis) assoziiert sind (Slade, Moll et al. 2009). Sie findet sich nicht bei sporadischen Formen. Auch bestimmte genetische Polymorphismen (z. B. SULT1A1*2) spielen eine Rolle, die zu einer geringen Widerstandsfähigkeit des Organismus gegen exogene Faktoren und mutagene Substanzen führen (Roupret, Babjuk et al. 2013). Nicht zuletzt sind aber auch chronische Infektionen und ein langjähriges Steinleiden mit UTUC in Verbindung gebracht worden.
Ätiologisch relevante Faktoren
  • Zigarettenrauchen
  • Aromatische Amine
  • Genetische Tumorsyndrome (Reparatosen)
  • Mutagene Substanzen

Risikofaktoren

Für die Entstehung des Urothelkarzinoms sind zahlreiche Umweltfaktoren im Gespräch und viele der Risikofaktoren überschneiden sich mit denen des Urothelkarzinoms der Harnblase (Kap. Urothelkarzinom der Harnblase: Epidemiologie, Ätiologie und Risikofaktoren). Einige aber sind auch spezifisch für die Entwicklung des UTUC.

Zigarettenrauch

Der wohl wichtigste exogene Risikofaktor für die Entwicklung des Urothelkarzinoms ist das Rauchen. Das Risiko, zu erkranken, ist um 2,5- bis 7-fach erhöht und ca. 2/3 aller Patienten mit UTUC haben eine Raucheranamnese. Das Risiko steigt mit der Anzahl der täglich gerauchten Zigaretten und den Lebensjahren, in denen geraucht wurde. So zeigten Patienten, die mehr als 20 Jahre über 20 Zigaretten täglich geraucht haben, nach Adjustierung für andere Risikofaktoren schlechtere Tumorstadien, höhere Rezidivraten und ein schlechteres tumorspezifisches Überleben, während Patienten, die vor mehr als 10 Jahren mit dem Rauchen aufgehört hatten, die gleiche Prognose hatten wie Nichtraucher. Ob das Stoppen des Zigarettenrauchens das Risiko wirklich reduziert, bleibt aber unklar. Frauen, die stark rauchen, haben eine noch schlechtere Prognose als vergleichbare Männer.

Alter und Geschlecht

Das Risiko, an einem UTUC zu erkranken, steigt mit dem Alter. Das mediane Alter bei Auftreten der Erkrankung liegt bei 70 Jahren. Das UTUC ist somit meist eine Erkrankung des alten Menschen.
Das UTUC tritt bei Männern ca. 3- bis 4-mal häufiger auf als bei Frauen. Das Geschlecht ist kein unabhängiger prognostischer Faktor.

Aromatische Amine (Benzidin, B-Naphthalene)

Diese Risikofaktoren spielen in den industrialisierten Ländern durch Schutzmaßnahmen und Umstellungen in der heutigen Zeit kaum eine bis keine Rolle mehr.
Die aromatischen Amine wurden in der Färbe-, Textil-, Gummi-, Chemie-, Petrochemie- und der Kohleindustrie verwendet. In den industrialisierten Ländern wurde der Gebrauch in den 1960er-Jahren eingestellt. Diese führen meist zu amin-assoziierten Blasenkarzinomen. Das amin-assoziierte UTUC entsteht meist auf Basis eines Amin-assoziierten Blasenkarzinoms.

Phenacetin

Phenacetin-Abusus und Langzeiteinnahme hat zu aggressiven Formen des UTUC geführt und wurde somit in den 70er-Jahren des letzten Jahrhunderts verboten.

Aristolochiasäure-Nephropathie

Kürzlich konnte gezeigt werden, dass verschiedene epidemiologische Häufigkeiten des UTUC als gemeinsame Ursache eine Nephropathie haben, die durch Aristolochiasäuren hervorgerufen werden. Aristolochiasäuren sind sekundäre Pflanzenstoffe, die in einer Vielzahl von Arten der Gattungen Aristolochia (Pfeifenblumen), Asarum (Haselwurzen), Saruma und Thottea, alle zur Familie der Aristolochiaceae (Osterluzeigewächse) gehörig, nachgewiesen wurden.
Ende der 1950er-Jahre wurde eine chronisch progressive Nephropathie in ländlichen Regionen an der Donau beschrieben (Abb. 1). Diese brach nur fokal in einzelnen Dörfern bei Erwachsenen auf und war in ca. 50 % mit der Entstehung von UTUC assoziiert. Auf den Feldern in diesen Regionen wuchsen Pflanzen in den Getreidefeldern, deren Samen Aristolochiasäuren enthielten und im Rahmen der Ernte mit dem Getreide vermischt wurden.
Auch das häufigere Auftreten von UTUC in Belgien bei einer Gruppe von Menschen, die im Rahmen einer Diät spezielle chinesische Kräuter einnahmen, kann durch Aristolochiasäuren erklärt werden. Aristolochiasäuren sind in zahlreichen chinesischen Kräutern vorhanden, sie spielen im Rahmen der klassischen chinesischen Medizin eine große Rolle. Durch die Einnahme dieser „klassischen Medizin“ lassen sich auch endemische Häufungen in Taiwan (höchste Inzidenz weltweit) erklären und in China vermuten, da aristilochiasäurehaltige medizinisch verwendete Kräutern dort überproportional eingenommen werden.
Aristolochiasäuren führen zur irreversiblen Nephropathie und zu spezifischen p53-Mutationen, die in UTUC gefunden werden können.
Wichtig
Aristolochiasäuren führen zu einer Nephropathie und erhöhen das Risiko für die Entstehung eines UTUC bilateral. Sowohl die Balkan-Nephropathie, die Chinese-Herb-Nephropathie als auch die gehäuften Fälle in Belgien bei einer speziellen Diät und die höchste Inzidenz in Taiwan sind darauf zurückzuführen.

Urothelkarzinom der Harnblase

Die Prävalenz eines UTUC nach Zystektomie variiert zwischen 0,75 und 6,4 %. Folgende Faktoren beim Blasenkarzinom erhöhen die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines UTUC:
  • High-grade-Erkrankung,
  • Carcinoma in situ,
  • muskelinvasive Tumoren,
  • multifokale Blasenkarzinome,
  • hohe Rezidivraten beim Blasenkarzinom,
  • positive ureterale Absetzungsränder während der Zystektomie,
  • Harnröhrenbeteiligung,
  • schon vor dem Blasenkarzinom aufgetretene UTUC.

Lynch-Syndrom (LS) oder hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom (HNPCC)

Es handelt sich um ein autosomal-dominantes familiäres Syndrom, das durch eine Keimbahnmutation entsteht. Es kommt zu einem Ungleichgewicht bei der DNA-Reparatur („DNA mismatch repair“, MMR). Die defekte MMR-Funktion führt zu einer genetischen Instabilität, die als Alteration in der Mikrosatellitenregion („microsatellite instability“, MSI) der DNA gefunden wird. Folgende MMR-Gene sind betroffen:
  • „mutS homolog 2, colon cancer, nonpolyposis type 1“ (E. coli) (MSH2),
  • „mutL homolog 1, colon cancer, nonpolyposis type 2“ (E. coli) (MLH1),
  • „mutS homolog 6“ (E. coli) (MSH6),
  • „PMS2 postmeiotic segregation increased 2“ (S. cerevisiae) (PMS2).
Die MSI ist typisch für das LS und findet sich in 85 % der Fälle. Auch bezüglich der Immunhistochemie lässt sich das LS erkennen. In 95 % der Fälle fehlt die Expression des MMR-Proteins.
LS-Patienten haben ein erhöhtes Risiko, extrakolische Karzinome zu entwickeln:
Das Risiko für die Entwicklung eines UTUC beim LS ist um das 4- bis 20-Fache erhöht. Bei MSH2-Mutation ist gegenüber einer Mutation von MSH1 das Risiko noch einmal um das 75- bis 300-Fache erhöht. Neuere Ergebnisse zeigen auch, dass diese Patienten nicht nur ein erhöhtes Risiko für das Urothelkarzinom des oberen Harntraktes haben, sondern auch für das der Harnblase.

Andere Risikofaktoren

Die Assoziation zwischen Schwarzfuß-Krankheit, Arsen und UTUC ist derzeit noch unklar.
Unterschiede in der Anfälligkeit von Personen auf bestimmte Karzinogene können eine Rolle in der Entwicklung von UTUC spielen. Bestimmte genetische Polymorphismen sind mit einer Erhöhung der Karzinomanfälligkeit und auch mit dem Risiko einer schnelleren Krankheitsprogression verbunden und können so interindividuelle Unterschiede erklären. Für das UTUC ist bisher nur ein spezifischer Polymorphismus beschrieben: SULT1A1*2 führt zu Erniedrigung der Sulfotransferaseaktivität. Ein weiterer Polymorphismus ist auf dem T-Allel von rs9642880 auf dem Chromosom 8q24 bekannt. Beide erhöhen das Risiko, ein UTUC zu entwickeln.

Symptome

Hämaturie, gefolgt von Flankenschmerzen sind die häufigsten Symptome bei der Diagnostik eines UTUC. Andere klinische Symptome wie palpable Raumforderungen oder stark hydronephrotisch veränderte Nieren sind äußert selten. Asymptomatische Tumoren werden in 10–15 % der Fälle beobachtet.

Hämaturie

Hämaturie ist das häufigste Symptom, dass man bei der Diagnostik des Urothelkarzinoms des oberen Harntrakts (UTUC) findet (75–82 % der Fälle) [21, 22]. Jedoch wird auf der anderen Seite nur bei etwa 0,32 % der Patienten mit Hämaturie ein UTUC diagnostiziert. Die Hämaturie kann makroskopisch oder mikroskopisch, häufig total, und manchmal terminal sein, wenn ein Tumor des distalen Ureters in das Harnleiterostium einwächst. Die Menge der Hämaturie ist genauso variabel wie ihre Frequenz (intermittierend, wiederkehrend und permanent). Dieses typischerweise schmerzlose Symptom kann in seltenen Fällen für Schmerzen (Nierenkoliken) durch koagel- oder tumorbedingte Obstruktion im oberen Harntrakt verantwortlich sein.

Schmerzen

Flanken- und Lendenschmerzen sind die zweithäufigsten Symptome eines UTUC (20–30 % der Fälle). Die häufigste Ätiologie dafür ist eine Ureterobstruktion durch intraluminale Blutkoagel oder einen obstruktiven Tumor. Progressive Obstruktion des oberen Harntraktes durch den Tumor führt zu typischen Schmerzen durch die Dilatation des proximalen Ureters und des Nierenbeckens [23]. Lokoregionale Tumorausbreitung ist eine seltene Ursache für ständige und schlecht lokalisierbare Flankenschmerzen. Metastatische Tumorausbreitung in anderen Regionen einschließlich der Knochen kann ebenfalls für Schmerzen verantwortlich sein.

Andere klinische Symptome

Andere klinische Symptome sind in etwa 10 % der Fälle vorhanden. Eine palpable Raumforderung ist mit einem sehr fortgeschrittenen Tumor des Nierenbeckens oder Kelchsystems oder mit einer sehr stark hydronephrotisch veränderten Niere vergesellschaftet. Aufgrund der steigenden Raten von Übergewicht und der Lage der Niere hinter den Rippen wird ein Tastbefund nur selten festgestellt.
Symptome eines Infektes können ebenfalls bei der Diagnose eines UTUC festgestellt werden. Häufiger Harndrang kann durch Tumoren im distalen Ureter, welche im intramuralen Teil des Ureters oder im Harnleiterostium liegen, oder aufgrund von begleitenden Blasenkarzinomen (insbesondere Carcinoma in situ) verursacht werden. Eine Pyelonephritis kann die durch den Tumor entstandene Hydronephrose erschweren.
Die Verschlechterung des Allgemeinzustandes der Patienten und eine schlechte Verfassung (z. B. durch Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit) sind möglich, aber selten. Wenn vorhanden, ist diese Verschlechterung häufig ein Zeichen für fortgeschrittene oder metastasierte Tumoren [23].

Asymptomatische Patienten

In mehreren aktuellen Studien variiert die Rate von asymptomatischen Tumoren zwischen 10 und 15 % der Fälle. Diese Diagnosen sind meist inzidentiell. Das bedeutet, das UTUC ist ein Zufallsbefund in einem bildgebenden Verfahren (z. B. Abdomen-CT), welches aus anderen Gründen durchgeführt wurde.
In manchen Fällen wird ein UTUC in der Nachsorge eines nicht muskelinvasiven Blasentumors (NMIBC) diagnostiziert. Während ein UTUC-Rezidiv ein seltenes Ereignis (weniger als 5 %) für Patienten mit NMIBC ist, wird eine Vorgeschichte von NMIBC in 10–30 % der Fälle eines UTUC-Patienten gefunden.
UTUC-Rezidive sind ein lebenslanges Risiko bei Patienten mit Blasentumor. Eine neuere Veröffentlichung beschreibt die Praktikabilität einer Routineüberwachung mittels CT-Urographie in dieser Population, um Rezidive im oberen Harntrakt zu erkennen [24]. Jedoch scheint eine systematische Bildgebung des oberen Harntraktes in Fällen mit einem vorausgegangenen NMIBC nicht rentabel zu sein und wird daher nicht empfohlen (Gesamtausbeute von weniger als 0,5 %).
Umgekehrt bringt es nach radikaler Zystektomie bei muskelinvasivem Blasentumor (MIBC) schon einen Vorteil, regelmäßige Follow-up-CT mit Spätphase zu machen, um den Harntrakt funktional und onkologisch zu evaluieren. Obwohl diese Rezidive selten sind (0,75–6,4 %), werden sie in Routine-Follow-up-Untersuchungen nur in 38 % der Fälle erkannt. Jedoch wird der Gebrauch einer CT-Urographie zur besseren Detektion von Rezidiv-Raumforderungen speziell bei High-risk-Patienten nach Zystektomie (High-grade-Tumor, Carcinoma in situ, multifokale Tumoren, Zustand nach mehrmaligen Urothelkarzinomrezidiven, Carcinoma in situ im Ureter, positive Resektionsränder im Ureter) empfohlen.

Diagnostik

Untersuchungen

Da die Diagnose oft zufällig gestellt wird oder aber im Rahmen der Abklärung der oben genannten Symptome (u. a. Hämaturie, mäßige Flankenschmerzen), sind die relevanten Untersuchungen meist apparativer Natur. Die klinische Untersuchung ist natürlich immer notwendig, sie sollte eine komplette urologische Untersuchung beinhalten, zumal häufig auch die Harnblase mit betroffen sein kann. Neben der Palpation der relevanten Regionen (Flanke, aber auch Prostata beim Mann) steht vor allem die Urinuntersuchung (Mikroskopie und Zytologie) und eine orientierende Sonographie im Mittelpunkt. Große und weit fortgeschrittene UTUC können gelegentlich sehr früh vermutet werden. Der Karnofsky-Index oder der Status nach ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) dienen zur initialen Einschätzung hinsichtlich potenzieller Therapieoptionen. Außerdem kann ein sehr schlechter Allgemeinzustand weitergehende Untersuchungen irrelevant machen. Diese orientierenden Untersuchungen können bereits wesentliche Informationen bereitstellen, um relevante Differenzialdiagnosen auszuschließen und weitere abklärende Maßnahmen einzuleiten. So können etwa Steine oder Nierenparenchymtumoren relativ einfach erkannt werden. Auch die Beurteilung des Allgemeinzustandes des Patienten ist sehr wichtig. Kachexie oder B-Symptomatik können auf das Vorliegen einer primär metastatischen Erkrankung hinweisen und eine weitere Ausbreitungsdiagnostik notwendig machen. Die Anamnese richtet sich nach den vorher beschriebenen Risikofaktoren und sollte Fragen zu Rauchgewohnheiten, beruflicher Exposition, aber auch zu familiärer Häufung von Tumorerkrankungen beinhalten. Endoskopische Untersuchungen des unteren und oberen Harntraktes sowie klassische Röntgenuntersuchungen (Urographie) schließen sich an. Weitere Schnittbildgebung und Ausbreitungsdiagnostik sowie bioptische Untersuchungen vervollständigen die Diagnostik (Roupret, Babjuk et al. 2013).

Bildgebung

Bildgebende Verfahren stellen eine Hauptsäule in der Diagnostik des UTUC dar. Neben Ultraschall kommen vor allem Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) zum Einsatz, vervollständigt durch die Knochenszintigraphie zur Evaluation von Knochenmetastasen. Stoffwechseluntersuchungen (Positronenemissionstomographie) spielen in der Routine keine wirkliche Rolle.

Ultraschall

Der klassische B-Mode-Ultraschall wird regelhaft in der Diagnostik von Flankenschmerzen und Hämaturie eingesetzt. Seine Aussagekraft wird durch zusätzliche Duplexverfahren noch weiter erhöht. Typischerweise können Hydronephrosen verschiedener Ausprägung gefunden werden. Größere intraluminale Tumoren können so ebenfalls bereits vermutet und aufgrund der Echogenität von Steinen klar differenziert werden. Unklare Hydronephrosen im höheren Lebensalter ohne Steinnachweis erfordern daher immer weitere Schnittbildgebung, um intraluminales oder extraluminales Tumorwachstum auszuschließen.
Ultraschall ist prinzipiell ubiquitär vorhanden und schnell und kostengünstig durchführbar. Der Hauptnachteil besteht in der großen Untersucherabhängigkeit. Daher ist der Ultraschall prinzipiell nicht mehr als eine orientierende Bildgebung, aber als alleiniges Diagnostikum nicht empfohlen (Roupret, Babjuk et al. 2013).

Konventionelle Röntgenuntersuchungen

Die klassische Ausscheidungsurographie hat als primäre Bildgebung keinen Stellenwert mehr für die Diagnostik des UTUC (Roupret, Babjuk et al. 2013). Die Rate an falsch-negativen Befunden erscheint zu hoch. Die retrograde Urographie im Rahmen einer Zystoskopie ist etwas genauer und wird häufig in der Erstabklärung einer Hydronephrose durchgeführt. Diese erfordert ein retrogrades Katheterisieren des oberen Harntraktes und erlaubt eine gleichzeitige zytologische Abklärung. Die Probe ist immer vor der Urographie zu entnehmen, weil hyperosmolare Kontrastmittel zu deutlichen Zellveränderungen führen und falsch-positive Befunde resultieren können. Die Genauigkeit der retrograden Urographie liegt bei etwa 75 % und ist damit deutlich unter jener der Schnittbildgebung (Abb. 2) (Murphy, Zincke et al. 1981).

Multidetektor-Computertomographie

Die CT ist ganz klar zum Goldstandard in der Beurteilung des oberen Harntraktes geworden, die Ausscheidungsurographie hat aufgrund der relativen Ungenauigkeit kaum mehr einen Stellenwert in der Tumordiagnostik (Abb. 3). Die CT muss unter optimalen und standardisierten Bedingungen erfolgen und bestimmte Basisvoraussetzungen erfüllen:
  • intravenöse Kontrastmittelgabe,
  • native, arterielle, venöse und Ausscheidungsphase,
  • Schichtdicke maximal 1 mm,
  • helikale Bildakquisition,
  • Thorax, Abdomen und Becken.
Die Detektionsrate einer solchen CT für UTUC ist sehr zufriedenstellend (Cowan 2012). Die Sensitivität für Tumoren zwischen 5 und 10 mm liegt bei 96 % und die Spezifität bei 99 % (Abb. 4). Die Sensitivität für Läsionen unter 5 mm fällt auf 89 % und liegt bei Tumoren kleiner als 3 mm nur mehr bei 40 %. Die CT kann aber auch Wandverdickungen und Areale mit einer vermehrten Kontrastmittelaufnahme identifizieren und so, zumindest indirekt, einen Tumorverdacht stellen. Leider hat die CT aber signifikante Schwächen in der Erkennung flacher Läsionen (Carcinoma in situ), sodass hoch aggressive Tumoren oft erst im infiltrativen Stadium entdeckt werden können (Sadow, Wheeler et al. 2010). Eine Hydronephrose gilt im CT als prognostisch ungünstiges Zeichen (Roupret, Babjuk et al. 2013). Prätherapeutisch hat die CT auch einen Stellenwert in der Selektion von Patienten, die einer organerhaltenden Therapie zugeführt werden könnten. Zusätzlich zur Beurteilung des Lokalbefundes dient die CT gleichzeitig der Ausbreitungsdiagnostik. Es können Lymphknotenmetastasen, Organabsiedelungen und Knochenmetastasen dargestellt werden. Daher ist immer auch der Thorax in das Untersuchungsprotokoll zu integrieren. Bei fortgeschritten metastasierten UTUC kann auch eine zerebrale CT zum Ausschluss prognostisch relevanter Hirnmetastasen zielführend sein.

Magnetresonanztomographie

Die MRT ist als Alternative zur CT zu sehen und sollte nur dann eingesetzt werden, wenn eine CT nicht möglich ist (eingeschränkte Nierenfunktion, Kontrastmittelallergie o. Ä.). Die Genauigkeit der MRT liegt deutlich unter derjenigen der CT. Die Sensitivität für Tumoren unter 2 cm liegt bei nur 75 % und damit deutlich unter der Genauigkeit der CT (Wu, Lu et al. 2013). Kontrastmittelgabe ist auch in der MRT wesentlich für die Aussagekraft. Es ist deshalb zu bemerken, dass eine glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min eine absolute Kontraindikation für MRT-Kontrastmittel ist. Hier besteht das Risiko der Entwicklung einer schweren nephrogenen systemischen Sklerose. In der Ausbreitungsdiagnostik bestehen auch deutliche Limitationen, vor allem im Bereich der Lunge, sodass bei einem Tumorverdacht immer eine Thorax-CT anzufertigen ist, um Lungenfiliae auszuschießen. Daher kann die MRT (vor allem jene ohne Kontrastmittelgabe) nicht primär empfohlen werden (Roupret, Babjuk et al. 2013).
Cave
Keine gadolinium-basierten Kontrastmittel bei GFR <30 ml/min!

Szintigraphie

Nuklearmedizinische Verfahren können in der Beurteilung von Patienten mit UTUC hilfreich sein. Vor einer eventuellen organerhaltenden Therapie kann die Seitenfunktion der betroffenen ureterorenalen Einheit bestimmt und ihre Erhaltungswürdigkeit analysiert werden (Abb. 5). Hier kommt die 99mTc-MAG-III-Szintigraphie zum Einsatz. Sie ist aus der Abklärung der Harntransportstörung bekannt und kann neben der Seitenfunktion auch die Abflussverhältnisse darstellen.
Die Ganzkörperszintigraphie dient vielmehr der Ausbreitungsdiagnostik. Bei fortgeschrittenen UTUC können so Knochenmetastasen gefunden werden. Deren Diagnose bedarf aber immer noch einer weiteren Röntgendarstellung der auffälligen Knochenregionen. Das Vorliegen von Knochenmetastasen ist prognostisch überaus negativ.

Labor

Eine Basisuntersuchung der klinisch chemischen Parameter muss sehr früh in der Diagnostik erfolgen. Insbesondere muss sie vor einer Bildgebung stattfinden. Die Mindestanforderungen an eine Laboruntersuchung sind:
  • Blutbild (Standardparameter),
  • Nierenfunktionsparameter (Kreatinin, Harnstoff, GFR),
  • Gerinnungsparameter (vor Therapie),
  • Elektrolyte und Säure-Basen-Status,
  • Akute-Phase-Proteine (C-reaktives Protein, CRP).
Aus diesen Parametern lassen sich prognostisch relevante Informationen ableiten. Diese basieren vor allem auf einer prätherapeutischen Anämie, einer Thrombozytose und Veränderungen der Akute-Phase-Proteine (Steffens, Al Ghazal et al. 2013). Diese Beobachtungen treffen auch im primär lokalisierten Stadium zu. Auch eine eventuelle Eignung für platinbasierte Chemotherapie kann so bereits früh eruiert werden.
Cave
Schlechte Nierenfunktion, Anämie, CRP-Erhöhung und Thrombozytose zum Zeitpunkt der Diagnose sind prognostisch ungünstig!

Zytologie, Marker

Urinbasierte Untersuchungen haben in der Diagnostik der UTUC durchaus einen Stellenwert, wenngleich ihre Validität nicht im gleichen Maße geprüft ist wie für das Blasenkarzinom. Zur Urinentnahme ist am Anfang festzustellen, dass sie immer im Bereich des oberen Harntraktes erfolgen sollte (im Rahmen einer retrograden Pyelographie oder Ureterorenoskopie) und idealerweise vor etwaiger Manipulation des Harntraktes oder Schienung geschehen sollte. Die Rate falsch-positiver Befunde ist generell nach vorheriger Manipulation erhöht, dies trifft gleichermaßen für zellbasierte und lösliche Marker zu (Papanicolaou und Marshall 1945, Todenhofer, Hennenlotter et al. 2012).

Urinzytologie

Die Urinzytologie folgt den gleichen Prinzipien wie in der Harnblase. Sie wurde erstmalig von Papanicolaou beschrieben und erfolgt in 5 Graden (Papanicolaou und Marshall 1945). Bei Vorliegen von Grad 4 oder 5 spricht man von einer positiven Zytologie. Normale Urothelzellen sind groß und haben einen runden, homogenen, kleinen Zellkern (Pap I). Je nach Entdifferenzierung verschiebt sich die Kern-Plasma-Relation zugunsten des Zellkerns (Pap IV). Der Zellkern wird mit zunehmender Entdifferenzierung hinsichtlich Form und Anfärbung unregelmäßig (Abb. 6).
Zytologische Malignitätskriterien
  • Zunehmende Größe der Zellkerne im Vergleich zum Zytoplasma
  • Entrundete Zellkerne
  • Vermehrte und entrundete Nukleolen
  • Verdickte und unregelmäßige Kernmembran
  • Hyperchromasie: Transparenzverlust des Zellkerns
  • Grobkörniges und verklumptes Chromatin
Die Graduierung ist leider in hohem Maße abhängig vom Untersucher und setzt eine beträchtliche Expertise voraus (Horstmann, Todenhofer et al. 2013). Eine positive Zytologie aus dem oberen Harntrakt ist hoch suggestiv für das Vorliegen eines UTUC, insbesondere in Kombination mit einer Hydronephrose. Eine positive Zytologie alleine ist aber in keiner Weise ausreichend, um operative Therapien zu rechtfertigen (McCarron, Mills et al. 1983). Sie muss immer durch eine Biopsie ergänzt werden. Andererseits hat die Zytologie aber auch eine prognostische Bedeutung bei Vorliegen eines Tumors. Ist sie in einer solchen Situation positiv, so liegt meist ein invasives oder gar ein lokal fortgeschrittenes UTUC vor. Damit ist eine auffällige Zytologie ein Indiz für ein aggressives biologisches Verhalten (Roupret, Babjuk et al. 2013).
Cave
Positive Zytologie ist ein Indiz für fortgeschrittene Tumoren.

Tumormarker

Prinzipiell können alle Urintumormarker auch im oberen Harntrakt eingesetzt werden. Ihre Aussagekraft unterscheidet sich aber erheblich vom unteren Harntrakt. Zu den wichtigsten Markern gehören:
  • FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung),
  • Immunzytologie (Ucyt +)
  • Nuclear matrix protein (NMP22),
  • Bladder tumor antigen (BTA-Stat).
Die Datenlage ist für den FISH-Test am besten, aber immer noch als präliminär zu bezeichnen. FISH ist besonders hilfreich, wenn zwar der dringende klinische und bildgebende Verdacht auf einen Tumor besteht, die Biopsie und Zytologie aber nicht aussagekräftig sind. In diesen Fällen liegt der negativ prädiktive Wert der FISH bei fast 100 % (Mian, Mazzoleni et al. 2010). NMP22 weist im oberen Harntrakt eine sehr geringe Spezifität auf, die Immunzytologie ist in diesem Zusammenhang deutlich vielversprechender (Comploj, Mian et al. 2013; Todenhofer, Hennenlotter et al. 2013) (Tab. 1). Der Stellenwert der Marker für die Nachsorge nach organerhaltender Therapie ist weitestgehend ungeklärt.
Tab. 1
Sensitivität und Spezifität verschiedener Marker im oberen Harntrakt
Marker
Sensitivität
Spezifität
NMP22
73 %
88 %
FISH
99 %
90 %
Immunzytologie
90 %
95 %
Zytologie
64 %
96 %
FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, NMP22 Nuclear matrix protein 22.
Cave
Molekulare Marker sind noch nicht ausreichend getestet und können daher nicht uneingeschränkt empfohlen werden.

Endoskopie

Eine Endoskopie kann retrograd (über die Harnröhre) oder antegrad (über eine perkutane Punktion des Nierenhohlraumsystems) ähnlich wie in der Steintherapie erfolgen. Welcher Zugang verwendet wird, hängt von zahlreichen Faktoren ab:
  • Faktoren des Tumors: Lokalisation, Größe, Erreichbarkeit des Tumors,
  • Faktoren des Operateurs: Erfahrung,
  • Faktoren der Institution: Erfahrung, technische Ausstattung.
Diese Faktoren spielen vor allem bei der endoskopischen Behandlung des UTUC eine große Rolle, während die diagnostische Endoskopie meist via Ureter retrograd erfolgt. Das Ziel der Endoskopie ist häufig eine Verifizierung der Diagnose und kann nur im Zusammenhand mit den anderen diagnostischen Untersuchungen in Kombination gesehen werden (Übersicht „Ziele der diagnostischen Ureteroskopie“). Kommt eine organerhaltende endoskopische Therapie für die Behandlung in Betracht (Kap. Urothelkarzinom der Nieren und Harnleiter: Therapie) ist das Ziel oft die Gewinnung einer Biopsie und Zytologie, um durch den Pathologen ein Grading (Low- versus High-grade) vornehmen zu lassen.
Wichtig
Die diagnostische Endoskopie wird meist via Ureter retrograd durchgeführt und dient oft der Biopsie- und Zytologie-Entnahme.
Die Ureteroskopie (URS) wurde in den 1950er-Jahren eingeführt. Auch wenn schon 1964 von Marshall die erste flexible Ureteroskopie durchgeführt wurde, dauerte es bis in die späten 1980er-Jahre, bis diese breiter eingesetzt werden konnte. Aber erst später und mit anhaltender Entwicklung wurden die technischen Voraussetzungen dafür geboten, dass neben diagnostischen Eingriffen auch therapeutisch onkologische Eingriffe sicher und effektiv möglich sind. Heute haben wir flexible hochauflösende Geräte mit guter Bildqualität und kleinen Arbeitskanälen, die das Einführen von Lasersonden (Abb. 7), Biopsiezangen (Abb. 8) und anderen Geräten (Abb. 9) möglich machen (Abb. 10). Auch die Verwendung von sogenannten „access sheaths“, deutsch auch Zugangsschleuse genannt, erleichtern die Therapie. Wichtig ist aber, dass diese Schleusen nicht primär bei der diagnostischen URS verwendet werden sollten, da sie zu Veränderungen im Harnleiter führen, die eine Beurteilung des Urothels unmöglich machen können.
Gerade diese technische Entwicklung hat dazu geführt, dass die endoskopische Therapie des UTUC für selektive Tumoren in Betracht gezogen werden sollte. Was hilft uns bei der Entscheidung, ob eine endoskopische Therapie sinnvoll ist? Die diagnostische URS sollte nach den Leitlinien der International Consultation on Urological Diseases (ICUD) die in der folgenden Übersicht genannten Ergebnisse liefern.
Ziele der diagnostischen Ureteroskopie beim UTUC
  • Verifizierung der Diagnose (bösartig versus gutartig)
  • Bestimmung der Tumorlokalisation(en)
  • Beschreibung der Tumorcharakteristika: Größe, Anzahl, Form (papillär verus solide)
  • Gewinnung mehrerer (einer) Biopsie(n)
  • Gewinnung einer Etagenzytologie
  • Bestimmung der Erreichbarkeit des Tumors für bestimmte Techniken
    • Kann der Tumor mittels distaler/segmentaler Ureterresektion sicher entfernt werden?
    • Kann der Tumor endoskopisch sicher entfernt werden?
    • Ist die Verwendung des flexiblen Instrumentariums besser?
Die Tumorarchitektur (papillär versus solide) ist ein Surrogatmarker für High-grade-Tumoren (Abb. 11). Dieser allein ist aber mit einer hohen Unsicherheit verbunden, da ca. 30 % der „low-grade aussehenden“ Tumoren pathologisch High-grade-Tumoren sind und 20 % der „high-grade aussehenden“ Low-grade-Tumoren sind. Die visuelle Inspektion allein ist oft ungenügend, daher sollten wenn möglich immer eine Biopsie oder besser multiple Biopsien durchgeführt werden.
Das Grading ist ein Surrogatmarker für das Stadium. So wissen wir aus Arbeiten der radikalen Nephroureterektomie (RNU), dass die Vorhersagekraft des Gradings insgesamt bei 70–80 % liegt. Allerdings liegt die Wahrscheinlichkeit eines niedrigen Tumorstadiums (pTa/1) bei einem Low-grade-Tumor bei >90 %. Wird die G1–G3-Klassifikation für das Grading verwendet, so zeigen G1-Tumoren in 87–100 % der Fälle ein nichtmuskelinvasives Stadium (≤pT1) und G3-Tumoren eine Muskelinvasion (≥pT2) in 67–85 %. Das Konzept kann für G2-Tumoren nicht angewandt werden, da sie bis zu 30 % muskelinvasiv sind.
Durch die Biopsie aus repräsentativem Tumorgewebe, wenn auch multipel durchgeführt, wird nur sehr wenig Tumorgewebe entnommen und ein Staging ist daher nicht sinnvoll. Multiple Biopsien sind oft sinnvoll, da bei Einzelbiopsien der Pathologe in bis zu einem Viertel der Fälle keine verlässliche Aussage über den Tumor treffen kann.
Das flexible hat im Gegensatz zum semirigiden Ureteroskop den Vorteil, dass man das gesamte Hohlraumsystem erreichen kann und daher 95 % aller Tumoren technisch erreicht werden können.
Wichtig
Die Kombination der visuellen Informationen durch die diagnostische URS, Biopsie und Harnzytologie hilft bei der therapeutischen Entscheidung, welche Therapieform (Standard-RNU, Alternative Organerhalt durch Endoskopie oder andere Techniken) gewählt wird.

Zusammenfassung

  • Medianes Alter bei Erkrankung: 70 Jahre.
  • Männer sind 3- bis 4-mal häufiger betroffen als Frauen.
  • Risikofaktoren sind heute vor allem: Zigarettenrauchen, Aristolochiasäure-Nephropathie, Urothelkarzinom der Harnblase und Lynch-Syndrom. Historisch spielen auch aromatische Amine und Phenacetin eine Rolle.
  • Häufigste Symptome bei der Diagnostik eines UTUC: Hämaturie gefolgt von Flankenschmerzen.
  • Andere klinische Symptome wie palpable Raumforderungen oder stark hydronephrotisch veränderte Nieren sind selten.
  • Asymptomatische werden in 10–15 % der Fälle.
  • Die klinische Risikostratifikation beim UTUC ist schwierig. Beste Ergebnisse bei Kombination aus: Biopsie, Grading, Tumorarchitektur, Zytologie, Hydronephrose, Multifokalität und Tumorgröße.
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